BR112020022323A2 - componente estriol para uso no tratamento de câncer de mama avançado positivo para receptor de estrogênio, unidade de dosagem oral e kit de partes - Google Patents

Abstract

A invenção refere-se ao tratamento de câncer de mama avançado positivo para receptor de estrogênio em um sujeito que foi tratado com um supressor de atividade estrogênica selecionado a partir de um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), um inibidor de aromatase e um antiestrogênio, o dito tratamento compreendendo a administração de um componente estriol após o tratamento com um supressor de atividade estrogênica ter sido descontinuado, o dito componente estriol sendo selecionado a partir de estriol, pró-drogas de estriol e combinações dos mesmos.

Description

COMPONENTE ESTRIOL PARA USO NO TRATAMENTO DE CÂNCER DE MAMA AVANÇADO POSITIVO PARA RECEPTOR DE ESTROGÊNIO,

UNIDADE DE DOSAGEM ORAL E KIT DE PARTES Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se ao campo de tratamento de câncer de mama. Mais particularmente, a invenção refere-se ao tratamento de câncer de mama avançado positivo para receptor de estrogênio em um sujeito que foi tratado com um supressor de atividade estrogênica selecionado a partir de um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), um inibidor de aromatase e um antiestrogênio, o dito tratamento compreendendo a administração de um componente estriol selecionado a partir de estriol, pró- drogas de estriol e combinações dos mesmos, dentro de 12 semanas após o tratamento com um supressor de atividade estrogênica ter sido descontinuado; em que doses do componente estriol são administradas ininterruptamente durante um período de pelo menos 2 semanas, em dosagens equivalentes a uma dosagem oral diária de pelo menos 10 mg de estriol. Antecedentes da Invenção

[002] O câncer de mama é uma das principais causas de mortalidade por câncer entre mulheres ocidentais, e está previsto tornar-se a principal causa de morte por câncer em mulheres orientais em países como Japão no futuro próximo. A American Cancer Society estima que 1 em 9 mulheres enfrentam um risco de vida desta doença, que irá provar-se fatal para cerca de um quarto dos afligidos com a doença. Tumores de mama são conhecidos por serem sensíveis ao estrogênio, o que significa que a formação e o crescimento desses tumores é estimulado por estrogênios, como 17beta-estradiol. O 17beta-estradiol é um estrogênio que é endógeno ao corpo humano e que é encontrado em ambos os sexos, feminino e masculino. Os estrogênios são conhecidos por aumentar o risco de tumores de mama, induzindo um aumento mediado por receptor de estrogênio (ER) na frequência de divisão de células da mama (proliferação). A divisão celular é essencial no complexo processo de gênese de câncer humano, GED - 5271049v1 uma vez que aumenta por si o risco de erro genético, particularmente erros genéticos como inativação de genes supressores de tumor.

[003] Um elemento importante do tratamento de tumores sensíveis ao estrogênio é a supressão de efeitos indesejáveis induzidos por estrogênio. Oe efeitos induzidos por estrogênio podem ser suprimidos ou mesmo eliminados pela administração de um supressor de atividade estrogênica como um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), um inibidor de aromatase ou um antiestrogênio.

[004] Uma terapia comumente usada para bloquear sítios de receptor de estrogênio envolve a administração de antiestrogênios. Os antiestrogênios são uma classe de produtos químicos que evita que os estrogênios provoquem suas respostas completas em tecidos-alvo. Um exemplo desse composto é fulvestrant, que é um antiestrogênio puro, uma vez que degrada o receptor de estrogênio.

[005] Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs) são outra classe de supressores de atividade estrogênica que são comumente usados no tratamento de tipos de câncer sensíveis ao estrogênio. Tamoxifeno (TAM) é um exemplo de um SERM. Diferente de antiestrogênios, SERMs exibem tanto propriedades antagonistas como agonistas de estrogênio.

[006] Os inibidores da aromatase (AIs) trabalham bloqueando a produção de estrogênios. Existem dois tipos de inibidores da aromatase aprovados para tratar câncer de mama: inibidores esteroidais irreversíveis, como exemestano, que forma uma ligação permanente e de desativação com a enzima aromatase (a enzima responsável pela síntese de estrogênios), e inibidores não esteroidais, como anastrozol e letrozol que inibem a síntese de estrogênio através da competição reversível para a enzima aromatase.

[007] O tratamento de câncer de mama pela administração de um supressor de atividade estrogênica (terapia endócrina) é com frequência altamente efetivo, mas sua utilidade é limitada pela resistência intrínseca comum e a adquirida. Vários mecanismos responsáveis pela resistência endócrina têm GED - 5271049v1 sido propostos e incluem a desregulação de vários componentes da própria via de ER, alterações no ciclo celular e moléculas de sinalização de sobrevivência celular, e a ativação de vias de escape que podem fornecer aos tumores estímulos proliferativos alternativos e de sobrevivência.

