KR20050083802A - 대전 중합체를 함유하는 연속 조절 방출형 약학 조성물 - Google Patents

대전 중합체를 함유하는 연속 조절 방출형 약학 조성물 Download PDF

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호워드 엘. 레빈
윌리엄 제이. 볼로그나
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Abstract

본 발명은 치료제의 방출을 조절 및 촉진하기 위해, 부분적으로 이온 상호작용을 필요로 하는 약학 조성물의 전달 시스템에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 이온 치료제와 이온 중합체를 보유하는 연속 조절방출형 시스템으로서, 중합체는 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 치료제를 방출하기에 충분하게 이온화되어 있고 조성물은 치료제 투여를 위한 에멀젼 시스템을 필요로 하지 않는 연속 조절방출형 시스템에 관한 것이다.

Description

대전 중합체를 함유하는 연속 조절 방출형 약학 조성물{EXTENDED, CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING CHARGED POLYMERS}
본 발명은 이온 상호작용이 치료제의 방출을 조절 및 촉진하는 역할을 부분적으로 담당하는 약학 조성물의 전달 시스템에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 이온 치료제와 이온 중합체를 보유하고, 오일상(oil phase)이 제거된 연속 조절 방출형 시스템에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이러한 신규 조성물을 이용하여 포유동물의 질환이나 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 자궁 율동장애와 관련된 골반 통증을 치료 또는 예방하는 약학 조성물 및 이러한 통증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이러한 조성물 및 방법은 부분적으로 상기 통증이나 불쾌감을 원인에 영향을 미침이 없이 단순히 경감 또는 은폐시키기 보다는, 상기 통증이나 불쾌감을 유발하는 근본적인 비정상적 또는 불필요한 근육 수축을 예방 또는 치료하기 위해 치료제가 국소 조직으로 흡수되도록 한 치료제의 국소 사용에 초점을 두고 있다. 또한, 본 발명은 자궁 율동장애와 관련된 불임을 치료 또는 호전시키는 약학 조성물은 물론 이러한 불임을 치료하거나 또는 호전시키는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 치료제의 "지속 방출"은 치료제가 거의 즉시 방출되기 보다는 일정 시간에 걸쳐, 예컨대 6시간 동안 또는 24시간 동안 또는 72시간 동안 방출되는 것을 의미한다. "조절 방출"은 다른 문제이다. 약물은 72시간 동안 방출될 수 있지만, 방출 속도는 시시각각 불규칙하게 변동될 수 있어서, 예컨대 600% 이상 변동될 수 있다. 이러한 제제는 특정 방출 패턴이 설계되고 계획되지 않는 한, 지속적이지만 조절되지 않는 방출을 나타낼 것이다. 에멀젼 시스템을 사용하여 달성되는 목적은 효과를 지속시킬 뿐만 아니라 효과를 조절하기 위한 것으로서, 조절된 방식의 방출 속도, 종종 일정한 방출 속도를 제공하지만, 경우에 따라서는 경시적 변화에 따라 방출 속도가 예정된 의도적 변화를 갖게 할 수도 있다.
종래 제제에서는, 방출을 조절하는 에멀젼 시스템을 사용하여 약물의 작용을 지속시키기 위해 폴리카르보필과 유사 중합체가 사용되었다. 테르부탈린 설페이트와 프로제스테론의 경우에도, 에멀젼 시스템의 사용을 통해 조절된 지속 방출이 제공되었다. 본 발명자들은 이미 이러한 제제들이 조절된 겉보기 0차 방출, 즉 일정량의 약물을 단위시간마다 방출한다는 것을 입증한 바 있다. 하지만, 이러한 종래의 조성물은 모두 에멀젼 시스템을 사용하여 오일상을 함유하고 있다.
본 발명자들의 종래 제제 중에서 오일상을 보유하는 예에는 다음과 같은 것이 있다: 미국 특허 6,126,959 및 미국 특허 출원 09/510,527 및 09/877,218에 개시된 테르부탈린 제제; 미국 특허 5,543,150; 5,985,861; 6,054,447; 6,126,959; 및 6,306,914; 및 미국 특허출원 09/510,527; 09/833,259 및 09/877,218에 개시된 바와 같은 프로제스테론 또는 프로제스틴 제제가 있다.
이러한 제제 중 오일상과 수상을 모두 함유하는 구체예에는 다음과 같은 것이 있다:
프로제스테론 제제
카르보폴(카르보머) 974P 1.00%
NOVEON®AA1(폴리카르보필) 2.00%
글리세린 12.90%
베스트란(경질 액체 파라핀) 4.20%
마이베롤 1.00%
소르브산 0.08%
프로제스테론 8.00%
물 70.82%
테르부탈린 제제
테르부탈린 설페이트 0.40%
카르보폴 974P 3.00%
폴리카르보필 2.00%
글리세린 12,90%
경질 액체 파라핀 4.20%
폴리글리코실 글리세라이드(Labrafil) 1.00%
메틸 파라벤 0.18%
소르브산 0.08%
물 76.24%
오일상과 수상을 모두 이용하는 치료제를 보유한 폴리카르보필 제제를 개시하는 기타 다른 특허와 특허출원에는 다음과 같은 것이 있다: 미국 특허 4,615,697; 4,795,436; 4,983,392; 5,225,196; 5,474,768; 5,667,492; 5,968,500 및 6,248,358; 및 미국 특허출원 09/593,603; 09/596,073; 09/748,753; 10/089,796 및 10/278,910.
