ES2243772T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen una pequeña concentracion de peroxido para el tratamiento o la prevencion de las infecciones vaginales. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que contienen una pequeña concentracion de peroxido para el tratamiento o la prevencion de las infecciones vaginales.Info
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Abstract
Una Composición vaginal farmacéutica que comprende una fuente de peróxido y una formulación de liberación prolongada, bioadhesiva, siendo tal la composición formulada que, al administrarla localmente a una paciente, el peróxido se libera a lo largo de un período de al menos 12 horas en una cantidad suficiente para incrementar la concentración de oxígeno en la vagina y el pH de la vagina se reduce terapéuticamente, sin que tenga lugar esterilización de la vagina o una destrucción significativa de la flora vaginal local normalmente deseada.
Description
Composiciones farmacéuticas que contienen una
pequeña concentración de peróxido para el tratamiento o la
prevención de las infecciones vaginales.
Esta invención se refiere a una composición
farmacéutica para el tratamiento o prevención de infecciones
vaginales. La composición farmacéutica comprende en general una
mezcla sinérgica de una formulación bio-adhesiva de
liberación prolongada que libera y mantiene una concentración muy
baja de peróxido a lo largo de un prolongado período de tiempo para
proporcionar el beneficio de la liberación de oxígeno, reduciéndose
mientras el pH a lo largo del tiempo, pero sin concentraciones
excesivas de peróxido. La invención se refiere también a la
utilización de estas composiciones para la manufactura de un
medicamento para tratamiento de infecciones vaginales.
Las infecciones vaginales son un problema común
entre las mujeres. La vaginosis bacteriana (VB) es la forma más
común de vaginitis infecciosa, que supone el 45% de casos
sintomáticos y que se estima presente en un 15% de mujeres
sexualmente activas sin síntomas. Véase Breen, J. ed. The
Ginecologist and the Older Patient, páginas
304-305 (1988). Es una infección vaginal
polimicrobiana que se supone causada por un incremento en el número
de organismos anaerobios con una reducción concomitante de los
lactobacilos de la vagina. La reducción en el número de lactobacilos
de la vagina tiene un doble efecto, a saber, (i) una competición
disminuida para nutrientes y (ii) una reducción en la cantidad de
ácido láctico presente, permitiéndose así la multiplicación de
patógenos oportunistas en la vagina, cuyo crecimiento es normalmente
suprimido por los lactobacilos. Se cree que los principales
patógenos asociados con la VB son Gardnerella vaginalis y
anaerobios de la especie Mobiluncus. Sin embargo, se cree que
también están implicados otros numerosos otros patógenos anaerobios
en la etiología de la vaginosis. Véase Kaufman y col. Benign
Diseases of the Vulva and Vagina, 3ª edición, páginas
401-418 (1989). Según esto, la VB se considera una
infección de amplio espectro que requiere un tratamiento de amplio
espectro.
En los Estados Unidos, la descarga y el mal olor
a sucio resultante de la VB hacen que un millón de mujeres vayan a
la consulta médica cada año en busca de alivio. Un número mayor aún,
estimado en un 30% de todas las mujeres americanas adultas utilizan
irrigaciones sin prescripción. La idea del lavado de la descarga de
olor a sucio con una irrigación ácida es una apelación simplista.
Médicamente, la irrigación está desaprobada al realizarse estudios
que indican una asociación entre la irrigación y la PID (enfermedad
inflamatoria pélvica), embarazo ectópico, infertilidad tubal o
fertilidad reducida. Además, la irrigación es desfavorable debido al
hecho de que también elimina por lavado la flora bacteriana
beneficiosa, lo que deja un entorno propicio a VB recurrente.
El aspecto más problemático de la VB es su
impacto sobre la calidad de implantación fetal y su potencial de
inducción de un parto prematuro. Se ha encontrado que la prevalencia
de la VB en mujeres embarazadas es de un 13 a 31%. La VB durante el
embarazo se asocia con un mayor riesgo de aborto tardío, parto antes
de término, endometritis post-parto y niños con bajo
peso de nacimiento. En un estudio reciente se ha visto que la VB va
asociada a riesgo incrementado de aborto en el primer trimestre en
mujeres que han sido sometidas a fertilización in vitro.
La solicitud U.S. No. 09/748.753 describe
composiciones útiles en la prevención de aborto y parto prematuro
asociados con vaginosis bacteriana por tamponado del pH vaginal. La
composición descrita en la solicitud comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un polímero de ácido policarboxílico
reticulado, insoluble en agua pero hinchable con agua, bioadhesivo,
acuoso, de tamponado del pH, que proporciona el efecto terapéutico
sin necesidad de ningún otro agente de tratamiento adicional,
tamponando por sí mismo el pH vaginal a un pH ácido normal, que es
hostil al infectante.
Clínicamente, la VB se presenta como una
infección vaginal superficial con pocos síntomas de irritación y sin
respuesta inflamatoria. Algunos síntomas que destacan son un olor
desagradable, un pH vaginal elevado, mayor de aproximadamente 5,0,
una descarga homogénea diluida, la presencia de células de la línea
Gardnerella y una elevada relación succinato/lactato (no
menos de 0,4), Véase, por ejemplo, Livengood y col. "Bacterial
vaginosis: Diagnostic and Pathogenic findings during Topical
Clindamycin Therapy" Am. J. Obstet Gynecol., Vol. 163, No.
2, página 515 (agosto 1990).
Se cree que la composición de ácidos orgánicos en
la vagina se desplaza deSie ácido láctico primero (pK_{a} = 3,86)
a ácido succínico (pK_{a1} = 4,27, pK_{a2} = 5,64) como
resultado de la reducción en lactobacilos, que produce ácido
láctico, y una elevación en Mobiluncus, que produce ácido
succínico. Este desplazamiento en la composición de ácidos tiende a
elevar el pH vaginal. No está claro si el cambio en la acidez es
causa o efecto de la infección. Sin embargo, se sabe que ciertos
anaerobios indeseables crecen mejor a pH más alto que el presente
normalmente en la vagina. Se cree, según esto, que la reducción del
pH vaginal a un nivel sano normal es una medida eficaz contra los
síntomas de la infección, si no lo es para la infección misma.
Además, se sabe que el olor de las aminas que se
producen en la vagina durante la VB aumenta a pH más altos porque
las aminas volátiles no protonadas son más prevalentes a pH más alto
- ya que el entorno se hace más básico. Adicionalmente, el nivel de
pH más alto, se cree que permite el crecimiento de los anaerobios
indeseables y la producción de aminas causantes del olor que van
asociadas a infección de vaginosis bacteriana.
