ES2344673A1 - Tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologia tumoral. - Google Patents
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Abstract
Uso de estriol en la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patología tumoral. Uso de estriol en la preparación de formulaciones farmacéuticas de administración vaginal para la prevención y/o el tratamiento de la atrofia urogenital por déficit estrogénico estando dichas formulaciones caracterizadas por su capacidad de autolimitar la absorción de estriol.
Description
Uso de estriol en la preparación de una
formulación farmacéutica para el tratamiento de atrofia vaginal en
mujeres con riesgo de patología tumoral.
Esta invención se refiere a un método para
tratar o prevenir la atrofia urogenital por déficit estrogénico que
comprende administrar por vía vaginal formulaciones farmacéuticas de
estriol caracterizadas por constituir un sistema capaz de
autolimitar la absorción de estriol.
Esta invención se refiere también a un método
para prevenir el riesgo de desarrollar tumores
hormono-dependientes a nivel sistémico asociado a la
terapia estrogénica que comprende administrar por vía vaginal una
formulación de estriol caracterizada por constituir un sistema capaz
de autolimitar la absorción de estriol.
Los estrógenos y otras hormonas sexuales
femeninas se producen principalmente en los ovarios y actúan a lo
largo de la vida sobre distintos tejidos y órganos. Las células de
estos órganos, entre los que destacan la mama y el útero, poseen
receptores para los estrógenos y para otras hormonas. Las hormonas
estrogénicas ejercen su acción uniéndose a dichos receptores y
poniendo en marcha distintos procesos fisiológicos o patológicos.
Entre otras funciones fisiológicas, son las responsables del
desarrollo y las modificaciones que la mama y el útero sufren en los
distintos periodos de la vida (pubertad, embarazo, lactancia,
menopausia). Los estrógenos pueden intervenir también en procesos
patológicos, estimulando el crecimiento y desarrollo de algunos
tumores malignos (por ejemplo cáncer de mama, de endometrio, de
colon, melanomas) y benignos (por ejemplo miomas, adenomas
hepáticos), tanto en mujeres premenopáusicas como
posmenopáusicas.
El tratamiento médico de los tumores que
expresan receptores estrogénicos suele incluir la supresión de la
producción de estrógenos o la neutralización de sus efectos. Por
ejemplo, la terapia hormonal de carcinomas de mama consiste en la
administración de fármacos que bloquean la acción de las hormonas
que estimulan la proliferación de las células cancerosas
(modificando su comportamiento sobre las células mamarias o
impidiendo su producción). Se les da a aquellas pacientes que tienen
receptores hormonales positivos, las cuales constituyen un
60-70% del total de las mujeres diagnosticadas con
cáncer de mama. Se ha observado que este tipo de terapia reduce las
recidivas de la enfermedad y prolonga la supervivencia. En pacientes
con enfermedad avanzada reduce los síntomas provocados por el tumor,
mejora la calidad de vida y produce remisión de las metástasis. Se
suele utilizar en combinación con otros tratamientos como cirugía,
radioterapia o quimioterapia, en forma de terapia adyuvante o
neoadyuvante.
A modo de ejemplo, se pueden mencionar
diferentes tipos de terapia antiestrogénica para el cáncer de
mama.
Los moduladores selectivos de los receptores
estrogénicos (o SERMs, antes llamados antiestrógenos) inhiben
selectivamente los receptores estrogénicos de las células mamarias.
Tamoxifeno y toremifeno son dos SERMs actualmente utilizados en el
tratamiento de carcinoma mamario. Raloxifeno, y otros fármacos de
esta familia también están en fase de investigación para esta
indicación
Los inhibidores de los receptores estrogénicos
(o antagonistas estrogénicos puros) se unen a dichos receptores y
los degradan, impidiendo que el estrógeno se una a ellos. El primer
fármaco perteneciente a esta subfamilia que ha sido autorizado para
el tratamiento del cáncer de mama es el fulvestrant.