미국 특허출원 09/877,218은 오일상을 함유하지 않는 여러 가지 테르부탈린 제제를 개시한다. 이 출원에서, 테르부탈린은 후속 건조되는 습윤 과립물 형태이다. 이 과립물이 건조된 후에만 중합체들이 혼합된다. 즉, 이 출원의 테르부탈린 제제는 수화물이 아니고, 본 발명에서와 같은 치료제와 중합체 사이의 착물을 형성하지도 않는다. 따라서, 이 테르부탈린 제제는 본 발명과 다른 기작을 통해 치료제의 지속된 조절 방출을 제공한다.
폴리아크릴산 중합체는 종래 다른 목적의 불용성 착물 형성에 사용된 바 있다. 예를 들어, 미국 특허 3,427,379는 불용성 약물이 맛이 없기 때문에, 불쾌한 쓴맛을 없애기 위해 덱스트로메토판 HCl을 폴리아크릴산 중합체, 특히 카르보머 934P와 착물화시킬 수 있음을 개시하고 있다. 이러한 경우에, 착물은 현탁액과 같은 무미의 약학적 제제로 제조된 다음, 삼키게 된다. 이 산물은 삼켜지자마자, 위의 산성 환경에 도달하고 폴리아크릴산 중합체는 다시 수소화되어, 모든 덱스트로메토판이 즉시 흡수되어 이용될 수 있게 된다. 이러한 '379 특허의 유일한 발명의 목적은 쓴맛을 은폐시키기 위한 것으로서, 덱스트로메토판의 방출을 지속시키거나 또는 조절하는 것이 아니다.
프로제스테론은 대부분은 현탁 상태이고 일부가 오일상 및 수상에 용해되어 조절 방출 시스템을 형성한다. 이 예에서, 프로제스테론은 친지성 분획에 저장되고 젤에 현탁되어, 장기 방출용 저장소를 형성한다. 또한, 소량의 프로제스테론은 수상에 용해되기도 한다. 질 투여 시 뿐만 아니라 다른 투여 경로에서도 수성 상 중의 약물만이 자궁에 확산되거나 혈류로 흡수되어 이용될 수 있다. 따라서, 프로제스테론 젤에서부터의 프로제스테론의 흡수는 수성 상에 용해된 프로제스테론이 즉시 이용가능하기 때문에 적당한 국소 수화 영역의 존재에 영향을 받지 않는다. 구체적으로, 프로제스테론 젤에서부터 프로제스테론의 흡수는 오일계 프로제스테론 제품 및 기타 다른 비수화성 제제의 경우와 마찬가지로, 매우 다양한 질 분비량에 영향을 받지 않는다.
에멀젼 시스템에서 오일상과 수성상은 동적 평형관계에 있다. 예를 들어, 프로제스테론이 수성 상으로부터 조직이나 혈액으로 확산되면, 오일상이나 현탁액 저장소에 저장된 프로제스테론이 대체되어, 프로제스테론의 일정한 조절 방출이 확보된다. 프로제스테론 젤의 폴리카르보필계 생체접착성 전달 시스템은 프로제스테론의 지속 방출을 보장한다(도 1A 참조). 이 제제에서, 에멀젼 시스템은 폴리카르보필이 아닌 약물의 조절 방출을 제공한다.
골반 통증을 치료하기 위한 시도로 여러 가지 약학적 조성물이 제한된 성공하에 제조되었다. 골반 통증은 간헐성이거나 재발성이기도 하고, 또는 지속적이며 심각한 경우도 있지만, 흔히 자궁의 비정상적, 불규칙적 또는 혼란된 수축과 같은 자궁 율동장애와 관련이 있다. 골반 통증은 종종 월경 중에 통증 월경 또는 월경통으로서 경험을 한다. 월경과 관련된 만성 골반 통증을 앓고 있는 여성은 종종 한달에 하루는 누워있고, 추가로 통증의 심도(severity)로 인해 활동이 제한된 하루를 보내기도 한다. 골반 통증은 또한 골반 감염 및 요로나 장의 질환이 원인일 수도 있다.
불임은 또한 월경통을 비롯하여 자궁 율동장애 증상과 관련이 있을 수도 있다(예컨대, 미국 특허출원 10/089,796 참조). 자궁 율동장애는 정자의 빠른 이동에 영향을 미치고, 결과적으로 불임에 영향을 미칠 수 있다. 여성관(자궁관)의 수축성은 경부 부위에서부터 임신이 일어나는 곳인 자궁관의 말단 단부까지 정자의 빠른 이동을 담당하는 1차 원동력인 것으로 보인다. 따라서, 자궁 수축성의 퇴화는 이러한 정상적인 이동 기전을 방해하는 것으로 보인다.
