CN101686994B - 水溶性纤维素衍生物制备用于预防或治疗代谢综合征的药物等的用途 - Google Patents

水溶性纤维素衍生物制备用于预防或治疗代谢综合征的药物等的用途 Download PDF

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Abstract

水溶性纤维素衍生物有效地用在预防或治疗个体的代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症，和具体地，预防或治疗症状a)高血压、b)促炎或炎症状态和c)促血栓形成状态中的一种或多种的方法中。

Description

水溶性纤维素衍生物制备用于预防或治疗代谢综合征的药物等的用途
发明领域
本发明是在美国农业部(US Department of Agriculture)的合作研究与开发协议(Cooperative Research And Development Agreement)，编号58-3K95-5-1072下进行的。
本发明涉及预防或治疗代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的方法，并涉及有效用于所述方法中的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂。
发明背景
代谢综合征是复杂的疾病，美国心脏协会(American Heart Association)将其特征总结为下列异常：腹部肥胖、致动脉粥样化血脂异常、高血压、具有或不具有葡萄糖不耐症的胰岛素抗性、促炎(proinflammatory)状态和促血栓形成(prothrombotic)状态(Grundy等，“代谢综合征的定义”(″DEFINITION OF METABOLIC SYNDROME″)循环(Circulation)，2004，卷109，第433-438页，文件编号DOI：10.1161/01.CIR.0000111245.75752.C6，可获自www.circulationaha.org，完整引入本文作为参考)。本领域通常公认，认为具有三种或更多种上述症状的人群患有代谢综合征。美国心脏协会估计约20-25％的美国成年人患有代谢综合征。患有代谢综合征的人群处于增高的心血管病，诸如冠心病或与动脉壁中斑形成相关的其他疾病(例如，中风和外周血管疾病)和/或II型糖尿病的风险中。心血管病和II型糖尿病属于西方国家人群中最普遍的疾病。糖尿病在美国是影响数百万人的疾病，尽管它是异源病症，但是通常将其分成2个主要的类型，即I型和II型糖尿病。美国所有糖尿病的约80％是II型类型。这种类型糖尿病的特征在于减弱的胰岛素分泌和胰岛素抗性二者。大多数患者是肥胖的成年人，并且在一些情形中减肥能够恢复血糖量正常。然而，这种类型的糖尿病还可以发生在不肥胖的成年人和儿童中。显然，存在对发现预防或治疗代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的方法的迫切需要。
由于心血管病和II型糖尿病属于西方国家人群中最普遍的疾病，所以不仅对发现预防或治疗代谢综合征的方法，并且还对诊断代谢综合征的症状包括微生物学标志，以及对试图理解影响多种代谢综合征症状的微生物学过程进行了大量的研究工作。
上述Grundy等的文章“代谢综合征的定义”(″DEFINITION OFMETABOLIC SYNDROME″)教导，临床上通过C-反应蛋白(CRP)的增加识别促炎状态。多种机制从表面上解释CRP的增加。按照网上字典中线加医学百科全书(Online Dictionary MidlinePlus MedicalEncyclopedia)，CRP是由肝产生的特殊蛋白质类型，其仅出现在急性炎症事件中。医学百科全书指出尚不知CRP是否仅是疾病的标志或它还实际在引起动脉粥样硬化病中起作用，但是多数人认为增加的CRP是冠状动脉疾病的阳性风险因子。
上述Grundy等的文章“代谢综合征的定义”(″DEFINITION OFMETABOLIC SYNDROME″)还教导，促血栓形成状态的特征在于增加的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)和纤维蛋白原。纤维蛋白原，一种急性阶段反应物如CRP，响应高-细胞因子状态而增多。Grundy等提示促血栓形成状态和促炎状态可以以代谢方式相互连接。分子诊断学实验室(TheMolecular Diagnostics Laboratories)MDL，辛辛那提，俄亥俄州，在他们的因特网网页上公开PAI-1是纤维蛋白溶解的主要抑制剂。他们提示当PAI-1很高时，纤维蛋白溶解活性受到抑制，且存在增高的动脉和静脉血栓形成风险。他们指出PAI-1作为冠状动脉疾病和局部缺血中风的显著、独立风险因子，以及作为静脉血栓形成包括骨坏死的主要独立的风险因子。Juhan-Vague I等在Thromb Haemost.1997年7月；78(1)：656-60中讨论了PAI-1可以是肥胖症、胰岛素抗性和心血管病之间的联系。Sarah L.Griffiths等和David J.Grainger在BioEssays(生物测定法)28：629-641，
Figure GDA00002788306600021
Wiley Periodicals，Inc.中公开了这样的假说，其标题为“Proposal of anovel diabetogenic mechanism involving the serpin PAI-1(提议涉及丝氨酸蛋白酶抑制蛋白PAI-1的新型致糖尿病机制)”。在该研究中，他们宣称升高的蛋白酶抑制剂PAI-1水平是众所周知的代谢综合征的分子标志。他们还提出PAI-1在代谢综合征发展中作为病因因素的作用及其临床后遗症的假说。他们提示PAI-1，通过抑制弗林蛋白酶，影响胰岛素抗性、血脂异常和低水平炎症，这对应于促炎状态和促血栓形成状态。
A.Zambon等在生物化学协会学报(Biochemical Society Transactions)(2003)卷31，第5部分，第1070页以及其后的几页中公开了文章″肝脂酶对富含三酰甘油的脂蛋白的新陈代谢的关联性″(“Relevance of hepaticlipase to the metabolism of triacylglycerol-rich lipoproteins”)。肝脂酶(HL)是由肝合成和分泌的糖蛋白。HL在不同的脂蛋白中催化三酰甘油和磷脂的水解。
HL可以具有促-以及抗-致动脉粥样化作用。在出现高甘油三酯血症或增高的LDL(低密度脂蛋白)浓度的条件下，高HL的促-致动脉粥样化作用可以是普遍的。然而，在具有低水平LDL的个体中，具有高水平的HL可能不致动脉粥样化，而是抗-致动脉粥样化。
由于上述C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1，以及根据个体还有肝脂酶对代谢综合征的一种或多种症状的影响，所以发现影响C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、肝脂酶或其中的两种或三种的表达水平或浓度的方法应该是合乎需要的。
除C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、和肝脂酶对代谢综合征的影响外，技术人员还讨论了过氧化物增殖物激活受体α(PPAR)-α和脂连蛋白在代谢疾病中的作用。
过氧化物增殖物激活受体α是配体-激活转录因子，其属于核受体家族(van Raalte等，“过氧化物增殖物激活受体(PPAR)-α：具有前景的药理学靶标”(″peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-α：a pharmacologicaltarget with a promising future″)药理学研究(Pharma Research)，2004年9月，21(9)：1531-9)。PPAR-α调节脂肪酸β-氧化中涉及的基因表达，并且是能量稳态的主要调节剂。Fibrates是PPAR-α激动剂，并且几十年来一直被用于治疗血脂异常，因为它们的甘油三酯(TG)减低和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)增高的作用。更近期的研究也证明了管壁内PPAR-α激动剂的抗炎性和抗血栓形成作用。因此，认为PPAR-α激动剂通过调节代谢风险因子和通过它们在血管壁水平上的抗-炎性作用减低动脉粥样硬化的进展。这通过若干临床研究得到证实，其中显示fibrates减少动脉粥样硬化斑形成和冠心病(CHD)事件率，特别是在患有代谢综合征的患者中。美国专利号6,762,171提示向个体施用脂肪酸CoA硫酯，以抑制个体中的PPAR-α。美国专利申请公开号2004/0115637提示用于调节PPAR-α表达和诊断和治疗与PPAR-α表达相关的疾病的化合物、组合物和方法。所述组合物包括寡核苷酸。
