CN102170886A - 伴随肿瘤病变风险的女性阴道萎缩的治疗 - Google Patents
伴随肿瘤病变风险的女性阴道萎缩的治疗 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102170886A CN102170886A CN2009801393857A CN200980139385A CN102170886A CN 102170886 A CN102170886 A CN 102170886A CN 2009801393857 A CN2009801393857 A CN 2009801393857A CN 200980139385 A CN200980139385 A CN 200980139385A CN 102170886 A CN102170886 A CN 102170886A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- estriol
- purposes
- estrogen
- women
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 51
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 title claims description 21
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 title claims description 21
- 230000007170 pathology Effects 0.000 title description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 claims abstract description 81
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims abstract description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 73
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 64
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 64
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 50
- 206010071018 Urogenital atrophy Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 28
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 20
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 20
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 14
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 14
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229940059574 pentaerithrityl Drugs 0.000 claims description 8
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940086737 allyl sucrose Drugs 0.000 claims description 5
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims description 5
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010071980 BRCA1 gene mutation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010071981 BRCA2 gene mutation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 208000029312 Muscular tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000028183 atypical endometrial hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 claims description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 8
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 5
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 4
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 4
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 101000939456 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 29 Proteins 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102100029818 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 29 Human genes 0.000 description 2
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229940075510 carbopol 981 Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000745 gonadal hormone Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PRSLYNBUJPERTM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;methanol Chemical compound OC.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O PRSLYNBUJPERTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJPSFJLSZZTSDF-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxyprop-1-ene Chemical compound CCOCC=C OJPSFJLSZZTSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940075508 carbomer homopolymer type b Drugs 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004185 hypothalamic-pituitary-gonadal axis Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008206 lipophilic material Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及雌三醇在制备用于阴道给药的具有自我限制雌三醇吸收的能力的药物制剂中的用途,该药物制剂用于预防和/或治疗女性泌尿生殖道萎缩,所述女性具有衍变成雌激素依赖性肿瘤的高度可能性或正在或已经受到雌激素依赖性肿瘤的痛苦。