La Patente estadounidense No. 6.017.521 (la
"Patente 521") describe un método de tratamiento de VB por
contacto tópico de la superficie luminal de las células epiteliales
vaginales con una cantidad eficaz de tamponamiento del pH de una
composición acuosa que comprende agua y una cantidad eficaz de un
polímero bioadhesivo de tamponado de pH, reticulado, insoluble en
agua pero hinchable con agua, donde al menos 80% de los monómeros
que comprenden el citado polímero contienen al menos un grupo
carboxilo. La composición se mantiene en contacto con las células
vaginales durante un período de tiempo suficiente para rebajar el pH
de la vagina a un pH ácido. La composición señalada por la
"Patente 521" está libre de agentes de tratamiento.
El papel exacto de lactobacilos que producen
H_{2}O_{2} está poco claro. Esto puede ser el resultado de
varios factores de los cuales el más importante es la concentración.
La posibilidad de detectar lactobacilos que producen H_{2}O_{2}
no significa que estén en concentración suficiente para oxigenar la
vagina y hacer el entorno hostil a los anaerobios. La solución que
han propuestos muchos investigadores es la de añadir lactobacilos
que producen H_{2}O_{2} a la vagina en alta concentración como
medio de eliminación de la infección. Las dificultades técnicas que
supone este proyecto han disuadido a cualquier investigador de
desarrollar una terapia realmente viable.
Se han hecho otros intentos para poner
H_{2}O_{2} en un acidulador vaginal. Estos intentos, sin
embargo, han fallado por dos razones. En primer lugar, el
H_{2}O_{2} es inestable en un gel y no puede almacenarse
comercialmente. En segundo lugar, la concentración de
H_{2}O_{2}, que tiende a liberarse rápidamente de una vez
produciendo un "efecto de estallido", no solo destruye los
anaerobios sino que también esteriliza la vagina haciendo a las
mujeres más susceptibles de infecciones vaginales recurrentes.
Este tratamiento está descrito en la Patente
estadounidense No. 5.741.525 (la "Patente 525"). La Patente 525
describe métodos para mantener o potenciar la función normal
protectora de la flora vaginal por administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición que tiene peróxido de
hidrógeno en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente
3,0%. La "Patente 525" señala que se ha encontrado que
"cantidades de peróxido por debajo de aproximadamente 0,1% son
inadecuadas para tener efecto inhibidor significativo alguno sobre
una amplia variedad de microorganismos" (Patente 525, columna 5,
líneas 57-59). Las concentraciones de peróxido de
hidrógeno señaladas por la Patente 525 como útiles en el tratamiento
de VB, sin embargo, son frecuentemente perjudiciales para el
crecimiento de bacterias beneficiosas y pueden causar irritación
vaginal severa e incluso quemaduras vaginales por el peróxido.
Además, el tratamiento suministra simplemente un rápido estallido de
peróxido, destruyendo un número substancial de bacterias y
despojándolo de la oportunidad de una nueva recolonización de flora
bacteriana beneficiosa, o que haya una recurrencia de VB.
La Patente estadounidense 4.781.923 describe
geles basados en metacrilato adherente que contienen peróxido de
hidrógeno como agente antiséptico. No está descrito el uso vaginal,
pero las composiciones son adecuadas para tal uso.
Según esto, existe la necesidad de una
composición farmacéutica eficaz para tratamiento de infecciones
vaginales tales como VB que no tengan un "efecto de estallido"
que causa irritación en la vagina e inhibición excesiva o
destrucción de la flora bacteriana beneficiosa. Existe además la
necesidad de una composición farmacéutica para tratamientos de la VB
sin que haya esterilización o destrucción significativa de la flora
vaginal local normalmente deseada y deje la vagina susceptible a VB
recurrente. Existe además la necesidad para una composición
farmacéutica que sea sencilla de uso y que alcance aún eficazmente
un equilibrio entre inhibir microorganismos indeseables y
proporcionar un entorno favorable para la deseable flora local. La
presente invención está dirigida a resolver con éxito estas
necesidades como se detalla a continuación.
La invención se refiere a una composición
farmacéutica para tratamiento o prevención de infecciones vaginales.
La composición farmacéutica incluye una mezcla sinérgica de una
fuente de peróxido y una formulación de polímero bioadhesiva de
liberación prolongada. En un modo de realización de la invención, la
mezcla sinérgica se diseña para liberar peróxido a lo largo de un
período de tiempo, que es normalmente de al menos 12 horas y
frecuentemente más de 48 horas. En otro modo de realización de la
invención, la mezcla sinérgica libera peróxido en una cantidad
inferior a 0,1% en peso por hora. En un modo de realización
adicional de la invención, la mezcla sinérgica incluye menos de 0,1%
en peso de peróxido. El peróxido liberado en cada uno de estos modos
de realización está en cantidad suficiente para incrementar
terapéuticamente la concentración de oxígeno, mientras que el
polímero de liberación prolongada reduce el pH, con lo que se
suprime suficientemente el crecimiento de organismos anaerobios
responsables de la VB sin que quede al mismo tiempo esterilizada la
vagina ni destruida significativamente la flora vaginal local
normalmente deseada. En tanto que no se deje a los microorganismos
anaerobios dominar el entorno, la VB quedará evitada o tratada.
La formulación de polímero de liberación
prolongada, bioadhesiva, incluye preferiblemente un polímero
policarboxílico reticulado bioadhesivo, hinchable con agua,
insoluble en agua. Un ejemplo no-limitativo de este
polímero es policarbofilo.
En un modo de realización preferido, la mezcla
sinérgica incluye peróxido de carbamida como fuente de peróxido
mezclado con policarbofilo como polímero.
La invención se refiere además al uso de tales
composiciones para la manufactura de un medicamento para tratamiento
o prevención de una infección vaginal. La composición puede
administrarse vaginalmente a un sujeto, que necesita tal
tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición
farmacéutica vaginal aquí descrita, sin afectar de manera
substancialmente adversa a la flora local normalmente deseada.
La presente invención se basa en la utilización
de concentraciones inesperadamente bajas de peróxido a lo largo de
un período de tiempo prolongado para proporcionar un efecto
beneficioso por tratamiento o prevención de infecciones vaginales
sin que el peróxido esterilice la vagina, o destruya
significativamente la flora vaginal normalmente deseada, o cause una
irritación significativa de los tejidos sensibles de la vagina.