만성 골반 통증은 생식 연령 그룹의 여성에서는 일반적인 증상이다. 이러한 통증은 무력과 고통을 유발하고, 결과적으로 상당한 의료비를 초래한다. 종합해보면, 여성은 전 생애 중에서 일정 기간 동안 만성 골반 통증을 앓고 있을 위험율이 약 5%이다. 골반 염증 질환의 진단 병력이 있는 환자의 경우에는 이 위험율이 약 20%로 4배 증가된다. 최근 미국에서 보고된 유행병학 데이터에서는 생식 연령의 여성 중 14.7%가 만성 골반 통증을 보고했음을 보여주고 있다. 만성 골반 통증을 앓는 여성의 총 15%는 업무 시간 결실을 보고했고, 45%는 업무 생산성 저하를 보고했다. 미국내 외래 부인과 상담 중 10%는 만성 골반 통증에 대한 것이고, 복강경술의 40%는 만성 골반 통증 때문에 수행되고 있다.
만성 골반 통증의 발병기전에 대한 이해는 부족한 실정이다. 복강경술에 의한 검사는 종종 가벼운 자궁내막증 내지 중기 자궁내막증을 보여주지만, 통증의 명백한 원인을 밝힐 수는 없다. 만성 골반 통증을 설명하는 몇 가지 가능한 기전에는 미확인된 자극성 장 증후군, 혈류가 크게 감소된 확장성 골반 정맥에 의해 통증이 발생한다고 생각하는 혈관 가설 및 만성 골반 통증을 앓고 있는 여성에서 나타나는 자극의 변화된 척수 및 뇌 전달 등이 포함된다. 만성 골반 통증의 병태생리학은 충분히 밝혀져 있지 않으므로 그 치료도 종종 만족스럽지 못하고 증후군의 경감에만 제한되어 있다. 현재 주로 이용되는 치료 시도에는 약물, 수술 또는 가능한 경우에 정신치료 및 상담을 이용한 통증의 증상 치료가 포함된다.
이러한 만성 골반 통증이 매우 일반적인 만성 통증 증상이라는 사실에도 불구하고 만성 골반 통증의 효과적인 약리학적 치료법에 대해서는 거의 알려진 바가 없다. 또한, 만성 통증 증후군 환자의 근본 원인을 치료 또는 예방하기 보다는 증상인 통증과 불쾌감을 경감시키는 약물로서 몇 가지 다른 약리학적 종류의 약물이 사용되고 있다: 비스테로이드성 항염증 약물, 항경련제, 국소 마취제 및 아편유사제. 만성 골반 통증의 치료 또는 예방을 위해서 근본 원인, 즉 자궁 이상운동성 수축을 실제 치료 또는 예방하는데 초점이 맞춰진 연구는 수가 매우 적다.
월경통은 일반적으로 월경 주기와 관련된 통증에 관한 것이며 1차 또는 2차 월경통이 있다. 대부분의 여성은 생애 동안 약간의 시간에 1차 월경통을 경험한다. 이러한 통증은 경련 또는 찌르는 통증이며 월경 기간 중 처음 몇 일간 지속된다. 통증은 등, 허벅다리 또는 심부 골반까지 이를 수 있다. 경우에 따라, 멀미 또는 구토가 일어나기도 한다. 2차 월경통은 자궁내막증이나 경부 협착증이 원인이거나 또는 심한 월경 양이 나타나는 경우에는 섬유증, 샘근육증 또는 대형 자궁내막 폴립이 원인일 수 있다.
장기간 동안 국소 또는 구역 차단을 위해, 의사들이 현재 이용하는 방법은 통증이 차단되어야 하는 부위에 카테터 또는 주사기를 이용하여 국소 마취제를 투여하는 것이다. 통증이 1일 이상 동안 차단되어야 한다면, 환괴로서 또는 주입 펌프에 연결된 내재 카테터를 통해 국소 마취제가 반복 투여되어야 한다. 이러한 방법은 마취제의 농도 변동 및 고농도로 인해 신경이나 주위 조직에 불가역적인 손상을 유발할 가능성이 있다는 단점을 갖고 있다. 또한, 이러한 방법에 의해 투여된 마취제는 일반적으로 표적 부위에만 한정되어 있지 않고 직선의 연속 방식으로 전달되지도 않는다. 무통법은 모든 증례마다 6 내지 12시간 이상 지속되는 경우가 드물고, 흔히 4 내지 6시간동안 지속된다. 펌프 사용 시에는 주입 관의 위치 및 고정이 어렵고 환자의 이동에 제약과 지장을 주며, 환자가 유아이거나 정신장애우라면 우연히 펌프를 떼버릴 수도 있다.
미국 특허 5,700,485는 생체분해성 중합체에 결합시킨 국소 마취제를 미소구에 함유시켜 투여하는 방법 및 장치를 개시한다. 마취제의 연속 방출은 글루코코르티코이드의 투여로 달성하고 있다.