Los inhibidores de la aromatasa (por ejemplo
anastrozol, letrozol y exemestano) impiden que esta enzima actúe
sobre la grasa corporal produciendo estrógenos y, por lo tanto,
disminuyen sus niveles en sangre. Los análogos de la hormona
liberadora de la hormona luteinizante (o LHRH agonistas, por ejemplo
buserelina y goserelina) reducen los niveles de estrógenos y otras
hormonas sexuales inhibiendo el eje
hipotálamo-hipofisiario-gonadal. Los
efectos de este tratamiento son similares a los que se producirían
si se extirparan quirúrgicamente los ovarios, con la ventaja de que
sus efectos son reversibles una vez que se suspende la
medicación.
La extirpación quirúrgica de los ovarios o la
eliminación de su función por radioterapia (ablación ovárica)
consigue reducir los niveles de estrógenos eliminando la producción
ovárica pero, puesto que es un tratamiento irreversible, se emplea
cada vez menos.
Al reducir drásticamente los niveles de
estrógenos, cualquiera de estos tratamientos antiestrogénicos (para
el cáncer de mama u otros tumores
estrógeno-dependientes) produce una menopausia
-definitiva o temporal, reversible o irreversible- que puede
producir una serie de efectos indeseados en la paciente. En
particular puede causar atrofia urogenital por déficit estrogénico
la que, debido a la duración habitual de estos tratamientos, se
puede prolongar durante años. En algunos casos esta atrofia es
severa y repercute de forma muy negativa en la calidad de vida de
la
paciente.
paciente.
A pesar de que la terapia estrogénica suele ser
muy eficaz en la reversión de la atrofia urogenital por déficit
hormonal, no se recomienda su uso en pacientes pre o posmenopáusicas
en tratamiento antiestrogénico por un tumor
estrógeno-dependiente debido al riesgo asociado de
estimular el desarrollo de estos tumores.
Por el mismo motivo, la terapia estrogénica de
la atrofia urogenital tampoco se recomienda en mujeres
posmenopáusicas que tienen probabilidad elevada de padecer un tumor
estrógeno-dependiente.
La atrofia urogenital por déficit estrogénico no
siempre requiere un tratamiento sistémico de los síntomas mediante
la terapia de reemplazo hormonal por vía oral. Una alternativa
preferida es la administración de estrógenos por vía vaginal. Sin
embargo, esta vía no está exenta de riesgos puesto que las hormonas
estrogénicas administradas localmente pueden absorberse y pasar a
nivel sistémico aumentando el riesgo de desarrollar tumores
hormono-dependientes (benignos o malignos), en
particular tumores con receptores estrogénicos positivos.
El estriol es uno de los estrógenos utilizados
en el tratamiento de la atrofia urogenital, en particular por vía
vaginal. Las formulaciones vaginales de estriol actualmente
comercializadas se suelen administrar en una dosis de 0,5 mg/día
(500 \mug/día) durante las primeras 2-3 semanas de
tratamiento, seguida de una dosis de 0,5 mg 2 o 3 veces/semana pero,
por los riesgos que conllevaría, no se recomienda su administración
en mujeres que han estado o están en tratamiento por un tumor
estrógeno-dependiente o que tienen riesgo elevado de
desarrollar tumores estrógeno-dependientes.
En consecuencia, el alivio de la atrofia
urogenital por déficit estrogénico en mujeres que han sufrido o que
están en tratamiento por un tumor
estrógeno-dependiente o que tienen probabilidad
elevada de desarrollar un tumor
estrógeno-dependiente es una cuestión aún sin
resolver.
Los inventores de la presente han encontrado
que, sorprendentemente, ciertas formulaciones vaginales de estriol
constituyen un sistema capaz de autolimitar la absorción de
estriol.
Han visto que, al comenzar el tratamiento con
las formulaciones de la presente invención, cuando el epitelio
vaginal está atrófico, se produce una absorción baja de estriol que
se manifiesta en un área bajo la curva (AUC) concentración
plasmática de estriol versus tiempo menor de 1000 pg/mlxh,
preferiblemente menor de 750 pg/mlxh. Una vez que la administración
repetida de estas formulaciones ha conseguido revertir la atrofia
vaginal, hecho que sorprendentemente ocurre a los pocos días (entre
los 3 y 15 días, mayoritariamente entre los 7 y 10 días) de iniciado
el tratamiento, la absorción de estriol es insignificante y el área
bajo la curva ha descendido de forma significativa respecto a la
inicial, pasando a ser menor de 500 pg/ml x h, preferiblemente menor
de 250 pg/ml x h. Por lo tanto, las formulaciones de la presente
invención pueden ser utilizadas sin riesgo o con riesgo
significativamente reducido para el tratamiento o la prevención de
la atrofia urogenital en mujeres con probabilidad elevada de
desarrollar tumores estrógeno-dependientes o en
mujeres que están en tratamiento por padecer un tumor
estrógeno-dependiente.
