RU2504381C2 - Лечение вагинальной атрофии у женщин с риском опухолевой патологии - Google Patents

Лечение вагинальной атрофии у женщин с риском опухолевой патологии Download PDF

Info

Publication number
RU2504381C2
RU2504381C2 RU2011108548/15A RU2011108548A RU2504381C2 RU 2504381 C2 RU2504381 C2 RU 2504381C2 RU 2011108548/15 A RU2011108548/15 A RU 2011108548/15A RU 2011108548 A RU2011108548 A RU 2011108548A RU 2504381 C2 RU2504381 C2 RU 2504381C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
estriol
estrogen
day
dosage form
less
Prior art date
Application number
RU2011108548/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011108548A (ru
Inventor
ФЕРНАНДЕС Альваро АСЕБРОН
ЛОУСАМЕ Долорес БЛАНКО
ДЕЛЬ ПРАДО Хайме МОСКОСО
МАГРО Консепсьон НЬЕТО
Original Assignee
Итф Рисеч Фарма С.Л.У.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41012001&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2504381(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Итф Рисеч Фарма С.Л.У. filed Critical Итф Рисеч Фарма С.Л.У.
Publication of RU2011108548A publication Critical patent/RU2011108548A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2504381C2 publication Critical patent/RU2504381C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Предложено применение эстриола для изготовления фармацевтической лекарственной формы для вагинального введения эстриола в дозе, менее или равной 0,1 мг/день для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин, подверженных высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли или страдающих, или страдавших эстрогензависимой опухолью. Показана ограниченная абсорбция эстриола из заявленной лекарственной формы, что снижает его системное воздействие по сравнению с контролем - кремом "Ovestinon®" с 0,1% эстриола при эффективности устранения вагинальной атрофии. 23 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к применению эстриола для приготовления фармацевтической лекарственной формы для вагинального введения, которая обладает способностью самостоятельно ограничивать абсорбцию эстриола. Указанная лекарственная форма может применяться для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин, которые подвержены высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли.
Уровень техники
Эстрогены и другие женские половые гормоны главным образом синтезируются в яичниках и действуют в течение жизни на различные ткани и органы. Клетки указанных органов, среди которых выделяются грудь и матка, имеют рецепторы для эстрогенов и для других гормонов. Эстрогеновые гормоны проявляют свое действие, связываясь с указанными рецепторами, и запускают, таким образом, различные физиологические или патологические процессы. Среди других физиологических функций, они ответственны за развитие и модификации, которые проходит грудь и матка в различные периоды жизни (половое созревание, беременность, лактация, менопауза). Эстрогены могут быть также вовлечены в патологические процессы, стимулируя рост и развитие некоторых злокачественных опухолей (например, рака молочной железы, рака эндометрия, рака толстой кишки, меланом) и доброкачественных опухолей (например, миом, аденомы печени) у женщин, как до менопаузы, так и после менопаузы.
Лечение опухолей, экспрессирующих эстрогеновые рецепторы, обычно включает подавление синтеза эстрогенов или нейтрализацию их эффектов. Например, гормональная терапия карцином молочной железы состоит из введения лекарственных средств, блокирующих действие гормонов, стимулирующих пролиферацию раковых клеток (путем изменения их действия на клетки молочной железы или предотвращения их продукции). Подобные средства дают таким пациентам, которые являются гормонально-положительными относительно рецепторов эстрогенов, что составляет 60-70% от общего количества женщин, у которых диагностируют рак молочной железы. Было отмечено, что данный тип терапии уменьшает рецидивы заболевания и увеличивает продолжительность жизни. У пациентов с прогрессирующим заболеванием это уменьшает симптомы, вызываемые опухолью, улучшает качество жизни и вызывает ремиссию метастазирования. Такую терапию обычно используют в комбинации с другими методами, такими как хирургия, радиотерапия или химиотерапия, в форме адъювантной или неоадъювантной терапии.
Различные типы антиэстрогеновой терапии при раке молочной железы могут быть упомянуты в качестве примера.
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (или SERM, упомянутые ранее как антиэстрогены) селективно ингибируют эстрогеновые рецепторы клеток молочной железы. Тамоксифен и торемифен являются двумя SERM, применяемыми в настоящее время при лечении карциномы молочной железы. Ралоксифен и другие лекарственные средства данной группы также находятся в стадии исследования для применения по данному показанию.
Ингибиторы эстрогеновых рецепторов (или чистые антагонисты эстрогенов) связываются с указанными рецепторами и вызывают их деградацию, препятствуя связыванию эстрогенов с ними. Первым препаратом, относящимся к данной подгруппе, который был разрешен для лечения рака молочной железы, является фулвестрант.
Ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол и эксеместан) препятствуют действию данного фермента на эстрогены, регулирующие накопление телесного жира, и, таким образом, его уровни в крови уменьшаются.
Аналоги рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (или агонисты LHRH, например, бусерелин и гозерелин) уменьшают уровни эстрогенов и других половых гормонов, ингибирующих гипоталамо-гипофизарно-гонадальную ось. Эффекты указанной терапии сходны с эффектами, которые имели бы место, если бы яичники были удалены хирургическим путем, с преимуществом того, что подобные эффекты становятся обратимыми при прекращении лечения. Хирургическое удаление яичников или выключение их функции с помощью радиотерапии (абляция яичников) приводит к понижению уровней эстрогенов, останавливая работу яичников, однако поскольку это является необратимой терапией, подобные процедуры используются все меньше и меньше.
При радикальном снижении уровней эстрогенов любая из указанных антиэстрогеновых терапий (при раке молочной железы или других эстрогензависимых опухолях) вызывает обратимую или необратимую, окончательную или временную менопаузу, что может вызывать ряд нежелательных эффектов у пациента. В частности, это может вызвать урогенитальную атрофию вследствие дефицита эстрогена, который, исходя из обычной продолжительности подобных терапий, может длиться в течение нескольких лет. В некоторых случаях указанная атрофия является тяжелой и крайне негативно влияет на качество жизни пациента.
Несмотря на то, что обычно эстрогеновая терапия позволяет очень эффективно устранять урогенитальную атрофию, вызванную гормональным дефицитом, ее применение у пациентов до или после менопаузы при антиэстрогеновой терапии эстрогензависимой опухоли не рекомендуется вследствие связанного риска стимулирования развития данных опухолей.
По аналогичной причине эстрогеновая терапия урогенитальной атрофии у женщин после менопаузы, которые подвержены высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли, также не рекомендуется.
Урогенитальная атрофия, вызванная дефицитом эстрогенов, не всегда требует системного лечения симптомов посредством пероральной гормонозаместительной терапии. Предпочтительной альтернативой является вагинальное введение эстрогенов. Впрочем, указанный путь не безопасен, поскольку вводимые местно эстрогеновые гормоны могут абсорбироваться и попадать в системный кровоток, увеличивая риск развития (доброкачественных или злокачественных) гормонозависимых опухолей, в особенности эстроген-рецептор-положительных опухолей.