由于技术人员所讨论的PPAR-α和代谢疾病之间的相互关系，发现一种影响PPAR-α表达水平或浓度的新型方法应该是合乎需要的。
技术人员提示脂连蛋白作为代谢综合征中的关键潜在参与者。脂肪细胞表达多种在葡萄糖和脂质代谢的稳态控制中起作用的蛋白质。胰岛素响应能量平衡的变化而调节许多这些蛋白质的运输和分泌。30kDa的脂肪细胞补体-相关蛋白(Acrp30)，现已知为脂连蛋白，是由脂肪细胞分泌的蛋白质，所述分泌受到胰岛素刺激的增强。脂连蛋白是独特和基本的脂肪细胞因子(adipocytokine)，其在脂肪细胞中非常大量地生成并以非常高的浓度稳定地存在于血浆中(Matsuzawa等，“脂连蛋白和代谢综合征”(″Adiponectin and Metabolic Syndrome)，动脉硬化血栓症和血管生物学(Arterioscler Thromb Vasc Biol.)2004；24：29-33)。在健康受试者中，脂连蛋白实现其预防形成血管变化和损伤葡萄糖和脂质代谢的作用，这可以由多种攻击因子，诸如化学材料、机械应力、或营养负载诱导。上述Matsuzawa等的文章“脂连蛋白和代谢综合征”(″Adiponectin and MetabolicSyndrome)提示脂连蛋白可以在预防代谢综合征中起关键作用。在肥胖症，特别是关于内脏脂肪堆积观察到的低脂连蛋白血症(hypoadiponectinemia)比遗传低脂连蛋白血症更加频繁得多。低脂连蛋白血症与由内脏肥胖堆积诱导的PAI-1增加一起可能是血管变化以及代谢病症的主要背景。TohruFunahashi，Yuji Matsuzawa和Shinji Kihara，“脂连蛋白作为代谢综合征中的关键潜在参与者”(″Adiponectin as a key potential player in metabolicsyndrome″)，国际大会系列1262(2004)，第368-371页提示脂连蛋白的分泌不足可以在肥胖-相关疾病，具体地动脉粥样硬化、糖尿病、炎症和癌症中起重要作用。
Mori Y，Hoshino K，Yokota K，ItohY，Tajima N.，“低脂连蛋白血症在代谢综合征中的作用及其与葡萄糖攻击后高-游离脂肪酸血症的关系：关于前驱糖尿病日本男性的研究”(″Role of hypoadiponectinemia in the metabolicsyndrome and its association with post-glucose challenge hyper-free fattyacidemia：a study in prediabetic Japanese males″)，内分泌(Endocrine)，2006年4月；29(2)：357-61提示脂连蛋白与多种会引起代谢综合征的风险因子密切相关，这提示低脂连蛋白血症作为代谢综合征替代标志的作用。
由于上述脂连蛋白，特别是低脂连蛋白血症对代谢综合征的一种或多种症状的影响，因此发现一种影响脂连蛋白表达水平或浓度的方法也应该是合乎需要的。
代谢综合征可以通过适当的、由健康食品(包括合适量的膳食纤维)组成的减少卡路里的饮食和通过充足的运动预防或治疗(Deen等，2004，美国家庭医师(American Family Physician)，卷69/12，2875-2882页)。然而，许多患有代谢综合征的人不能充分改变他们的饮食和运动习惯，以预防所述症状或摆脱所述症状。因此，存在对帮助人预防代谢综合征或帮助患有代谢综合征的人摆脱该疾病的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的需要。
已经提示了若干药物组合物、营养制品成分和饮食补充剂来治疗或预防代谢综合征的各个方面。
WO2004/022074公开包括非-葡萄糖碳水化合物和可溶性纤维或果胶和可溶性纤维的混合物的组合物用于触发胰高血糖素(glucagen)样肽1的分泌，和用于控制代谢综合征、糖尿病或肥胖，或促进过饱、减肥或维持理想体重的用途。公开的非-葡萄糖碳水化合物是半乳糖、木糖、果糖或甘露糖。公开了大量可溶性纤维。
美国专利号5,576,306公开水溶性高粘度级纤维素醚组合物降低血清脂质水平，具体地总血清胆固醇、血清甘油三酯、和低密度脂蛋白(LDL)水平和/或减弱动物中餐后血糖水平升高的用途。
美国专利号5,585,366公开水溶性纤维素醚，诸如羟丙基甲基纤维素降低哺乳动物血液中胆固醇水平的用途。
美国专利号6,899,892公开水溶性、无营养、不吸收、非淀粉、粘性多糖，诸如水溶性纤维素醚，减少哺乳动物的体脂肪百分比和/或血流中瘦蛋白的用途。
美国专利号5,721,221公开作为2重量％水溶液测量的具有粘度50-4,000cps的羟丙基甲基纤维素降低人中总血浆胆固醇水平的用途。
本发明的共同发明人在2005年3月15日加利福尼亚圣地亚哥的ACS(美国化学协会(American Chemical Society))会议上公开“羟丙基甲基纤维素(HPMC)可以通过调节代谢基因，预防由高饱和脂肪饮食喂养的仓鼠中的胰岛素抗性”。用脂肪含量与美国饮食类似的高脂肪饮食喂养的金黄仓鼠变为胰岛素抗性的(IR)。用羟丙基甲基纤维素替代该高脂肪饮食中的纤维素显著减少胰岛素抗性的发生率。HPMC显著降低葡萄糖输注速度、禁食血浆胰岛素、血浆脂质、非脂肪组织中的总脂肪分布、和脂肪组织的细胞尺寸。
基于本发明共同发明人的上述发现，陶氏化学公司(The Dow ChemicalCompany)随后公开了对水溶性甲基纤维素(METHOCEL)膳食纤维减慢高-脂肪饮食中脂肪吸收及其潜在减少胰岛素抗性的发展，即II型糖尿病前体的用途。
发明概述
尽管已知水溶性纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素的若干益处，包括降低血清脂质水平的益处，其引起预防或减少致动脉粥样化血脂异常，和减少或预防胰岛素抗性的益处，但是现在意外地发现水溶性纤维素衍生物甚至有效用于预防或治疗由美国心脏协会(American Heart Association)定义的代谢综合征异常中的三种或更多种。因此，意外地发现水溶性纤维素衍生物甚至有效用于预防或治疗个体中的代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症。
更具体地，现在意外地发现水溶性纤维素衍生物有效用于预防或治疗症状a)高血压、b)促炎或炎症状态和c)促血栓形成状态中的一种或多种。
与水溶性纤维素衍生物预防或减少致动脉粥样化血脂异常和预防胰岛素抗性的已知作用相结合，现在发现水溶性纤维素衍生物有效用于预防或治疗个体中的代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症。具体地，发现水溶性纤维素衍生物有效用于预防或治疗下列代谢综合征症状：i)高血压、ii)促炎或炎症状态、iii)促血栓形成状态、iv)致动脉粥样化血脂异常和v)具有或不具有葡萄糖不耐症的胰岛素抗性中的三种或更多种。
甚至更意外地，发现至少在本发明的优选实施方案中，水溶性纤维素衍生物有效用于预防或治疗下列症状中的两种，和更优选地，甚至其中全部三种症状：a)高血压、b)促炎或炎症状态和c)促血栓形成状态。甚至只基于水溶性纤维素衍生物的这些新用途，发现水溶性纤维素衍生物有效用于预防或治疗个体中的代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症。
更具体地，血压测量显示水溶性纤维素衍生物有效用于预防或治疗高血压。
测量显示水溶性纤维素衍生物有效用于影响体组织中C-反应蛋白(CRP)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、肝脂酶(HL)或其中的两种或三种的表达水平或浓度。促炎状态，即代谢综合征的症状之一，临床上通过增加的C-反应蛋白(CRP)浓度或表达水平识别。升高的PAI-1浓度或表达水平是促血栓形成状态的指示，即代谢综合征的另一种症状的指示。