La expresión "flora vaginal local normalmente
deseada" se refiere a las bacterias que normalmente residen en la
vagina de una mujer sana. La flora normal incluye, por ejemplo, la
familia de bacterias del ácido láctico en un sujeto humano, como el
bacilo de Tissier. Los microbios que constituyen la flora normal son
muy conocidos (por ejemplo, " Principles and Practice of
Infectious Diseases", 3ª Ed. 1990, G. Mandell y col., ed.,
Churchill Livingstone Inc. Nueva York).
La expresión "destrucción significativa" tal
como aquí se emplea significa la esterilización substancial de la
vagina privándole de bacterias beneficiosas encontradas normalmente
en un entorno vaginal sano, donde no hay suficiente número de flora
vaginal local normalmente deseada presente y necesaria para
recolonizar la vagina de manera segura al completar el régimen de
tratamiento.
Además, el término "infección vaginal"
incluye cualquier tipo de microorganismo que infecta la vagina de
una paciente que no es una flora vaginal local normalmente deseada
tal como una infección bacteriana o infección por una levadura, pero
incluye específicamente VB.
El término "fuente de peróxido" tal como
aquí se utiliza es un compuesto que puede liberar peróxido. El
ejemplo siguiente es para ilustrar el significado de fuente de
peróxido en contraste con peróxido. Si se utiliza 0,1% a 0,25% en
peso de peróxido de carbamida (fuente de peróxido) en una
composición farmacéutica vaginal, la cantidad de peróxido,
descontando la porción carbamida, será de aproximadamente 0,034 a
0,085% por peso de peróxido.
El término "dosis" o "forma de
dosificación" tal como se utiliza en la memoria descriptiva y
reivindicaciones significa una cantidad físicamente discreta de la
composición farmacéutica adecuada para su utilización como
dosificación para sujetos humanos femeninos. Cada dosis contiene una
cantidad predeterminada de fuente de peróxido calculada para
producir el deseado efecto terapéutico en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. La cantidad de composición de peróxido en
una dosis puede, naturalmente, hacerse variar para proporcionar la
liberación de peróxido a diversas concentraciones o cantidades a lo
largo de diferentes períodos de tiempo.
Un modo de realización de la presente invención
es una composición vaginal útil en el tratamiento de infecciones
vaginales, especialmente VB. La composición comprende típicamente
una mezcla sinérgica de una formulación bioadhesiva de liberación
prolongada que contiene un peróxido. El peróxido se selecciona en
una cantidad suficiente para aumentar terapéuticamente la
concentración de oxígeno mientras el polímero de liberación
prolongada reduce también el pH permitiendo un tratamiento eficaz o
prevención de VB sin esterilización de la vagina ni destruir
substancialmente la flora local vaginal normalmente deseada.
En un modo de realización particular, la
composición vaginal se diseña para liberar peróxido a lo largo de un
período de al menos 12 horas, preferiblemente a lo largo de un
período de al menos 24 horas e incluso más preferiblemente al menos
48 horas. Otras formulaciones de la composición se diseñan para
liberar el peróxido a lo largo de un período de al menos 72 horas y
al menos 96 horas. Cuanto mayor es el período de tiempo cubierto por
una dosis, menos frecuencia se necesitará para la dosificación si
se desean dosis secuenciales.
En otro modo de realización
no-limitativo, la composición vaginal incluye una
mezcla sinérgica que libera peróxido incluye mezcla sinérgica que
libera peróxido en una cantidad de menos de 0,1% de peróxido por
hora. Preferiblemente, el peróxido se libera en una cantidad de
menos de 0,085% de peróxido por hora. La composición aquí descrita,
que libera niveles bajos de peróxido, son sorprendentemente eficaces
en el tratamiento y prevención de infección vaginal sin los efectos
negativos de concentraciones más altas.
Algunas mujeres carecen de la flora natural de
lactobacilos que producen peróxido. En estas mujeres, las
formulaciones aquí descritas se utilizan para sustituir la función
de estos organismos y para proporcionar un entorno más favorable
para la demás flora vaginal normalmente deseada.
En un modo de realización alternativo de la
invención, la composición vaginal farmacéutica incluye menos de 0,1%
de peróxido en la composición para administrar a la paciente. En
este modo de realización, la cantidad de peróxido que se libera a lo
largo del tiempo es extremadamente baja, aunque suficiente para
tratar o prevenir la infección vaginal.
La fuente de peróxido se puede seleccionar a
partir de una variedad de fuentes, tanto orgánicas como inorgánicas.
Las formas típicas de fuentes de peróxido son las utilizadas para
tratamiento de la mucosa y tejido epitelial relacionado, y en
particular las utilizadas en aplicación de blanqueo dental.
Preferiblemente, la fuente de peróxido es una de las siguientes:
peróxido de hidrógeno que incluye sus complejos (por ejemplo,
peróxido de carbamida); peróxidos de alquilo (por ejemplo, peróxido
de di-t-butilo); peróxidos de
bencilo (por ejemplo, peróxido de benzoilo); peroxiácidos (por
ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico, ácido
peroxodisulfúrico y sus sales, ácido peroxomonosulfúrico y sus
sales); ésteres de peroxiácido (por ejemplo, perbenzoato de
t-butilo), dialquilnitróxidos (por ejemplo
di-t-butilnitróxido)
Las fuentes de peróxido preferidas incluyen
peróxido de carbamida, peróxidos de alquilo, peróxidos de bencilo o
dialquilnitróxidos. Se prefiere sin embargo el peróxido de carbamida
como fuente de peróxido.
El sistema polimérico bioadhesivo preferido de la
invención tiene la ventaja de ser capaz de mantenerse en la vagina,
y proporcionar liberación prolongada de peróxido, durante períodos
relativamente largos de tiempo, es decir, 48 a 72 horas o más y
proporcionar tamponado del pH en el intervalo fisiológico normal. En
contraste con ello, la mayor parte de los sistemas de administración
de fármacos se retiran de las paredes vaginales en menos de cuatro
horas. El polímero mantiene la fuente de peróxido y es liberado
lentamente a lo largo de tiempo. El soporte bioadhesivo preferido
incluye un polímero policarboxílico reticulado, hinchable por agua,
insoluble en agua, bioadhesivo. Un bioadhesivo particularmente
preferido, que puede estar en una formulación de gel, contiene una
base de policarbofilo diseñada para proporcionar liberación
controlada, prolongada, de peróxido a lo largo de un tiempo.