Description
技术领域
本发明涉及雌三醇在制备用于阴道给药的能够自我限制雌三醇吸收的药物制剂中的用途。该制剂在预防和/或治疗女性泌尿生殖器萎缩中是有用的,所述女性具有产生雌激素-依赖性肿瘤的高度可能性。
技术背景
雌激素和其它女性激素主要在卵巢产生,并且一生中作用于不同的组织和器官。这些器官的细胞具有雌激素和其它的激素的受体,其中乳房和子宫显得引人注意。雌激素通过与所述受体结合并且启动不同的生理过程或病理过程来发挥它们的作用。在其它生理机能中,它们导致乳房和子宫在不同的生命周期(青春期、怀孕期、哺乳期、绝经期)中经历发育和改变。雌激素也可以与病理过程有关,刺激在绝经前期和绝经后女性中的若干恶性的肿瘤(比如乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、黑色素瘤)和良性的肿瘤(比如肌瘤,肝腺瘤)的生长发育。
表达雌激素受体的肿瘤的医学治疗通常包含抑制雌激素的产生或中和其效果。比如乳腺癌的激素疗法由给药阻断激素刺激癌细胞增殖的作用(通过更改其在乳房细胞的行为或阻止它们的产生)组成。将它给予激素受体阳性的患者,她们构成诊断患有乳腺癌的女性的总数的60~70%。已经观察到这类治疗减少疾病的复发和延长成活者的生命。对于病重的患者,它减少由肿瘤所引起的症状,提高生命的质量,并引起转移的症状缓解。通常将它以佐剂或新辅助治疗的形式和其它的治疗方法,如外科手术,放射线疗法或化学疗法,联合使用。
用于乳腺癌抗雌激素治疗的不同类型可以是上述所举例的。
选择性雌激素受体调节剂(或SERMs,以前称作为抗雌激素剂)有选择地抑制乳房细胞的雌激素受体。三苯氧胺和托瑞米芬是两种目前用于乳腺癌治疗的SERMs。雷洛昔芬及其它同族药物也处于用于该适应症的研究阶段。
雌激素受体抑制剂(或纯雌激素拮抗剂)与所述受体结合,并且降解它们,阻止雌激素与其结合。氟维司群是属于已经批准的用于乳腺癌的治疗的该亚族的第一个药物。
芳香酶抑制剂(比如阿纳托唑、来曲唑和依西美坦)阻止该酶作用于体脂肪产生雌激素,并且因此它的血中浓度降低。
促黄体生成素释放激素类似物(或促黄体素释放激素激动剂,比如布舍瑞林和戈舍瑞林)减少雌激素及其它性激素的水平,所述其它性激素抑制下丘脑-垂体-性腺轴。该治疗效果类似于如果通过手术切除卵巢后将发生的效果,并具其优点在于,一旦药物中止,它的效果是可逆的。外科手术摘除卵巢或通过放射疗法(卵巢的切除)消除卵巢功能的方法通过消除卵巢的产物来实现降低雌激素水平,但是由于它是一个不可逆的治疗,用得越来越少。
在大幅降低雌激素水平后,任何抗雌激素治疗(用于乳腺癌或其它的雌激素依赖性肿瘤)引起一种可逆的或最终不可逆的或暂时的绝经期,所述绝经期可能在患者身上引起一系列不希望的效果。由于该治疗的普遍的持续时间,它可以特别导致由于雌激素缺乏引起的泌尿生殖器萎缩,其可以拖延多年。在某些情况下,该萎缩是严重的并且极其负面地影响患者的生命质量。
尽管事实上雌激素治疗通常在改善由于激素缺乏引起的泌尿生殖器萎缩是非常有效的,但是它在对于雌激素依赖性肿瘤的抗雌激素治疗下的绝经前或绝经后的患者中的使用是不推荐的,因为存在相关的刺激这些肿瘤生长的风险。
因为同样的理由,在绝经后女性中的泌尿生殖器萎缩的雌激素治疗也是不推荐的,所述绝经后女性具有患雌激素依赖性肿瘤的高度可能性。
由于雌激素缺乏引起的泌尿生殖器萎缩不是总需要一种通过口服激素替代治疗的方式的对于该症状的全身性治疗。一种优选的可选的方法是雌激素通过阴道途径给药。然而,该途径并不是无风险的,因为局部施用雌激素可以被吸收和传递到全身水平,增加了产生(良性的或恶性的)激素依赖性肿瘤的风险,特别是雌激素受体阳性肿瘤。
雌三醇是一种用于治疗泌尿生殖器萎缩的雌激素,特别是通过阴道途径给药。目前市售的阴道雌三醇制剂对于治疗的开始2~3周是通常以0.5 mg /天(500 μg /天)的剂量给药,继之以0.5 mg,2或3次/周的剂量给药,但是由于它伴有的风险,其不推荐给药于那些患有雌激素依赖性肿瘤或接受雌激素依赖性肿瘤治疗或具有产生雌激素依赖性肿瘤的高度风险的女性。
因此,缓解在女性中的由于雌激素缺乏导致的泌尿生殖器萎缩仍是一个没有被解决的问题,所述女性患有雌激素依赖性肿瘤或接受雌激素依赖性肿瘤的治疗,或所述女性具有产生雌激素依赖性肿瘤的高度可能性。
发明内容
本发明的发明人令人惊讶地发现某些阴道雌三醇制剂形成一种能够自我限制雌三醇吸收的系统。
他们已经观察到,在使用本发明的制剂开始治疗时,当阴道上皮萎缩,在1000 pg/ml x h的血浆雌三醇浓度随时间变化的曲线下的面积(AUC)中显示出雌三醇的低吸收,优选地小于750 pg/ml x h。事实上令人惊讶地,一旦该制剂的重复给药逆转阴道萎缩,在开始治疗几天(在2~15天之间,特别在2~10天之间,更特别的在2~7天之间,甚至更特别的在2~5天之间)后发生,雌三醇的吸收是轻微的,并且曲线下面积相对于初始显著地降低,变得小于500 pg/ml x h,优选地小于250 pg/ml x h。因此,本发明的制剂可以使用而没有风险或显著地减少对于在女性中泌尿生殖器萎缩的治疗或预防的风险,所述女性具有产生雌激素依赖性肿瘤的高度可能性,或患有雌激素依赖性肿瘤的女性,或在接受雌激素依赖性肿瘤的治疗的女性。
本发明的发明人也令人惊讶地观察到,在用市售可得的制剂治疗阴器萎缩时,在整个治疗过程中全身性暴露于雌三醇没有显示出显著的变化(虽然最后上皮变得发育营养正常),然而,如已经提及的,在用本发明的制剂治疗时,在治疗期间显著地减少全身性暴露。
因此,本发明的雌三醇制剂的通过阴道途径的给药允许预防和/或治疗由于雌激素缺乏引起的泌尿生殖器萎缩,同时达到预防或非常显著地降低与雌激素治疗有关的在全身性水平刺激雌激素依赖性肿瘤生长的风险。
因此本发明的第一个方面涉及雌三醇在制备用于阴道给药的具有自我限制雌三醇吸收的能力的药物制剂中的用途,该制剂用于预防和/或治疗女性泌尿生殖器萎缩,所述女性具有产生雌激素依赖性肿瘤的高度可能性或正在或已经受到雌激素依赖性肿瘤的痛苦。
换言之,本发明涉及一种包含用于阴道给药的雌三醇的药物制剂,其用于预防和/或治疗女性泌尿生殖器萎缩,并具有自我限制雌三醇吸收的能力,所述女性具有产生雌激素-依赖性肿瘤的高度可能性,或正受或已经受到雌激素依赖性肿瘤的痛苦。
因此本发明的第二个方面涉及一种用于预防或治疗女性泌尿生殖器萎缩的方法,所述方法包含阴道给药具有自我限制该激素吸收的能力的雌三醇制剂,所述女性具有产生雌激素依赖性肿瘤的高度可能性,或正遭受或已经遭受雌激素依赖性肿瘤的痛苦。
附图说明
图1作为时间函数的血浆雌三醇浓度。
具体实施方式
在本发明的范围内,已经或正在接受雌激素受体阳性肿瘤的治疗的女性,或具有或暴露于确定的危险因素:遗传易感性(比如雌激素依赖性癌症的家族史, BRCA1或BRCA2基因突变),致癌的激素使用/生成的增加(比如口服避孕药、激素替代治疗、怀孕)和生活方式(酒精、烟草、肥胖、饮食的脂肪含量等等)的女性,被认为是具有产生雌激素依赖性肿瘤的高度可能性的女性。
雌激素依赖性肿瘤包含乳腺癌和任何其它的良性的、恶变前的或恶性肿瘤病理表达雌激素受体和/或它们中可以通过雌激素刺激产生的生长。
特别地,BRCA1或BRCA2基因突变的女性携带者,患有或正在接受乳腺癌、子宫内膜癌、非典型的子宫内膜增生、preneoplasic病变、雌激素依赖性黑色素瘤、雌激素依赖性卵巢癌、雌激素依赖性肝肿瘤或肌瘤的治疗的女性,可以受益于用本发明的所述具有自我限制雌三醇吸收的制剂的治疗。
清楚地理解当提及“雌三醇吸收”时,它是指吸收进入血浆的雌三醇。
本发明的一实施例中涉及所述雌三醇吸收的自我限制制剂在预防和/或治疗女性泌尿生殖器萎缩中的用途,所述女性具有产生雌激素依赖性肿瘤的高度可能性。