尽管尚不完全清楚CRP，PAI-1和HL仅是代谢综合征的一种或多种代谢综合征症状的标志还是实际上引起这些症状中的一种或多种，但是影响它们在体组织中的水平，特别是降低它们的水平，是预防或治疗代谢综合征中的重要因素。
因此，本发明的一个方面是预防或治疗个体中代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的水溶性纤维素衍生物的步骤。
本发明的另一方面是预防或治疗个体中症状a)高血压、b)促炎状态或炎症状态和c)促血栓形成状态中一种或多种的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的水溶性纤维素衍生物的步骤。
本发明的另一方面是影响个体体组织中C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、肝脂酶、或其中的两种或三种的表达水平或浓度的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的水溶性纤维素衍生物的步骤。
本发明的另一方面是影响个体体组织中脂连蛋白或过氧化物增殖物 激活受体αPPAR-α或二者的表达水平或浓度的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的水溶性纤维素衍生物的步骤。
本发明的另一方面是水溶性纤维素衍生物制备用于预防或治疗个体中代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
本发明的另一方面是水溶性纤维素衍生物制备用于预防或治疗个体中症状：a)高血压、b)促炎或炎症状态和c)促血栓形成状态中的一种或多种的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
本发明的另一方面是水溶性纤维素衍生物制备用于影响个体体组织中C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、或肝脂酶或其中的两种或三种的表达水平或浓度的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
本发明的另一方面是水溶性纤维素衍生物制备用于影响个体体组织中脂连蛋白或过氧化物增殖物激活受体α(PPAR-α)或二者的表达水平或浓度的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途。
本发明的另一方面是药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的水溶性纤维素衍生物，其用于预防或治疗代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症。
本发明的另一方面是药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的水溶性纤维素衍生物，其用于预防或治疗个体中症状a)高血压、b)促炎或炎症状态和c)促血栓形成状态中的一种或多种。
本发明的另一方面是药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的水溶性纤维素衍生物，其用于影响个体体组织中C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、或肝脂酶或其中的两种或三种的表达水平或浓度。
本发明的另一方面是药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，包括有效量的水溶性纤维素衍生物，其用于影响个体体组织中脂连蛋白或过氧化物增殖物激活受体α(PPAR-α)或二者的表达水平或浓度。
发明详述
术语“代谢综合征”用于本文时，特征是下列异常中的至少三种：腹部肥胖、致动脉粥样化血脂异常、高血压、具有或不具有葡萄糖不耐症的胰岛素抗性、促炎或炎症状态和促血栓形成状态。
术语″与代谢综合征相关的症状或病症″在本文中，如在国际专利申请WO2004/022074中所公开地，被定义为包括，但不限于一种或多种选自下列各项的症状或病症：高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、葡萄糖代谢降低、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、糖尿病性神经病、勃起功能障碍、月经前期综合征、血管再狭窄、和/或溃疡性结肠炎、心绞痛、心肌梗塞、中风、皮肤和/或结缔组织病症、足溃疡、代谢性酸中毒、关节炎、骨质疏松症和葡萄糖耐受性降低的病症。术语″与代谢综合征相关的症状或病症″还包括达到这种程度的心血管疾病或II型糖尿病，所述程度是它们与代谢综合征相关。
腹部肥胖一般表征在于腹部区域内的过量体脂肪。
胰岛素抗性一般表征为体胰岛素调节血糖代谢能力降低。
致动脉粥样化血脂异常一般表征为血液中升高的低密度脂蛋白[LDL]胆固醇和甘油三酯水平和降低的高密度脂蛋白[HDL]胆固醇水平。
术语高血压普遍已知为高血液压力。
术语“预防或治疗代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的方法″和″预防或治疗症状：a)高血压、b)促炎或炎症状态和c)促血栓形成状态中的一种或多种的方法”用于本文时，包括在时间上或严重性上延迟上述综合征或症状发展或降低发展中的或已发展的综合征或症状严重性的任何治疗。
在本发明的优选实施方案中，所述水溶性纤维素衍生物有效用于预防三种或更多，更优选地四种或更多选自下列各项组成的组的代谢综合征症状：i)高血压、ii)促炎或炎症状态、iii)促血栓形成状态、iv)致动脉粥样化血脂异常和v)具有或不具有葡萄糖不耐症的胰岛素抗性。
术语″影响个体体组织中C-反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1或肝脂酶(HL)或其中的两种或三种的表达水平或浓度″意指与摄取无效物质诸如未修饰的纤维素本身后的CRP和/或PAI-1和/或HL表达水平或浓度相比，个体在摄取水溶性纤维素衍生物后，体组织，诸如血液，具有不同的，优选较低的CRP和/或PAI-1和/或HL表达水平或浓度。
术语″影响CRP和/或PAI-1和/或HL的表达水平″不局限于对CRP和/或PAI-1和/或HL表达的直接调节，还包括对CRP和/或PAI-1和/或HL表达的间接影响，例如通过影响体组织中的状态或代谢物，这导致不同的，优选更低的基因表达。
术语″影响个体体组织中脂连蛋白的表达水平或浓度″意指与摄取无效物质诸如未修饰的纤维素本身后的脂连蛋白表达水平或浓度相比，个体在摄取水溶性纤维素衍生物后，体组织，诸如血液，具有不同的，优选较高的脂连蛋白表达水平或浓度。术语″影响脂连蛋白的表达水平″不局限于对脂连蛋白表达的直接调节，还包括对脂连蛋白表达的间接影响，例如通过影响体组织中的状态或代谢物，这导致不同的，优选更高的基因表达。
术语″影响个体体组织中过氧化物增殖物激活受体α(PPAR-α)的表达水平或浓度″意指与摄取无效物质诸如未修饰的纤维素本身后的PPAR-α表达水平或浓度相比，个体在摄取水溶性纤维素衍生物后，体组织，诸如血液，具有不同的，优选较低的PPAR-α表达水平或浓度。
术语″影响PPAR-α的表达水平″不局限于对PPAR-α表达的直接调节，还包括对脂连蛋白表达的间接影响，例如通过影响体组织中的状态或代谢物，这导致不同的，优选更高的基因表达。
本发明涉及个体的治疗，这意指任何动物，包括人。优选的个体是哺乳动物。术语″哺乳动物″指分类为哺乳动物的任何动物，包括人、家养的和畜牧动物，诸如牛，非人灵长类动物，动物园的动物，竞技性动物，诸如马，或宠物动物，诸如狗和猫。
用于本发明中的纤维素衍生物是水溶性的。术语″纤维素衍生物″不包括倾向于不溶于水的未修饰纤维素本身。术语″水溶性的″用于本文时，意指纤维素衍生物在25℃和1大气压下，在100克蒸馏水中具有至少2克，优选地至少3克，更优选地至少5克的水中溶解度。