La composición libera típicamente el peróxido en
un período de al menos 12 horas y preferiblemente en un período de
al menos 24 horas. Más preferiblemente, sin embargo, el peróxido se
libera a lo largo de un período de al menos 48 horas y a veces
incluso más de 72 horas. Formulaciones de liberación extendida
similares, aunque con otros agentes de tratamiento, están descritas
en las Patentes estadounidenses números 5.543.150 y 6.126.959.
La formulación específica de administración de
peróxido elegida incluye preferiblemente una formulación de polímero
de ácido policarboxílico reticulado insoluble en agua, hinchable con
agua, bioadhesivo. Un ejemplo de tal formulación está descrito en
términos generales en la Patente estadounidense No. 4.615.697 (la
"Patente 697"), cuyo contenido se incorpora expresamente aquí
como referencia. Típicamente, al menos aproximadamente 80% de los
monómeros del polímero en la citada formulación contendrán al menos
una función carboxilo. El agente de reticulación estará presente en
una cantidad tal como para proporcionar la suficiente bioadherencia
para permitir al sistema la permanencia de su unión a las
superficies epiteliales diana durante el tiempo suficiente para
dejar que tenga lugar la dosificación deseada.
Para la administración vaginal, la formulación
permanece preferiblemente unida a las superficies epiteliales
durante un período de aproximadamente 24 a 48 horas o más. Estos
resultados se pueden medir clínicamente a lo largo de varios
períodos de tiempo, por muestras de ensayo de la vagina durante la
reducción del pH debida a la presencia continua del polímero. Este
nivel de bioadherencia se consigue generalmente cuando el agente de
reticulación está presente a aproximadamente 0,1 a 6 por ciento en
peso del polímero, preferiblemente aproximadamente 1 a 2 por ciento
en peso. La bioadherencia se puede medir también empleando
tensiómetros de superficie comerciales de los utilizados para medir
la resistencia adhesiva.
La formulación polimérica se puede ajustar para
controlar la velocidad de liberación del peróxido, por variación de
la cantidad de agente reticulante en el polímero. Entre los agentes
reticulantes adecuados se incluyen divinil glicol, divinilbenceno,
N,N.dialquilacrilamida,
3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno,
2,5-dimetil-1,5-hexadieno,
y agentes similares.
Un polímero preferido para utilizarlo en la
citada formulación es policarbofilo, U.S.P, que está comercialmente
disponible de Noveon, Inc. de Cleveland, Ohio bajo el nombre
comercial NOVEON®-AAI. El policarbofilo es un ácido poliacrílico
reticulado con divinil glicol.
Otros polímeros bioadhesivos útiles que se pueden
utilizar en una formulación de sistema de suministro de fármaco tal
son los mencionados en la Patente '697. Por ejemplo, estos incluyen
polímeros de ácido poliacrílico reticulado con
3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno,
y polímeros de ácido polimetacrílico reticulado con
divinilbenceno.
Típicamente, estos polímeros no se emplearán en
su forma de sal, debido a que esto reduciría significativamente su
capacidad bioadhesiva. Las sales divalentes, tales como sales de
calcio, poseen la mayor reducción en la bioadherencia. Las sales
monovalentes, tales como sales de sodio, no tienden a reducir tanto
la bioadherencia.
Estos polímeros bioadhesivos se pueden preparar
por técnicas de polimerización de radicales libres utilizando
iniciadores tales como peróxido de benzoilo,
azobis-isobutironitrilo, y similares. En la Patente
'697 se proporcionan preparaciones ejemplo de bioadhesivos
útiles.
La formulación bioadhesiva puede estar en la
forma de gel, crema, tableta, píldora, cápsula, supositorio,
película, o cualquier otra forma farmacéuticamente aceptable que se
adhiere a la mucosa y no se elimina fácilmente por lavado. La
formulación preferida para la presente invención es la forma de
gel.
Se pueden mezclar aditivos tales como los
señalados en la Patente '697 con el polímero reticulado en la
formulación para la máxima eficacia del sistema de administración
deseada o para comodidad del paciente. Estos aditivos, por ejemplo,
y sin que quede limitado solo a ellos, incluyen lubricantes, agentes
plastificantes, conservantes, formadores de gel, formadores de
tabletas, formadores de píldoras, formadores de supositorios,
formadores de película, formadores de crema, agentes disgregantes,
recubrimientos, aglutinantes, vehículos, agentes colorantes, agentes
de control del sabor y/o el olor, humectantes, agentes controladores
de la viscosidad, agentes de ajuste del pH, y agentes similares.
Es ventajoso que el peróxido se pueda
administrar, y que se pueda reducir el pH vaginal durante un período
de tiempo prolongado por utilización del policarbofilo bioadhesivo,
El policarbofilo es un polímero ligeramente reticulado con divinil
glicol. El policarbofilo es también un poliácido débil que contiene
radicales carboxilo múltiples, que son la fuente de sus cargas
negativas. Estos radicales ácido permiten un puente de hidrógeno con
la superficie celular. Los puentes de hidrógeno son débiles, pero en
el caso de policarbofilo son numerosos y por lo tanto resistentes.
El policarbofilo es un polímero insoluble en agua y permanece unido
a las células epiteliales vaginales hasta su inversión, normalmente
a los 3 a 5 días. Dado que el policarbofilo es un poliácido débil
con una capacidad de tamponado muy alta, mantiene el pH vaginal en
el intervalo fisiológico, por debajo de 5, y así, ayuda a proteger
contra la infección. Se ha demostrado que el efecto persiste durante
más de 96 horas. El policarbofilo tiene un pKa de 4,3 y, como ocurre
con todos los buenos agentes tampón ajustará el entorno a un valor
cercano a su pKa.
El polímero descrito en la Patente `697 se puede
ajustar para al control de la velocidad de la velocidad de
liberación del peróxido, por ejemplo, por variación de la cantidad
de agente de reticulado. Generalmente, la velocidad de liberación,
de la fuente de peróxido en la formulación es continuamente de
aproximadamente una liberación de orden cero, respecto a la cantidad
de fuente de peróxido presente, después de un pequeño estallido de
liberación inicial. Según esto, la composición será fácilmente
formulada por un especialista en esta técnica de manera que la
duración y velocidad de liberación se ajusten al suministro de una
cantidad apropiada de peróxido. Una composición típica del polímero
permanece en su lugar típicamente durante aproximadamente 48
horas.