Эстриол является одним из эстрогенов, применяемых при лечении урогенитальной атрофии, особенно вагинальным путем. В настоящее время доступные на рынке препараты эстриола для вагинального введения обычно вводят в дозе 0,5 мг/день (500 мкг/день) в течение первых 2-3 недель лечения, с последующим применением дозы 0,5 мг 2 или 3 раза в неделю, однако из-за потенциальных рисков их применение не рекомендуется женщинам, которые подвергались или проходят лечение эстрогензависимой опухоли, или которые подвергаются высокому риску развития эстрогензависимых опухолей.
Следовательно, облегчение урогенитальной атрофии, вызванной дефицитом эстрогенов у женщин, которые страдали эстрогензависимой опухолью или проходят ее лечение, или которые подвержены высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли, является проблемой, которая все еще остается нерешенной.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что некоторые лекарственные формы эстриола для вагинального введения формируют систему, способную самостоятельно ограничивать абсорбцию эстриола.
Было отмечено, что при начале лечения с применением лекарственных форм настоящего изобретения, когда вагинальный эпителий атрофирован, имеет место низкая абсорбция эстриола, которая представлена площадью под кривой (AUC) зависимости концентрации эстриола в плазме от времени 1000 пг/мл×ч, предпочтительно менее чем 750 пг/мл×ч. После того, как повторное введение указанных лекарственных форм приводило к реверсии вагинальной атрофии, неожиданно наблюдали явление, которое происходило через несколько дней (между 2 и 15 днями, в особенности между 2 и 10 днями, более конкретно, между 2 и 7 днями, еще более конкретно, между 2 и 5 днями) после начала терапии и состояло в том, что абсорбция эстриола стала незначительной, а площадь под кривой существенно уменьшилась по сравнению с начальной, составив менее 500 пг/мл×ч, предпочтительно менее 250 пг/мл×ч. Таким образом, лекарственные формы настоящего изобретения могут применяться без риска, или со значительно сниженным риском, для лечения или профилактики урогенитальной атрофии у женщин с высокой вероятностью развития эстрогензависимых опухолей, женщин, которые страдали эстрогензависимой опухолью или у женщин, которые проходят лечение эстрогензависимой опухоли.
Неожиданно было обнаружено, что при лечении вагинальной атрофии с применением коммерческих препаратов, системное воздействие эстриола не проявляет существенных изменений в ходе терапии (хотя в конце эпителий становится нормальным), тогда как, как уже упоминалось, при лечении с применением лекарственных форм настоящего изобретения системное воздействие значительно уменьшается в ходе терапии.
Таким образом, введение вагинальным путем лекарственных форм эстриола согласно настоящему изобретению позволяет предотвращать и/или лечить урогенитальную атрофию, вызванную дефицитом эстрогена, при этом в то же время это позволяет предотвратить или существенно снизить связанный с эстрогеновой терапией риск, обусловленный стимулированием развития эстрогензависимых опухолей на системном уровне.
Первый аспект настоящего изобретения, таким образом, относится к применению эстриола в приготовлении фармацевтической лекарственной формы для вагинального введения, обладающей способностью самостоятельно ограничивать абсорбцию эстриола и предназначенной для профилактики и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин, подверженных высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли или страдающих, или страдавших эстрогензависимой опухолью.
Другими словами, настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, включающей эстриол, для вагинального введения, которая обладает способностью самостоятельно ограничивать абсорбцию эстриола и предназначена для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин, подверженных высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли или страдающих, или страдавших эстрогензависимой опухолью.
Второй аспект настоящего изобретения относится к способу предупреждения или лечения урогенитальной атрофии у женщин, который включает вагинальное введение лекарственной формы эстриола, обладающей способностью самостоятельно ограничивать абсорбцию указанного гормона, где указанные женщины подвержены высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли или страдают, или страдали эстрогензависимой опухолью.
Краткое описание фигур
Фиг.1. Концентрации эстриола в плазме в зависимости от времени.
Подробное описание изобретения
В рамках настоящего изобретения, женщины, которые проходили или проходят лечение эстроген-рецептор-положительной опухоли, или женщины, которые имеют или подвергаются определенным факторам риска: генетическая восприимчивость (например, эстрогензависимый рак в семейном анамнезе, генетические мутации BRCA1 или BRCA2), применение/повышенная продукция канцерогенных гормонов (например, пероральные противозачаточные средства, гормонозаместительная терапия, беременность) и образ жизни (алкоголь, табак, ожирение, содержание жира в пище и т.д.), считаются женщинами с высокой вероятностью развития эстрогензависимой опухоли.
Эстрогензависимая опухоль включает рак молочной железы и любую другую доброкачественную, предзлокачественную или злокачественную опухолевую патологию, экспрессирующую эстрогеновые рецепторы, и/или развитие которой могут стимулировать эстрогены.
В частности, женщины, которые являются носителями генетических мутаций BRCA1 или BRCA2, женщины, которые проходят лечение или имеют в анамнезе случай рака молочной железы, рака эндометрия, атипичной гиперплазии эндометрия, предраковых нарушений, эстрогензависимой меланомы, эстрогензависимого рака яичников, эстрогензависимой опухоли печени или миом, могут извлекать выгоду из лечения с применением лекарственных форм настоящего изобретения, самостоятельно ограничивающих абсорбцию эстриола.
Следует четко понимать, что когда приводится ссылка на "абсорбцию эстриола", это означает абсорбцию эстриола в плазму.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению указанных лекарственных форм, самостоятельно ограничивающих абсорбцию эстриола, для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин с высокой вероятностью развития эстрогензависимой опухоли.
Также он относится к способу предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин с высокой вероятностью развития эстрогензависимой опухоли, с применением лекарственных форм настоящего изобретения, самостоятельно ограничивающих абсорбцию эстриола.
Другой вариант осуществления относится к применению указанных лекарственных форм, самостоятельно ограничивающих абсорбцию эстриола, для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин, страдающих или страдавших эстрогензависимой опухолью, при лечении с помощью любой терапии, ингибирующей продукцию эстрогенов или влияющей на их активность в опухолевых клетках.
Также он относится к способу предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин, страдающих или страдавших эстрогензависимой опухолью, при лечении с помощью любой терапии, ингибирующей продукцию эстрогенов или влияющей на их активность в опухолевых клетках, с применением лекарственных форм настоящего изобретения, самостоятельно ограничивающих абсорбцию эстриола.
Предпочтительный вариант осуществления относится к применению указанных лекарственных форм у женщин с эстрогензависимой опухолью, например, эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы, при лечении с применением селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов.
Другой предпочтительный вариант осуществления относится к применению указанных лекарственных форм у женщин с эстрогензависимой опухолью, например, с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы, при лечении с применением ингибиторов эстрогеновых рецепторов.
Другой более предпочтительный вариант осуществления относится к применению указанных лекарственных форм у женщин с эстрогензависимой опухолью, например, с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы, при лечении с применением ингибиторов ароматазы.