[008] Dessa forma, apesar dos benefícios de uso do supressor de atividade de estrogênio no tratamento do câncer de mama positivo para ER, ocorre resistência ao tratamento eventualmente em um grande número de pacientes (A. A. Larionov e W. R. Miller, Future Oncology, vol. 5, nº 9, páginas 1415 a 1428, 2009). Clinicamente, a resistência pode se manifestar como recidiva ou reincidência de câncer durante ou após o término da terapia com droga, após cirurgia ou em casos raros, após resposta patológica completa (eliminação de todo tecido canceroso). Alternativamente, no cenário neoadjuvante pode-se observar resistência como progressão clínica da doença primária, que constitui geralmente um aumento no tamanho do tumor primário ou a propagação da doença para nódulos regionais ou adiante para sítios metastáticos mais distantes. Alterações patológicas, como aumento do grau do tumor ou aumento de proliferação são indicadores de resistência potencial à terapia. No cenário neoadjuvante, a resistência ocorre como tanto como uma falta de resposta inicial no tratamento, implicando em resistência inata, como mais tarde, após um período de resposta, sugerindo resistência adquirida. Sugeriu-se que até 40 a 50% de todos os pacientes positivos para ER tratados com supressor de atividade estrogênica eventualmente terão recidiva (C. X. Ma, C. G. Sanchez e M. J. Ellis, Oncology, vol. 23, nº 2, páginas 133 a 142, 2009).

[009] A prática clínica atual, quando confrontada com um tumor de mama que tem resistência desenvolvida ao supressor de atividade estrogênica, é iniciar o tratamento com drogas de quimioterapia. Estas drogas potentes têm, no entanto, efeitos colaterais muito prejudiciais. Portanto, existe uma grande necessidade de tratamentos alternativos para o câncer de mama avançado positivo para receptor de estrogênio que tem menos efeitos colaterais prejudiciais.

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[010] Estriol é um dos quatro estrogênios humanos naturais. Ele foi descoberto na urina de mulheres grávidas em 1930. Em humanos, o estriol é um dos produtos finais metabólicos de estradiol. O estradiol é reversivelmente oxidado para estrona e tanto estradiol como estrona podem ser convertidos (irreversivelmente) para estriol no fígado. Níveis típicos circulantes de estriol são 7 pg/mL na fase folicular e 11 pg/mL na fase lútea, correspondendo a taxas de produção de 14 e 23 µg/dia, respectivamente. Os níveis encontrados em mulheres pós-menopausa são 6 pg/mL. O estriol é o principal estrogênio na gravidez. Durante a gravidez, os níveis são aproximadamente 1.000 vezes mais altos (11 a 14 ng/mL), em comparação aos níveis normais sem gravidez. O estriol tem menor atividade estrogênica do que o estradiol. Ele tem uma baixa afinidade para ligação à globulina ligadora de hormônio sexual, assim a maior parte do estriol circulante está disponível para atividade biológica.

[011] O estriol tem sido comercializado por várias décadas na Europa para o tratamento de queixas pós-menopausa sob marcas diferentes, incluindo o Synapause®, Ovestin ®, Evalon® e Femastin ®. Ele está disponível em comprimidos para tratamento oral e como um creme vaginal.

[012] E3 é relatado como tendo meia-vida muito curta após administração oral. Foram relatados valores entre 1,5 hora (Resumo das Características do Produto de Synapause®) e 9 a 10 horas (Pharmacokinetics of estrogens and progestogens, Maturitas (1990), 12:171-197). E3 está quase completamente conjugado no intestino a glucuronídeos (80 a 90%) e sulfatos (10 a 20%), somente 1 a 2% atinge a circulação. Por essa razão, a rota vaginal é a rota de administração preferencial para uso clínico.

[013] Lemon H.M. relatou que o estriol fornece um efeito protetor contra o desenvolvimento de câncer de mama (Estriol and prevention of breast cancer, The Lancet (1973), 10:546-47). Descobriu-se que o estriol é o estrogênio protetor mais ativo ainda testado contra neoplasmas induzidos por 20 mg oral de 7,12-dimetil-benzantraceno (DMBA) ou por 50 mg de procarbazina (PC) em ratos fêmeas Sprague-Dawley. O autor manifestou a esperança de que essas GED - 5271049v1 observações fornecerão uma base para extensos ensaios clínicos de estriol em mulheres caucasianas na pré-menopausa. As candidatas incluem aquelas com histórico familiar de câncer de mama, aquelas com hidroxilação de estrogênio geneticamente prejudicada, aquelas com alterações pré-cancerosas da mama ou aquelas que escolheram evitar a gravidez. É feita referência a um ensaio clínico em andamento em câncer de mama, no qual 5,0 mg de estriol por dia é bem tolerado por até onze meses.

[014] Em 1982, Englund et al. avaliaram a biodisponibilidade de estriol após administração oral de 6 mg ou 12 mg em mulheres. O estriol foi rapidamente absorvido por via oral, com picos plasmáticos após 15 a 60 minutos, seguido por uma diminuição gradual para níveis baixos dentro de 3 a 4 horas. Os níveis de pico após administração oral de 6 mg de estriol variou entre 80 a 220 pg/mL, considerando que os níveis de pico após administração de 12 mg variaram entre 150 a 490 pg/mL.

[015] Em 1984, Heimer e Englund avaliaram a absorção de uma dose única oral de 12 mg de estriol em mulheres na pós-menopausa e eles avaliaram especialmente se a circulação entero-hepática poderia desempenhar um papel na farmacocinética de estriol. Após administração oral, eles descobriram um aumento inicial nos níveis de estriol (500 a 1000 pmol/L, isto é, 144 a 288 pg/mL), que durou por cerca de quatro horas, seguido por um segundo e terceiro possível aumento imediatamente após as refeições.