它也涉及使用本发明的自我限制雌三醇吸收的制剂来预防和/或治疗具有产生雌激素依赖性肿瘤的高度可能性的女性泌尿生殖器萎缩的方法。
另一实施例涉及所述自我限制雌三醇吸收的制剂在预防和/或治疗女性泌尿生殖器萎缩中的用途,所述女性正遭受或已经遭受雌激素依赖性肿瘤的痛苦,并接受用任何抑制雌激素产物或干扰之后在肿瘤细胞上的作用的治疗剂治疗。
它也涉及使用本发明的自我限制雌三醇吸收的制剂来预防和/或治疗女性泌尿生殖道萎缩的方法,所述女性正遭受或已经遭受雌激素依赖性肿瘤的痛苦,并接受用任何抑制雌激素产物或干扰之后在肿瘤细胞上的作用的治疗剂治疗。
一优选的实施例涉及在用选择性的雌激素受体调节剂治疗之下,所述制剂在具有雌激素依赖性肿瘤的女性中的用途,比如雌激素受体阳性乳腺癌。
另一优选的实施例涉及在用雌激素受体抑制剂治疗之下,所述制剂在具有雌激素依赖性肿瘤的女性中的用途,比如雌激素受体阳性乳腺癌。
还一优选的实施例涉及在用芳香酶抑制剂治疗下,所述制剂在具有雌激素依赖性肿瘤的女性中的用途,比如具有雌激素受体阳性乳腺癌。
另一优选的实施例涉及在用促黄体生成素释放激素类似物治疗下,所述制剂在具有雌激素依赖性肿瘤的女性中的用途,比如具有雌激素受体阳性乳腺癌。
另一优选的实施例涉及所述制剂在具有雌激素依赖性肿瘤的女性中的用途,特别是具有雌激素受体阳性乳腺癌,所述女性已经经历卵巢摘除。
另一实施例也涉及用于预防在全身性水平与雌激素治疗有关的产生激素依赖性肿瘤的风险的方法,所述治疗方法包含阴道给药雌三醇制剂,该制剂特征在于,具有该激素吸收的自我限制能力。
如上所述,用于本发明的治疗方法中的药物制剂是那些形成雌三醇吸收的自我限制系统的药物制剂。在本发明的范围内,一旦所述萎缩通过雌三醇的局部作用而改善,当阴道粘膜是萎缩的并且吸收轻微(在靠近生理值基线的血浆雌三醇峰值中显示)时,具有能够自我限制雌三醇吸收能力的制剂是那种具有低的激素吸收(雌三醇血浆峰值小于150 pg/ml,优选地小于125 pg/ml)的制剂。
特别地,所述药物制剂可以是任何当阴道给药时,提供雌三醇血浆峰值小于50 pg/ml,优选地小于30 pg/ml,更优选地小于25 pg/ml,甚至更优选地小于或等于20 pg/ml的制剂,在1~4周时间之内重复每天一次给药之后,更特别在2~3之间,并且在这段期间之后如果给药继续。
根据一优选的实施例,一旦所述阴道萎缩得到改善,在它每日重复给药几天之后,所述本发明的药物制剂可以是任何能够显著的降低全身性暴露于雌三醇(使用作为时间函数的血浆雌三醇浓度AUC定量)的制剂。特别地,在开始治疗时,更特别在所述治疗第一天,它是任何提供AUC小于1000 pg/ml x h,优选地小于750 pg/ml x h,更优选地小于600 pg/ml x h,和在每天一次重复给药1~4周时间,特别地在2~3周之间,并且在此期间后如果给药继续,AUC小于750 pg/ml x h,优选地小于500 pg/ml x h,更优选地小于300 pg/ml x h,甚至更优选地小于250 pg/ml x h的制剂。
在一特别优选的实施例,本发明的药物制剂可以是任何一旦所述泌尿生殖器萎缩得到改善就能够几乎轻微的全身性暴露的制剂。它特别是任何在每日一次重复给药1~4周的时间,优选地在2~3周之间,并且在这期间后如果所述给药继续,提供AUC小于或等于150 pg/ml x h的制剂。
所述药物制剂可以是,例如以固体(阴道药栓、片剂等)、半固体(凝胶剂、乳膏剂等)、液体或泡沫形式。并且它可以包含任何本领域技术人员已知的赋形剂。根据一优选的实施例,本发明的药物组合物是半固体制剂,比如凝胶剂、乳膏凝胶剂或乳膏剂。
在一优选的实施例中,它们是粘膜粘着凝胶剂、乳膏凝胶剂或乳膏剂,其中包含至少一种生物粘附聚合物(胶凝剂和/或增稠剂)和适量的雌三醇以使其允许给药小于0.5 mg/天。
在一更优选的实施例中,本发明的粘膜粘着制剂包含至少两种生物粘附聚合物和适量的雌三醇以使其允许给药小于0.3 mg /天,优选地小于0.1 mg /天,更加优选地在0.07~0.002mg/天之间。例如,所述制剂可以包含小于或等于0.03%wt的雌三醇,优选地小于或等于0.01%wt,更优选地在0.007~ 0.0002%wt之间,甚至更优选地在0.005~0.001%wt之间,基于所述制剂的重量。
所述可用于本发明的制剂的生物粘附聚合物选自纤维素聚合物、天然树胶、海藻酸钠、聚氧乙烯、丙烯酸的同聚或共聚物及其混合物。
所述纤维素聚合物可以选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。所述天然树胶可以选自例如瓜尔豆胶、刺梧桐树胶、黄原胶和硅酸镁铝。所述丙烯酸类聚合物优选地选自用二乙烯基乙二醇交联的丙烯酸的类型的聚合物(市售时商标为Noveon® AA-1聚卡波非),和指定为卡波姆型聚合物(市售时商标为Carbopol®)衍生自用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸聚合物。
卡波姆是被许多机构采用的通用名称,所述机构包含美国药典–国家处方集(USP - NF)、美国采用名委员会(USAN)和欧洲药典,用于各种类型的限定高分子交联的丙烯酸基聚合物,卡波姆以Carbopol®聚合物市售。美国专利号2798053、4267103、5349030、4996274、4509949、5373044描述了这些聚丙烯酸聚合物,其包含所述Carbopol®类型,上述文献并入本文作为参考。“药物赋型剂手册”,2006也描述了以“卡波姆”名称的所述Carbopol®类型聚合物,该专题论文也归入本文作为参考。
卡波姆类型聚合物和聚卡波非聚合物是通过交联的过程生产的。取决于所述交联程度和生产条件,可以得到各种等级的聚羧乙烯。Carbopol® 934 P用烯丙基蔗糖交联,并且在溶剂苯中聚合。Carbopol 5984 EP用烯丙基蔗糖交联,并且在乙酸乙酯和环己烷中聚合。Carbopol® 71G、971 P、974 P用烯丙基季戊四醇交联,并且在乙酸乙酯中聚合。Carbopol® 980和981用烯丙基季戊四醇交联,并且在乙酸乙酯和环己烷潜溶剂混合物中聚合。聚卡波非在二乙烯基乙二醇中交联,并且在溶剂苯或醋酸乙酯中聚合。所有的在乙酸乙酯中制造的聚合物是用1~3%氢氧化钾中和。
虽然Carbopol® 971 P和Carbopol® 974 P是在相似条件下用相同的过程来生产的,它们之间的差异在于Carbopol® 971 P(USP29 / NF24卡波姆均聚物类型A)具有比Carbopol® 974 P(USP29 / NF24卡波姆均聚物类型B)稍微低的水平的交联剂。因而,Carbopol® 971 P
NF具有(按Brookfield RTV粘度计的计量,在20rpm,25℃,在0.5%wt粘质,中和到pH 7.3~7.8)在4000和11000 cP之间的粘度,而Carbopol® 974 P
NF具有(按Brookfield RTV粘度计的计量,在20rpm,25℃,在0.5%wt粘质,中和到pH7.3~7.8)在29400和39400cP之间的粘度。出于类似的理由,Carbopol® 981
NF具有(按Brookfield RTV粘度计的计量,在20rpm,25℃,在0.5%wt粘质,中和到pH 7.3~7.8)在4.000和10.000cP之间的粘度,而Carbopol® 980
NF具有(按Brookfield RTV粘度计的计量,在20rpm,25℃,在0.5%wt粘质,中和到pH 7.3~7.8)在40.000和60.000cP之间的粘度。
在一甚至更优选的实施例中,用于本发明的方法中的所述粘膜粘着制剂包含至少一种卡波姆类型聚合物,其选自用季戊四醇的乙基烯丙基醚交联的丙烯酸聚合物、至少一种用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸,和适量雌三醇以使其允许给药小于或等于0.1 mg /天。