Другой предпочтительный вариант осуществления относится к применению указанных лекарственных форм у женщин с эстрогензависимой опухолью, например, с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы, при лечении с применением аналогов релизинг-фактора лютеинизирующего гормона.
Другой предпочтительный вариант осуществления относится к применению указанных лекарственных форм у женщин с эстрогензависимой опухолью, в особенности с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы, подвергшихся абляции яичников.
Другой вариант осуществления также относится к способу предотвращения риска развития гормонозависимых опухолей на системном уровне, связанного с эстрогеновой терапией, который включает вагинальное введение лекарственной формы эстриола, которая отличается способностью самостоятельно ограничивать абсорбцию указанного гормона.
Как уже упоминалось, фармацевтические лекарственные формы, применяемые в способе лечения настоящего изобретения, являются лекарственными формами, которые формируют систему, самостоятельно ограничивающую абсорбцию эстриола. В рамках настоящего изобретения, лекарственная форма со способностью самостоятельно ограничивать абсорбцию эстриола является лекарственной формой, которая обеспечивает низкую абсорбцию гормона (пиковые концентрации эстриола в плазме менее 150 пг/мл, предпочтительно менее 125 пг/мл) при атрофии вагинальной слизистой оболочки, и незначительную абсорбцию (которая выражается в наличии пиковых концентраций эстриола в плазме, близких к базовым физиологическим значениям) после устранения атрофии в результате местного действия эстриола. В частности, фармацевтическая лекарственная форма может являться любой лекарственной формой, которая при вагинальном введении создает пиковые концентрации эстриола в плазме менее 50 пг/мл, предпочтительно менее 30 пг/мл, более предпочтительно менее 25 пг/мл, еще более предпочтительно меньшие или равные 20 пг/мл, после многократного введения раз в день в течение некоторого периода продолжительностью 1-4 недели, более конкретно 2-3 недели, а также после указанного периода, если введение продолжается.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, фармацевтическая лекарственная форма настоящего изобретения может являться любой лекарственной формой, которая обеспечивает существенное уменьшение системного воздействия эстриола (определенного количественно с использованием AUC концентраций эстриола в плазме в зависимости от времени) после его многократного ежедневного введения в течение нескольких дней после устранения вагинальной атрофии. В частности, она является любой лекарственной формой, которая обеспечивает AUC менее 1000 пг/мл×ч, предпочтительно меньше чем 750 пг/мл×ч, более предпочтительно менее 600 пг/мл×ч, в начале лечения, более конкретно, в первый день лечения, и AUC менее 750 пг/мл×ч, предпочтительно менее 500 пг/мл×ч, более предпочтительно менее 300 пг/мл×ч, еще более предпочтительно менее 250 пг/мл×ч, после многократного введения один раз в день в течение некоторого периода продолжительностью 1-4 недели, в частности 2-3 недели, а также после указанного периода, если введение продолжается.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма настоящего изобретения может являться любой лекарственной формой, которая обеспечивает практически несущественное системное воздействие после устранения урогенитальной атрофии. В частности, она являться любой лекарственной формой, которая обеспечивает AUC, меньшую или равную 150 пг/мл×ч после многократного введения раз в день в течение некоторого периода продолжительностью 1-4 недели, предпочтительно 2-3 недели, а также после указанного периода, если введение продолжается.
Фармацевтическая лекарственная форма может находиться, например, в твердой форме (вагинальные суппозитории, таблетки и т.д.), полутвердой форме (гели, кремы и т.д.), в форме жидкости или пены. При этом она может содержать любой из наполнителей, известных специалисту, квалифицированному в данной области техники. Согласно предпочтительному варианту осуществления, фармацевтические лекарственные формы настоящего изобретения представляют собой полутвердые лекарственные формы, например, гели, крем-гели или кремы.
В предпочтительном варианте осуществления они представляют собой мукоадгезивные гели, крем-гели или кремы, содержащие, по меньшей мере, один биоадгезивный полимер (гелеобразователь и/или загуститель) и такое количество эстриола, которое обеспечивает введение менее 0,5 мг/день.
В более предпочтительном варианте осуществления мукоадгезивные лекарственные формы настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, два биоадгезивных полимера и такое количество эстриола, которое обеспечивает введение менее 0,3 мг/день, предпочтительно менее 0,1 мг/день, еще более предпочтительно 0,07-0,002 мг/день. Например, лекарственные формы могут содержать эстриол в количестве, меньшем или равном 0,03% по весу, предпочтительно меньшем или равном 0,01% по весу, более предпочтительно 0,007-0,0002% по весу, еще более предпочтительно 0,005-0,001% по весу лекарственной формы.
Биоадгезивные полимеры, применяемые в лекарственных формах настоящего изобретения, выбраны из полимеров целлюлозы, природных камедей, альгината натрия, полиоксиэтиленов, акриловых гомо или сополимеров, а также их смесей. Полимеры целлюлозы могут быть выбраны из метилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Природные камеди могут быть выбраны, например, из гуаровой камеди, камеди карайи, ксантановой камеди и вигума. Акриловые полимеры предпочтительно выбраны из полимеров по типу акриловой кислоты, сшитой дивинилгликолем (поставляемых под торговой маркой Noveon® AA-1 Polycarbophil), и полимеров, полученных из акриловой кислоты путем сшивания аллилсахарозой или аллилпентаэритритом, которые называются карбомерами (поставляются под торговой маркой Carbopol®).
Карбомер является непатентованным наименованием, принятым множеством организаций, включая Фармакопею США - Национальный формуляр (USP-NF), Совет по официальным наименованиям лекарственных средств (USAN) и Европейскую Фармакопею, для определения различных типов высокомолекулярных сшитых полимеров на основе акриловой кислоты, которые поставляются на рынок под торговой маркой Carbopol® (Карбопол). Указанные полимеры на основе полиакриловой кислоты, включающие тип Carbopol®, описаны в патентах США 2,798,053, 4,267,103, 5,349,030, 4,996,274, 4,509,949, 5,373,044, которые включены в настоящую заявку путем отсылки. В "Руководстве по фармацевтическим наполнителям" (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2006) также описаны полимеры типа Carbopol® под названием "Карбомер", при этом указанная монография также включена в настоящую заявку путем отсылки.
Карбомеры и полимер поликарбофил получают в процессе поперечного сшивания. Доступны различные сорта Карбополов, которые отличаются степенью поперечного сшивания и условиями получения. Carbopol® 934P сшивают аллилсахарозой и полимеризуют в растворителе (бензоле). Carbopol 5984EP сшивают аллилсахарозой и полимеризуют в этилацетате и циклогексане. Carbopol® 71G, 971P, 974P сшивают аллилпентаэритритом и полимеризируют в этилацетате. Carbopol® 980 и 981 сшивают аллилпентаэритритом и полимеризуют в смеси растворителей - этилацетата и циклогексана. Поликарбофил представляет собой поперечно-сшитый дивинилгликолем полимер, полимеризуемый в бензоле или этилацетате. Все полимеры, полученные в этилацетате, нейтрализуют 1-3% гидроксида калия.