[016] Lippman et al. (Effects of Estrone, Estradiol, and Estriol on Hormone responsive Human Breast Cancer in Long-Term Tissue, Cancer Research (1977), 37, 1901-1907) compararam os efeitos de estrona, estradiol e estriol em câncer de mama humano MCF-7. Nesta linhagem celular responsiva ao estrogênio, todos os três estrogênios foram capazes de induzir estimulação equivalente de aminoácidos e incorporação de nucleosídeo. O estriol foi capaz de superar parcialmente a inibição antiestrêgenio com tamoxifeno (ICI 46474), mesmo quando antiestrôgenio está presente em excesso de 1.000 vezes. Efeitos antiestrogênio foram totalmente superados por 100 vezes menos estriol.

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Descobriu-se que todos os três esteroides se ligam a um receptor de estrogênio de alta afinidade encontrado nessas células. A constante de dissociação aparente foi menor para estradiol do que para estrona e estriol, mas todos os três se ligam em igual número de sítios quando são usadas concentrações de saturação. Os autores concluem que o estriol pode se ligar aos receptores de estrogênio e estimular câncer de mama humano em cultura de tecidos e que esses dados não suportam um papel antiestrogênico para estriol em câncer de mama humano.

[017] O efeito de estriol no crescimento de linhagens celulares de câncer de mama humano MCF-7 também foi investigado por Diller et al. (Effects of estriol on growth, gene expression and ERE activation in human breast cancer cell lines. Maturitas (2014) 77, 336-343). Descobriu-se que o estriol atua como um potente estrogênio e exerceu um efeito mitogênico em células T-47D e MCF- 7 em concentrações de 10 a -9 M (288 pg/mL) e mais altas. Em relação à ativação de um elemento de resposta ao estrogênio (ERE) em células de câncer de mama, os efeitos de estriol foram visíveis em 10 -10 M. As mesmas concentrações de estriol ativaram expressão do gene responsivo ao estrogênio PR e da proliferação de genes ciclina A2, ciclina B1, Ki-67, c-myc e b-myb, fornecendo mecanismos moleculares subjacentes ao crescimento observado. Os autores concluem: Como E2 (estradiol), baixos níveis de E3 foram capazes de desencadear uma resposta estrogênica robusta em células de câncer de mama. Dessa forma, nossos dados sugerem cautela em relação ao uso de E3 por sobreviventes de câncer de mama.

[018] O uso de estriol como um agente potencial no tratamento de câncer foi investigado por Girgert et al. (Inhibition of GPR30 by estriol prevents growth stimulation of triple- -estradiol, BMC Cancer (2014) 14:935) mostraram que GPR30 está envolvido na estimulação de crescimento de câncer de mama triplo- -estradiol. O estriol inibiu efetivamente a transdução de sinal de GPR30 e evitou com sucesso a promoção -estradiol. Estes resultados mostram claramente que GED - 5271049v1 uma inibição farmacológica de GPR30 é uma opção promissora de tratamento alvo para câncer de mama triplo-negativo. No entanto, os autores concluem que as concentrações de estriol necessárias para suficiente inibição do crescimento infelizmente são altas e não fisiológicas e que, consequentemente, há necessidade de desenvolver inibidores mais efetivos para o GPR30.

[019] Horn et al. (Randomized study comparing chemotherapy with and without estrogen priming in advanced breast cancer", Int. J. of Oncology (1994); 4(2), 499-501) relatam um estudo no qual mulheres com câncer de mama avançado positivo para receptor de estrogênio ou progesterona receberam quimioterapia com e sem preparação (priming) com estrogênio. Os pacientes refratários à terapia endócrina anterior que entraram no estudo haviam recebido primeiramente tamoxifeno. A preparação com estrogênio consistiu em comprimidos orais contendo 2 mg de estradiol e 1 mg de estriol (Estrofem) dados duas vezes por dia, com início no Dia 1 e contínuo com quimioterapia, a partir do Dia 7.

[020] O documento WO 2007/038636 menciona o uso combinado de estriol e qgentes qtivos secundário (por exemplo, progesterona) no tratamento de pacientes que apresentam sintomas de uma doença neurodegenerativa. Descrição Resumida da Invenção

[021] A presente invenção fornece uma terapia alternativa útil para o tratamento de câncer de mama avançado positivo para receptor de estrogênio que se tornaram resistentes a um supressor de atividade estrogênica ou para tratar câncer de mama avançado positivo para estrogênio em sujeitos que têm tratamento rejeitado com supressor de atividade estrogênica devido aos efeitos colaterais inaceitáveis.

[022] Mais particularmente, a invenção fornece um tratamento de câncer de mama avançado positivo para receptor de estrogênio em um sujeito que foi tratado com um supressor de atividade estrogênica selecionado a partir de um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), um inibidor da aromatase e um antiestrogênio, o dito tratamento compreendendo a GED - 5271049v1 administração de um componente estriol para o dito sujeito dentro de 12 semanas após o tratamento com um supressor de atividade estrogênica ter sido descontinuado, o dito componente estriol sendo selecionado a partir de estriol, pró-drogas de estriol sob a forma de derivados de estriol, em que o átomo de hidrogênio de pelo menos um dos grupos hidroxila foi substituído por um radical acila de um hidrocarboneto carboxílico, ácido sulfúrico, ácido sulfônico ou ácido sulfâmico de 1 a 25 átomos de carbono; ou combinações dos mesmos, e combinações dos mesmos; em que doses do componente estriol são administradas ininterruptamente durante um período de pelo menos 2 semanas, em dosagens equivalentes a uma dosagem oral diária de pelo menos 10 mg de estriol.