所述卡波姆类聚合物是优选地选自不需要通过利用苯作为溶剂合成的那些,如Carbopol® 71G
NF、Carbopol® 971P
NF、Carbopol® 974P
NF、Carbopol® 980
NF、Carbopol® 981
NF和Carbopol® 5984
EP。更优选地,所述卡波姆类聚合物选自在乙酸乙酯或乙酸乙酯和环己烷的混合物中聚合的那些。甚至更优选地,卡波姆类选自在乙酸乙酯或乙酸乙酯和环己烷的混合物中聚合的那些,并且具有在4.000和11.000cP之间的粘度。
在一特别优选的实施例中,所述制剂包含至少两种生物粘附聚合物,一种是选自CarbopolÒ 971P
NF和CarbopolÒ 981
NF的卡波姆类同聚物,和另一种是NoveonÒAA-1聚卡波非,和适量的雌三醇小于或等于所述制剂的003%wt。
在一更优选的实施例,所述制剂包含至少Noveon AA-1聚卡波非,CarbopolÒ 971P
NF,和适量的雌三醇小于或等于所述制剂的0.03%wt。
以提供所述制剂具有适于阴道给药的物理化学和感官特性的所必须的数量,合并每一种聚合物。就丙烯酸类聚合物而言,所述数量可以是在所述制剂的0.05~5%wt,优选地在0.1~2%wt,更优选地在0.25~1.5%wt。
所述制剂可以进一步包含以本领域技术人员熟知的量的其它的药物学上可接受的赋形剂,如保湿剂、湿润剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂、脂类或亲脂性的物质等。
所述制剂可以用本领域技术人员所熟知的过程来制备。
本发明的方法中使用的制剂是优选地以足够形成覆盖整个阴道表面的层,并且获得有效的和安全给药方案的量来给药。比如,就半固体制剂而言,通常在1~5g之间。
可以用于本发明的方法中的半固体制剂给药的设备是任何在现有技术中已知的一剂或单剂量涂药器,比如具有活塞或具有伸缩囊(bellows)的涂药器。
给药于用本发明的方法治疗的患者的所述雌三醇的剂量是小于0.5 mg/天,优选地小于0.3 mg/天,更优选地小于0.1 mg/天。
在本发明的一特别的实施例中,雌三醇是以0.002~0.07 mg /天(2~70mg/天)的剂量给药,优选地0.002~0.05 mg /天(2~50mg /天),更优选地0.01~0.05 mg/天(10~50mg /天),尤其优选地0.02~0.05 mg/天(20~50mg /天),用于预防和/或治疗女性由于雌激素缺乏引起的泌尿生殖器萎缩,所述女性具有产生雌激素依赖性肿瘤,特别是雌激素受体阳性癌症的高度可能性。
在另一特别的实施例中,雌三醇是以0.002~0.07 mg/天(2~70mg/天)的剂量给药,优选地0.002 ~ 0.05 mg /天(2 ~ 50mg /天),更优选地在0.01 ~ 0.05 mg/天(10 ~ 50mg /天),尤其优选地0.02 ~ 0.05 mg/天(20 ~ 50mg /天),用于预防和/或治疗女性由于雌激素缺乏缺乏的泌尿生殖器萎缩,所述女性已经遭受或正遭受雌激素依赖性肿瘤的痛苦,并在用任何抑制雌激素的产生或干扰之后在肿瘤细胞的作用的疗法。
鉴于本发明的方法中使用的制剂的高度安全性,所述治疗或预防阴道萎缩可以和治疗或预防激素依赖性肿瘤同时进行。
所述治疗和/或预防泌尿生殖器萎缩的持续时间和本发明制剂的给药方式将取决于患者的情况、治疗响应和联合治疗。比如,以0.002~0.07mg/天的剂量,优选地0.01~0.05 mg/天给药2或3周,并且将每周两次以0.002~0.07 mg,优选地0.01~0.05 mg的剂量继续给药持续必要的时间以维持阴道粘膜的营养状态,而没有中断所述治疗。或者,以0.002~0.07mg/天的剂量,优选地0.01~0.05 mg/天给药2或3周,并且继续给药几周,比如在6- 10周之间,以每周两次每次0.002~0.07 mg,优选地0.01~0.05 mg的剂量,这样直到所述症状再一次呈现为止中断所述治疗。或者,鉴于本发明的方法中使用的制剂的高度安全性,它的给药可以在0.002~0.07 mg,优选地0.01~0.05 mg以日剂量、或每周两次的剂量继续,分别用于超过3周,或超过10周。
如下将描述本发明的一个说明性的实施例。决不应该认为它是对于权利要求的解释的限制。
试验
本发明的两种雌三醇制剂对照市售的雌三醇制剂(Ovestinon®乳膏剂,Organon)在绝经后女性中的比较药代动力学和效力。
说明
所述试验制剂是两种基于雌三醇T1(0.002% ITFE)和T2(0.005% ITFE)的具有下列组合物的阴道凝胶剂:
这些制剂与一个没有雌三醇的安慰剂及市场上可买到的制剂 (Ovestinon® 乳膏剂,具有0.1% 雌三醇)相比较。
70位具有阴道萎缩的绝经后女性参与到试验中,她们被随机地分成4组,3组中每组具有20位患者,一组具有10位患者。
所述女性接受连续21天的日常治疗。每天通过阴道途径给药B、C和D组的每位患者1g凝胶,并且每天通过阴道途径给药A组的每位患者0.5 g乳膏剂。
组 A: 用Ovestinon (参照“R”)治疗
(n = 20)
组 B: 用 0.005% ITFE治疗
(n = 20)
组 C:用0.002% ITFE治疗
(n = 20)
组 D:用 0% ITFE (安慰剂 “P”)治疗 (n = 10)
在通过接收积极疗法的每组中12位患者组成的42位女性的亚组中进行药代动力学研究(n = 12组A,n = 12 B,n = 12 C)。
在开始治疗前一天,患者接受妇科评价和子宫颈阴道细胞学检查。
在治疗第一天,用对应于指定组的制剂对所有的患者阴道给药,并且仅从药代动力学研究的42位志愿者,在0(预先剂量)、0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时(后剂量)取血样。
在第二天,重复给药到所有的所述患者,并且仅从42位志愿者取血样。
在治疗的3到20天,每天阴道给药相应制剂到所有的患者。在第7和14天紧接着给药前,评定主观的效力和耐受性。
在第21天,所有的患者接受上次治疗的剂量,并且仅从药代动力学研究的42位志愿者在0(预先剂量)、0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时(后剂量)取血样。给药12小时后评估局部耐受性。
在第22天,所有的患者接受妇科评价和子宫颈的阴道细胞学检查,并且仅仅从所述42位志愿者在上述的时间取血样。
对于阴道萎缩的影响的评估
对在妇科评价期间的第0和22天提取的阴道涂片用用于细胞诊断的水溶性的溶液(乙醇/甲醇EDTA)固定,并且根据巴氏(Papanicolaou)技术染色,用于细胞学状态的定性评价和表层细胞(SC)、中间细胞(IC)和副底层细胞(PC)计数,其将用于随后的成熟指数(MI)和成熟值(MV)的确定。
成熟值(MV)是由成熟指数(MI)按如下等式计算的,即成熟值(MV)= 0.2 x副底层细胞% + 0.6 x中间细胞% + 1.0 x表层细胞%。
在表I、II和III中示出定性的和定量评价的数据。
表I 在第0天(基线水平)和在第22天(在制剂T1、T2、R或安慰剂给药之后)的细胞学模式的频率。
表II 基于表层细胞(SC)、中间细胞(IC)和副底层细胞(PC)在第0和22天的分类计数的成熟指数,和在制剂T1、T2、R和P给药之后与基线水平(DSC、DIC和DPC)的差异。
表III 在第0和22天的成熟值,以及在制剂T1、T2、R和P给药之后与基线水平(DMV)的差异。
因此可以得出结论,本发明的治疗方法有效的改善阴道萎缩。
雌三醇血浆水平的评估
在第0、1、21和22天,在时间点0(预先剂量)、0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时(后剂量),从42位志愿者患者中提取的血样通过液相色谱/质谱学(LC - MS / MS)来确定血浆雌三醇浓度。
表IV、VI和图1示出的是在治疗的第1天和第21天获得的血浆水平。
表V和VII中示出了由这些值计算得到的药代动力学参数。