Хотя Carbopol® 971P и Carbopol® 974P получают одинаковым способом в подобных условиях, различие между ними состоит в том, что Carbopol® 971P (USP29/NF24 Карбомер гомополимер типа A) имеет немного более низкое содержание сшивающего агента по сравнению с Carbopol® 974P (USP29/NF24 Карбомер гомополимер типа B). В результате Carbopol® 971P NF имеет вязкость в диапазоне 4000-11000 сПз (измеряемую с помощью вискозиметра Brookfield RTV при 20 об/мин, 25°C, в 0,5% (по весу) геле, нейтрализованном до pH 7,3-7,8), тогда как Carbopol® 974P NF имеет вязкость в диапазоне 29400-39400 сПз (измеряемую с помощью вискозиметра Brookfield RTV при 20 об/мин, 25°C, в 0,5% (по весу) геле, нейтрализованном до pH 7,3-7,8). По аналогичным причинам Carbopol® 981 NF имеет вязкость в диапазоне 4,000-10,000 сПз (измеряемую с помощью вискозиметра Brookfield RTV при 20 об/мин, 25°C, в 0,5% (по весу) геле, нейтрализованном до pH 7,3-7,8), тогда как Carbopol® 980 NF имеет вязкость в диапазоне 40,000-60,000 сПз (измеряемую с помощью вискозиметра Brookfield RTV при 20 об/мин, 25°C, в 0,5% (по весу) геле, нейтрализованном до pH 7,3-7,8).
В еще более предпочтительном варианте осуществления мукоадгезивные лекарственные формы, применяемые в способах настоящего изобретения, содержат, по меньшей мере, один полимер по типу карбомера, выбранный из полимеров акриловой кислоты, сшитых аллиловыми эфирами пентаэритрита, по меньшей мере, одну полиакриловую кислоту, сшитую дивинилгликолем, и эстриол в таком количестве, которое обеспечивает введение, меньшее или равное 0,1 мг/день.
Карбомер предпочтительно выбран из таких полимеров, синтез которых не требует использования бензола в качестве растворителя, таких как Carbopol® 71G NF, Carbopol® 971P NF, Carbopol® 974P NF, Carbopol® 980 NF, Carbopol® 981 NF и Carbopol® 5984 EP. Более предпочтительно, карбомер выбран из полимеров, полимеризуемых в этилацетате или в смеси этилацетата и циклогексана. Еще более предпочтительно, карбомер выбран из полимеров, полимеризуемых в этилацетате или в смеси этилацетата и циклогексана, и имеющих вязкость в диапазоне 4,000-11,000 сПз.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления лекарственные формы содержат, по меньшей мере, два биоадгезивных полимера, причем один является карбомер гомополимером, выбранным из Carbopol® 971P NF и Carbopol® 981 NF, а другой является поликарбофилом Noveon® AA-1, и количество эстриола, меньшее или равное 0,03% по весу лекарственной формы.
В более предпочтительном варианте осуществления лекарственные формы содержат, по меньшей мере, поликарбофил Noveon® AA-1 и Carbopol® 971P NF, а также количество эстриола, меньшее или равное 0,03% по весу лекарственной формы.
Каждый из полимеров включен в таком количестве, которое необходимо для придания лекарственной форме таких физико-химических и органолептических свойств, которые подходят для вагинального введения. В случае акриловых полимеров количество обычно составляет 0,05-5% по весу лекарственной формы, предпочтительно 0,1-2%, более предпочтительно 0,25-1,5%.
Лекарственная форма может дополнительно содержать другие фармацевтически приемлемые наполнители, такие как увлажнители, смачиватели, солюбилизаторы, эмульгаторы, консерванты, жирные или липофильные вещества и т.д., в количествах, известных специалисту, квалифицированному в данной области техники.
Указанные лекарственные формы могут быть приготовлены способами, известными специалисту, квалифицированному в данной области техники.
Лекарственные формы, применяемые в способах настоящего изобретения, предпочтительно вводят в количестве, достаточном для формирования слоя по всей поверхности влагалища и получения эффективного и безопасного режима дозировки. Например, в случае полутвердых лекарственных форм обычно 1-5 граммов.
Устройства, которые могут применяться для введения полутвердых лекарственных форм, применяемых в способе настоящего изобретения, являются любым из аппликаторов с единичной дозой или разовой дозой, известных в уровне техники, например, аппликатором с плунжером или с помпой.
Доза эстриола, вводимая пациентам, подвергаемым лечению с применением способов настоящего изобретения, составляет менее 0,5 мг/день, предпочтительно менее 0,3 мг/день, более предпочтительно менее 0,1 мг/день.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения эстриол вводят в дозах 0,002-0,07 мг/день (2-70 мкг/день), предпочтительно 0,002-0,05 мг/день (2-50 мкг/день), более предпочтительно 0,01-0,05 мг/день (10-50 мкг/день), наиболее предпочтительно 0,02-0,05 мкг/день (20 и 50 мкг/день), для профилактики и/или лечения урогенитальной атрофии, вызванной дефицитом эстрогена, у женщин с высокой вероятностью развития эстрогензависимой опухоли, в особенности эстроген-рецептор-положительного рака.
В другом конкретном варианте осуществления эстриол вводят в дозах 0,002-0,07 мг/день (2-70 мкг/день), предпочтительно 0,002-0,05 мг/день (2-50 мкг/день), более предпочтительно 0,01-0,05 мг/день (10-50 мкг/день), наиболее предпочтительно 0,02-0,05 мг/день (20-50 мкг/день), для лечения урогенитальной атрофии, вызванной дефицитом эстрогена, у женщин, страдаших или страдающих эстрогензависимой опухолью, при лечении с применением любой терапии, ингибирующей продукцию эстрогенов или влияющей на активность последних в опухолевых клетках.
Учитывая высокую безопасность лекарственных форм, применяемых в способе настоящего изобретения, лечение или профилактика вагинальной атрофии могут производиться одновременно с лечением или профилактикой гормонозависимой опухоли.
Продолжительность лечения и/или профилактики урогенитальной атрофии и схема введения настоящих лекарственных форм зависит от состояния пациента, реакции на лечение и сопутствующую терапию. Например, вводят дозу 0,002-0,07 мг, предпочтительно 0,01-0,05 мг в день, в течение 2 или 3 недель, а затем продолжают вводить дозу 0,002-0,07 мг, предпочтительно 0,01-0,05 мг два раза в неделю, в течение периода, необходимого для поддержания трофического состояния слизистой оболочки влагалища, без прерывания терапии. В альтернативе вводят дозу 0,002-0,07 мг, предпочтительно 0,01-0,05 мг в день, в течение 2 или 3 недель, а затем продолжают вводить дозу 0,002-0,07 мг, предпочтительно 0,01-0,05 мг два раза в неделю, в течение нескольких недель, например 6-10 недель, таким образом, прерывая терапию, пока симптомы не проявятся снова. В альтернативе, учитывая высокую безопасность лекарственных форм, применяемых в способах настоящего изобретения, может быть продолжено их ежедневное введение, или введение дважды в неделю, в дозе 0,002-0,07 мг, предпочтительно 0,01-0,05 мг, в течение более 3 недель, или более 10 недель, соответственно.