[023] Os inventores descobriram que administração de um componente estriol para um sujeito que sofre de câncer de mama, e que foi tratado com um supressor de atividade estrogênica, pode ter um impacto favorável inesperado na progressão tumoral e, em alguns casos, pode até induzir a regressão tumoral. Além disso, devido à sua estrogenicidade, a administração dos componentes estriol para estes sujeitos tem um efeito vantajoso na qualidade de vida (QOL). Dessa forma, o tratamento com o componente estriol pode ser adequadamente usado para retardar o tratamento com drogas de quimioterapia e para eliminar a hipoestrogenicidade que foi causada pelo tratamento anterior com supressor de atividade estrogênica.

[024] Este achado surpreendente decorre da observação pelos inventores de que um componente estriol ser administrado em altas doses (por exemplo, equivalente a mais de 10 mg de estriol p.o. por dia) para pacientes de câncer de mama sem gerar efeitos colaterais inaceitáveis geralmente observados para altas doses de outros estrogênios. Além disso, o tratamento da invenção tem um impacto positivo sobre os efeitos colaterais hipoestrogênicos induzidos pelo tratamento anterior com supressores de atividade estrogênica. Exemplos de efeitos colaterais indesejáveis que podem ser solucionados pelo presente tratamento incluem perturbações do humor (depressão/irritabilidade), GED - 5271049v1 ondas de calor, artralgia, queixas vulvovaginais, perturbações do sono, problemas de cognição, perda de memória e perda óssea.

[025] O presente tratamento pode empregar administração oral, pela mucosa (como sublingual, sublabial, bucal, intranasal), transdérmica, parenteral (como i.v.) ou subcutânea do componente estriol. Descrição Detalhada da Invenção Definições

[026] engloba estriol, bem como pró-drogas de estriol sob a forma de ésteres de estriol que são derivados de estriol, em que o átomo de hidrogênio de pelo menos um dos grupos hidroxila foi substituído por um radical acila de um hidrocarboneto carboxílico, ácido sulfúrico, ácido sulfônico ou ácido sulfâmico de 1 a 25 átomos de carbono.

[027] -se a estra-1,3,5(10)-trieno- - triol. O termo estriol também engloba hidratos deste estrogênio.

[028] termos de equivalente de estriol, o que significa que a dosagem administrada é equivalente a uma dose de monohidrato de estriol administrada por via oral, conforme especificado.

[029] Como -se ao câncer de mama localmente avançado (câncer de mama que progrediu localmente, mas não há sinais de que o câncer se espalhou para além da região da mama) e/ou câncer de mama metastático (câncer de mama que se espalhou a partir do seu local de origem para outras partes do corpo).

[030] câncer de mama com o dito supressor de atividade estrogênica não é mais categorização das diretrizes RECIST revisadas (New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (versão 1.1), Eur. J. Cancer GED - 5271049v1

(2009), 45, 228-247).

[031] De acordo com estas diretrizes, a avaliação é realizada comparando imagens do(s) tumor(es) em diferentes estágios durante o tratamento. Conforme ainda detalhado na Seção 4.3.1 das diretrizes RECIST revisadas, as lesões-alvo são classificadas em uma das seguintes categorias; resposta completa (CR); resposta parcial (PR); doença progressiva (PD); doença estável (SD).

[032] De acordo com a presente invenção, a administração do componente estriol começa dentro de 12 semanas após o tratamento com um supressor de atividade estrogênica ter sido descontinuado. O período de tempo entre a descontinuação do tratamento com um supressor de atividade estrogênica e o início da administração do componente estriol é igual ao número de dias decorridos entre o primeiro dia no qual o supressor de atividade estrogênica não foi administrado de acordo com o protocolo relevante e o dia no qual o componente estriol é administrado pela primeira vez. Métodos de Tratamento

[033] Os inventores descobriram inesperadamente que após administração oral de estriol (5 a 40 mg), os níveis plasmáticos de estriol mantiveram-se relativamente constante durante 24 horas, devido à circulação entero-hepática. Após administração oral de 20 mg ou 40 mg de estriol, os níveis plasmáticos de estriol foram ainda significativos após 72 horas, indicando que o estriol administrado por via oral tem uma meia-vida muito mais longa do que é atualmente assumido. Esta descoberta significa que a administração oral de estriol uma vez ao dia é uma opção atrativa.

[034] De acordo com uma realização preferencial, o presente tratamento compreende administração ininterrupta de doses do componente estriol durante um período de pelo menos 2 semanas, preferencialmente durante um período de pelo menos 4 semanas, em dosagens equivalentes a uma GED - 5271049v1 dosagem oral diária de 15 a 150 mg de estriol, até mais preferencialmente equivalentes a uma dosagem oral diária de 20 a 120 mg de estriol e com a máxima preferência equivalentes a uma dosagem oral diária de 40 a 100 mg

[035] As quantidades necessárias para serem eficazes diferem de indivíduo para indivíduo e são determinadas por fatores como tipo e estágio do câncer, peso corporal, rota de administração e a eficácia da substância estrogênica específica usada.