表IV 制剂T1、T2和R单剂量给药之后的血浆雌三醇水平。第一天
表V 制剂T1、T2和R每日剂量给药之后的雌三醇药代动力学参数(±SD)第一天
表VI 制剂T1、T2和R每日剂量给药之后的血浆雌三醇水平。第21天
BLQL=
低于定量下限值
(5 pg/mL)
VII 制剂T1、T2和R每日剂量给药之后的雌三醇药代动力学参数(±SD)。第21天
因此可以得出结论,即本发明的制剂的安全曲线是非常有利的,因为在重复给药之后全身性暴露于雌三醇是几乎不明显的(非常低)。另外,所述全身性暴露是比参照产品给药之后所发生的显著地降低。
此外,所述全身性暴露于雌三醇是显著地降低,但是本发明的制剂相对于第0天,在第22天导致类似的成熟值的增加,这表明与参照产品在阴道粘膜的效果相似。
Claims (32)
1.雌三醇在制备用于阴道给药的具有自我限制雌三醇吸收的能力的药物制剂中的用途,所述药物制剂用于预防和/或治疗女性中的泌尿生殖器萎缩,所述女性具有产生雌激素依赖性肿瘤的高度可能性、正在遭受或已经遭受雌激素依赖性肿瘤的痛苦。
2.根据权利要求1所述的用途,其中所述药物制剂在每天一次剂量重复给药1-4周之后,提供作为时间函数的血浆雌三醇浓度的曲线下的面积小于500 pg/ml x
h。
3.根据权利要求2所述的用途,其中所述药物制剂提供曲线下的面积小于300
pg/ml x h。
4.根据权利要求3所述的用途,其中所述药物制剂提供曲线下的面积小于250
pg/ml x h。
5.根据权利要求4所述的用途,其中所述药物制剂在每天一次重复给药2-3周之后,提供曲线下的面积小于或等于150 pg/ml x h。
6.根据权利要求1所述的用途,其中所述药物制剂在每天一次剂量重复给药1-4周之后,提供雌三醇血浆水平小于50 pg/ml。
7.根据权利要求6所述的用途,其中所述药物制剂在每天一次重复给药2-3周之后,提供雌三醇血浆水平小于25 pg/ml。
8.根据权利要求7所述的用途,其中所述药物制剂提供雌三醇血浆水平小于或等于20 pg/ml。
9.根据权利要求1所述的用途,其中当阴道上皮萎缩时所述雌三醇的吸收是较低的,并且一旦制剂的重复给药改善了阴道萎缩,雌三醇的吸收变为可忽略的。
10.根据权利要求9所述的雌三醇的用途,其中当所述阴道上皮萎缩时血浆雌三醇浓度作为时间函数的曲线下的面积小于1000 pg/ml x h,并且一旦阴道萎缩被改善,其小于500 pg/ml x h。
11.根据权利要求10所述的雌三醇的用途,其中当所述阴道上皮萎缩时血浆雌三醇浓度作为时间函数的曲线下的面积小于750 pg/ml x h,并且一旦阴道萎缩被改善,其小于250 pg/ml x h。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的用途,其中在开始治疗后2-10天,更特别在2-7天,甚至更特别在2-5天阴道萎缩被改善。
13.根据前述权利要求所述的雌三醇在预防或治疗在女性中由于雌激素缺乏引起的泌尿生殖器萎缩中的用途,所述女性是BRCA1或BRCA2基因突变的携带者,或具有乳腺癌、子宫内膜癌、非典型的子宫内膜增生、肿瘤发生前病变、雌激素依赖性黑色素瘤、雌激素依赖性卵巢癌、雌激素依赖性肝肿瘤或肌瘤。
14.根据权利要求1-12所述的雌三醇在预防或治疗在女性中由于雌激素缺乏引起的泌尿生殖器萎缩中的用途,所述女性正遭受或已经遭受雌激素依赖性肿瘤的痛苦,并在接受至少一种药物的治疗,所述药物能够抑制雌激素的产生或干扰雌激素在有机体中的作用。
15.根据权利要求14的用途,其中所述药物是选择性雌激素受体调节剂。
16.根据权利要求14的用途,其中所述药物是雌激素受体抑制剂。
17.根据权利要求14的用途,其中所述药物是芳香酶抑制剂。
18.根据权利要求14的用途,其中所述药物是促黄体生成素释放激素类似物。
19.根据权利要求13或14所述的雌三醇在预防或治疗在女性中由于雌激素缺乏引起的泌尿生殖器萎缩中的用途,所述女性已经经历了卵巢摘除。
20.根据前述权利要求所述的用途,其中所述药物制剂提供雌三醇的给药剂量小于或等于0.3 mg /天。
21.根据权利要求20所述的用途,其中所述雌三醇的剂量小于或等于0.1
mg /天。
22.根据权利要求21所述的用途,其中所述雌三醇的剂量为0.002~0.07
mg /天。
23.根据权利要求22所述的用途,其中所述雌三醇的剂量为0.01~0.05
mg /天。
24.根据前述权利要求中的任一项所述的用途,其中所述药物制剂是包含至少一种生物粘附聚合物的粘膜粘着凝胶、乳膏凝胶剂或乳膏剂。
25.根据权利要求24所述的用途,其中所述生物粘附聚合物选自由纤维素聚合物、天然树胶、海藻酸钠、聚氧乙烯、丙烯酸类聚合物及其混合物所组成的组中。
26.根据权利要求25所述的用途,其中所述生物粘附聚合物选自由甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)所组成的组中。
27.根据权利要求25所述的用途,其中所述生物粘附聚合物选自由用二乙烯基乙二醇交联的丙烯酸类聚合物和衍生自用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸聚合物所组成的组中。
28.根据权利要求24、25或27所述的用途,其中所述药物制剂包含至少一种用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸和至少一种用季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸聚合物。
29.根据权利要求28所述的用途,其中所述用季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸在乙酸乙酯或乙酸乙酯和环己烷的混合物中聚合。
30.根据权利要求29所述的用途,其中所述用季戊四醇的烯丙基醚交联的和在乙酸乙酯或乙酸乙酯和环己烷的混合物中聚合的丙烯酸具有在4.000和11.000cP之间的粘度。
31.根据权利要求27-30中任一项所述的用途,其中所述二乙烯基乙二醇交联的丙烯酸类聚合物和/或所述衍生自用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的聚合物的量是分别地包括所述制剂的0.05-5%wt,优选地0.1-2% wt,更优选地0.25-1.5% wt。
32.一种预防和/或治疗在女性中由于雌激素缺乏引起的泌尿生殖器萎缩的方法,所述方法包含阴道给药能够自我限制雌三醇吸收的药物雌三醇制剂,所述女性具有产生雌激素依赖性肿瘤的高度可能性或正遭受或已经遭受雌激素依赖性肿瘤的痛苦。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ESP200802384 | 2008-08-07 | ||
ES200802384A ES2344673B1 (es) | 2008-08-07 | 2008-08-07 | Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farmaceutica parael tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de potologiatumoral. |
PCT/EP2009/060307 WO2010015718A1 (en) | 2008-08-07 | 2009-08-07 | Treatment of vaginal atrophy in women with tumor pathology risk |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102170886A true CN102170886A (zh) | 2011-08-31 |
Family
ID=41012001