Иллюстративный пример изобретения описывается ниже. Ни в коем случае указанный пример не должен рассматриваться в качестве ограничения при интерпретации формулы.
Анализ
Сравнительная фармакокинетика и эффективность двух эстриол-содержащих лекарственных форм изобретения и коммерческого препарата эстриола (крем Ovestinon®, Organon) у женщин после менопаузы.
Описание
Тестируемые лекарственные формы являлись двумя вагинальными гелями на основе эстриола T1 (0,002% ITFE) и T2 (0,005% ITFE) со следующим составом:
  Соединение Количество Количество
Активное вещество Эстриол 0,002% 0,005%
Наполнители Carbopol® 971 (0,5%) Поликарбофил Noveon® AA-1 (1,5%) 2% 2%
  Глицерин 10% 10%
  Метилпарабен 0,16% 0,16%
  Пропилпарабен 0,02% 0,02%
  Гидроксид натрия до pH=4,5 до pH=4,5
  Вода до 100% до 100%
Указанные лекарственные формы сравнивали с лекарственной формой плацебо, не содержащей эстриола, и с коммерческим препаратом (кремом Ovestinon®, с 0,1% эстриола).
В анализе участвовали семьдесят женщин в постменопаузе с вагинальной атрофией, которых случайно распределяли в четыре группы - 3 с 20 пациентами в каждой и одну с 10 пациентами:
Женщины получали ежедневную терапию в течение 21 последовательного дня. 1 г геля в день вагинально вводили каждому пациенту в Группах B, C и D, и 0,5 г крема в день вагинально вводили каждому пациенту в Группе A.
Группа A: терапия Ovestinon (Контроль "К") (n=20)
Группа B: терапия 0,005% ITFE (n=20)
Группа C: терапия 0,002% ITFE (n=20)
Группа D: терапия 0% ITFE (Плацебо "П") (n=10)
Фармакокинетическое исследование проводили в подгруппе из 42 женщин, сформированных 12 пациентами каждой из групп, которые получали активную терапию (n=12 Группа A, n=12 B, n=12 C).
За день до начала терапии пациентов подвергали гинекологическому обследованию и анализу цервикально-вагинальной цитологии.
В первый день терапии лекарственную форму, соответствующую определенной группе, вводили вагинально всем пациентам и забирали пробы крови в момент 0 (перед введением), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 ч (после введения) только у 42 добровольцев для фармакокинетического исследования.
Во второй день введение повторно делали всем пациентам, и забирали кровь только у 42 добровольцев.
В дни 3-20 терапии соответствующую лекарственную форму ежедневно вводили всем пациентам вагинально. В дни 7 и 14 оценивали субъективную эффективность и переносимость непосредственно перед введением.
В день 21 все пациенты получали последнюю дозу терапии, при этом пробы крови в момент 0 (перед введением), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 ч (после введения) забирали только у 42 добровольцев для фармакокинетического исследования. Местную переносимость оценивали через 12 часов после введения.
В день 22 всех пациентов подвергали гинекологическому обследованию и анализу цервикальной-вагинальной цитологии, а также производили забор крови в вышеуказанные моменты времени только у 42 добровольцев.
Оценка действия в отношении вагинальной атрофии
Вагинальный мазок, взятый при гинекологическом обследовали в дни 0-22, фиксировали водорастворимым раствором для цитодиагностики (ЭДТА этанол/метанол) и окрашивали по Папаниколау с целью качественной оценки цитологического состояния и количества поверхностных клеток (SC), промежуточных клеток (IC) и парабазальных клеток (PC), которые будут использоваться при последующем определении индекса созревания (MI) и числового индекса созревания (MV).
Числовой индекс созревания (MV) вычисляют из индекса созревания (MI) следующим образом=0,2×% парабазальных клеток+0,6×% промежуточных клеток+1,0×% поверхностных клеток.
Данные качественных и количественных тестов (MI и MV) приведены в Таблицах I, II и III.
Таблица I
Частота цитологических показателей в день 0
(базовый уровень) и в день 22
(после введения лекарственных форм T1, T2, К или плацебо)
Цитологические показатели Т1 Т2 К П
День 0 День 22 День 0 День 22 День 0 День 22 День 0 День 22
Атрофические 7 1 7 0 7 0 2 2
Умеренно пролиферативные 5 5 4 5 5 3 4 4
Пролиферативные 1 2 0 1 0 3 0 0
Высоко пролиферативные 0 5 0 5 0 6 0 0
Всего 13 13 11 11 12 12 6 6
Таблица II
Индекс созревания (MI), основанный на дифференциальном количестве поверхностных клеток (SC), промежуточных клеток (ИС) и парабазальных клеток (PC) в дни 0 и 22, и различие с базовыми уровнями (ΔSC, ΔIC и ΔPC) после введения
лекартсвенных форм T1, T2, К и П
  SCs/300: Среднее значение ± SD ICs/300: Среднее значение ± SD PCs/300: Среднее значение ± SD
День 0 День 22 ΔSC День 0 День 22 ΔIC День 0 День 22 ΔPC
Т1 12,92±
23,67		 110,08±
79,80		 97,15±
79,44		 177,00±
117,11		 174,00±
72,36		 -3,00±
107,71		 110,08±
126,83		 15,92±
43,98		 -94,15±
118,65
Т2 10,75±
12,17		 111,25±
71,45		 100,50±
76,84		 207,00±
105,51		 187,75±
71,25		 -19,25±
71,38		 82,25±
112,73		 1,00±
3,46		 -81,25±
111,46
К 9,50±
14,00		 150,75±
73,55		 141,25±
66,39		 209,00±
95,82		 149,25±
73,55		 59,75±
126,06		 81,50±
102,24		 0,00±
0,00		 -81,50±
102,24
П 15,50±
14,63		 23,00±
18,26		 7,50±
4,55		 198,00±
123,90		 206,50±
94,21		 8,50±
34,12		 86,50±
135,48		 70,50±
109,2		 -16,00±
32,40
Таблица III
Числовой индекс созревания (MV) в дни 0 и 22, и различие с базовым уровнем (ΔMV) после введения
лекарственных форм T1, T2, К и П
Терапия MV: Среднее значение ± SD
  День 0 День 22 ΔMV
Т1 47,12±18,73 72,51±14,34 25,38±22,85
Т2 50,13±15,89 74,70±9,57 24,57±23,43
К 50,50±14,47 80,08±9,84 29,58±15,63
П 50,53±19,68 53,67±16,68 3,13±4,17
Таким образом, можно сделать вывод, что способ лечения настоящего изобретения эффективен в устранении вагинальной атрофии.