[036] A administração do componente estriol de acordo com a presente invenção, preferencialmente começa dentro de 8 semanas, mais preferencialmente dentro de 4 semanas após o tratamento com um supressor de atividade estrogênica ter sido descontinuado.

[037] Em uma realização da invenção, o tratamento compreende a administração do componente estriol para um sujeito do sexo feminino ooforectomizado ou na pós-menopausa, que decidiu descontinuar o tratamento com um supressor de atividade estrogênica. Sintomas inaceitáveis de hipoestrogenicidade são a principal razão para sujeitos descontinuarem o tratamento com supressor de atividade estrogênica. A administração do componente estriol de acordo com a presente invenção rapidamente remove esses sintomas inaceitáveis e geralmente tem um impacto favorável sobre a progressão do câncer de mama.

[038] Em outra realização particularmente preferencial da presente invenção, o tratamento compreende a administração do componente estriol para um sujeito cujo câncer de mama adquiriu resistência ao dito supressor de atividade estrogênica.

[039] É importante notar que, antes da presente invenção, a prática geralmente aceita para tratar câncer de mama avançado positivo para receptor de estrogênio que se tornou resistente a um supressor de atividade estrogênica era evitar a administração de qualquer tipo de estrogênio.

[040] Por exemplo, em um folheto informativo de 2013 sobre menopausa (acessível em: GED - 5271049v1 https://www.fda.gov:80/FDAgov/ForConsumers/ByAudience/ForWomen/ucm11

8627.htm), o FDA adverte fortemente contra o uso de medicamentos contendo se você tem ou teve certos tipos de câncer, como câncer de mama ou câncer uterino

[041] De maneira similar, o folheto informativo para o produto somente ..] se você tem ou já teve

[042] Em uma publicação de 2009, Ellis et al. (Matthew J. Ellis et al; 2009, JAMA, 302(7) : 774-780) relatam que o tratamento com estrogênio tem um efeito adverso na Qualidade de Vida: como pode ser lido na seção de foi observado um aumento significativo na severidade de efeitos colaterais a partir do início do estudo até o seguimento total (0,47 a 0,80; P < 0,001), mas a mudança não foi significativamente diferente pelo braço de tratamento (0,47 a 0,70 no braço de 6 mg versus 0,46 a 0,92 no braço de 30 mg; p = 0,10)

[043] Além disso, na seção de Discussão da publicação, Ellis et al. declaram: têm um efeito adverso sobre na QOL, que são mitigados diminuindo a dose de

[044] Isso vai contra esta doutrina amplamente aceita para tratar sujeitos com câncer de mama avançado positivo para receptor de estrogênio com componente estriol estrogênico.

[045] Sem se ater à teoria, acredita-se que os benefícios inesperados (e a ausência de efeitos estrogênicos indesejados) estão associados com as propriedades especiais do componente estriol.

[046] Até agora, a administração de estrogênio no contexto do tratamento de câncer de mama foi reduzida em termos de doses aceitáveis por causa de uma série de efeitos colaterais (como, por exemplo, náuseas, ou mesmo eventos cardiovasculares e tromboembólicos no caso de administração via oral). O presente requerente demonstrou (entre outros, no Exemplo 2), que GED - 5271049v1 um componente estriol pode ser administrado em altas doses, sem gerar os efeitos colaterais geralmente observados com a administração de altas doses de outros estrogênios.

[047] Além disso, o requerente demonstrou (entre outros, no Exemplo 1), que a administração de um componente estriol é surpreendentemente capaz de retardar o crescimento tumoral.

[048] Além disso, o presente tratamento é muito efetivo para agir contra o hipoestrogenismo que é observado em pacientes de câncer de mama que foram tratados com supressores de atividade estrogênica. Os sintomas de hipoestrogenismo podem ser muito severos e incluem perturbações do humor (depressão/irritabilidade), ondas de calor, artralgia, queixas vulvovaginais, perturbações do sono, problemas de cognição, perda de memória e perda óssea.

[049] Um benefício muito importante do tratamento de segunda linha de acordo com a presente invenção, em comparação ao tratamento comum de segunda linha com drogas de quimioterapia, reside no fato de que, contrariamente a este último, o presente tratamento não tem um efeito adverso sobre a Qualidade de Vida (QOL) do sujeito. Na realidade, conforme explicado acima, devido ao fato de que o presente tratamento age contra o hipoestrogenismo que é induzido durante o tratamento de primeira linha, a QOL de sujeitos é realmente aprimorada com o presente tratamento.

[050] A qualidade de vida do sujeito é avalida, por exemplo, com Functional Assessment of Cancer Therapy -Breast (FACT-B) (FACT-B) r Endocrine Subscale (FACT-ES) (versão 4, consulte http://www.facit.org/FACITOrg/Questionnaires). Mais informações sobre estas avaliações podem ser encontradas em publicações por Fallowfield et al. (British J. of Cancer, 2012, 106, páginas 1062 a 1067) e por Webster et al. (Health and Quality of Life Outcomes, 2003, 1, página 79).