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801393857A Pending CN102170886A (zh) | 2008-08-07 | 2009-08-07 | 伴随肿瘤病变风险的女性阴道萎缩的治疗 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9114143B2 (zh) |
EP (1) | EP2328589B1 (zh) |
JP (1) | JP6207118B2 (zh) |
KR (1) | KR101790652B1 (zh) |
CN (1) | CN102170886A (zh) |
BR (1) | BRPI0917265A2 (zh) |
CA (1) | CA2732877C (zh) |
CL (1) | CL2011000252A1 (zh) |
CO (1) | CO6351732A2 (zh) |
CY (1) | CY1120962T1 (zh) |
DK (1) | DK2328589T3 (zh) |
ES (2) | ES2344673B1 (zh) |
HR (1) | HRP20182020T1 (zh) |
HU (1) | HUE041377T2 (zh) |
LT (1) | LT2328589T (zh) |
MX (1) | MX336154B (zh) |
PE (1) | PE20110682A1 (zh) |
PL (1) | PL2328589T3 (zh) |
PT (1) | PT2328589T (zh) |
RU (1) | RU2504381C2 (zh) |
SI (1) | SI2328589T1 (zh) |
WO (1) | WO2010015718A1 (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110151680A (zh) * | 2019-04-10 | 2019-08-23 | 重庆医药高等专科学校 | 雌三醇凝胶产品及制备方法 |
CN112334138A (zh) * | 2018-05-02 | 2021-02-05 | 潘塔希肿瘤学股份有限公司 | 晚期雌激素受体阳性乳腺癌的治疗 |
CN114588252A (zh) * | 2022-04-08 | 2022-06-07 | 暨南大学附属第一医院(广州华侨医院) | 一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物及其应用 |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1866M (fr) * | 1961-04-07 | 1963-06-17 | Vismara Francesco Spa | Nouveaux éthers des hormones oestrogenes. |
US4436738A (en) * | 1982-03-15 | 1984-03-13 | Mead Johnson & Company | Stabilized estradiol cream composition |
EP0501523B1 (en) | 1983-11-14 | 1997-04-09 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive compositions |
US5719197A (en) * | 1988-03-04 | 1998-02-17 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
DE69014081T2 (de) | 1989-10-31 | 1995-03-30 | Columbia Lab Inc | Mittel zur Feuchthaltung vaginalen Gewebes. |
WO1991006289A1 (en) | 1989-10-31 | 1991-05-16 | Watson Laboratories, Inc. | Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent |
US5340586A (en) * | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
US5543150A (en) | 1993-09-15 | 1996-08-06 | Columbia Laboratories, Inc. | Method of progesterone delivery and affect thereof |
IL110024A (en) * | 1994-06-15 | 1998-04-05 | Yissum Res Dev Co | Controlled release oral drug delivery system containing hydrogel- forming polymer |
US5667492A (en) | 1994-10-07 | 1997-09-16 | Columbia Laboratories, Inc. | Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation |
AT408067B (de) | 1995-03-17 | 2001-08-27 | Gebro Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen applizierung und verfahren zu ihrer herstellung |
US5741525A (en) | 1995-10-24 | 1998-04-21 | Marshall University Research Corporation | Vaginal pharmaceutical hydrogen peroxide composition |
IT1275816B1 (it) | 1995-10-27 | 1997-10-17 | Montefarmaco Spa | Composizioni farmaceutiche solide per uso vaginale |
AU714797B2 (en) | 1996-06-14 | 2000-01-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Moisture containing compositions that are spreadable onto and adherable to biomembranes, methods of making and use thereof |
IT1284874B1 (it) | 1996-08-02 | 1998-05-22 | Farmigea Spa | Complessi bioadesivi di polycarbophil e farmaci antifungini o antiprotozoari azolici |
US5942243A (en) * | 1996-11-12 | 1999-08-24 | Polytherapeutics, Inc. | Mucoadhesive compositions for administration of biologically active agents to animal tissue |
AU729546B2 (en) | 1996-11-14 | 2001-02-01 | Lipomedica Ehf. | Topical formulations containing as a therapeutic active agent fatty acids or fatty alcohols or monoglyceride derivatives thereof for treating of mucosa infections |