Un ejemplo no-limitativo de una
formulación adecuada para administración vaginal de peróxido
comprende policarbofil, carbómero, Natrosol® 250 HHX, glicerina,
ácido sórbico, hidroxibenzoato de metilo, y agua purificada mezclada
con una fuente de peróxido, preferiblemente peróxido de carbamida o
peróxido de benzoilo.
El ácido sórbico y el hidroxibenzoato de metilo
son conservantes, que pueden sustituirse por otros conservantes
conocidos, tales como ácido benzoico, propilparabeno o ácido
propiónico.
El carbómero es un formador de gel,
preferiblemente Carbopol 974P, pero puede sustituirse por otros
formadores de gel que incluyen, sin que quede limitado solo a ellos,
Carbopol 934P, Carbopol 980, metil celulosa o propil celulosa.
El Natrosol®250 HHX es un agente potenciador de
la viscosidad, que puede sustituirse por otros agentes de
potenciación de la viscosidad conocidos, tales como metil celulosa o
propil celulosa. El Natrosol®250HHX es comercial, de Hercules Inc.,
de Wilmington, Delaware.
La glicerina es un humectante. Los humectantes
alternativos incluyen, por ejemplo, propilen glicol y dipropilen
glicol.
Como quedará de manifiesto para los especialistas
en la técnica, la composición se puede hacer variar para influir en
ciertas propiedades. Por ejemplo, se puede ajustar la concentración
del polímero bioadhesivo para proporcionar una mayor o menor
bioadherencia. La viscosidad se puede hacer variar por variación del
pH o por cambio en la concentración del polímero o formador de gel.
El pH se puede hacer variar apropiadamente para influir en la
velocidad de liberación de la formulación. Todos los ingredientes
son muy conocidos y se puede disponer de ellos fácilmente deSie
proveedores conocidos en la industria.
En un modo de realización preferido, la invención
incluye una composición vaginal que incluye un policarbofilo y
peróxido de carbamida en una mezcla sinérgica formulada para
liberación de peróxido a lo largo de 24 horas.
El porcentaje preferido de la fuente de peróxido
incluida en la composición farmacéutica está típicamente entre 0,01%
y 15%, pero más preferiblemente entre 0,1% y 10% y lo más
preferiblemente entre 0,25% y 7%.
Generalmente, la fuente de peróxido presente en
una cantidad de dosificación de la composición vaginal farmacéutica,
donde la cantidad de dosificación está entre 0,5 g y 2,5 g y la
fuente de peróxido está en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg y
500 mg. Se prefiere, sin embargo, que la fuente de peróxido presente
en la composición esté en una cantidad sea entre aproximadamente 0,1
mg a 75 mg y, más preferiblemente, en una cantidad de 1 mg a 50
mg.
La cantidad de peróxido en la formulación está
típicamente entre 0,0035 mg y 350 mg. Preferiblemente, sin embargo,
las formulaciones contienen normalmente entre 0,01 mg y 100 mg y lo
más preferiblemente entre 0,1 mg y 75 mg de peróxido.
La presente invención se refiere además a la
utilización de la citada composición para la manufactura de un
medicamento para tratamiento o prevención de una infección vaginal
en un sujeto. El método supone la inserción vaginal de una mezcla
sinérgica de una formulación bioadhesiva de liberación prolongada
que libera y mantiene una concentración baja de peróxido.
El método se puede utilizar para mantener la
actividad de la flora vaginal. Por ejemplo, si se trata de una
paciente que está embarazada, y especialmente si es susceptible de
aborto, se puede administrar a la paciente la cantidad de
dosificación de las composiciones farmacéuticas aquí descrita para
tratar o prevenir VB. Tal como se ha discutido antes, la VB durante
el embarazo tiene impacto sobre la calidad de implantación del feto
y su potencial para inducir parto prematuro. La presente invención
es útil para prevenir o tratar la VB en mujeres embarazadas o
mujeres que intentan un próximo embarazo, y por tanto para reducir
el riesgo de aborto y el bajo peso de los recién nacidos.
Las composiciones aquí descritas se pueden
administrar a una paciente por introducción de las mismas en la
cavidad vaginal utilizando aplicadores convencionales como los
conocidos en la especialidad, tales como (sin que sean limitativos)
émbolo, irrigación y aplicación manual, Un método de administración
es la utilización de un dispositivo similar a los descritos en las
Patentes estadounidenses de Diseños Nos. D345.211 y D375.352. Estos
dispositivos son recipientes de tubo hueco alargado, con un extremo
que puede abrirse y conteniendo el otro extremo la mayor parte de la
composición que se ha de suministrar en un recipiente cerrado que
puede utilizarse de forma relativamente fácil por la paciente. Los
recipientes mantienen también la formulación y agente de tratamiento
en un entorno estéril, cerrado hasta su uso. Al utilizarlo, este
recipiente se abre y el extremo abierto se inserta en la vagina,
mientras que el otro extremo se estruja para que salga el contenido
del recipiente en la vagina, tal como inyectables tampón u otros
medios de recubrimiento o impregnación. Un estuche ('kit') del
producto puede contener, por tanto, una dosis única o dosis
múltiples del producto.
La cantidad de composición vaginal contenida en
una dosis es por lo general de al menos aproximadamente 0,5 g y no
es más de 3 g. Una dosis típica y actualmente preferida está, en un
vehículo gel, entre aproximadamente 0,75 gramos y aproximadamente 2
gramos y lo más preferiblemente entre aproximadamente 1 gramo y 1,5
gramos por dosis.
Es ventajoso formular la dosis de manera que
pueda tomarse dos o más veces al día, o también solo una vez o menos
por semana. Preferiblemente, la dosis se formula para tomarla
solamente una vez al día y más preferiblemente para que sea
bi-semanal o incluso semanal.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de las
formulaciones preferidas de la invención. Todos los porcentajes se
basan en el porcentaje en peso de la formulación preparada a menos
que se indique de otra manera y los totales son iguales a 100% en
peso. Las fuentes utilizadas con propósitos ilustrativos en estos
ejemplos fueron peróxido de carbamida y peróxido de benzoilo, pero,
como se ha explicado antes, se pueden utilizar varias fuentes de
peróxido diferentes.