[051] Escores mais altos para as escalas e subescalas indicam melhor qualidade de vida. Uma diferença de 5 no índice de resultado do ensaio (TOI), uma somatória dos aspectos físicos, funcionais e subescalas referentes ao GED - 5271049v1 câncer de mama, é considerada como sendo uma diferença minimamente importante, clinicamente relevante.

[052] Em uma realização preferencial, a qualidade de vida do sujeito tratado pela terapia da invenção é consequentemente aprimorada durante o curso do tratamento por um aumento de pelo menos 5 no TOI, preferencialmente por um aumento de pelo menos 7 no TOI, até mais preferencialmente um aumento de pelo menos 10 no TOI.

[053] Em uma realização particular da invenção, o componente estriol administrado durante um período de pelo menos 8 semanas, preferencialmente pelo menos 24 semanas, mais preferencialmente pelo menos 1 ano.

[054] Em uma realização adicional, a carga tumoral é monitorada durante o período de tratamento em intervalos regulares. Se a carga tumoral diminuir (CR ou PR sob os critérios RECIST) ou permanecer estável (SD sob os critérios RECIST), o tratamento com o componente estriol é continuado. Se a carga tumoral progredir (PD sob os critérios RECIST) o tratamento com uma droga de quimioterapia é iniciado.

[055] De acordo com uma realização particularmente preferencial do presente tratamento, a administração de um agente quimioterapêutico é iniciada quando o monitoramento mostra que a carga tumoral aumentou. Em uma realização ainda mais preferencial, a administração do componente estriol é continuada durante a administração do agente quimioterapêutico, em particular, se os sintomas hipoestrogênicos melhoraram durante o tratamento anterior com estriol.

[056] Em uma realização particular, o componente estriol é administrado uma vez por dia em uma dose unitária conveniente, uma vez ao dia.

[057] De acordo com uma realização particularmente preferencial, o presente tratamento compreende a administração do componente estriol por via oral, sublingual, sublabial ou bucal. Com a máxima preferência, o tratamento compreende administração oral do componente estriol.

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[058] No presente tratamento, o componente estriol é preferencialmente administrado em uma quantidade efetiva para alcançar uma concentração mínima no plasma sanguíneo de equivalente de estriol de pelo menos 50 pg/mL, preferencialmente pelo menos 100 pg/mL, mais preferencialmente pelo menos 200 pg/mL, ainda mais preferencialmente pelo menos 400 pg/mL e com a máxima preferência pelo menos 800 pg/mL. Como que uma droga alcança antes da dose seguinte ser administrada.

[059] Geralmente os níveis mínimos resultantes no plasma sanguíneo de equivalente de estriol não excede 2.000 pg/mL, preferencialmente não excede 1.800 pg/mL, mais preferencialmente não excede 1.600 pg/mL, ainda mais preferencialmente não excede 1.400 pg/mL.

[060] A segurança do componente estriol é um aspecto-chave da presente invenção, o que torna possível administrar este componente estrogênico em níveis muito mais altos do que outros estrogênios e, dessa forma, tornar o presente tratamento possível.

[061] Ainda outro aspecto importante do tratamento da invenção é que, uma vez que o próprio estriol não se liga a SHBG, alterações nos níveis plasmáticos de SHBG não influenciam a disponibilidade de estriol. Este é, ao contrário do estradiol, que se liga a SHBGcom alta afinidade de cerca de 40% (Hammond GL at al., Climacteric. 2008;11 Suppl 1:41-6). Uma consequência direta disto é que estriol administrado está disponível em comparação a um tratamento à base de estradiol, onde uma parte significativa da droga admnistrada está ligada a SHBG.

[062] Por razões de conveniência e também para alcançar altas taxas de adesão, o presente tratamento preferencialmente utiliza intervalos de administração de 1 dia, 1 semana ou 1 mês. Regimes que empregam administração do componente estriol uma vez por dia via oral, sublingual, bucal ou sublabial são particularmente preferenciais. Os regimes que empregam administração do componente estriol uma vez por dia via oral são mais GED - 5271049v1 preferenciais. População de Pacientes

[063] O sujeito tratado de acordo com a invenção é preferencialmente um humano, especialmente do sexo feminino. O dito sujeito sofre de câncer de O dito câncer de mama tem um status positivo para receptor de estrogênio (ER+).

[064] O presente tratamento é particularmente efetivo se o sujeito for do sexo feminino na pós-menopausa ou do sexo feminino que foi submetido à ooforectomia.

[065] O sujeito sendo submetido ao tratamento de acordo com a presente invenção preferencialmente foi anteriormente tratado com tamoxifeno e/ou com um inibidor da aromatase. Nesta realização, o tratamento com tamoxifeno engloba, por exemplo, o tratamento com a droga NolvadexTM e o tratamento com um inibidor da aromatase engloba o tratamento com um ou mais dentre, por exemplo, anastrazol Arimidex (TM), letrozol (FemaraTM), exemestano (AromasinTM) e/ou Aminoglutetimida (OrimetenTM).

[066] Em uma realização particular, o sujeito não recebeu tratamento com fulvestrant (7--alfa[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]-estra- 1,3,5(10)-trieno-3, 17beta diol, comercializado com a marca FaslodexTM), dentro de 6 meses do início do tratamento de acordo com a invenção.