높은 전신 마취제 농도는 질에 자극이나 작열감 뿐만 아니라 다른 위험한 부작용을 유발할 수 있기 때문에 마취제의 전신 혈행 농도를 낮게 유지시킬 필요가 있다. 따라서, 국소 마취제가 율동장애 질환으로 인한 골반 통증 치료에 충분한 마취를 제공하도록 장기간 동안 경부로 우선적으로 확산되면서 전신 혈행 농도는 낮게 유지되는 제제가 필요로 되고 있다.
이와 유사하게, 다른 항율동장애 치료제의 높은 전신 농도도 역의 부작용을 유도할 수 있고, 이러한 부작용 중 몇몇은 심각할 수 있다. 많은 고전의 항부정맥( 및 기타 다른 항율동장애) 제제는 그 자체가 관상 부정맥을 유발하는 성질이 있다. 기타 다른 유해 부작용에는 멀미, 흐릿하거나 황색 시력, 녹내장 촉진, 변비, 발작, 떨림, 골수 무형성, 폐 섬유증, 저혈압, 운동 심박수 감소, 설사 및 설사로 인한 저칼륨증 및 면역학적 반응, 예컨대 저혈소판증, 간염 또는 골수 기능억제 등이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 즉, 자궁 율동장애의 치료 또는 예방을 위한 항율동장애제의 사용은 관상 문제 또는 기타 다른 역의 부작용을 촉진시킬 수 있는 전신 농도는 피할 것을 신중하게 고려해야 한다.
따라서, 율동장애로 인한 골반 통증의 치료 또는 예방이나 또는 율동장애와 관련된 불임의 치료 또는 호전을 위해 항율동장애 치료제를 국소에 우선적으로 전달할 수 있는 제제가 필요로 되고 있다. 이러한 제제는 유해 부작용을 유발하기에 충분히 높은 치료제의 혈액 농도를 피하면서 목적한 항율동장애적 치료 효과는 제공하기에 충분한 치료제의 국소 조직 농도를 제공할 수 있는 것이어야 한다.
도 1A는 치료제(프로제스테론)가 수성상에서 조직으로 확산되고, 오일 저장소에 저장된 프로제스테론이 수성상으로 대체되어 치료제가 연속 조절 방출되는 수성 및 오일상 폴리카르보필 전달 시스템을 도시한 것이다.
도 1B는 이온 치료제와 이온 중합체를 보유하여, 치료제 일부는 연속 전달을 위해 유용한 중합체와 착물을 형성하고 있고 다른 일부는 전달 즉시 방출되기 위해 용액 상태에 있는, 오일상이 없는 전달 시스템을 도시한 것이다.
도 2는 양이온 치료제 또는 양이온 착물과의 결합 뿐만 아니라 질 상피와의 수소 결합을 허용하는 음이온 중합체의 다수의 음전하를 도시한 것이다.
상세한 설명
본 발명은 오일상이 없는 생체접착성 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 생체접착성 조성물은 이온 중합체와 이온 치료제를 함유한다. 이온 중합체는 일반적으로 치료제가 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출되도록 치료제와 결합을 허용하기에 충분하게 이온화되어 있다.
이온 중합체는 음이온성이거나 양이온성일 수 있다. 일반적으로, 양이온성 중합체가 사용되는 경우에, 조성물은 추가로 생체접착성 제제를 함유한다. 이러한 생체접착성 제제의 예에는 고분자량의 가교된 아크릴산 중합체인 카르보머가 포함된다. 이러한 카르보머의 구체예에는 Carbopol®934, 940, 974 및 980이 있다.
본 발명의 제한이 아닌 예시적 제제에서, 중합체는 생체접착성, 수팽창성, 불수용성 가교 폴리카르복실산 중합체이다. 이러한 중합체의 구체예는 폴리카르보필이다. 폴리카르보필은 상피 기저 표면에 부착하는데 필요한 점액의 당단백질 성분인, 음전하성 뮤신의 유사물질로서 사용되고 있다. 폴리카르보필은 약간 가교된 중합체이다. 또한, 폴리카르보필은 음전하의 근원인 카르복실 라디칼(COO-)을 복수개 함유하는 약한 다중산이다. 이러한 산 라디칼은 세포 표면과 수소 결합할 수 있게 한다. 수소 결합은 약하지만, 다수가 존재하면(예컨대, 폴리카르보필에서와 같이) 세포 표면 상의 수소 원자와 충분히 강한 친화성을 나타내어 장기간 동안 부착되어 있을 수 있다. 음전하성 중합체는 세포 표면 상의 수소 원자에 대해 강한 친화성을 나타낸다. 폴리카르보필과 같은 불수용성 중합체는 전환될 때까지, 보통 3 내지 5일까지는 점막 상피 세포에 부착되어 있다. 이러한 음전하성 중합체는 수소 결합을 통해 세포 표면에 결합하여 약학 조성물의 생체접착성을 나타낸다.