优选的纤维素衍生物是水溶性纤维素酯和纤维素醚。优选的纤维素醚是水溶性羧基-C1-C3-烷基纤维素，诸如羧甲基纤维素；水溶性羧基-C1-C3-烷基羟基-C1-C3-烷基纤维素，诸如羧甲基羟乙基纤维素；水溶性C1-C3-烷基纤维素，诸如甲基纤维素；水溶性C1-C3-烷基羟基-C1-3-烷基纤维素，诸如羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素或乙基羟乙基纤维素；水溶性羟基-C1-3-烷基纤维素，诸如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素；水溶性混合羟基-C1-C3-烷基纤维素，诸如羟乙基羟丙基纤维素，水溶性混合的C1-C3-烷基纤维素，诸如甲基乙基纤维素，或水溶性烷氧基羟乙基羟丙基纤维素，所述烷氧基基团是直链或分支的并包含2-8个碳原子。更优选的纤维素醚是甲基纤维素，甲基乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和羧甲基纤维素，这些被技术人员分类为水溶性纤维素醚。最优选的水溶性纤维素醚是具有0.5-3.0，优选地1-2.5的甲基摩尔取代DS甲氧基的甲基纤维素，和具有0.9-2.2，优选地1.1-2.0的DS甲氧基和0.02-2.0，优选地0.1-1.2的MS羟基丙氧基的羟丙基甲基纤维素。甲基纤维素的甲氧基含量可以按照ASTM方法D1347-72(1995年重新批准的)确定。羟丙基甲基纤维素的甲氧基和羟基丙氧基含量可以通过ASTM方法D-2363-79(1989年重新批准的)确定。甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，诸如K100M，K4M，K1M，F220M，F4M和J4M羟丙基甲基纤维素，商购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)。两种或更多种水溶性纤维素衍生物的组合也是有效的。
在20摄氏度下，作为2重量％水溶液测量地，水溶性纤维素衍生物通常具有5-2,000,000cps(＝mpa.s)，优选地50cps-200,000cps，更优选地75-100,000cps，具体地1,000-50,000cps的粘度。粘度可以在旋转粘度计中测量。
可以在药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂中或作为药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂施用或使用所述水溶性纤维素衍生物。所述药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂可以是固体或液体。施用水溶性纤维素衍生物的理想时间期可以根据水溶性纤维素衍生物的使用量、个体的一般健康状态、个体的活性水平以及相关因素而变化。由于代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症典型地受具有高脂肪含量的不均衡营养的诱导，所以只要消耗高脂肪含量的营养就施用或使用水溶性纤维素衍生物可以是可取的。通常，推荐施用至少1-12周，优选地3-8周。
应该理解本文中公开的施用持续时间和每日剂量是一般的范围，并且可以根据多种因素，诸如特定的纤维素衍生物、个体的体重、年龄和健康状态等变化。当使用水溶性纤维素衍生物时，遵从医生或营养师的处方或建议是可取的。
尽管已在多种食物中使用了水溶性纤维素衍生物，以改进某些功能特性，诸如乳化作用、质地或保湿性，但是使用的量通常小于食物的0.5％。这些水平通常不足以对预防或治疗代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症，和更具体地，对预防或治疗高血压、促炎或炎性状态和促血栓形成状态具有显著作用。
按照本发明，水溶性纤维素衍生物优选地用于制备食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂，所述食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂包括0.5-20重量％，更优选地2-15重量％，最优选地4-12重量％的一种或多种水溶性纤维素衍生物。给定的重量百分比涉及水溶性纤维素衍生物的总量。基于干重，施用量优选地在个体每日饮食总重的1-10％的范围内。优选地，以充足量全天地，而不是以单次剂量或量，施用或使用所述水溶性纤维素衍生物。
尽管优选地与食品组合或作为食物施用所述水溶性纤维素衍生物，但是备选地，可以作为水溶液或粉末形式或作为药物或营养制品组合物施用它们。包含水溶性纤维素衍生物的药物或营养制品组合物可以与药用载体一起在药物或营养制品单位剂型中施用。药用载体包括压片赋形剂、明胶胶囊剂、或载体诸如聚乙二醇或天然凝胶。药物或营养制品单位剂型包括片剂、胶囊剂、明胶胶囊剂、预量过的粉末和预量过的溶液。因此，优选地，将所述水溶性纤维素衍生物配制为片剂、颗粒剂、胶囊剂和混悬液。
无论所述水溶性纤维素衍生物是以溶液或以粉末形式，作为药物或营养制品组合物施用还是与其他食品成分组合，水溶性纤维素衍生物的施用量通常在10-300毫克水溶性纤维素衍生物/磅哺乳动物体重/天的范围内。大型哺乳动物，诸如人每日摄取约2g-约30g，优选地约3g-约15g的水溶性纤维素衍生物。
尽管施用或使用的方法可以变化，但是优选地，人将所述水溶性纤维素衍生物作为他或她每日饮食的食品成分来摄取。所述水溶性纤维素衍生物可以与液体媒介物，诸如水、牛奶、植物油、果汁等，或与可摄取的固体或半固体食物，诸如“素食”汉堡、涂抹食品(spread)或焙烤食品组合。许多食物一般与水溶性纤维素衍生物相容。由M.K.Weibel等，美国专利号4,923,981公开了所述食物的实例，将其公开内容引入本文作为参考。例如，可以将水溶性纤维素衍生物混合到食品，诸如奶昔，奶昔混合物，早餐饮料，果汁，调味饮料，调味饮料混合物，酸奶，布丁，冰淇淋，牛奶冻(ice milk)，糖霜(frosting)，冷冻酸奶，干酪饼馅，糖棒(candy bar)，包括″健康棒(health bar)″诸如燕麦片(granola)和水果棒、口香糖、硬糖，蛋黄酱(mayonnaise)，糕饼馅诸如水果馅或奶油馅，谷物，面包，填塞料，调味品(dressings)和速食马铃薯混合物中。有效量的水溶性纤维素衍生物也可以用作沙拉调味品、糖霜、人造黄油、汤、调味料、肉汁(gravies)、蛋黄酱、芥末和其他涂抹食品中的脂肪-取代物或脂肪-补充剂。因此，″食品成分，″作为术语用于本文时，包括以上食物食谱中普遍使用的那些成分，包括，例如，面粉、麦片、水果、牛奶、鸡蛋、淀粉、大豆蛋白、糖、糖浆、植物油、奶油或乳化剂诸如卵磷脂。
所述水溶性纤维素衍生物在被口服摄取前，可以是部分或完全水合的。例如，可以将所述水溶性纤维素衍生物分散在足量水、牛奶、果汁、调味的水、热巧克力、豆奶、奶油浆、或其他液体中，从而制成能够使用以施用有效量水溶性纤维素衍生物的饮料产品。可以将水溶性纤维素衍生物分散在足量的水中，以制成糖浆状液体，该液体再与一种或多种食品成分诸如面粉、麦片、玉米粉、大米、大麦、麦芽、和其他谷物产品相混合，从而制成糊或生面团，随后通过一些程序，诸如烘焙、挤压成形等，处理后者，以制成吸引人的食物，从而提供可食用的食物。为了适当地增加食物吸引力，可以添加着色剂和调味剂。
还可以将所述不溶于水的纤维素衍生物以在药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂中或作为药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的已知方式，施用于家养的和畜牧动物诸如牛，非人灵长类动物，动物园的动物，竞技性动物，诸如马，或宠物动物，诸如狗和猫。优选的施用方式是将不溶于水的纤维素衍生物引入宠物饲料或其他动物饲料中。任选地，水溶性纤维素衍生物与下列物质组合使用：水溶性或不溶于水的天然存在的聚合物或其衍生物，诸如阿拉伯树胶，黄原胶或其衍生物，刺梧桐树胶，黄蓍树胶，印度胶，瓜尔胶或其衍生物，溢泌胶(exudate gums)，海藻胶，籽胶(seed gums)，微生物胶(microbial gums)，角叉菜胶，葡聚糖，明胶，藻酸盐，果胶，淀粉或其衍生物，脱乙酰壳多糖或其他多糖，优选地β-葡聚糖，半乳甘露聚糖，半纤维素，欧车前(psyllium)，瓜尔豆，黄原胶，微晶纤维素，无定形纤维素或脱乙酰壳多糖。
在本发明的一些实施方案中，与不溶于水的纤维素衍生物组合使用或施用水溶性纤维素衍生物是特别有益的。有效量的一种或多种水溶性纤维素衍生物和一种或多种不溶于水的纤维素衍生物的组合和有效施用、使用或包含药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂中的所述组合的方式通常与上述关于水溶性纤维素衍生物本身所公开的相同。