[067] Outro aspecto da invenção refere-se a uma unidade de dosagem oral que compreende uma droga de quimioterapia oral, juntamente com pelo menos 10 mg, preferencialmente 15 a 150 mg, mais preferencialmente 20 a 120 mg e com a máxima preferência 40 a 100 mg do componente estriol. Exemplos de drogas de quimioterapia oral que podem ser empregadas na unidade de dosagem oral incluem a capecitabina, ciclofosfamida, vinorelbina, metotrexato e combinações dos mesmos.

[068] Ainda outro aspecto da invenção refere-se a um kit de partes, que compreende pelo menos uma unidade de dosagem contendo uma droga de GED - 5271049v1 quimioterapia e uma pluralidade de unidades de dosagem oral contendo 10, preferencialmente 15 a 150 mg, mais preferencialmente 20 a 120 mg e com a máxima preferência 40 a 100 mg do componente estriol. A droga de quimioterapia é preferencialmente fornecida em uma forma de dosagem que é adequada para administração intravenosa. Exemplos de drogas de quimioterapia que podem ser empregadas no kit de partes incluem gencitabina, docetaxel, paclitaxel, paclitaxel ligado à albumina, cisplatina, carboplatina, doxorrubicina, doxorrubicina lipossômica, epirrubicina, eribulina, ixabepilona, ciclofosfamida, vinorelbina e combinações dos mesmos.

[069] De acordo com uma realização particularmente preferencial, o kit de partes contém instruções para coadministrar pelo menos uma unidade de dosagem contendo a droga de quimioterapia e as unidades de dosagem contendo o componente estriol.

[070] Exemplos de unidades de dosagem oral que podem ser empregadas de acordo com a presente invenção incluem comprimidos e cápsulas. Com a máxima preferência, a unidade de dosagem oral é um comprimido. Exemplos Exemplo 1 Estudo In Vitro em Células Privadas de Estrogênio

[071] A fim de avaliar o potencial de um componente estriol para inibir o crescimento de células de câncer de mama privadas de estrogênio, foram conduzidos estudos in vitro em células de câncer de mama MCF7 privadas de estrogênio em longo prazo (células LTED). Células LTED foram privadas de estrogênio, tornando-as um modelo in vitro adequado para estudar efeitos da droga em mulheres que usam supressores de atividade estrogênica por um longo tempo.

[072] As células LTED foram plaqueadas em placas de 6 poços a uma densidade de 30.000 células por poço. As células foram mantidas em vermelho de fenol livre de IMEM com 5% de FBS tratado com carvão (DCC-FBS). No Dia GED - 5271049v1

3, o meio foi substituído com vermelho de fenol livre de IMEM fresco com 5% de DCC-FBS. As células foram então expostas a 6 diferentes concentrações de estriol variando de 10-12 m a 10-5 M ou ao etanol como veículo de controle. A concentração final do veículo foi de 0,1% de etanol para todos os experimentos. Cada tratamento foi feito em duplicata.

[073] No Dia 5, o meio foi alterado e no Dia 7 as placas foram submetidas a uma análise de contagem de células.

[074] Os resultados são mostrados na Tabela 1. Tabela 1 Número de células por poço (x 106) Controle 1,28 Estriol 10-12 M 1,17 Estriol 10-11 M 0,92 Estriol 10-10 M 0,56 Estriol 10-9 M 0,26 Estriol 10-8 M 0,22 Estriol 10-7 M 0,21 Estriol 10-6 M 0,18 Estriol 10-5 M 0,11

[075] Estes resultados mostram que o estriol é capaz de inibir o crescimento de células LTED. O pico de inibição é observado em 10 -9 M e nenhuma inibição significativa adicional é detectada em concentrações mais altas de estriol. Exemplo 2 Níveis Plasmáticos de Estriol

[076] Um estudo farmacocinético de dose única foi conduzido para avaliar a farmacocinética de diferentes dosagens orais de estriol em mulheres na pós-menopausa. No total, 16 mulheres foram atribuídas para dois grupos GED - 5271049v1 diferentes (Coorte A e Coorte B). Cada coorte recebeu dois tratamentos com estriol. As mulheres no Coorte A receberam dosagens únicas orais de 5 e 20 mg de E3 e as mulheres no Coorte B receberam dosagens únicas orais de 10 e 40 mg de estriol. Um período de repouso (wash-out) de 7 dias foi levado em consideração entre os tratamentos. A concentração plasmática de estriol foi medida em intervalos regulares de até 72 horas após a administração.

[077] Os resultados do teste estão resumidos na Tabela 2. Tabela 2 Dose Nível médio no plasma (pg/mL) oral (mg) 0 a 24 24 horas 48 horas 72 horas horas 5 28 17 ± 11 11 ± 15 2±6 10 39 47 ± 67 12 ± 15 1±2 20 103 64 ± 41 30 ± 10 8 ± 12 40 110 121 ± 113 52 ± 14 13 ± 8

[078] Os resultados do estudo mostram que o estriol é rapidamente absorvido. Os níveis máximos foram observados em aproximadamente 1 a 2 horas após dosagem, seguidos por uma diminuição gradual de 2 a 4 horas após dosagem e um segundo aumento que ocorreu de 4 a 6 horas após dosagem. Este último aumento é atribuído à circulação entero-hepática. Os níveis plasmáticos de estriol permaneceram razoavelmente constantes durante o período das primeiras 24 horas e ainda eram mensuráveis até 72 horas após a dosagem.