본 발명은 일반적으로 모든 이온 치료제에 유용하다. 일반적으로, 음이온 치료제는 양이온 중합체에 결합하는 반면, 양이온 치료제는 일반적으로 음이온 중합체에 결합한다. 하지만, 본 발명의 일 구체예에서는 음이온 치료제가 음이온 중합체와 사용되기도 한다. 이러한 구체예에서, 조성물은 치료제와 결합 후에도 이용가능한 양이온 부를 보유하는 착물화제를 추가로 포함하는데, 이러한 착물화제는 독립된 분자이거나 또는 단순하게 착물화제에 부착되어 있는 구성요소일 수 있다. 양이온 부는 음이온 중합체가 부착되는 데에도 유용한 것이다. 하지만, 착물화제는 체내에 흡수되기 전이나 후의 여부에 관계없이 치료제가 생체이용될 수 없게 방해하지 않는 것이다. 이러한 적합한 착물화제에는 암모늄 부를 추가로 함유하거나 보유하는 화합물이 포함된다.
본 발명에 사용될 수 있는 양이온 치료제에는 음이온과 염 또는 착물을 형성할 수 있는 모든 제제가 포함된다. 이러한 양이온 치료제의 예에는 항히스타민제, 항정신병제, 항고혈압제, 항구토제, 항불안제, 항감염제, 통증경감제, 항당뇨병제, 마취제, 항콜린작용제, 항호르몬제 또는 호르몬제가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 구체적 예에는 아미트립틸린, 아만타딘, 아미오다론, 메클리진, 디펜하이드라민, 하이드록시진, 아트로핀, 리도카인, 벤조카인, 프로카인, 부프레노르핀, 몰핀, 브로모크립틴, 부프로피온, 부스피론, 부토파놀, 클로르프로마진, 클린다마이신, 클로니딘, 클로미펜, 시클로벤자프린, 독사조신, 펜타닐, 플루옥세틴, 류프롤라이드, 옥트레오타이드, 온단세트론, 피오글리타존, 옥시부티닌, 랄록시펜, 티클로피딘 및 테르부탈린이 포함된다.
음이온 치료제에는 양이온과 염 또는 착물을 형성할 수 있는 모든 제제가 포함된다. 양이온 중합체와 사용되는 음이온 치료제에는, 일반적으로 유의적인 수소 결합이 존재하지 않으나 여전히 조절된 연속 방출이 이루어진다. 하지만, 양이온 착물화제와 음이온 치료제가 착물을 형성하고 있는 본 발명의 구체예에는 일반적으로 수소 결합 및 이와 관련있는 연관된 생체접착성이 존재한다.
본 발명에 유용한 음이온 치료제의 예에는 나프록센, 페노바비탈, 포스카넷, 간사이클로비르, 아사이클로비르, 시도포비르, 판시클로비르, 펜시클로비르, 포시노프릴, 디발프로엑스, 세푸록심, 프라바스타틴, 라베프라졸 및 와파린이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에서, 조성물은 양이온 및 음이온 중합체의 배합물을 함유한다. 이러한 구체예에서, 양쪽 전하성 약물은 중합체 혼합 전에 중합체와 결합시킨다. 본 발명은 추가로 1종 이상의 치료제를 함유하는 조성물도 포함한다. 이와 같이 복수의 치료제가 사용되는 경우에 치료제는 구체적인 조성물 제제 및 함께 사용되는 이온 중합체의 성질에 따라 동일하거나 상이한 이온 전하를 보유할 수 있다.
골반 통증의 치료를 위한 특정 제제의 개발에 있어서, 약물 방출을 조절하는 신규 방법으로서, 에멀젼 시스템의 사용 없이, 폴리아크릴산 중합체를 사용하는 방법이 개발되었다. 이러한 폴리아크릴산 중합체는 방출을 지속시킬 뿐만 아니라 본 발명의 신규 제제에서 약물의 방출도 조절한다. 유리하게도, 이러한 신규 제제에는 오일 상이 존재하지 않는다. 이러한 신규 제제에서, 치료제는 적어도 약 6시간, 바람직하게는 적어도 약 12시간, 보다 바람직하게는 적어도 약 24시간에 걸쳐 방출된다. 일반적으로 치료제는 2일 내지 3일 동안의 기간에 걸쳐 방출된다.
본 발명의 일 구체예에서, 제제는 오일 상 없이, 폴리카르보필과 같은 폴리아크릴산 중합체를 이용하여 항율동장애제의 질 전달용으로 설계된다. 이러한 구체예의 특정 예에서, 사용되는 치료제는 리도카인이고 중합체는 폴리카르보필로서, 세부 성분은 다음과 같다:
성분 중량%
리도카인 염산염 USP 6.150
정제수 USP, EP 77.690
글리세롤(Veg.Orig.) 99.5% USP, EP 12.900
NATROSOL®250HHR 2.000
NOVEON®AA1 USP 1.000
메틸 하이드록시벤조에이트 NF, EP 0.180
소르브산 NF, EP 0.080
이러한 본 발명의 구체예에서, 활성 성분의 일부인 리도카인은 폴리카르복실산 중합체인 폴리카르보필과 불용성 착물을 형성하고 나머지는 제제 중에 용액 상태로 존재한다. 불용성 착물은 젤에 현탁되어 존재한다. 용액 상태인 일부는 즉시 방출되고 폴리카르보필과 착물을 형성한 일부는 용해된 일부가 제제로부터 확산 배출되면 착물로부터 서서히 방출된다. 모든 음이온 중합체, 예컨대 Carbopol 974P는 제제 중에서 동일한 역할을 할 것이다. 이러한 경우에, 리도카인의 조절 방출을 담당하는 것은 에멀젼 시스템이 아닌 중합체 자체이다.
