CN114588252A - 一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物，所述组合物包括雌激素和表皮调节素。本发明的一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物及其应用，在低剂量下即可显著缓解模型阴道萎缩和干燥症，有效避免雌激素替代疗法产生的不良副作用；将雌激素和表皮调节素(EREG)联合使用，可以有效缓解阴道萎缩和干燥症，相比其他全身使用的方式，用量更小、安全性更高。

Description

一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物及其应用。
背景技术
女性生殖道由生殖部位组成，包括子宫和阴道，对女性的健康和疾病具有重大意义。阴道上皮作为物理屏障，在保护阴道腔免受外部伤害和病原体侵害中发挥重要作用。阴道上皮在发情周期中表现周期性，呈现雌激素依赖性的细胞增殖和分化。卵巢切除小鼠的阴道上皮萎缩，雌激素给药能够迅速诱导基底层的上皮细胞增殖。在更年期开始时，卵巢产生的雌激素水平迅速下降。雌激素的减少对阴道有明显的影响，加速了其自然萎缩过程。
临床上关于阴道萎缩和干燥症的治疗手段主要有以下几种：
1、润滑剂和保湿剂。该手段仅用于对症治疗，通常与以下几种疗法联合使用。
2、雌激素及其衍生物疗法。基于雌激素包括全身给药和局部给药。给药形式包括雌二醇、雌三醇、结合雌激素、雌二醇二乙醚等在内的凝胶、药膏、阴道环等。其中雌激素全身给药具有不良副作用，其中最严重的是癌症风险增加。
3、奥培米芬(Ospemifene)是由日本野义制药公司(Shionogi Inc.)开发的新一代选择性雌激素受体调节剂，在临床上有一定的应用。
4、普拉雄酮钠(Prasterone)是一种可由肾上腺、睾丸、卵巢产生的激素，虽然临床上对阴道干燥症有一定疗效，但是有乳腺癌史的患者不建议使用。
5、基于能量设备的治疗手段，如激光治疗、射频治疗等虽然在临床有一定应用，但是其疗效持续时间以及治疗频率尚不明确。
因此，选用安全有效地组合物，精准给药，对于缓解阴道萎缩和干燥症或产生积极影响，对改善绝经后妇女阴道稳态和健康具有重要意义。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物及其应用，以克服现有技术中的不良副作用。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：
本发明的目的之一在于提供一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物，所述组合物包括雌激素和表皮调节素。
进一步的，所述雌激素的剂量为5μg/kg-10μg/kg。
进一步的，所述表皮调节素的剂量为10μg/kg-20μg/kg。
进一步的，所述雌激素和表皮调节素的质量比范围为1：4-1：2。
进一步的，所述雌激素为雌二醇。
进一步的，所述组合物为两种单独的制剂，所述两种单独的制剂用于同时、分别或依次给药。
进一步的，所述雌激素的给药方式为皮下给药，所述表皮调节素的给药方式为阴道局部注射给药。
进一步的，所述雌激素配制为油剂，所述表皮调节素配制为溶液。
进一步的，所述油剂为芝麻油，所述溶液为磷酸缓冲盐溶液。
本发明的另一个目在于，上述的任意一种组合物在缓解阴道萎缩和干燥症中的应用。
本发明的突出效果为：
本发明的一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物及其应用，在低剂量下即可显著缓解模型阴道萎缩和干燥症，有效避免雌激素替代疗法产生的不良副作用；将雌激素和表皮调节素(EREG)联合使用，可以有效缓解阴道萎缩和干燥症，相比其他全身使用的方式，用量更小、安全性更高。
附图说明
图1为本发明实施例构建的阴道萎缩小鼠模型与野生型小鼠的阴道直径数据比较图；
图2为本发明实施例阴道上皮厚度的结果图；
图3为本发明实施例阴道上皮细胞增殖比例的结果图；
图4为本发明实施例阴道上皮细胞凋亡比例的结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例：
1、雌激素(E2)油剂
将雌激素用芝麻油配制成油剂，采用皮下注射方式给药，100-200ng/(只*次)，小鼠重量约20g左右，连续注射3天。
2、表皮调节素(EREG)溶液