Formulaciones alternas de
peróxido de
carbamida
| Peróxido de carbamida | 0,10% | 0,10% | 0,25% | 1,00% | 0,25% |
| Policarbofilo | 2,00% | 2,00% | 2,00% | 2,00% | 1,00% |
| Carbopol 974P | 1,00% | 1,00% | 1,00% | 1,00% | - |
| Natrosol® 250HHX | - | - | - | - | 2,00% |
| Glicerina USP/BP | 12,90% | 15,00% | 12,90% | 12,90% | 12,90% |
| Acido sórbico NF/EP | 0,08% | 0,80% | 0,08% | 0,08% | 0,08% |
| Hidroxibenzoato de metilo | |||||
| NF,EP | 0,18% | 0,18% | 0,18% | 0,18% | 0,18% |
| Agua purificada USP/EP | 83,74% | 80,92% | 83,59% | 82,84% | 83,59% |
| Total | 100,00% | 100,00% | 100,00% | 100,00% | 100,00% |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulaciones alternas de
peróxido de
carbamida
| Peróxido de carbamida | 0,25% | 5,00% | 5,00% | 10,00% | 14,00% |
| Policarbofilo USP | 1,00% | 2,00% | 1,00% | 2,00% | 2,00% |
| Carbopol 974P | - | 1,00% | - | 1,00% | 1,00% |
| Natrosol® 250HHX | 2,00% | - | 2,00% | - | 2,00% |
| Glicerina USP/BP | 14,00% | 12,90% | 12,90% | 12,90% | 12,90% |
| Acido sórbico NF/EP | 0,08% | 0,08% | 0,08% | 0,08% | 0,08% |
| Hidroxibenzoato de metilo | |||||
| NF,EP | 0,18% | 0,18% | 0,18% | 0,18% | 0,18% |
| Agua purificada USP/EP | 82,49% | 78,84% | 78,84% | 73,34% | 69,84% |
| Total | 100,00% | 100,00% | 100,00% | 100,00% | 100,00% |
Formulaciones alternas de
peróxido de
benzoilo
| Peróxido de benzoilo | 0,20% | 0,20% | 0,50% | 0,50% | 0,50% |
| Policarbofilo USP | 2,00% | 2,00% | 2,00% | 1,00% | 1,00% |
| Carbopol 974P | 1,00% | 1,00% | 1,00% | - | - |
| Natrosol® 250HHX | - | - | - | 2,00% | 2,00% |
| Glicerina USP/BP | 12,90% | 15,00% | 12,90% | 12,90% | 14,00% |
| Acido sórbico NF/EP | 0,08% | 0,80% | 0,08% | 0,08% | 0,08% |
| Hidroxibenzoato de metilo | |||||
| NF,EP | 0,18% | 0,18% | 0,18% | 0,18% | 0,18% |
| Agua purificada USP/EP | 83,64% | 80,82% | 83,34% | 83,34% | 82,24% |
| Total | 100,00% | 100,00% | 100,00% | 100,00% | 100,00% |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulaciones alternas de
peróxido de
benzoilo
| Peróxido de benzoilo | 1,00% | 5,00% | 5,00% | 10,00% | 14,00% |
| Policarbofilo USP | 2,00% | 2,00% | 1,00% | 2,00% | 2,00% |
| Carbopol 974P | 1,00% | 1,00% | - | 1,00% | 1,00% |
| Natrosol® 250HHX | - | - | 2,00% | - | - |
| Glicerina USP/BP | 12,90% | 12,90% | 12,90% | 12,90% | 12,90% |
| Acido sórbico NF/EP | 0,08% | 0,08% | 0,08% | 0,08% | 0,08% |
| Hidroxibenzoato de metilo | |||||
| NF,EP | 0,18% | 0,18% | 0,18% | 0,18% | 0,18% |
| Agua purificada USP/EP | 82,84% | 78,84% | 78,84% | 73,84% | 69,84% |
| Total | 100,00% | 100,00% | 100,00% | 100,00% | 100,00% |
Las anteriores formulaciones se pueden ajustar
haciendo máximo el sistema de suministro particular empleado. Por
ejemplo, nótese que la formulación con 14% de peróxido de carbamida
se utiliza típicamente con un régimen de dosificación que requiere
una administración menos frecuente de la composición. Con una
composición que tiene una concentración de peróxido alta, se podrá
liberar una concentración de peróxido que dure más, reduciendo el
número de administraciones que se necesitan al día o a la
semana.
Claims (26)
1. Una Composición vaginal farmacéutica que
comprende una fuente de peróxido y una formulación de liberación
prolongada, bioadhesiva, siendo tal la composición formulada que, al
administrarla localmente a una paciente, el peróxido se libera a lo
largo de un período de al menos 12 horas en una cantidad suficiente
para incrementar la concentración de oxígeno en la vagina y el pH de
la vagina se reduce terapéuticamente, sin que tenga lugar
esterilización de la vagina o una destrucción significativa de la
flora vaginal local normalmente deseada.
2. Una composición farmacéutica vaginal que
comprende una fuente de peróxido y una formulación de liberación
prolongada, bioadhesiva, siendo la composición formulada tal que, a
la administración local de la misma a una paciente, el peróxido se
libera en una cantidad de menos de 0,1% en peso por hora y el pH de
la vagina se reduce terapéuticamente, sin que tenga lugar
esterilización de la vagina o destrucción significativa de la flora
vaginal normalmente deseada.
3. Una composición según la reivindicación 1
o la 2, donde la mezcla sinérgica libera peróxido a lo largo de un
período de al menos 24 horas.
4. Una composición vaginal farmacéutica que
comprende una fuente de peróxido y un bioadhesivo, formulación de
liberación prolongada, conteniendo la composición menos del 0,1% en
peso de peróxido y estando formulada de manera que a la
administración local de la misma a una paciente, la concentración de
oxígeno en la vagina se incrementa terapéuticamente y el pH de la
vagina se reduce terapéuticamente, sin que tenga lugar
esterilización de la vagina o destrucción significativa de la flora
local vaginal normalmente deseada.
5. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la citada formulación de
liberación prolongada incluye un polímero policarboxílico
reticulado, bioadhesivo, hinchable con agua, insoluble en agua.
6. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el polímero es
policarbofilo.
7. Una composición según las
reivindicaciones 1 ó 2, donde la fuente de peróxido está presente en
una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500
mg.
8. Una composición según la reivindicación
6, donde la fuente de peróxido está presente en una cantidad de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 75 mg.
9. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la fuente de peróxido es
peróxido de carbamida.