有效的不溶于水的纤维素衍生物在25℃和1大气压下，在100克蒸馏水中具有小于2克，优选地小于1克的水中溶解度。优选的不溶于水的纤维素衍生物是不溶于水的纤维素醚，具体地，乙基纤维素，丙基纤维素或丁基纤维素。其他有效的不溶于水的纤维素衍生物是经化学地，优选地疏水性地修饰从而提供水不溶性的纤维素衍生物。化学修饰可以通过疏水性长链分支或不分支烷基、芳基烷基或烷基芳基实现。″长链″典型地意指至少5，更典型地至少10，具体地至少12个碳原子。当使用多种交联剂时，其他类型的不溶于水的纤维素是交联的纤维素。化学修饰的，包括疏水性修饰的不溶于水的纤维素衍生物是本领域中已知的。只要它们在25℃和1大气压下，在100克蒸馏水中具有小于2克，优选地小于1克的水中溶解度，则它们是有效的。最优选的纤维素衍生物是乙基纤维素。乙基纤维素优选地具有40-55％，更优选地43-53％，最优选地44-51％的乙氧基取代。百分比乙氧基取代基于被取代产物的重量，并按照如ASTMD4794-94(2003)中所述的Zeisel气相色谱技术确定。将乙基纤维素的分子量表示为在25℃下，在80体积％甲苯和20体积％乙醇混合物中测量的5重量％乙基纤维素溶液的粘度。乙基纤维素的浓度基于甲苯、乙醇和乙基纤维素的总重量。使用厄布洛德(Ubbelohde)管测量粘度，所述厄布洛德管如ASTM D914-00中所概述并如ASTM D914-00中所引用的ASTMD446-04中进一步所描述。在25℃下，作为处于80体积％甲苯和20体积％乙醇混合物中的5重量％溶液所测量地，乙基纤维素通常具有多达400mPa′s，优选地多达300mPa′s，更优选地多达100mPa′s的粘度。优选的乙基纤维素是优质等级的ETHOCEL乙基纤维素，其可商购自密歇根中部的陶氏化学公司(The Dow Chemical Company of Midland，Michigan)。
本发明进一步通过下列实施例说明，所述实施例不被解释为限制本发明的范围。除非另外提及，所有的部分和百分比是基于重量的。
实施例
实施例1
动物研究是针对具有起始体重70-90克的雄性金黄仓鼠(golden Syrianhamster)(Sasco品系，Charles River，Wilmington，MA)进行的。动物研究得到了动物保护和使用委员会(Animal Care and Use Committee)，西方地域研究中心(Western Regional Research Center)，USDA，奥尔巴尼，CA的批准。将仓鼠分为2组。其中一组称为“治疗组”，并随意喂食高-脂肪治疗饮食和水，而另一组称为“对照组”，并随意喂食高-脂肪对照饮食和水。两组各计数10只仓鼠。对这些组均喂食连续8周。
水溶性纤维素醚以5重量％水平存在于治疗饮食中。其与该饮食的粉末成分相混合。水溶性纤维素醚是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC具有19-24％的甲氧基含量、7-12％的羟基丙氧基含量，并在20℃下作为2重量％水溶液测量时具有约100,000mPa′s的粘度，且可商购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)，商标为METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。1000g各种完整高脂肪治疗饮食含有150g乳脂、50g玉米油、200g酪蛋白、499g玉米淀粉、3g DL甲硫氨酸、3g重酒石酸胆碱、35g矿物质混合物、10g维生素混合物和50g METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。
对照饮食与治疗饮食具有完全相同的组成，唯一的区别是在制备对照饮食过程中，用等量的微晶纤维素(MCC)替代水溶性纤维素醚，混合到饮食的粉末成分中。
对仓鼠喂食所述饮食连续8周后，基于随机的原则，从四只或更多治疗组动物和四只或更多对照组动物中摘除肝。在下表1中将处死的治疗组仓鼠命名为HF-HPMC-1、HF-HPMC-2、HF-HPMC-3、HF-HPMC-4、HF-HPMC-5、HF-HPMC-6和HF-HPMC-7。在下表1中将对照组的仓鼠命名为HF-对照-1和HF-对照-2，HF-对照-3和HF-对照-4。
从这些仓鼠的这些肝中提取信使核糖核酸(mRNA)。按照Bartley和Ishida(2002)提取、纯化、和反转录总mRNA。本文中包括Bartley，G.E.和Ishida，B.K.的教导(2002)即数字果实成熟：TIGR番茄基因目录中的数据发掘(Digital Fruit Ripening：Data Mining in the TIGR Tomato Gene Index).植物分子生物学报告(Plant Mol.Biol.Rep.)20：115-130作为参考。
将由以上总mRNA的反转录生成的cDNA稀释10倍，并将1微升等分试样用于实时PCR反应中，该反应按照具有下列变化的制造商方案，使用如下进一步描述的具有20-24个碱基长度的基因的特异性引物和SYBR Green Supermix(BIO-RAD)，所述变化是：1.反应是一式三份地在25微升总体积中进行的，2.使用MX3000P(Stratagene)仪器进行PCR。PCR的条件是95℃5分钟，随后进行40个循环的94℃x15秒，55-60℃x1分钟和72℃x30秒的温育。
使用了下列引物：
CRP：CGTGTTGTCATTATGTAGGTCTTA(正向)，
GTAGCTTTATTGACTCATGGACC(反向)；
PAI-1：TTCACAAGTCTTTCCGACCAA(正向)，
GGGGGCCATGCGGGCTGAGA(反向)；
HL：AAGAGAATTCCCATCACCCTG(正向)，
CTGTTTTCCCACTTGAACTTGA(反向)；
肌动蛋白：ACGTCGACATCCGCAAAGACCTC(正向)，
GATCTCCTTCTGCATCCGGTCA(反向)。
利用cDNA的稀释曲线确定引物功效。如在Livak，KJ.和Schmittgen，T.D.(2001)中所述，通过针对肌动蛋白转录物的标准化，进行相对定量。将Livak，KJ.和Schmittgen，T.D.的教导(2001)，即利用实时定量PCR和2-ΔΔCT方法分析相对基因表达数据(Analysis of relative gene expression datausing real-time quantitative PCR and the2-ΔΔCT Method).方法(Methods).25：402-408引入本文作为参考。对无反转录的相同浓度总mRNA(纯化后的样品)进行阴性对照，以确定DNA污染的程度。对一些引物组运行了阴性对照。在每种情形中，与转录的样品相比，5或更多周期后，获得无反转录对照信号。
仓鼠HF-HPMC-1的C-反应蛋白(CRP)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)和肝脂酶(HL)基因表达与仓鼠HF-对照-1和HF-对照-2的CRP，PAI和HL基因表达进行比较。将基因表达HF-HPMC-1/HF-对照-1和HF-HPMC-1/HF-对照-2的比率在下表1中列出。如下表1中所列出地，确定其他仓鼠对的CRP、PAI和HL基因表达比。
结果列在下表1中。表1中关于每对动物对和每种基因的数值是一式三份测量的平均值。给出了平均值和平均值的标准误差(SEM)数值。理解表1中表示的数字是相对于对照的，即如果该数字小于1，则具体基因在来自治疗组的仓鼠中的表达低于来自对照组的仓鼠中的表达，且反之亦然。
表1
基于“处理外围观测结果的标准实践”ASTM E178-80，进行消除，从而计算平均值和SEM。利用Grubb分析进行统计异常值分析[Grubbs，Frank(1969年2月)，检测样品中外围观测结果的程序(Procedures for Detecting Outlying Observations inSamples)，技术计量学(Technometrics)，卷11，No.1，1-21页和http://www.itl.nist.gov/div898/handbook/eda/section3/eda35h.htm]。
尽管数据显示出同组动物内的一些变化，但是这是预期内的，因为结果获自生物学活体系统。然而，数据显示出清晰的趋势。CRP、PAI-1和HL基因表达通常在喂食包含水溶性羟丙基甲基纤维素的治疗组中的动物中，比在喂食包含微晶纤维素代替水溶性纤维素衍生物的对照组的动物中更低。