DE69819748T2 (de) | 1997-09-12 | 2004-09-30 | Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. | Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen |
US6159491A (en) | 1999-02-12 | 2000-12-12 | Biovector Technologies, Inc. | Prolonged release bioadhesive vaginal gel dosage form |
CA2366688A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Chiron Corporation | Use of bioadhesives and adjuvants for the mucosal delivery of antigens |
UA74168C2 (uk) | 1999-10-05 | 2005-11-15 | Коламбіа Леборетеріс (Бермуда) Лімітед | Лікування ендометріозу або безпліддя, або покращення плідності та застосування бета-адренергічного агоніста для виробництва лікарського засобу |
CA2386422A1 (en) | 1999-10-22 | 2001-04-26 | Lif-Hlaup Ehf. Bio-Gels Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for treatment of mucosal epithelial ulceration and/or erosion |
ATE355854T1 (de) | 2000-08-03 | 2007-03-15 | Antares Pharma Ipl Ag | Neue zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen wirkstoffanwendung mit geeignetem therapeutischen spiegel |
US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
US7709026B2 (en) | 2001-10-29 | 2010-05-04 | Columbia Laboratories, Inc. | Low concentration of peroxide for treating or preventing vaginal infections |
TWI336627B (en) * | 2003-05-23 | 2011-02-01 | Organon Nv | Drug delivery system,and use and manufacturing method thereof |
ES2237298B1 (es) * | 2003-07-16 | 2006-11-01 | Italfarmaco, S.A. | Formulaciones mucoadhesivas semisolidas. |
PE20070329A1 (es) * | 2005-08-12 | 2007-03-29 | Drugtech Corp | Composiciones con estrogenos y metodos terapeuticos para su uso |
EP1890704A1 (en) * | 2005-12-16 | 2008-02-27 | Lyle Corporate Development, Inc. | Regeneration of vaginal tissue with non-systemic vaginal administration of estrogen |
EP2289486A1 (en) * | 2005-12-27 | 2011-03-02 | Teva Women's Health, Inc. | Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof |
MX2008009177A (es) * | 2006-01-20 | 2008-12-05 | Pear Tree Pharmaceuticals Inc | Metodo para tratar vaginitis atrofica. |
EP1872775A1 (en) | 2006-06-29 | 2008-01-02 | Polichem S.A. | Use of a hydrophilic matrix comprising a polyacrylic acid derivative, a cellulose ether and a disintegrant for the manufacture of a medicament for treating female genital disorders |
WO2008089405A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Neurosci, Inc. | Composition of multiple hormones delivered vaginally in a single cream |
ES2310968B1 (es) * | 2007-06-25 | 2010-02-08 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en bajas dosis. |
-
2008
- 2008-08-07 ES ES200802384A patent/ES2344673B1/es active Active
-
2009
- 2009-08-07 WO PCT/EP2009/060307 patent/WO2010015718A1/en active Application Filing
- 2009-08-07 ES ES09781641T patent/ES2700614T3/es active Active
- 2009-08-07 US US13/057,775 patent/US9114143B2/en active Active
- 2009-08-07 RU RU2011108548/15A patent/RU2504381C2/ru active
- 2009-08-07 PL PL09781641T patent/PL2328589T3/pl unknown
- 2009-08-07 SI SI200931907T patent/SI2328589T1/sl unknown
- 2009-08-07 PE PE2011000133A patent/PE20110682A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-07 KR KR1020117005341A patent/KR101790652B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-07 BR BRPI0917265A patent/BRPI0917265A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-08-07 DK DK09781641.7T patent/DK2328589T3/en active
- 2009-08-07 LT LTEP09781641.7T patent/LT2328589T/lt unknown