将EREG配制成磷酸缓冲盐溶液(PBS)，采用阴道局部注射方式给药，200-400ng/(只*次)，小鼠重量约20g左右，连续注射3天。
3、组合物雌激素和EREG对模型小鼠阴道萎缩和干燥症的治疗效果
1)阴道萎缩症小鼠模型的构建
使用携带loxP位点的Rptor纯合等位基因的小鼠与携带Pgr-Cre等位基因的小鼠交配获得阴道Rptor敲除的小鼠模型。我们发现Rptor敲除小鼠阴道开口较野生型小鼠明显减小，进一步使用布鲁克拜厄斯宾9.4T MRI扫描仪对两组小鼠阴道的直径进行绝对定量。详细流程如下：1、使用35mm内径的线圈，按照表1参数完成小鼠的扫描以及数据的采集；2、使用3D Slicer软件完成对T2图像的3D建模，最终获取两组小鼠阴道直径数值(图1)。MRI的定量结果提示Rptor敲除小鼠阴道直径较野生型小鼠显著降低，由此可以得出：Rptor缺失导致小鼠阴道上皮萎缩，类似于临床上绝经后妇女阴道萎缩和干燥症，可以进一步使用该小鼠模型探讨小鼠阴道萎缩和干燥症的分子机制，因此Rptor条件性敲除小鼠是较好的阴道萎缩症小鼠模型。
表1 MRI数据采集参数
Figure BDA0003586094910000051
2)对Rptor敲除小鼠(KO)和野生型小鼠(WT)行卵巢切除术，休息14天，连续3天皮下注射雌激素100ng/(只*次)，完成最后1针注射24小时后获取小鼠阴道组织，固定、包埋、切片，开展PAS染色、Ki67免疫荧光染色、TUNEL染色(具体方法参见商用说明书)。结果如图2所示，在雌激素注射后，野生型小鼠阴道上皮厚度明显增加、萎缩被显著抑制，而Rptor条件性敲除小鼠阴道上皮厚度在雌激素注射后无明显变化。
3)开展EREG和雌激素的回补实验，结果如图3和图4显示，与注射雌激素的野生型小鼠类似，EREG与雌激素的组合物可以显著促进Rptor敲除小鼠阴道上皮的厚度和角化，而雌激素或EREG单独注射对Rptor敲除小鼠阴道上皮的厚度和角化无明显影响。Ki67免疫荧光和TUNEL的结果显示，EREG与雌激素的组合物可以显著促进Rptor敲除小鼠阴道上皮细胞的增殖，并且维持其存活。虽然，单独给予EREG即可一定程度上促进阴道上皮的增殖，但是单独注射EREG并不能很好地维持Rptor敲除小鼠阴道上皮细胞的存活，而合并皮下注射雌激素后，EREG的疗效得到显著的放大，小鼠阴道上皮显著增厚，阴道上皮增殖水平显著上调、凋亡水平显著下调。
以上结果提示，EREG与雌激素的组合物可一定程度上缓解Rptor缺失引起的小鼠阴道萎缩和干燥症。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述组合物包括雌激素和表皮调节素。
2.如权利要求1所述的一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述雌激素的剂量为5μg/kg-10μg/kg。
3.如权利要求1所述的一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述表皮调节素的剂量为10μg/kg-20μg/kg。
4.如权利要求1所述的一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述雌激素和表皮调节素的质量比范围为1：4-1：2。
5.如权利要求1所述的一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述雌激素为雌二醇。
6.如权利要求1所述的一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述组合物为两种单独的制剂，所述两种单独的制剂用于同时、分别或依次给药。
7.如权利要求1所述的一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述雌激素的给药方式为皮下给药，所述表皮调节素的给药方式为阴道局部注射给药。
8.如权利要求6所述的一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述雌激素配制为油剂，所述表皮调节素配制为溶液。
9.如权利要求8所述的一种用于缓解阴道萎缩和干燥症的组合物，其特征在于：所述油剂为芝麻油，所述溶液为磷酸缓冲盐溶液。
10.如权利要求1-9所述的任意一种组合物在缓解阴道萎缩和干燥症中的应用。
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