도 1A 및 도 1B는 도 1A에 도시한 에멀젼형 전달 시스템과, 본 발명의 무오일 전달 시스템 사이의 차이를 예시한 것이다. 도 1A의 에멀젼 전달 시스템에서는 치료제(10)가 오일 상(20)과 수성상(30)에 분산되어 있다. 치료제(10)는 수성상(30)으로부터 조직이나 혈액 세포(40)로 확산된다(15). 그 다음, 오일 상(20)은 수성상(30)으로부터 확산된(15) 치료제(10)를 대체시키는 저장소로서 작용하여, 오일상(20)의 치료제(10)가 수성상(30)으로 확산된다(25).
이와 같은 도 1A의 에멀젼 전달 시스템과 달리, 본 발명의 전달 시스템(도 1B)에는 오일 상이 없다. 즉, 본 발명의 조성물은 이온 중합체(35)와 이온 치료제를 함유하며, 치료제의 일부(12)는 이온 중합체(35)에 화학결합되어 있고, 치료제의 일부(14)는 결합되어 있지 않다. 결합되지 않은 치료제(14)는 무오일 조성물 투여 시 방출되어 조직이나 혈액 세포(40)로 흡수되는 반면, 결합된 치료제(12)는 결합되지 않아 흡수된 치료제(14) 대신에 지속 조절 방식으로 보충된다.
도 2는 추가로 본 발명의 일 구체예에 대한 상세도를 보여주는 것이다. 이 구체예에서, 조성물(50)은 양이온 치료제(65)에 화학결합하는 음이온 중합체(60)를 함유한다. 음이온 중합체(60)는 일반적으로 약하게 가교결합되어 있고(70), 유리하게는 양이온 치료제(65)와 결합할 수 있는 다수의 카르복실 라디칼(60)을 보유하고 있는 것이 좋다. 조성물(50)은 또한 점막 표면의 상피 세포에도 부착하기에 충분한 카르복실 라디칼(60)을 보유한다.
본 발명은 약물 자체 뿐만 아니라, 이 약물의 염에도 적용할 수 있다. 이러한 염은 제조 공정 중이나 환자에게 투여 시, 조성물이 수화될 때 이온화된다.
본 발명은, 즉시 방출되는 제제 중의 약물의 양과 연속 조절되는 약물의 비율을 정확하게 결정하는 능력을 보유하는 것을 비롯하여 여러 가지 장점이 있다. 또한, 오일 상 없이 수성상만을 보유하는 젤의 제조는 보다 용이하고 비용이 적게 든다.
본 발명은 제조 공정 중에 중합체가 수화되어 중합체와 치료제 사이에 착물이 형성될 수 있도록 제조된 젤 제제로 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "젤"이란 용어는 젤, 젤리, 페이스트, 크림, 연고 또는 이의 유사 물질과 같이 일반적으로 높은 탄성도를 가진 젤형의 반고체 물질을 의미한다.
젤 제제의 제조는 일반적으로 중합체가 완전히 수화되어, 균일하게 잘 섞여있어 균질하고 덩어리가 없는 젤형의 중합체 혼합물이 수득될 때까지 이온 중합체를 물과 수시간 동안 혼합함으로써 수득되는 중합체의 수화를 수반한다. 혼합 동안 일반적으로 소르브산, 글리세린 및 메틸 파라벤과 같은 기타 다른 부형제도 첨가된다. 중합체가 완전 수화되면, 치료제를 첨가하여 균질한 현탁액이 수득될 때까지 혼합한다.
본 발명의 조성물은 또한 정제 형태로도 전달될 수 있다. 본 발명의 정제 제조는 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행할 수 있으며, 종종 정제를 형성하는 "습식" 방법이 사용된다. 적당한 제조 공정의 결정에는 수분이나 pH에 대한 치료제의 민감성을 고려할 필요가 있다. 수분이나 pH에 민감한 치료제란, 젤이나 정제 등에 치료제를 함유시키는 제조 공정 동안 발생할 수 있는 바와 같은, 수분이나 pH에 노출 시 대사되거나 또는 다른 방식의 분해를 일으킬 수 있는 치료제를 의미한다. 수분이나 pH에 대한 노출 시간 및 노출 정도는 치료제 분해 여부와 치료제가 분해되는 정도에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 이러한 고찰이 특정 제품의 제조 공정에서 숙고되어야 한다.