上表1中的结果说明了水溶性纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素用于预防或治疗促炎或炎性状态和促血栓形成状态，即代谢综合征的两种症状的有效性。
实施例2
将与实施例1中的相同类型和起始体重的雄性金黄仓鼠(Syrian goldenhamster)分成5组。这些组各包括10只仓鼠。对这些组喂食连续8周。
为了配制治疗组的饮食，将水溶性纤维素醚与该饮食的粉末成分相混合。所述水溶性纤维素醚是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC具有19-24％的甲氧基含量、7-12％的羟基丙氧基含量，并在20℃下作为2重量％水溶液测量时具有约100,000mPa′s的粘度，且可商购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)，商标为METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。
治疗组1：高脂肪饮食，5重量％HPMC。
对该治疗组随意喂食高脂肪治疗饮食和水。1000g所述高脂肪治疗饮食含有150g乳脂、50g玉米油、200g酪蛋白、499g玉米淀粉、3g DL甲硫氨酸、3g重酒石酸胆碱、35g矿物质混合物、10g维生素混合物和50gMETHOCEL K100M羟丙甲纤维素。
治疗组2：高脂肪饮食，2.5重量％HPMC。
治疗组2的高脂肪治疗饮食与治疗组1的饮食相同，只除了其含有25gMETHOCEL K100M羟丙甲纤维素和25g微晶纤维素(MCC)代替50gMETHOCEL K100M羟丙甲纤维素。
对照组1：
对照组1的高脂肪治疗饮食与治疗组1的饮食相同，只除了其含有50g微晶纤维素(MCC)代替50g METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。
对照组2：
对照组1的高脂肪治疗饮食与治疗组1的饮食相同，只除了其含有50g欧车前代替50g METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。报告了欧车前有效用于减少胆固醇和血糖响应。
低脂肪对照组
低脂肪治疗饮食含有大部分与对照组1相同比例的相同成分，只除了其不包含150g乳脂，且只含有50g玉米油，因此其总体具有5％脂肪。乳脂的重量(150g)由等量的玉米淀粉替代。类似于对照组1，低脂肪对照组含有50g微晶纤维素(MCC)代替50g METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。
用上述实验饮食喂食仓鼠8周后，测量仓鼠的收缩血压。结果列在下表2中。每个数值涉及13-14只动物的平均值，3-5次重复测量/动物。利用Grubb分析对每只动物3-5次重复测量的值进行统计学异常值分析[Grubbs，Frank(1969年2月)，检测样品中外围观测结果的程序(Proceduresfor Detecting Outlying Observations in Samples)，技术计量学(Technometrics)，卷11，No.1，1-21页和http://www.itl.nist.gov/div898/handbook/eda/section3/eda35h.htm]。
表2
Figure GDA00002788306600191
Figure GDA00002788306600201
因为血压在不同动物之间不同，所以认为不应该用绝对数值评估饮食对血压的效力，而是其随时间的变化。将第0周的血压作为基线使用，血压随时间的百分比变化列在下表3中。
表3
Figure GDA00002788306600202
上表2和3中的结果说明水溶性纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素预防或治疗高血压，即代谢综合征的一种症状的有效性。按照本发明处理的动物的血压下降，尽管用与对照组1和2中动物相同的高脂肪饮食喂养它们。该血压降低甚至与用低脂肪饮食喂养的对照组3中的血压降低相当。与此相反，用含有或不含欧车前的高脂肪饮食喂养的动物的血压略微增高。
实施例3
动物研究是针对具有起始体重50-60克的处于以下各种指定饮食中的雄性金黄仓鼠(LVG品系，Charles River，Wilmington，MA)进行的。动物研究得到了动物保护和使用委员会(Animal Care and Use Committee)，西方地域研究中心(Western Regional Research Center)，USDA，奥尔巴尼，CA的批准。
将雄性金黄仓鼠分成六组。五组称为“治疗组”，并喂食包含HPC-L、K100M、HEC、MEC1、和MEC2的饮食。一组称为“对照组”，并喂食由微晶纤维素(MCC)组成的饮食。每组各由约10只仓鼠组成。对这些组喂食连续3周。
治疗组1：K100M
用METHOCEL K100M羟丙甲纤维素治疗饮食喂食该治疗组。1000gMETHOCEL K100M羟丙甲纤维素治疗饮食含有80g乳脂、100g玉米油、20g鱼油和1g胆固醇、200g酪蛋白、498g玉米淀粉、3g DL甲硫氨酸、3g重酒石酸胆碱、35g矿物质混合物、10g维生素混合物和50g METHOCELK100M羟丙甲纤维素。
治疗组2：MEC1
治疗组2的MEC1饮食与治疗组1的饮食相同，只除了其含有50g甲乙基纤维素代替50g METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。MEC1在作为2重量％水溶液测量时具有11,300cP的布氏(Brookfield)粘度，4.1％的甲氧基取代和18.7％的乙氧基取代。
治疗组3：MEC2
治疗组3的MEC2饮食与治疗组1的饮食相同，只除了其含有50g甲乙基纤维素代替50g METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。MEC2在作为2重量％水溶液测量时具有400cP的布氏粘度，4.6％的甲氧基取代和18.4％的乙氧基取代。
治疗组4：HPC-L
治疗组4的HPC-L饮食与治疗组1的饮食相同，只除了其含有50g羟丙基纤维素，命名为HPC-L代替50g METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。HPC-L具有1800-3000cP的粘度(1％溶液，25，通过布氏30RPM)，并可作为羟丙基纤维素商购自奥尔德里奇(Aldrich)，且具有批号08031ED。
治疗组5：HEC
治疗组5的HEC饮食与治疗组1的饮食相同，只除了其含有50g羟乙基纤维素，命名为HEC代替50g METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。HEC具有17,000cP的粘度，并可商购自赫尔克里斯(Hercules)，商标为Natrosol，且具有批号T-0439。
对照组：MCC
对照饮食具有与治疗组1饮食完全相同的组成，唯一的区别是在制备对照饮食的过程中用等量的微晶纤维素(MCC)代替METHOCEL K100M羟丙甲纤维素，混合到饮食的粉末成分中。
对仓鼠喂食所述饮食连续3周后，从治疗组和对照组中获得血浆，并摘除肝。在下表4中，将处死的治疗组仓鼠命名HPC-L、K100M、HEC、MEC1、和MEC2。在下表4中，将处死的对照组仓鼠命名为MCC。
仓鼠肝中PPARα和PAI-1的定量RT-PCR分析
如实施例1中所述，通过mRNA提取和分析确定纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)和过氧化物增殖物激活受体α(PPARα)的基因表达。如实施例1中所述，按照Bartley和Ishida(2002)，提取、纯化、并反转录总mRNA。使用了下列引物：
PPARα：CTCCACCTGCAGAGCAACCA(正向)，
CGTCAGACTCGGTCTTCTTGAT(反向)；
PAI-1：TTCACAAGTCTTTCCGACCAA(正向)，
GGGGGCCATGCGGGCTGAGA(反向)。
用饮食HPC-L、K100M、HEC、MEC1、和MEC2喂养的仓鼠的PPARα和PAI-1基因表达与对照MCC组仓鼠的PPARα和PAI-1基因表达相比较。基因表达比率列在下表4中。给出了平均值和平均值的标准误差(SEM)值。理解表4中表示的数字是相对于对照的，即如果该数字小于1，则具体基因在来自治疗组的仓鼠中的表达低于来自对照组的仓鼠中的表达，且反之亦然。