Los inventores de la presente han visto también
que, sorprendentemente, al hacer el tratamiento de la atrofia
vaginal con las formulaciones comercialmente disponibles la
exposición sistémica al estriol no muestra cambios significativos a
lo largo del tratamiento (aunque al final el epitelio se ha vuelto
eutrófico) mientras que, como ya se mencionó, con las formulaciones
de la presente invención la exposición sistémica desciende
notablemente durante el tratamiento.
En consecuencia, la administración por vía
vaginal de las formulaciones de estriol de la presente invención
permite prevenir y/o tratar la atrofia urogenital por déficit
estrogénico al mismo tiempo que consigue evitar o disminuir muy
significativamente el riesgo asociado a la terapia estrogénica de
estimular el desarrollo de tumores
estrógeno-dependientes a nivel sistémico.
Un primer aspecto de la presente invención se
refiere por lo tanto al uso de estriol en la preparación de
formulaciones farmacéuticas de administración vaginal para la
prevención y/o el tratamiento de la atrofia urogenital por déficit
estrogénico estando dichas formulaciones caracterizadas por su
capacidad de autolimitar la absorción de estriol.
Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere a un método de prevención y/o tratamiento de la atrofia
urogenital por déficit estrogénico que comprende la administración
vaginal de formulaciones farmacéuticas de estriol caracterizadas por
su capacidad de autolimitar la absorción de esta hormona.
Un tercer aspecto de la presente invención se
refiere a un método para prevenir el riesgo de desarrollar tumores
hormono-dependientes a nivel sistémico asociado a la
terapia estrogénica que comprende administrar por vía vaginal una
formulación de estriol caracterizada por su capacidad de autolimitar
la absorción de esta hormona.
En el contexto de la presente invención se
considera que mujeres con elevada probabilidad de desarrollar un
tumor estrógeno-dependiente son aquellas que han
tenido o están en tratamiento por un tumor con receptores
estrogénicos positivos, o aquellas que tienen o están expuestas a
factores de riesgo establecidos: susceptibilidad genética (por
ejemplo poseen antecedentes familiares), uso/producción aumentada de
hormonas carcinogénicas (por ejemplo anticonceptivos orales, terapia
hormonal sustitutiva, embarazo) y estilo de vida (alcohol, tabaco,
obesidad, contenido de grasa de la dieta, etc.)
Un tumor estrógeno-dependiente
incluye el cáncer de mama y cualquier otra patología tumoral benigna
o maligna que exprese receptores estrogénicos y/o cuyo desarrollo
pueda ser estimulado por los estrógenos.
Una realización de la presente invención se
refiere al uso de dichas formulaciones autolimitantes de la
absorción de estriol en la prevención y/o el tratamiento de atrofia
urogenital en mujeres con probabilidad elevada de desarrollar un
tumor estrógeno-dependiente.
Se refiere también al método de prevención y/o
tratamiento de atrofia urogenital en mujeres con probabilidad
elevada de desarrollar un tumor
estrógeno-dependiente utilizando las formulaciones
autolimitantes de la absorción de estriol de la presente
invención.
Otra realización se refiere al uso de dichas
formulaciones autolimitantes de la absorción de estriol en la
prevención y/o el tratamiento de atrofia urogenital en mujeres que
padecen o han padecido un tumor
estrógeno-dependiente en tratamiento con cualquier
terapia que inhiba la producción de estrógenos o que interfiera con
la acción de éstos sobre las células tumorales.
Se refiere también al método de prevención y/o
tratamiento de atrofia urogenital en mujeres que padecen o han
padecido un tumor estrógeno-dependiente en
tratamiento con cualquier terapia que inhiba la producción de
estrógenos o que interfiera con la acción de éstos sobre las células
tumorales utilizando las formulaciones autolimitantes de la
absorción de estriol de la presente invención.