[079] Além disso, este estudo mostra que em doses orais altas o estriol é bem tolerado. Doses comparáveis de outros estrogênios causam efeitos colaterais significativos, como náuseas, impactando negativamente na QOL.

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Claims (14)

Reivindicações

1. COMPONENTE ESTRIOL PARA USO NO TRATAMENTO DE

CÂNCER DE MAMA AVANÇADO POSITIVO PARA RECEPTOR DE ESTROGÊNIO em um sujeito que foi tratado com um supressor de atividade estrogênica selecionado a partir de um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), um inibidor da aromatase e um antiestrogênio, caracterizado pelo dito tratamento compreender a administração do componente estriol para o sujeito dentro de 12 semanas após o tratamento com um supressor de atividade estrogênica ter sido descontinuado, o dito componente estriol sendo selecionado a partir de estriol, pró-drogas de estriol sob a forma de derivados de estriol, em que o átomo de hidrogênio de pelo menos um dos grupos hidroxila foi substituído por um radical acila de um hidrocarboneto carboxílico, ácido sulfúrico, ácido sulfônico ou ácido sulfâmico de 1 a 25 átomos de carbono; ou combinações dos mesmos, e combinações dos mesmos; em que doses do componente estriol são administradas ininterruptamente durante um período de pelo menos 2 semanas, em dosagens equivalentes a uma dosagem oral diária de pelo menos 10 mg de estriol.

2. COMPONENTE ESTRIOL, para uso no tratamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo tratamento compreender a administração do componente estriol por uma duração de pelo menos 8 semanas, preferencialmente pelo menos 24 semanas, mais preferencialmente pelo menos 1 ano.

3. COMPONENTE ESTRIOL, para uso no tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo tratamento compreender a administração do componente estriol para um sujeito cujo câncer de mama adquiriu resistência ao dito supressor de atividade estrogênica.

4. COMPONENTE ESTRIOL, para uso no tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo tratamento compreender a administração do componente estriol para um sujeito do sexo feminino ooforectomizado ou na pós-menopausa, cujo tratamento com um GED - 5271050v1 supressor de atividade estrogênica foi descontinuado após a ocorrência de efeitos colaterais hipoestrogênicos.

5. COMPONENTE ESTRIOL, para uso no tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela carga tumoral ser monitorada durante o tratamento, e a administração do agente quimioterapêutico ser iniciada quando o monitoramento mostrar que a carga tumoral aumentou.

6. COMPONENTE ESTRIOL, para uso no tratamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pela administração do componente estriol ser continuada durante a administração do agente quimioterapêutico.

7. COMPONENTE ESTRIOL, para uso no tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo tratamento compreender a administração ininterrupta de doses do componente estriol durante um período de pelo menos 2 semanas, em dosagens equivalentes a uma dosagem oral diária de 15 a 150 mg de estriol.

8. COMPONENTE ESTRIOL, para uso no tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo tratamento compreender a administração do componente estriol por via oral, sublingual, bucal ou sublabial.

9. COMPONENTE ESTRIOL, para uso no tratamento de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo tratamento compreender a administração oral do componente estriol.

10. COMPONENTE ESTRIOL, para uso no tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo sujeito ter sido tratado com fulvestrant no período de 6 meses anterior à administração do componente estriol.

11. COMPONENTE ESTRIOL, para uso no tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo sujeito ser um humano do sexo feminino na pós-menopausa ou um humano do sexo feminino ooforectomizado.

12. COMPONENTE ESTRIOL, para uso no tratamento de acordo com GED - 5271050v1 qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo componente estriol ser estriol.

13. UNIDADE DE DOSAGEM ORAL, caracterizada por compreender uma droga de quimioterapia selecionada a partir de capecitabina, ciclofosfamida, vinorelbina, metotrexato e combinações dos mesmos, juntamente com 10 mg do componente estriol, o dito componente estriol sendo selecionado a partir de estriol, pró-drogas de estriol sob a forma de derivados de estriol, em que o átomo de hidrogênio de pelo menos um dos grupos hidroxila foi substituído por um radical acila de um hidrocarboneto carboxílico, ácido sulfúrico, ácido sulfônico ou ácido sulfâmico de 1 a 25 átomos de carbono; e combinações dos mesmos.

14. KIT DE PARTES, caracterizado por compreender uma unidade de dosagem contendo uma droga de quimioterapia selecionada a partir de gencitabina, docetaxel, paclitaxel, paclitaxel ligado à albumina, cisplatina, carboplatina, doxorrubicina, doxorrubicina lipossômica, epirrubicina, eribulina, ixabepilona, ciclofosfamida, vinorelbina e combinações dos mesmos, e uma pluralidade de unidades de dosagem oral contendo pelo menos 10 mg do componente estriol, o dito componente estriol sendo selecionado a partir de estriol, pró-drogas de estriol sob a forma de derivados de estriol, em que o átomo de hidrogênio de pelo menos um dos grupos hidroxila foi substituído por um radical acila de um hidrocarboneto carboxílico, ácido sulfúrico, ácido sulfônico ou ácido sulfâmico de 1 a 25 átomos de carbono; e combinações dos mesmos.

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