表4
饮食 PPARα平均值(SEM) PAI-1平均值(SEM)
HPC-L 0.64(0.06) 0.82(0.13)
K100M 1.06(0.08) 0.44(0.05)
HEC 0.65(0.15) 0.77(0.12)
MEC1 0.69(0.10) 0.95(0.14)
MEC2 0.95(0.11) 0.83(0.09)
尽管数据显示出同组动物内的一些变化，但是这是预期内的，因为结果获自生物学活体系统。然而，数据显示出一些清晰的趋势。PPARα和PAI-1基因表达通常在喂食包含水溶性纤维素衍生物饮食的治疗组中的动物中，比在喂食包含微晶纤维素代替水溶性纤维素衍生物饮食的对照组的动物中更低。
上表4中的结果说明了水溶性纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素用于预防或治疗促炎或炎性状态和促血栓形成状态，即代谢综合征的两种症状的有效性。
实施例4
动物研究是针对具有起始体重50-60克的处于以下各种指定饮食中的雄性金黄仓鼠(LVG品系，Charles River，Wilmington，MA)进行的。动物研究得到了动物保护和使用委员会(Animal Care and Use Committee)，西方地域研究中心(Western Regional Research Center)，USDA，奥尔巴尼，CA的批准。
将雄性金黄仓鼠分成两组。一组称为“治疗组”，并喂食包含K100M的饮食。一组称为“对照组”，并喂食包含微晶纤维素(MCC)的饮食。每组各由约10只仓鼠组成。对这些组喂食连续16周。
治疗组1：K100M
用K100M治疗饮食喂食该治疗组。1000g METHOCEL K100M羟丙甲纤维素治疗饮食含有150g乳脂、50g玉米油、200g酪蛋白、499g玉米淀粉、3g DL甲硫氨酸、3g重酒石酸胆碱、35g矿物质混合物、10g维生素混合物和50g METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。
对照组：MCC
对照饮食具有与治疗饮食完全相同的组成，唯一的区别是在制备对照饮食的过程中用等量的微晶纤维素(MCC)代替METHOCEL K100M羟丙甲纤维素，混合到饮食的粉末成分中。
分析仓鼠血浆中的PAI-1
基于合成显色底物法的纤溶酶原激活物(尿激酶(uPA)或组织纤溶酶原激活物(tPA))活性的抑制，测定仓鼠EDTA血浆样品的PAI-1活性。
基于测定试剂盒STACHROM PAI，Diagnostica Stago(Parsippany，NJ)提供的程序，利用PAI-1的比色测定，直接测定血浆样品。使用了关于微量培养板形式的方案。重构所有试剂后，将25μl血浆或PAI校准物和100μl试剂1(uPA)加入到指定的孔中。在预温的板读数器中，37℃温育该板4分钟。该步骤起始了PAI-1和uPA之间的结合。为了测量PAI-1抑制后剩余uPA活性，将100μl试剂2(纤溶酶原)加入到每个孔中，并在37℃温育该反应混合物4分钟。作为该反应的结果，生成了纤维蛋白溶酶，并在37℃，通过随着添加100μl预温的底物(试剂3)的反应动力学，确定纤维蛋白溶酶的酰胺解(amidolytic)活性。添加底物后15秒和45秒时，测量405nm处的吸光度。因为该测定是在动力学模式下进行的，所以应该快速添加试剂，并应该注意各种试剂添加的准确时间。基于通过对2个时间点的Δ吸光度值对应于由特定批次提供的校准物活性水平获得的标准曲线绘图，确定PAI-1水平。
分析仓鼠血浆中的脂连蛋白
基于双-抗体夹心式酶免疫测定技术，测定仓鼠EDTA血浆样品的脂连蛋白。
在起始该测定前，用来自B-桥国际公司(B-Bridge International，Inc.)的脂连蛋白ELISA试剂盒(Mountain View，CA)的试剂缓冲液稀释血浆样品。重构所有试剂后，将系列稀释的100μl脂连蛋白标准物和稀释的血浆样品加入到适当数量的抗体-包被孔中。样品中的脂连蛋白与固定在孔中的一次抗-脂连蛋白多克隆抗体结合(第一反应)。将板在22-28℃温育60分钟。温育后，用清洗缓冲液清洗每个孔三次。清洗后，将100μl生物素化的二次抗-脂连蛋白多克隆抗体加入到各个孔中，并容许在22-28℃温育60分钟(第二反应)。生物素化的二次兔抗-脂连蛋白多克隆抗体与孔中在第一反应中捕获的脂连蛋白结合。温育后，用清洗缓冲液清洗各个孔三次。清洗后，辣根过氧化物酶(HRP)和链霉抗生物素蛋白的缀合物加入到每个孔中，并容许在22-28℃温育60分钟(第三反应)。与HRP--缀合的链霉抗生物素蛋白识别并结合于孔中在第二反应中捕获的生物素化兔抗-脂连蛋白抗体。清洗后，将酶的比色底物加入到所有的孔中，并温育。通过加入终止溶液终止颜色显影。用SynergyTMHT多-检测微量培养板读数器(SynergyTMHT Multi-Detection Microplate Reader)，在450nm处，测量各个孔的吸光度。
从不同饮食获得仓鼠血浆后，分析该血浆的PAI-1和脂连蛋白。结果列在表5中。
表5
饮食 [PAI] 比率 [脂连蛋白] 比率
K100M 4.9±0.3 0.97 11.3±1.8 1.21
MCC 5.1±0.4 - 9.4±1.4 -
*平均值±标准差
通过酶方法测量仓鼠血浆中的PAI-1水平，这已被用于测量大鼠(细胞培养物或动物)中生物活性的PAI-1蛋白。将在该研究的仓鼠血浆样品中测量的PAI-1水平表述为酰胺解单位(AU)/mL。在喂食包含羟丙基甲基纤维素的饮食的治疗组动物中的PAI-1蛋白水平比在喂食包含微晶纤维素的饮食的对照组的动物中的PAI-1蛋白水平低。在喂食包含羟丙基甲基纤维素的饮食的仓鼠中的脂连蛋白水平比在喂食包含微晶纤维素的饮食的对照组的动物中的脂连蛋白水平高。
总体上，PAI-1的减少和脂连蛋白蛋白质表达的增加是预防或治疗代谢综合征中的重要因素。
实施例5
动物研究是针对具有起始体重50-60克的处于以下各种指定饮食中的雄性金黄仓鼠(LVG品系，Charles River，Wilmington，MA)进行的。动物研究得到了动物保护和使用委员会(Animal Care and Use Committee)，西方地域研究中心(Western Regional Research Center)，USDA，奥尔巴尼，CA的批准。
将雄性金黄仓鼠分成两组。一组称为“治疗组”，并喂食包含羟丙基甲基纤维素K100M的饮食。一组称为“对照组”，并喂食包含微晶纤维素(MCC)的饮食。每组各由约10只仓鼠组成。对这些组喂食连续3周。
治疗组1：K100M
用K100M治疗饮食喂食该治疗组。1000g METHOCEL K100M羟丙甲纤维素治疗饮食含有80g乳脂、100g玉米油、和20g鱼油和1g胆固醇、200g酪蛋白、498g玉米淀粉、3g DL甲硫氨酸、3g重酒石酸胆碱、35g矿物质混合物、10g维生素混合物和50g METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。
对照组：MCC
对照饮食具有与治疗饮食完全相同的组成，唯一的区别是在制备对照饮食的过程中用等量的微晶纤维素(MCC)代替羟丙基甲基纤维素衍生物，混合到饮食的粉末成分中。
分析仓鼠血浆中的脂连蛋白
基于双-抗体夹心式酶免疫测定技术，测定仓鼠EDTA血浆样品的脂连蛋白。以与实施例4中所述的类似方式，进行脂连蛋白的测定。
分析仓鼠血浆中的PAI-1
基于合成显色底物法的纤溶酶原激活物(尿激酶(uPA)或组织纤溶酶原激活物(tPA))活性的抑制，测定仓鼠EDTA血浆样品的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)活性。以与实施例4中所述的类似方式，进行PAI-1的测定。
从不同饮食获得仓鼠血浆后，分析该血浆的PAI-1和脂连蛋白。结果列在表6中。
表6
Figure GDA00002788306600271
*平均值±标准差
如前所述，通过酶方法测量仓鼠血浆中的PAI-1水平，这已被用于测量大鼠(细胞培养物或动物)中生物活性的PAI-1蛋白。将在该研究的仓鼠血浆样品中测量的PAI-1水平表述为酰胺解单位(AU)/mL。数据显示一些变化；这是预料到的，因为结果获自生物学活体系统。来自该喂食研究的仓鼠血浆的数据显示出类似于来自实施例3中的肝的PAI-1的基因表达和活性测定数据的倾向。