Una realización preferida se refiere al uso de
dichas formulaciones en mujeres con un tumor
estrógeno-dependiente, por ejemplo cáncer de mama
con receptores estrogénicos positivos, en tratamiento con
moduladores selectivos de los receptores estrogénicos.
Otra realización preferida se refiere al uso de
dichas formulaciones en mujeres con un tumor estrógeno dependiente,
por ejemplo con cáncer de mama con receptores estrogénicos
positivos, en tratamiento con inhibidores de los receptores
estrogénicos.
Otra realización más preferida se refiere al uso
de dichas formulaciones en mujeres con un tumor
estrógeno-dependiente, por ejemplo con cáncer de
mama con receptores estrogénicos positivos, en tratamiento con
inhibidores de la aromatasa.
Otra realización preferida se refiere al uso de
dichas formulaciones en mujeres con un tumor
estrógeno-dependiente, por ejemplo con cáncer de
mama con receptores estrogénicos positivos, en tratamiento con
análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante.
Otra realización preferida se refiere al uso de
dichas formulaciones en mujeres con un tumor
estrógeno-dependiente, en particular con cáncer de
mama con receptores estrogénicos positivos, que han sufrido ablación
ovárica.
Como ya se mencionó, las formulaciones
farmacéuticas útiles en el método de tratamiento de la presente
invención son aquellas que constituyen un sistema
auto-limitante de la absorción de estriol,
proporcionando absorción baja de hormona cuando la mucosa vaginal
está atrófica y absorción insignificante (que se manifiesta en picos
plasmáticos de estriol próximos a los valores fisiológicos basales)
cuando la atrofia ha sido revertida por acción local de estriol.
En particular, la formulación farmacéutica puede
ser cualquiera que al ser administrada por vía vaginal proporcione
picos plasmáticos de estriol menores de 50 pg/ml, preferiblemente
menores de 30 pg/ml, más preferiblemente menores o iguales de 20
pg/ml, después de la administración diaria repetida durante un
tiempo entre 1 y 4 semanas, más particularmente entre 2 y 3
semanas.
De acuerdo con una realización preferida, la
formulación farmacéutica de la presente invención puede ser
cualquiera que haga posible un descenso significativo de la
exposición sistémica al estriol (cuantificada utilizando el AUC de
concentraciones plasmáticas de estriol en función del tiempo)
después de su administración diaria repetida durante varios días,
cuando se ha revertido la atrofia vaginal. En particular, es
cualquiera que proporcione un AUC menor de 1000 pg/ml x h,
preferiblemente menor de 750 pg/ml x h, más preferiblemente menor de
600 pg/ml x h, al comienzo del tratamiento y un AUC menor de 750
pg/ml x h, preferiblemente menor de 500 pg/ml x h, más
preferiblemente menor de 300 pg/ml x h, después de la administración
diaria repetida durante un tiempo entre 1 y 4 semanas, en particular
entre 2 y 3 semanas.
En una realización especialmente preferida, la
formulación farmacéutica de la presente invención puede ser
cualquiera que haga posible una exposición sistémica casi
insignificante una vez que se ha revertido la atrofia urogenital.
Particularmente, es cualquiera que proporcione un AUC menor de 150
pg/ml x h después de la administración diaria repetida durante un
tiempo entre 1 y 4 semanas, preferiblemente entre 2 y 3 semanas.
La formulación farmacéutica puede estar, por
ejemplo, en forma sólida (óvulos, comprimidos, etc.), semisólida
(geles, cremas, etc.), líquida o espuma. Y puede contener
cualesquiera de los excipientes conocidos por un experto en la
materia.
De acuerdo con una realización preferida, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención son
formulaciones semisólidas, más preferiblemente son geles, cremigeles
o cremas.
En una realización particularmente preferida,
son geles, cremigeles o cremas mucoadhesivas que contienen al menos
un polímero bioadhesivo (gelificante y/o espesante) y una cantidad
de estriol tal que permite administrar menos de 0,5 mg/día.
En una realización particularmente muy preferida
las formulaciones mucoadhesivas de la presente invención contienen
al menos dos polímeros bioadhesivos y una cantidad de estriol tal
que permite administrar menos de 0,3 mg/día, preferiblemente menos
de 0,1 mg/día, más preferiblemente aún entre 0,07 y 0,002
mg/día.