예를 들면, 수분에 실질적으로 민감하지 않은 치료제라면, 이러한 치료제는 셀룰로스, 전분, 락토스 및 중합체와 혼합하여 과립체를 형성시킴으로써 습윤 과립체로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 치료제와 중합체가 완전 수화될 때까지 혼합한다. 과립체는 온풍으로 건조한 뒤, 탈크, 이산화규소 및 스테아르산마그네슘과 혼합할 수 있다. 이러한 혼합물은 그 다음 압축되어 정제로 제조될 수 있다. 중합체가 수팽창성이고 치료제가 수분에 민감한 바람직한 구체예인 경우에는, 치료제는 과립체 건조 후 첨가하여 치료제가 물에 노출되지 않게 한다. 중합체는 또한 과립체 건조 후 탈크, 이산화규소 및 스테아르산마그네슘과 함께 첨가될 수 있다. 이와 같이 하면, 활성 성분의 균일한 분산을 수득할 수 있다. 그 후, 조성물은 제조 공정이 아닌 사용자에 의해 투여될 때 수화될 수 있다.
본 발명은 또한 제품이 사용될 때 착물이 형성되는 정제 제제로도 사용될 수 있다. 즉, 제품이 환자에게 사용될 때 제제가 수화되고 중합체-치료제 착물이 형성된다. 대안적으로, 본 발명은 중합체를 수화시킨 방식으로 제조된 정제로도 사용될 수 있는데, 중합체-치료제 착물은 제조 동안 형성될 수 있다.
상기 간략히 논의한 바와 같은 당해의 특정 구체예에서, 본 발명은 비정상적 또는 불필요한 수축을 유발하는 신경 임펄스 전파 및/또는 신경 임펄스 또는 세포에서 세포로의 통신을 정상화하여(즉, 보다 빠르거나 또는 보다 느리거나 또는 보다 일정하게) 자궁 율동장애를 감소 또는 경감시키기 위한 유효량의 치료제와 약학적 허용성 생체접착성 담체를 함유하는, 오일상이 없는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 항율동장애 치료제에는 국소 마취제, 보통 관상 율동장애의 치료에 사용되는 고전적인 "항부정맥제", 칼슘 채널 차단제 및 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 차단제와 같은 오타코이드제, 비스테로이드성 항염증 약물("NSAIDS"), COX 억제제, 트롬복산 신타제 억제제 및 류코트리엔 억제제가 포함된다. 이러한 구체예는 또한 다음에 논의되는 내용 중 대부분이 발췌된 미국 특허출원 10/089,796에 상세하게 논의되어 있다. 다음의 논의는 본 발명의 일 예로서, 일반적으로 이러한 구체예에만 관련된 것이다. 따라서, 다음의 논의는 일반적으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
국소 마취제는 일반적으로 통증의 감각을 중계하거나 보고하는 신경 임펄스의 전파를 차단시켜 국소적인 무감각 또는 통증 경감을 제공하는데 사용될 수 있는 약물로서 정의된다. 본 발명에 유용한 국소 마취제는 당업자에게 공지된 모든 국소 마취제를 함유할 수 있다. 리도카인은 본 발명에 사용하기에 바람직한 마취제이다. 사용될 수 있는 기타 다른 국소 마취제에는 코카인, 클로로프로카인, 테트라카인, 프릴로카인, 메피바카인, 부이피바카인, 레보부피바카인, 안티카인, 로피바카인, 페놀, 벤조카인, 프라목신, 디클로닌, 에티도카인, 프로카인, 프로파라카인, 디부카인 및 프라목신이 있다.
고전적인 항부정맥제는 일반적으로 관상 부정맥증의 치료 또는 예방에 사용되는 것이다. 이러한 치료제에는, 예컨대 리도카인, 페니토인, 멕실레틴, 토카이나이드, 프로카인아미드, 퀴니딘, 디이소피라미드, 모리시진, 프로파페논, 플레카이나이드, 소탈롤, 브레틸륨, 아미오다론, 베라파밀, 딜티아젬, 디곡신, 디지톡신, 아데노신, 프로프라놀롤, 에스몰롤 및 N-아세틸 프로카인아미드가 있다.
칼슘 채널 차단제는 SA 및 AV 결절에 대한 작용으로 인해 관상 항부정맥제로 사용되고 있다. 이러한 제제는 또한 관상 혈관의 저항을 감소시키고 관상 혈류를 증가시키는 경향이 있다. 칼슘 채널 차단제의 예에는 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카디핀, 니페디핀, 니모디핀 및 베라파밀이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다. 가장 일반적인 부작용은 과도한 혈관확장으로 유발되는 경향이 있고, 현기증, 저혈압, 두통, 손가락 이상감각 및 멀미가 일어날 수 있다. 또 다른 부작용에는 변비, 심근 허혈 악화 및 말초 또는 폐부종이 있다.