- 2009-08-07 HU HUE09781641A patent/HUE041377T2/hu unknown
- 2009-08-07 MX MX2011001382A patent/MX336154B/es unknown
- 2009-08-07 PT PT09781641T patent/PT2328589T/pt unknown
- 2009-08-07 JP JP2011521599A patent/JP6207118B2/ja active Active
- 2009-08-07 EP EP09781641.7A patent/EP2328589B1/en active Active
- 2009-08-07 CA CA2732877A patent/CA2732877C/en active Active
- 2009-08-07 CN CN2009801393857A patent/CN102170886A/zh active Pending
-
2011
- 2011-02-04 CL CL2011000252A patent/CL2011000252A1/es unknown
- 2011-02-09 CO CO11015194A patent/CO6351732A2/es not_active Application Discontinuation
-
2018
- 2018-11-30 HR HRP20182020TT patent/HRP20182020T1/hr unknown
- 2018-12-07 CY CY181101305T patent/CY1120962T1/el unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112334138A (zh) * | 2018-05-02 | 2021-02-05 | 潘塔希肿瘤学股份有限公司 | 晚期雌激素受体阳性乳腺癌的治疗 |
CN110151680A (zh) * | 2019-04-10 | 2019-08-23 | 重庆医药高等专科学校 | 雌三醇凝胶产品及制备方法 |
CN114588252A (zh) * | 2022-04-08 | 2022-06-07 | 暨南大学附属第一医院(广州华侨医院) | 一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物及其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LT2328589T (lt) | 2019-01-10 |
EP2328589A1 (en) | 2011-06-08 |
CY1120962T1 (el) | 2019-12-11 |
ES2700614T3 (es) | 2019-02-18 |
RU2504381C2 (ru) | 2014-01-20 |
KR20110045041A (ko) | 2011-05-03 |
RU2011108548A (ru) | 2012-09-20 |
WO2010015718A1 (en) | 2010-02-11 |
CA2732877A1 (en) | 2010-02-11 |
CA2732877C (en) | 2017-04-18 |
US9114143B2 (en) | 2015-08-25 |
KR101790652B1 (ko) | 2017-11-20 |
PT2328589T (pt) | 2018-12-18 |
PE20110682A1 (es) | 2011-09-28 |
PL2328589T3 (pl) | 2019-05-31 |
SI2328589T1 (sl) | 2019-02-28 |
BRPI0917265A2 (pt) | 2015-11-10 |
EP2328589B1 (en) | 2018-09-19 |
ES2344673B1 (es) | 2011-05-03 |
US20110183950A1 (en) | 2011-07-28 |
CL2011000252A1 (es) | 2011-11-18 |
JP2011529951A (ja) | 2011-12-15 |
HRP20182020T1 (hr) | 2019-01-25 |
MX2011001382A (es) | 2011-03-29 |
DK2328589T3 (en) | 2018-12-10 |
JP6207118B2 (ja) | 2017-10-04 |
HUE041377T2 (hu) | 2019-05-28 |
MX336154B (es) | 2016-01-11 |
CO6351732A2 (es) | 2011-12-20 |
ES2344673A1 (es) | 2010-09-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI283579B (en) | Pharmaceutical compositions and uses for androst-5-ene-3beta,17beta-diol | |
KR100581308B1 (ko) | 조절된 출혈을 이용한 프로게스틴 요법 | |
KR100278553B1 (ko) | 신규한 프로게스테론 전달 방법 및 이의 효과 | |
CN101426475A (zh) | 使用用于经皮或经粘膜应用的制剂治疗热潮红的方法 | |
EP1165183A1 (en) | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy | |
BG65943B1 (bg) | Използване на деаминохидрокси торемифен за лечение на вагинална сухота или сексуални нарушения по време или след менопаузата | |
CN102170886A (zh) | 伴随肿瘤病变风险的女性阴道萎缩的治疗 | |
Uyama et al. | Rapidly growing mature teratoma of the mediastinum: do sex hormones affect growth of the tumor? | |
KR101734380B1 (ko) | 심혈관 병태 발병 위험성이 있는 여성에 대한 질 위축증의 치료 방법 | |
CN1074279C (zh) | 苯甲酸雌二醇凝胶剂及其制法 | |
Motta et al. | Gynaecological case reports: Twice weekly cabergoline treatment of macroprolacti noma | |
CN116808004A (zh) | 一种他莫昔芬乳腺透皮贴及其制备工艺 | |
Altkemper et al. | Clinical investigation of a very low dosage oral contraceptive combination: 0 75 mg lynestrenol and 0 0375 mg ethinyl oestradiol | |
Siseles et al. | Once and twice a week transdermal estradiol delivery systems: clinical efficacy and plasma estrogen levels | |
KR20030085841A (ko) | 에스트로겐 결핍 증후군 치료제 | |
AU2004200178A1 (en) | Pharmaceutical Compositions and Uses for Androst-5-ene-3B,17B-diol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110831 |