Los polímeros bioadhesivos útiles para las
formulaciones de la presente invención son elegidos entre polímeros
celulósicos, gomas naturales, alginato sódico, polioxietilenos,
polímeros acrílicos y sus mezclas.
Los polímeros celulósicos pueden ser
seleccionados entre metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa. Las gomas naturales pueden ser elegidas
por ejemplo entre goma guar, goma karaya, goma xantano y veegum. Los
polímeros acrílicos son preferiblemente seleccionados entre
polímeros del tipo ácido acrílico entrecruzado con divinilglicol
(comercializados bajo la marca Noveon® AA-1
Polycarbophil) y polímeros derivados del ácido acrílico entrecruzado
con alilsacarosa o alilpentaeritritol (comercializados bajo la marca
Carbopol®).
Cada uno de los polímeros es incorporado en la
cantidad necesaria para proporcionar a la formulación las
propiedades fisicoquímicas y organolépticas adecuadas para la
administración vaginal. En el caso de los polímeros acrílicos la
cantidad estará entre 0,05 y 5% en peso de la formulación,
preferiblemente entre 0,1 y 2%, más preferiblemente entre 0,25 y
1,5%.
La formulación puede contener además otros
excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes hidratantes,
humectantes, solubilizantes, emulsionantes, conservantes, sustancias
grasas o lipófilas, etc. en cantidades conocidas por un experto en
la materia.
Dichas formulaciones pueden ser preparadas por
procedimientos conocidos por un experto en la materia.
Las formulaciones utilizadas en los métodos de
la presente invención son preferiblemente administradas en una
cantidad suficiente para formar una capa sobre toda la superficie
vaginal y para obtener un régimen posológico eficaz y seguro,
usualmente entre 1 a 5 gramos.
Los dispositivos que se pueden utilizar con este
fin son cualquiera de aquellos aplicadores unidosis o monodosis
conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo un aplicador con
émbolo o con fuelle.
La dosis de estriol a administrar a las
pacientes tratadas con los métodos de la presente invención será
menor de 0,5 mg/día, preferiblemente menor de 0,3 mg/día, más
preferiblemente menor de 0,1 mg/día.
En una realización particular de la presente
invención el estriol es administrado en dosis entre 0,002 y 0,07
mg/día (2 y 70 \mug/día), preferiblemente entre 0,002 y 0,05
mg/día (2 y 50 \mug/día), más preferiblemente entre 0,01 y 0,05
mg/día (10 y 50 \mug/día), de forma especialmente preferida entre
0,02 y 0,05 mg/día (20 y 50 \mug/día), para la prevención y/o el
tratamiento de atrofia urogenital por déficit estrogénico en mujeres
con elevada probabilidad de desarrollar un tumor
estrógeno-dependiente, en particular un cáncer con
receptores estrogénicos positivos.
En otra realización particular el estriol es
administrado en dosis entre 0,002 y 0,07 mg/día (2 y 70 \mug/día),
preferiblemente entre 0,002 y 0,05 mg/día (2 y 50 \mug/día), más
preferiblemente entre 0,01 y 0,05 mg/día (10 y 50 \mug/día), de
forma especialmente preferida entre 0,02 y 0,05 mg/día (20 y 50
\mug/día), para el tratamiento de atrofia urogenital por déficit
estrogénico en mujeres que han padecido o padecen un tumor
estrógeno-dependiente en tratamiento con cualquier
terapia que inhiba la producción de estrógenos o que interfiera con
la acción de éstos sobre las células tumorales.
Dada la elevada seguridad de las formulaciones
utilizadas en el método de la presente invención, el tratamiento o
la prevención de la atrofia vaginal se puede hacer simultáneamente
al tratamiento o la prevención del tumor
hormono-dependiente.