10. Una composición según la reivindicación
9, donde el peróxido de carbamida está presente en una cantidad de
aproximadamente 0,01% a aproximadamente 15% en peso.
11. Una composición según la reivindicación
10, donde el polímero es un policarbofilo.
12. Una composición según la reivindicación
11, donde el peróxido de carbamida está en una cantidad de
aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,25%.
13. Una composición según la reivindicación
12, en forma de dosificación unitaria, donde la composición se
formula para ser administrada en una cantidad de aproximadamente 1
gramo a aproximadamente 2 gramos por do-
sis.
sis.
14. Una composición según la reivindicación
3, donde la mezcla sinérgica libera peróxido a lo largo de un
período de al menos 48 horas.
15. Una composición según la reivindicación
3, donde la mezcla sinérgica libera peróxido a lo largo de un
período de tiempo de al menos 72 horas.
16. Una composición según la reivindicación
3, donde la cantidad de peróxido de la composición está entre 0,0035
mg a 350 mg.
17. Una composición según la reivindicación
16, donde la cantidad de peróxido está entre 0,01 mg y 100 mg.
18. Una composición según la reivindicación
8, en forma de dosificación unitaria, donde la composición se
formula para administrarla en una cantidad de aproximadamente 1
gramo a aproximadamente 2,5 gramos y la cantidad de peróxido de la
composición es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100
mg.
19. Una composición según la reivindicación
18, donde la cantidad de peróxido es de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 75 mg.
20. Una composición según la reivindicación
4, en forma de dosificación, donde la composición se formula para
administrarla en una cantidad de aproximadamente 1 gramo a
aproximadamente 2,5 gramos por dosificación unitaria.
21. Una composición según la reivindicación
4, donde la cantidad de peróxido en la formulación es 0,01 mg a 100
mg.
22. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 y 4, donde la fuente de peróxido y la
formulación de liberación prolongada, bioadhesiva están presentes
en una cantidad eficaz sinérgicamente.
23. Utilización de una fuente de peróxido y
una formulación de liberación prolongada, bioadhesiva, en la
manufactura de un medicamento para administración vaginal en el
tratamiento o prevención de una infección vaginal, estando formulado
el medicamento de manera que al administrarlo a una paciente, el
peróxido se libera a lo largo de un período de tiempo de al menos 12
horas en una cantidad suficiente para incrementar la concentración
del oxígeno en la vagina y decrece terapéuticamente el pH de la
vagina, sin que tenga lugar esterilización de la vagina o la
destrucción significativa de la flora vaginal local normalmente
deseada.
24. Utilización de una fuente de peróxido y
una formulación de liberación prolongada, bioadhesiva, en la
manufactura de un medicamento para administración vaginal en el
tratamiento o prevención de una infección vaginal, siendo formulado
el medicamento de manera que, a la administración del mismo a una
paciente, se libera el peróxido en una cantidad de menos de 0,1% en
peso por hora y se reduce terapéuticamente el pH de la vagina sin
que tenga lugar esterilización de la vagina o reducción substancial
en los niveles de flora local vaginal normalmente deseados.
25. Utilización de una fuente de peróxido y
una formulación bioadhesiva de liberación prolongada en la
manufactura de un medicamento para administración vaginal en el
tratamiento o prevención de una infección vaginal, conteniendo el
medicamento menos del 0,1% en peso de peróxido y siendo formulada de
manera que al administrarla a una paciente, la concentración de
oxígeno en la vagina se incrementa terapéuticamente y el pH de la
vagina decrece terapéuticamente, sin que tenga lugar esterilización
de la vagina o reducción substancial de los niveles de la flora
vaginal local normalmente deseada.
26. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 23 a 25 donde el medicamento contiene la fuente de
peróxido y la formulación bioadhesiva de liberación prolongada en
cantidades sinérgicamente eficaces.
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Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8425892B2 (en) * | 2001-10-29 | 2013-04-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers |
| CH697081A5 (de) * | 2002-01-22 | 2008-04-30 | Andreas F Dr Schaub | Zusammensetzung für die Unterstützung der Geburt eines menschlichen Föten. |
| US20040126369A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-01 | Richard Payne | Delivery of peroxide-generating enzymes to the vaginal tract |
| DE10328942A1 (de) * | 2003-06-27 | 2005-01-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transmukosale Darreichungsformen mit verminderter Schleimhautirritation |
| ES2237298B1 (es) * | 2003-07-16 | 2006-11-01 | Italfarmaco, S.A. | Formulaciones mucoadhesivas semisolidas. |
| US20050276865A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-15 | Servet Buyuktimkin | Peroxide compounds for the prevention and treatment of sexual dysfunction in humans |
| DE102004054552A1 (de) * | 2004-11-11 | 2006-05-18 | Hcb Happy Child Birth Holding Ag | Neue Zusammensetzung zur Erleichterung der Humangeburt |
| ES2344673B1 (es) | 2008-08-07 | 2011-05-03 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farmaceutica parael tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de potologiatumoral. |
| US20120074014A1 (en) * | 2010-09-27 | 2012-03-29 | Lutran Industries, Inc. | Product typically based on salt of peroxymonosulfuric acid and suitable for medicinal usage, and associated product fabrication |
| US10383894B2 (en) * | 2010-03-17 | 2019-08-20 | Lutran Industries, Inc. | Human medicinal treatment using salt of peroxymonosulfuric acid |
| GB201108879D0 (en) * | 2011-05-25 | 2011-07-06 | Isis Innovation | Vector |
| US9895311B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-02-20 | Pharmiva Ab | Foam-forming compositions and methods for delivering an active to a body cavity |
| EP3606516A4 (en) * | 2017-03-30 | 2021-01-20 | Scientelle, LLC | METHODS OF TREATMENT AND PREVENTION OF INFECTION |
| ES2947949T3 (es) | 2017-05-23 | 2023-08-24 | Pharmiva Ab | Composiciones formadoras de espuma para administrar un activo a una cavidad corporal |
| CN113164384A (zh) * | 2018-10-26 | 2021-07-23 | 维拉莫有限公司 | 黏膜粘附性凝胶组合物 |