与对照(MCC)饮食相比，关于仓鼠样品血浆脂连蛋白浓度的数据显示出明确的倾向。喂食K100M饮食的仓鼠的脂连蛋白水平显著高于喂食包含微晶纤维素的饮食的对照组动物中的脂连蛋白水平。
总体上，PAI-1的减少和脂连蛋白蛋白质表达的增加是预防或治疗代谢综合征中的重要因素。
实施例6
动物研究是针对具有起始体重50-60克的处于以下各种指定饮食中的雄性金金黄仓鼠(LVG品系，Charles River，Wilmington，MA)进行的。动物研究得到了动物保护和使用委员会(Animal Care and Use Committee)，西方地域研究中心(Western Regional Research Center)，USDA，奥尔巴尼，CA的批准。
将雄性金黄仓鼠分成五组。四组称为“治疗组”，并喂食包含羟丙基甲基纤维素的饮食。一组称为“对照组”，并喂食包含微晶纤维素(MCC)的饮食。每组各由约10只仓鼠组成。对这些组喂食连续3周。
治疗组1：J1M
用J1M羟丙基甲基纤维素治疗饮食喂食该治疗组。1000g J1M治疗饮食含有80g乳脂、100g玉米油、和20g鱼油和1g胆固醇、200g酪蛋白、498g玉米淀粉、3g DL甲硫氨酸、3g重酒石酸胆碱、35g矿物质混合物、10g维生素混合物和50g J1M羟丙基甲基纤维素。J1M羟丙基甲基纤维素具有约18％的甲氧基含量，约27％的羟基丙氧基含量和在20℃作为2重量％水溶液测量时约1,000mPa’s的布氏粘度，并且可商购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)，商标名为METHOCEL J1M羟丙甲纤维素。
治疗组2：J75M
治疗组2的J75M饮食与治疗组1的饮食相同，只除了其含有50g羟丙基甲基纤维素J75M。J1M羟丙基甲基纤维素具有约18％的甲氧基含量、约27％的羟基丙氧基含量，并在20℃作为2重量％水溶液测量时具有约59,000mPa′s的布氏粘度，并可商购自陶氏化学公司(The Dow ChemicalCompany)，商标为METHOCEL J75M羟丙甲纤维素。
治疗组3：K1M
治疗组3的K1M饮食与治疗组1的饮食相同，只除了其含有50gMETHOCEL K1M羟丙甲纤维素，其商购自陶氏化学公司(The DowChemical Company)，具有19-24％的甲氧基含量、7-12％的羟基丙氧基含量，并在20℃下作为2重量％水溶液测量时具有约1,000mPa′s的厄布洛德(Ubbelohde)粘度。
治疗组4：K500M
治疗组4的K500M饮食与治疗组1的饮食相同，只除了其含有50gMETHOCEL K500M羟丙甲纤维素，其商购自陶氏化学公司(The DowChemical Company)，具有19-24％的甲氧基含量、7-12％的羟基丙氧基含量，并在20℃下作为2重量％水溶液测量时具有约500,000mPa′s的厄布洛德(Ubbelohde)粘度。
对照组：MCC
对照饮食具有与治疗饮食完全相同的组成，唯一的区别是在制备对照饮食的过程中用等量的微晶纤维素(MCC)代替羟丙基甲基纤维素衍生物，混合到饮食的粉末成分中。
分析仓鼠血浆中的脂连蛋白
基于双-抗体夹心式酶免疫测定技术，测定仓鼠EDTA血浆样品的脂连蛋白。以与实施例4中所述的类似方式，进行脂连蛋白的测定。
分析仓鼠血浆中的PAI-1
基于合成显色底物法的纤溶酶原激活物(尿激酶(uPA)或组织纤溶酶原激活物(tPA))活性的抑制，测定仓鼠EDTA血浆样品的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)活性。以与实施例4中所述的类似方式，进行PAI-1的测定。
从不同饮食获得仓鼠血浆后，分析该血浆的PAI-1和脂连蛋白。结果列在表7中。
表7
饮食 [PAI] 比率 [脂连蛋白] 比率
J1M 4.8±0.8 1.02 10.4±1.8 1.19
J75M 4.9±0.8 1.05 10.8±2.6 1.23
K1M 4.6±0.9 0.99 9.4±2.3 1.07
K500M 4.6±0.8 0.98 11.1±2.2 1.27
MCC 4.7±0.9 - 8.8±1.6 -
*平均值±标准差
数据显示一些变化；这是预料到的，因为结果获自生物学活体系统。总体上，以上实施例6中的结果说明水溶性纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素，影响脂连蛋白表达水平或浓度的有效性，其中认为脂连蛋白表达水平或浓度与形成代谢综合征的多种风险因子密切相关。
实施例7
将与实施例1中相同品系和相同起始体重的雄性金黄仓鼠分为3组，并将这些组中每一组分成三个亚组，标记为月3、月8和月10。月3亚组的喂食时期是3个月，而月8亚组是8个月且月10亚组是10个月。
为了配制治疗组的饮食，将水溶性纤维素醚与该饮食的粉末成分相混合。所述水溶性纤维素醚是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC具有19-24％的甲氧基含量、7-12％的羟基丙氧基含量，并在20℃下作为2重量％水溶液测量时具有约100,000mPa′s的粘度，且可商购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)，商标为METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。
治疗组：高脂肪饮食，5重量％HPMC
对该治疗组随意喂食高脂肪治疗饮食和水。1000g所述高脂肪治疗饮食含有150g乳脂、50g玉米油、200g酪蛋白、499g玉米淀粉、3g DL甲硫氨酸、3g重酒石酸胆碱、35g矿物质混合物、10g维生素混合物和50gMETHOCEL K100M羟丙甲纤维素。
高脂肪对照组：
高脂肪对照组的高脂肪治疗饮食与治疗组的饮食相同，只除了其含有50g微晶纤维素(MCC)代替50g METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。
低脂肪对照组：
低脂肪治疗饮食含有大部分与高脂肪对照组相同比例的相同成分，只除了其不包含150g乳脂，且只含有50g玉米油，因此其总体具有5％脂肪。乳脂的重量(150g)由等量的玉米淀粉替代。类似于高脂肪对照组1，低脂肪对照组含有50g微晶纤维素(MCC)代替50g METHOCEL K100M羟丙甲纤维素。
在用上述实验饮食喂食分别的时间量(即，月3＝3个月；月8＝8个月；月10＝10个月)后，对所有组和它们的亚组测量了仓鼠的收缩血压。以相同时间期(即，3、8或10个月)组在一起的亚组在测量了收缩血压后被处死。结果列在下表8中。月3亚组平均了6-8只动物/亚组，3-5次重复测量/动物。月8亚组平均了11-12只动物/亚组，3-5次重复测量/动物。月10亚组平均了4-8只动物/亚组，3-5次重复测量/动物。利用Grubb分析对每只动物3-5次重复测量的数值进行统计学异常值分析[Grubbs，Frank(1969年2月)，检测样品中外围观测结果的程序(Procedures for DetectingOutlying Observations in Samples)，技术计量学(Technometrics)，卷11，No.1，pp.1-21和http://www.itl.nist.gov/div898/handbook/eda/section3/eda35h.htm]。
表8
Figure GDA00002788306600311
*每个亚组分别代表不同的动物，但其在不同时间期，3，8或10个月进食相同类型的饮食。

Claims (1)

1.水溶性纤维素衍生物制备用于预防或治疗个体中代谢综合征的药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂的用途，其中所述水溶性纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素，其中所述水溶性纤维素衍生物在25℃和1大气压下，在100克蒸馏水中具有至少2克的水中溶解度，并且其中所述药物、药物组合物、食品、食品成分或补充剂、或营养制品成分或补充剂用于预防或治疗四种或更多种选自由以下组成的组中的症状：i)高血压，ii)促炎或炎症状态，iii)促血栓形成状态，iv)致动脉粥样化血脂异常和v)具有或不具有葡萄糖不耐症的胰岛素抗性。
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