La duración del tratamiento de la atrofia
urogenital y el régimen de administración van a depender del estado
de la paciente, la respuesta al tratamiento y la terapia
concomitante. Por ejemplo, se administrará una dosis entre 0,002 y
0,07 mg, preferiblemente entre 0,01 y 0,05 mg al día durante 2 o 3
semanas, y se continuará con una dosis entre 0,002 y 0,07 mg,
preferiblemente entre 0,01 y 0,05 mg dos veces a la semana durante
el tiempo necesario para mantener el estado trófico de la mucosa
vaginal, sin interrumpir el tratamiento. De forma alternativa, se
administrará una dosis entre 0,002 y 0,07 mg, preferiblemente entre
0,01 y 0,05 mg, al día durante 2 o 3 semanas, y se continuará con
una dosis entre 0,002 y 0,07 mg, preferiblemente entre 0,01 y 0,05
mg, dos veces a la semana durante algunas semanas, por ejemplo entre
6 y 10 semanas, interrumpiendo entonces el tratamiento hasta que
vuelvan a aparecer los síntomas.
A continuación se describe un ejemplo
ilustrativo de la invención. En ningún caso debe ser considerado
como limitativo para la interpretación de las reivindicaciones.
Las formulaciones ensayadas fueron dos geles
vaginales a base de estriol T1 (ITFE 0.002%) y 12 (UFE 0.005%) con
la siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Estas formulaciones fueron comparadas con una
formulación placebo, sin estriol, y una formulación comercialmente
disponible (Ovestinon® crema, con 0,1% de estriol).
En el ensayo participaron 70 mujeres
posmenopáusicas con atrofia vaginal que se distribuyeron
aleatoriamente en cuatro grupos, 3 con 20 pacientes cada uno y uno
con 10 pacientes:
Las mujeres recibieron tratamiento diario
durante 21 días consecutivos. Se administró a cada paciente de los
grupos B, C y D 1 g de gel al día por vía vaginal y a cada paciente
del grupo A 0,5 g de crema al día por vía vaginal.
- Grupo A: tratado con Ovestinon (Referencia)
- (n = 20)
- Grupo B: tratado con UFE 0.005%
- (n = 20)
- Grupo C: tratado con UFE 0.002%
- (n = 20)
- Grupo D: tratado con UFE 0% (Placebo)
- (n = 10)
\vskip1.000000\baselineskip
El estudio farmacocinético se realizó en un
subgrupo de 42 mujeres formado por 12 pacientes de cada uno de los
grupos que están recibiendo tratamiento activo (n=12 Grupo A, n=12
B, n=12 C).
El día anterior a comenzar el tratamiento, las
pacientes se sometieron a evaluación ginecológica y a una citología
cérvico-vaginal.
El primer día de tratamiento se administró a
todas las pacientes por vía vaginal la formulación correspondiente
al grupo asignado y únicamente a las 42 voluntarias del estudio
farmacocinético se les extrajeron muestras de sangre a tiempo 0
(pre-dosis), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 h
(post-dosis).
El segundo día las pacientes se repitió la
administración a todas las pacientes y se extrajo sangre sólo a las
42 voluntarias.
Los días 3 a 20 del tratamiento se administró
diariamente por vía vaginal a todas las pacientes la correspondiente
formulación. Los días 7 y 14 se evaluaron eficacia y tolerabilidad
subjetivas inmediatamente antes de la administración.
El día 21 todas las pacientes recibieron la
última dosis del tratamiento y únicamente a las 42 voluntarias del
estudio farmacocinético se les extrajeron muestras de sangre a
tiempo 0 (pre-dosis), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24
h (post-dosis). La tolerabilidad local se evaluó 12
horas después de la administración.
El día 22 todas las pacientes se sometieron a
evaluación ginecológica y a una citología
cérvico-vaginal y sólo a las 42 voluntarias se les
extrajeron muestras de sangre en los tiempos antes mencionados.
Los frotis vaginales extraídos durante la
evaluación ginecológica de los días 0 y 22 fueron fijados con
solución hidrosoluble para citodiagnóstico (etanol/metanol EDTA) y
teñidos según la técnica de Papanicolau para la evaluación
cualitativa del estado citológico y el recuento de células
superficiales (SC), intermedias (IC) y parabasales (PC), que se
utilizarán en la posterior determinación del índice de maduración
(IM) y del valor de maduración (VM).
El Valor de Maduración (VM) se calcula a partir
del índice de Maduración (IM) de la siguiente forma = 0.2 x %
células parabasales + 0.6 x % células intermedias + 1.0 x % células
superficiales.
Los datos de las valoraciones cualitativas y
cuantitativas (IM y VM) se muestran en las tablas I, II y III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, se puede concluir que el método de
tratamiento de la presente invención es eficaz en revertir la
atrofia vaginal.