| US11850303B2 (en) * | 2020-10-27 | 2023-12-26 | Uqora, Inc. | Gel and a suppository and methods to provide the gel and suppository |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2798053A (en) * | 1952-09-03 | 1957-07-02 | Goodrich Co B F | Carboxylic polymers |
| BE535125A (es) * | 1954-01-25 | |||
| NL230864A (es) * | 1957-08-27 | |||
| US4127515A (en) * | 1974-10-21 | 1978-11-28 | Colgate-Palmolive Company | Waxing sponge |
| US4607101A (en) * | 1981-08-27 | 1986-08-19 | Jaye-Boern Laboratories, Inc. | Method of treating acne vulgaris with a composition containing carbamide peroxide |
| US4615697A (en) * | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Bio-Mimetics, Inc. | Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith |
| US4657935A (en) * | 1985-07-22 | 1987-04-14 | Carlos Teplicki | Real acne control (RAC) |
| US4923677A (en) * | 1985-08-07 | 1990-05-08 | Roy T. Witkin | Chemical sterilization |
| US4997625A (en) * | 1985-08-07 | 1991-03-05 | Simon Gilbert I | Chemical sterilization |
| US4670256A (en) * | 1985-09-23 | 1987-06-02 | V. Valhalla Corp. | Vaginal conditioning for sexual activity |
| US4781923A (en) * | 1987-07-20 | 1988-11-01 | Pellico Michael A | Antiseptic gels |
| US5536743A (en) * | 1988-01-15 | 1996-07-16 | Curatek Pharmaceuticals Limited Partnership | Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions |
| US5188826A (en) * | 1988-02-08 | 1993-02-23 | Insite Vision Incorporated | Topical ophthalmic suspensions |
| US6017521A (en) * | 1989-10-31 | 2000-01-25 | Columbia Laboratories, Inc. | Use of polycarboxylic acid polymers to treat vaginal infections |
| US5376006A (en) * | 1990-03-22 | 1994-12-27 | Ultradent Products, Inc. | Dental bleaching compositions and methods for bleaching teeth surfaces |
| US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5573765A (en) * | 1991-02-19 | 1996-11-12 | Mark S. Reinhard | Composition and method for treatment of vaginal yeast infections |
| US5340836A (en) * | 1991-02-19 | 1994-08-23 | Mark S. Reinhard | Composition and method for treatment of vaginal yeast infections |
| IT1250421B (it) * | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
| US5318780A (en) * | 1991-10-30 | 1994-06-07 | Mediventures Inc. | Medical uses of in situ formed gels |
| US5571533A (en) * | 1992-02-07 | 1996-11-05 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide |
| US5667817A (en) * | 1992-03-20 | 1997-09-16 | Alcide Corporation | Method and composition for prevention and treatment of female lower genital tract microbial infections |
| US5898037A (en) * | 1992-11-13 | 1999-04-27 | Marx; Alvin J. | Formulations of magnesium compounds for local application and methods of treatment using the same |
| US5330761A (en) * | 1993-01-29 | 1994-07-19 | Edward Mendell Co. Inc. | Bioadhesive tablet for non-systemic use products |
| US5489435A (en) * | 1993-07-06 | 1996-02-06 | Ratcliff; Perry A. | Composition for treatment of abnormal conditions of the epithelium of bodily orifices |
| US6200557B1 (en) * | 1993-07-06 | 2001-03-13 | Perry A. Ratcliff | Method of treating HIV by a topical composition |
| US5543150A (en) | 1993-09-15 | 1996-08-06 | Columbia Laboratories, Inc. | Method of progesterone delivery and affect thereof |
| UA39965C2 (uk) * | 1993-12-03 | 2001-07-16 | Лайфор Леборетріз Лтд | Вірусоцидний, бактерицидний та руйнуючий сперматозоїди вагінальний засіб і вагінальний супозиторій ( варіанти ) |
| US5667492A (en) * | 1994-10-07 | 1997-09-16 | Columbia Laboratories, Inc. | Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation |
| US5741525A (en) * | 1995-10-24 | 1998-04-21 | Marshall University Research Corporation | Vaginal pharmaceutical hydrogen peroxide composition |
| US6303147B1 (en) * | 1995-12-27 | 2001-10-16 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Bioadhesive solid dosage form |
| US5778886A (en) * | 1996-02-27 | 1998-07-14 | Shihata; Alfred | Vaginal compositions combining a spermicidal agent and a peroxygen compound |
| US5819742A (en) * | 1996-11-06 | 1998-10-13 | Family Health International | Vaginal device for preventing conception or the transmission of sexually transmitted diseases, or both |
| US6093394A (en) * | 1997-04-11 | 2000-07-25 | Gynelogix, Inc. | Vaginal lactobacillus medicant |
| US5843998A (en) * | 1997-06-30 | 1998-12-01 | Song; Jin | Skin blemish treatment |
| US6248358B1 (en) | 1998-08-25 | 2001-06-19 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same |
| DE69819748T2 (de) | 1997-09-12 | 2004-09-30 | Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. | Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen |
| US6117859A (en) * | 1997-11-04 | 2000-09-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of relieving chronic inflammation by using 5-alkylsulfonylsalicylanilides |
| DE69910210T2 (de) | 1998-06-19 | 2004-06-17 | Oxibio, Inc., Portland | Implantierbare medizinische vorrichtung mit antiinfektiösen und kontrazeptiven eigenschaften |
| US6277363B1 (en) * | 1998-09-21 | 2001-08-21 | Vortech, Inc. | Method and composition for treating chlamydia infection |
| US6159491A (en) * | 1999-02-12 | 2000-12-12 | Biovector Technologies, Inc. | Prolonged release bioadhesive vaginal gel dosage form |
| CA2386422A1 (en) | 1999-10-22 | 2001-04-26 | Lif-Hlaup Ehf. Bio-Gels Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for treatment of mucosal epithelial ulceration and/or erosion |
| US6200551B1 (en) * | 2000-01-27 | 2001-03-13 | Susan Ann Morgan | Treatment for dry mouth employing carbamide peroxide |
| US6235314B1 (en) * | 2000-08-08 | 2001-05-22 | Sarfaraz K. Niazi | Analgesic, anti-inflammatory and skeletal muscle relaxant compositions |
| ATE356798T1 (de) * | 2000-10-02 | 2007-04-15 | Univ New York State Res Found | Naphthylsalicylanilide als antimikrobielle und entzündungshemmende mittel |
| US20030211173A1 (en) | 2002-05-08 | 2003-11-13 | Veach Tom C. | Lubrication composition |
| WO2005014064A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-17 | Basf Aktiengesselschaft | Water-swellable material comprising coated water-swellable polymers |
| US20090156672A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-18 | Northwestern University | Substituted Phenyl Aziridine Precursor Analogs as Modulators of Steroid Receptor Activities |
-
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