Анализ уровней эстриола в плазме
Концентрацию эстриола в плазме определяли с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС) в пробах крови, полученных в моменты времени 0 (перед введением), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 ч (после введения) в дни 0, 1, 21 и 22 от 42 пациентов добровольцев.
Уровни в плазме, полученные в первый день терапии и в день 21, представлены в Таблицах IV и VI и на Графике 1.
Фармакокинетические параметры, вычисленные из данных значений, представлены в Таблицах V и VII.
Таблица IV
Уровни эстриола в плазме после введения разовой дозы лекарственных форм T1, T2 и К. День 1
Время (ч) Уровни эстриола в плазме: Среднее значение ± SD (пг/мл)
T1 T2 К
0 1,48±3,46 5,17±17,90 10,33±35,80
0,5 65,24±45,54 87,59±79,24 62,45±78,01
1 72,43+45,46 108,57±79,76 83,36+72,14
2 48,63+25,79 105,20+64,12 161,40+98,58
3 35,53+30,05 92,81±64,15 180,88±85,98
4 20,46±12,27 57,78+25,77 165,34±68,88
6 5,57±6,30 21,82+17,83 106,43±46,98
8 1,56+3,67 9,02+10,82 65,02±52,91
12 1,65+3,86 3,86+10,02 34,20+45,02
24 1,89±5,12 3,85±9,25 0,56±1,92
Таблица V
Фармакокинетические параметры (±SD) эстриола после введения ежедневной разовой дозы лекарственных форм T1, T2 и К. День 1
  Cmax
(пг/мл) Скорректи-рованная доза		 Tmax
(ч)		 AUC0-t
(пг/мл×ч) Скорректи-рованная доза		 AUC0-∞
(пг/мл×ч) Скорректи-рованная доза		 t½ (ч) MRT (ч)
T1 60,57±27 1,29±0 171,65±80 194,29±73 1,59± 3,99±
T2 106,40±63 2,38±1 406,75±19 461,53±17 1,65± 4,57±
К 210,06±82 3,04±1 1221,97±5 1431,21±8 2,52± 5,79±
Таблица VI
Уровни эстриола в плазме после введения ежедневных доз лекарственных форм T1, T2 и К. День 21
Время (ч) Уровни эстриола в плазме: Среднее значение ± SD (пг/мл)
T1 T2 R
0 BLQL BLQL 4,98+6,45
0,5 5,18±8,07 2,48+6,14 4,92±6,54
1 8,40+10,29 10,56+14,39 7,33±8,28
2 11,20+9,92 17,79±17,01 23,94+11,60
3 13,00±7,25 19,32+13,88 38,58±21,40
4 8,47±6,28 16,30+9,16 60,08+25,51
6 1,63±4,21 7,28+5,62 72,36+39,18
8 0,87±3,00 1,85±3,43 76,17+34,78
12 BLQL BLQL 74,81±41,68
24 BLQL BLQL 3,47+7,40
BLQL=ниже минимального определяемого количества (5 пг/мл)
Таблица VII
Фармакокинетические параметры (±SD) эстриола после введения ежедневных доз лекарственных форм T1, T2 и К. День 21
  Cssmax
(пг/мл) Скорректированная доза		 TSSmax (ч) Cssmin
(пг/мл)		 AUC
(пг/мл×ч) Скорректированная доза
T1 13,77±8,03 2,17±0,94 0,0±0,0 36,33±30,52
T2 22,80±15,78 3,25±1,14 0,0±0,0 73,71±46,86
R 89,95±38,55 7,67±3,06 2,97±5,49 800,11±363,51
Таким образом, можно сделать вывод, что показатели безопасности лекарственных форм настоящего изобретения весьма благоприятны, поскольку системное воздействие эстриола после многократного введения является практически незначительным (чрезвычайно низким). Кроме того, системное воздействие значительно ниже, чем системное воздействие, развивающееся после введения контрольного продукта.
Кроме того, хотя системное воздействие эстриола значительно ниже, лекарственные формы настоящего изобретения вызывают подобное увеличение числового индекса созревания в день 22 по сравнению с днем 0, что указывает на эффект, аналогичный эффекту контрольного продукта в слизистой оболочке влагалища.

Claims (24)

1. Применение эстриола для изготовления фармацевтической лекарственной формы для вагинального введения эстриола в дозе менее или равной 0,1 мг/день для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии у женщин, подверженных высокой вероятности развития эстрогензависимой опухоли или страдающих, или страдавших эстрогензависимой опухолью.
2. Применение по п.1, где фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает площадь под кривой зависимости концентрации эстриола в плазме от времени менее 500 пг/мл·ч после ежедневного введения повторных доз один раз в день в течение периода времени продолжительностью 1-4 недели.
3. Применение по п.2, где фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает площадь под кривой менее 300 пг/мл·ч.
4. Применение по п.3, где фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает площадь под кривой менее 250 пг/мл·ч.
5. Применение по п.4, где фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает площадь под кривой, меньшую или равную 150 пг/мл·ч, после ежедневного введения повторных доз один раз в день в течение периода времени продолжительностью 2-3 недели.
6. Применение по п.1, где фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает уровни эстриола в плазме менее 50 пг/мл после введения повторных доз один раз в день в течение периода времени продолжительностью 1-4 недели.
7. Применение по п.6, где фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает уровни эстриола в плазме менее 25 пг/мл после введения повторных доз один раз в день в течение периода времени продолжительностью 2-3 недели.
8. Применение по п.7, где фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает уровни эстриола в плазме менее или равные 20 пг/мл.
9. Применение по п.1, где абсорбция эстриола является низкой при атрофии вагинального эпителия, и абсорбция эстриола становится незначительной после того, как повторное введение лекарственной формы устраняет вагинальную атрофию.
10. Применение эстриола по п.9, где площадь под кривой зависимости концентрации эстриола в плазме от времени составляет менее 1000 пг/мл·ч при атрофии вагинального эпителия и менее 500 пг/мл·ч после устранения вагинальной атрофии.
11. Применение эстриола по п.10, где площадь под кривой зависимости концентрации эстриола в плазме от времени составляет менее 750 пг/мл·ч при атрофии вагинального эпителия и менее 250 пг/мл·ч после устранения вагинальной атрофии.
12. Применение по п.9, где вагинальная атрофия устраняется в течение 2-10 дней, более конкретно в течение 2-7 дней, наиболее конкретно в течение 2-5 дней после начала терапии.
13. Применение эстриола по любому из предшествующих пунктов для предупреждения или лечения урогенитальной атрофии, вызванной дефицитом эстрогена, у женщин, которые являются носителями генетических мутаций BRCA1 или BRCA2, или имеют в анамнезе рак молочной железы, рак эндометрия, атипичную гиперплазию эндометрия, предраковые нарушения, эстрогензависимую меланому, эстрогензависимый рак яичников, эстрогензависимую опухоль печени или миомы.