\vskip1.000000\baselineskip
La concentración plasmática de estriol fue
determinada por cromatografía líquida/espectrometría de masa
(LC-MS/MS) en las muestras sanguíneas extraídas a
tiempo 0 (pre-dosis), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24
h (post-dosis) los días 0,1, 21 y 22 a las 42
pacientes voluntarias.
Los niveles plasmáticos obtenidos en el primer
día de tratamiento y en el día 21 se muestran en las tablas IV y VI
y en la gráfica 1.
Los parámetros farmacocinéticos calculados a
partir de estos valores se muestran en las tablas V y VII.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, se puede concluir que el perfil de
seguridad de las formulaciones de la presente invención es altamente
favorable puesto que la exposición sistémica al estriol luego de
administración repetida es casi insignificante (extremadamente
baja). Adicionalmente, la exposición sistémica es significativamente
menor que la producida después de la administración del producto de
referencia.
Por otra parte, aunque la exposición sistémica
al estriol es significativamente menor, las formulaciones de la
presente invención producen un aumento similar del valor de
maduración en el día 22 respecto al día 0, indicando un efecto
similar al del producto de referencia en la mucosa vaginal.
Claims (19)
1. Uso de estriol en la preparación de una
formulación farmacéutica de administración vaginal para la
prevención o el tratamiento de la atrofia urogenital por déficit
estrogénico caracterizada por su capacidad de autolimitar la
absorción de estriol.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que la formulación farmacéutica proporciona un área bajo la curva de
concentración plasmática de estriol en función del tiempo menor de
750 pg/ml x h después de la administración de dosis diarias
repetidas durante un tiempo entre 1 y 4 semanas.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el
que la formulación farmacéutica proporciona un área bajo la curva
menor de 500 pg/ml x h.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el
que la formulación farmacéutica proporciona un área bajo la curva
menor de 300 pg/ml x h.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en el
que la formulación farmacéutica proporciona un área bajo la curva
menor de 150 pg/ml x h después de la administración de dosis diarias
repetidas durante un tiempo entre 2 y 3 semanas.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que la formulación farmacéutica proporciona niveles plasmáticos de
estriol menores de 50 pg/ml después de la administración diaria
repetida durante un tiempo entre 1 y 4 semanas.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el
que la formulación farmacéutica proporciona niveles plasmáticos de
estriol menores de 30 pg/ml después de la administración diaria
repetida durante un tiempo entre 2 y 3 semanas.
8. Uso de estriol de acuerdo con las
reivindicaciones anteriores en la prevención o el tratamiento de la
atrofia urogenital por déficit estrogénico en mujeres con elevada
probabilidad de desarrollar un tumor
estrógeno-dependiente.
9. Uso de estriol de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 7 en la prevención o el tratamiento de la
atrofia urogenital por déficit estrogénico en mujeres que padecen o
han padecido un tumor estrógeno-dependiente en
tratamiento con al menos un fármaco que inhibe la producción o
interfiere con la acción de los estrógenos en el organismo.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el
que el fármaco es un modulador selectivo de receptores
estrogénicos.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el
que el fármaco es un inhibidor de receptores estrogénicos.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el
que el que el fármaco es un inhibidor de la aromatasa.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el
que el fármaco es un análogo de la hormona liberadora de la hormona
luteinizante.
14. Uso de estriol de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 7 en la prevención o el tratamiento de la
atrofia urogenital por déficit estrogénico en mujeres que han sido
sometidas a ablación ovárica.
15. Uso de acuerdo con las reivindicaciones
anteriores en el que la formulación farmacéutica permite administrar
una dosis de estriol menor o igual de 0,3 mg/día.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 en
el que la dosis de estriol es menor o igual de 0,1 mg/día.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
el que la dosis de estriol está entre 0,002 y 0,07 mg/día.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17 en
el que la dosis de estriol está entre 0,01 y 0,05 mg/día.
19. Uso de estriol en la preparación de una
formulación farmacéutica de administración vaginal para la
prevención del riesgo de desarrollar tumores
hormono-dependientes a nivel sistémico asociado a la
terapia estrogénica, estando dicha formulación caracterizada
por su capacidad de autolimitar la absorción de estriol.
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