14. Применение эстриола по п.13 для предупреждения или лечения урогенитальной атрофии, вызванной дефицитом эстрогена, у женщин, которые подверглись абляции яичников.
15. Применение по п.1, где доза эстриола составляет 0,002-0,07 мг/день.
16. Применение по п.15, где доза эстриола составляет 0,01-0,05 мг/день.
17. Применение по любому из пп.1-12, где фармацевтическая лекарственная форма представляет собой мукоадгезивный гель, крем-гель или крем, содержащий, по меньшей мере, один биоадгезивный полимер.
18. Применение по п.17, где указанный биоадгезивный полимер выбран из группы, состоящей из полимеров целлюлозы, природных камедей, альгината натрия, полиоксиэтиленов, акриловых полимеров и их смесей.
19. Применение по п.18, где указанный биоадгезивный полимер выбран из группы, состоящей из метилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) и гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ).
20. Применение по п.18, где указанный биоадгезивный полимер выбран из группы, состоящей из полимеров типа акриловой кислоты, сшитой дивинилгликолем, и полимеров, полученных из акриловой кислоты, сшитой аллилсахарозой или аллилпентаэритритом.
21. Применение по п.17, где фармацевтическая лекарственная форма содержит, по меньшей мере, одну полиакриловую кислоту, сшитую с дивинилгликолем, и, по меньшей мере, один полимер акриловой кислоты, сшитой с аллиловыми эфирами пентаэритрита.
22. Применение по п.21, где акриловая кислота, сшитая аллиловыми эфирами пентаэритрита, полимеризирована в этилацетате или в смеси этилацетата и циклогексана.
23. Применение по п.22, где акриловая кислота, сшитая аллиловыми эфирами пентаэритрита и полимеризованная в этилацетате или в смеси этилацетата и циклогексана, имеет вязкость в диапазоне 4,000-11,000 сПз.
24. Применение по любому из пп.20-23, где количества указанного акрилового полимера, сшитого дивинилгликолем, и/или указанных полимеров, полученных из акриловой кислоты, сшитой аллилсахарозой или аллилпентаэритритом, отдельно составляют 0,05-5% от веса состава, предпочтительно 0,1-2%, более предпочтительно 0,25-1,5%.
RU2011108548/15A 2008-08-07 2009-08-07 Лечение вагинальной атрофии у женщин с риском опухолевой патологии RU2504381C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP200802384 2008-08-07
ES200802384A ES2344673B1 (es) 2008-08-07 2008-08-07 Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farmaceutica parael tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de potologiatumoral.
PCT/EP2009/060307 WO2010015718A1 (en) 2008-08-07 2009-08-07 Treatment of vaginal atrophy in women with tumor pathology risk

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011108548A RU2011108548A (ru) 2012-09-20
RU2504381C2 true RU2504381C2 (ru) 2014-01-20

Family

ID=41012001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011108548/15A RU2504381C2 (ru) 2008-08-07 2009-08-07 Лечение вагинальной атрофии у женщин с риском опухолевой патологии

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9114143B2 (ru)
EP (1) EP2328589B1 (ru)
JP (1) JP6207118B2 (ru)
KR (1) KR101790652B1 (ru)
CN (1) CN102170886A (ru)
BR (1) BRPI0917265A2 (ru)
CA (1) CA2732877C (ru)
CL (1) CL2011000252A1 (ru)
CO (1) CO6351732A2 (ru)
CY (1) CY1120962T1 (ru)
DK (1) DK2328589T3 (ru)
ES (2) ES2344673B1 (ru)
HR (1) HRP20182020T1 (ru)
HU (1) HUE041377T2 (ru)
LT (1) LT2328589T (ru)
MX (1) MX336154B (ru)
PE (1) PE20110682A1 (ru)
PL (1) PL2328589T3 (ru)
PT (1) PT2328589T (ru)
RU (1) RU2504381C2 (ru)
SI (1) SI2328589T1 (ru)
WO (1) WO2010015718A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020022323A2 (pt) * 2018-05-02 2021-02-23 Pantarhei Oncology B.V. componente estriol para uso no tratamento de câncer de mama avançado positivo para receptor de estrogênio, unidade de dosagem oral e kit de partes
CN110151680A (zh) * 2019-04-10 2019-08-23 重庆医药高等专科学校 雌三醇凝胶产品及制备方法
CN114588252A (zh) * 2022-04-08 2022-06-07 暨南大学附属第一医院（广州华侨医院） 一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995034294A1 (en) * 1994-06-15 1995-12-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Controlled release oral drug delivery system
WO2004103336A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-02 Akzo Nobel N.V. Drug delivery system
EP1652535A1 (en) * 2003-07-16 2006-05-03 Italfarmaco, S.A. Semi-solid mucoadhesive formulations
WO2007076144A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof
WO2007085020A2 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Pear Tree Pharmaceuticals, Inc. Method of treating atrophic vaginitis

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1866M (fr) * 1961-04-07 1963-06-17 Vismara Francesco Spa Nouveaux éthers des hormones oestrogenes.
US4436738A (en) * 1982-03-15 1984-03-13 Mead Johnson & Company Stabilized estradiol cream composition
US4615697A (en) 1983-11-14 1986-10-07 Bio-Mimetics, Inc. Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
ATE113841T1 (de) 1989-10-31 1994-11-15 Columbia Lab Inc Mittel zur feuchthaltung vaginalen gewebes.
EP0452334A4 (en) 1989-10-31 1991-12-11 Watson Laboratoires, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
US5340586A (en) * 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
US5543150A (en) 1993-09-15 1996-08-06 Columbia Laboratories, Inc. Method of progesterone delivery and affect thereof
US5667492A (en) 1994-10-07 1997-09-16 Columbia Laboratories, Inc. Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation
AT408067B (de) 1995-03-17 2001-08-27 Gebro Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen applizierung und verfahren zu ihrer herstellung
US5741525A (en) 1995-10-24 1998-04-21 Marshall University Research Corporation Vaginal pharmaceutical hydrogen peroxide composition
IT1275816B1 (it) 1995-10-27 1997-10-17 Montefarmaco Spa Composizioni farmaceutiche solide per uso vaginale
AU714797B2 (en) 1996-06-14 2000-01-13 Mcneil-Ppc, Inc. Moisture containing compositions that are spreadable onto and adherable to biomembranes, methods of making and use thereof
IT1284874B1 (it) 1996-08-02 1998-05-22 Farmigea Spa Complessi bioadesivi di polycarbophil e farmaci antifungini o antiprotozoari azolici
US5942243A (en) * 1996-11-12 1999-08-24 Polytherapeutics, Inc. Mucoadhesive compositions for administration of biologically active agents to animal tissue
CA2271843A1 (en) 1996-11-14 1998-05-22 Lipomedica Ehf. Topical formulations containing as a therapeutic active agent fatty acids or fatty alcohols or monoglyceride derivatives thereof for treating of mucosa infections
DE69819748T2 (de) 1997-09-12 2004-09-30 Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen
US6159491A (en) 1999-02-12 2000-12-12 Biovector Technologies, Inc. Prolonged release bioadhesive vaginal gel dosage form
JP2002537355A (ja) 1999-02-26 2002-11-05 カイロン コーポレイション 抗原の粘膜送達のための生体接着剤およびアジュバントの使用
UA74168C2 (ru) 1999-10-05 2005-11-15 Коламбіа Леборетеріс (Бермуда) Лімітед Лечение эндометриоза, лечение бесплодия или повышение фертильности при применении лекарственного средства на основе бета-адренэргического агониста
CA2386422A1 (en) 1999-10-22 2001-04-26 Lif-Hlaup Ehf. Bio-Gels Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for treatment of mucosal epithelial ulceration and/or erosion
AU2001282064B2 (en) 2000-08-03 2007-02-01 Antares Pharma Ipl Ag Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US7709026B2 (en) 2001-10-29 2010-05-04 Columbia Laboratories, Inc. Low concentration of peroxide for treating or preventing vaginal infections
JP2009504667A (ja) 2005-08-12 2009-02-05 ドラッグテック コーポレイション エストロゲン組成物およびその使用による治療方法
JP2009519926A (ja) 2005-12-16 2009-05-21 ライル コーポレート ディベロップメント インコーポレーテッド エストロゲンの非全身性膣投与による膣組織の再生
EP1872775A1 (en) 2006-06-29 2008-01-02 Polichem S.A. Use of a hydrophilic matrix comprising a polyacrylic acid derivative, a cellulose ether and a disintegrant for the manufacture of a medicament for treating female genital disorders
WO2008089405A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Neurosci, Inc. Composition of multiple hormones delivered vaginally in a single cream
ES2310968B1 (es) * 2007-06-25 2010-02-08 Italfarmaco, S.A. Uso de estriol en bajas dosis.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995034294A1 (en) * 1994-06-15 1995-12-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Controlled release oral drug delivery system
WO2004103336A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-02 Akzo Nobel N.V. Drug delivery system
EP1652535A1 (en) * 2003-07-16 2006-05-03 Italfarmaco, S.A. Semi-solid mucoadhesive formulations
WO2007076144A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof
WO2007085020A2 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Pear Tree Pharmaceuticals, Inc. Method of treating atrophic vaginitis

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOTTIGLIONE F. et al. Transvaginal estriol administration in post-menopausal women: a double blind comparative study of two different doses. Maturitas 1995 Nov; 22(3):227-32 Реферат [он-лайн] [найдено 2013-02-26](Найдено из базы данных PubMed PMID:87468880). *
DESSOLE S. et al. Efficacy of low-dose intravaginal etriol on uro-genital aging in postmenopausal women. Menopause 2004 Jan-Feb; 11(1): 49-56 Реферат [он-лайн] [найдено 2013-02-26] (Найдено из базы данных PubMed PMID: 14716182). *
DESSOLE S. et al. Efficacy of low-dose intravaginal etriol on uro-genital aging in postmenopausal women. Menopause 2004 Jan-Feb; 11(1): 49-56 Реферат [он-лайн] [найдено 2013-02-26] (Найдено из базы данных PubMed PMID: 14716182). BOTTIGLIONE F. et al. Transvaginal estriol administration in post-menopausal women: a double blind comparative study of two different doses. Maturitas 1995 Nov; 22(3):227-32 Реферат [он-лайн] [найдено 2013-02-26](Найдено из базы данных PubMed PMID:87468880). FOIDART JM et al. Efficacy of sustained-release vaginal oestriol in alleviating urogenital and systemic climacteric complaints. Maturitas 1991 Jun; 13(2):99-107 PMID: 1921739). *
FOIDART JM et al. Efficacy of sustained-release vaginal oestriol in alleviating urogenital and systemic climacteric complaints. Maturitas 1991 Jun; 13(2):99-107 PMID: 1921739). *
Реферат [он-лайн] [найдено 2013-02-28] (Найдено из базы данных PatSearch (DWPI). *
Реферат [он-лайн] [найдено 2013-02-28] (Найдено из базы данных PatSearch (DWPI). Реферат [он-лайн] [найдено 2013-02-28] (Найдено из базы данных PatSearch (DWPI). ЭСТРОКАД - инструкция. Рег. номер ЛС-001609 Дата регистрации 26.05.06 [он-лайн] [найдено 2013-02-28] (Найдено из Интернет: <zalekarstvom.ru/preparat/ESTROKAD.html). *
Реферат [он-лайн] [найдено 2013-02-28] (Найдено из базы данных PatSearch (DWPI). ЭСТРОКАД - инструкция. Рег. номер ЛС-001609 Дата регистрации 26.05.06 [он-лайн] [найдено 2013-02-28] (Найдено из Интернет: <zalekarstvom.ru/preparat/ESTROKAD.html). *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010015718A1 (en) 2010-02-11
MX336154B (es) 2016-01-11
JP2011529951A (ja) 2011-12-15
ES2700614T3 (es) 2019-02-18
CN102170886A (zh) 2011-08-31
DK2328589T3 (en) 2018-12-10
CL2011000252A1 (es) 2011-11-18
MX2011001382A (es) 2011-03-29
KR101790652B1 (ko) 2017-11-20
CA2732877A1 (en) 2010-02-11
HRP20182020T1 (hr) 2019-01-25
CA2732877C (en) 2017-04-18
ES2344673B1 (es) 2011-05-03
EP2328589B1 (en) 2018-09-19
JP6207118B2 (ja) 2017-10-04
EP2328589A1 (en) 2011-06-08
PL2328589T3 (pl) 2019-05-31
US9114143B2 (en) 2015-08-25
CO6351732A2 (es) 2011-12-20
PE20110682A1 (es) 2011-09-28
US20110183950A1 (en) 2011-07-28
SI2328589T1 (sl) 2019-02-28
ES2344673A1 (es) 2010-09-02
CY1120962T1 (el) 2019-12-11
RU2011108548A (ru) 2012-09-20
PT2328589T (pt) 2018-12-18
LT2328589T (lt) 2019-01-10
KR20110045041A (ko) 2011-05-03
HUE041377T2 (hu) 2019-05-28
BRPI0917265A2 (pt) 2015-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100581308B1 (ko) 조절된 출혈을 이용한 프로게스틴 요법
US20050209209A1 (en) Hormone composition
RU2504381C2 (ru) Лечение вагинальной атрофии у женщин с риском опухолевой патологии
EP1343508B1 (en) Use of an oestrogen in the manufacture of a composition containing oestrogen for the treatment of atrophic vaginitis
JP7471766B2 (ja) 月経困難症治療用組成物
KR101734380B1 (ko) 심혈관 병태 발병 위험성이 있는 여성에 대한 질 위축증의 치료 방법
Magyar et al. Effect of hormone replacement therapy on postmenopausal endometrial bleeding
RU2567334C2 (ru) Применение инсулин-сенсибилизирующих агентов, вводимых интравагинально
RU2428201C1 (ru) Способ лечения начального рака эндометрия