프로스타글란딘 및 관련 화합물은 이들의 공통적인 구조 기원 때문에 아이코사노이드라고도 불린다. 아이코사노이드에는 또한 류코트리엔과 트롬복산 A2가 포함된다. 프로스타글란딘은 종종 유력한 혈관확장제 및/또는 혈관수축제이다. 특정 프로스타글란딘은 전신 혈압을 감소시키고 대부분의 기관으로 유입되는 혈류를 증가시키는 반면, 다른 프로스타글란딘은 일반적으로 심박출량을 증가시킨다. 류코트리엔은 관상 혈류를 감소시키는 경향이 있고 트롬복산 A2는 유력한 혈관수축제이다.
아이코사노이드 억제제 또는 아이코사노이드 생합성 억제제에는 프로스타글란딘 차단제, 트롬복산 신타제 억제제, 류코트리엔 억제제, NSAIDS(비스테로이드성 항염증 약물) 및 COX 억제제가 포함된다. 각종 아이코사노이드 또는 아이코사노이드 전구체의 생합성 또는 생체활성의 차단 또는 방해는 또한 율동에 영향을 미침이 없이 수축 횟수를 증가 또는 감소시킬 수 있다. 이러한 현상은 말초 또는 예비 활성이나 합성에 영향을 미치는 간접 기전을 통해 유발될 수 있다.
트롬복산 신타제 억제제에는 예컨대 피르마그렐 및 다족시벤이 포함된다.
류코트리엔 억제제에는 예컨대 질류톤이 포함된다.
NSAID에는 예컨대 디클로페낙, 에토돌락, 페노프로펜, 루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페나메이트, 페남산, 메록시캄, 나부메톤, 나프록신, 옥사프로진, 피록시캄, 술린닥 및 톨메틴이 포함된다.
COX 억제제에는 예컨대 아스피린, 셀레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브가 포함된다.
생체접착성 담체에는 생체접착성, 수팽창성, 불수용성의 가교된 폴리카르복실 중합체가 포함된다. 젤 제제에 사용될 수 있는 바람직한 담체에는 질 점막을 통해 국소 마취제가 연속 조절 방출되도록 설계된 폴리카르보필 염기가 포함된다. 이와 유사한 다른 목적의 다른 치료제를 투여하기 위한 제제는 본원에 각각 참고원용되는 미국 특허 5,543,150 및 6,126,959에 기술되어 있다.
미국 특허 5,543,150은 1차 자궁 통과 효과, 즉 프로제스테론의 혈청 농도를 매우 낮게 유지하면서 자궁내막의 분비성 변환을 초래하는 프로제스테론의 지향적 국소 전달을 제공하기 위해 프로제스테론을 이용한 유사 연속 방출형 질투여 제제의 사용을 개시 및 청구하고 있다. 이와 마찬가지로, 미국 특허 6,126,959는 치료제의 위험한 혈액내 농도를 발생시킴이 없이 국소 효능을 나타내는 치료제를 질로 전달하기 위한 다른 유사한 연속 방출형 제제의 사용 및 조성물을 개시 및 청구하고 있다.
또한, 본 발명은 조성물을 질로 투여하는 것을 포함하는 골반 통증의 치료 또는 예방방법에 관한 것이다. 이러한 투여는 자궁 율동장애와 관련있는 골반 통증의 치료 또는 예방에 있어서 치료적 이점을 증명한다.
또한, 본 발명은 조성물을 질로 투여하는 것을 포함하는 불임을 치료 또는 호전시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 투여는 자궁 율동장애와 관련있는 불임의 치료 또는 호전에 있어서 치료적 이점을 증명한다.
바람직하게는, 이러한 구체예에서, 조성물은 사용되는 치료제에 따라서 약 0.1 내지 12.5% 농도의 치료제를 함유하는 투약량으로 투여된다. 예를 들어, 리도카인은 2%, 5% 및 10% 투약량 농도의 치료제로서 투여될 수 있는 반면, 테르부탈린은 일반적으로 0.1% 내지 1%의 투약량 농도로 투여된다.
본 발명의 조성물은 점막 표면, 예컨대 질, 협측, 직장, 안구 또는 다른 표면으로 전달되는 것이 유리하다. 조성물은 질로 적용될 수 있고, 임의의 적당한 질 투여 조성물로서, 예컨대 이에 제한되지는 않는 젤 또는 크림, 또는 심지어 젤화 정제로서 투여를 위해 조제될 수 있다. 투여 시 조성물은 질 점막을 통해 표적 조직으로 확산된다. 통증 경감은 통증의 원인이나 근원, 즉 수축성 증가 또는 율동장애적 수축성의 치료 또는 예방을 통해 제공된다.
이러한 본 발명의 구체예에 제시된 당해 조성물에 함유되는 치료제는 자궁근육층으로 고농도로 확산되어 기능장애적 자궁 수축성을 변화시켜 관련 통증을 제어한다. 치료제의 전신 혈행은 저농도로 유지되어 역의 전신 부작용을 피할 수 있는 치료법이 될 수 있게 한다. 치료제의 방출 기간이 연장 또는 단축되도록 변형될 수 있는 제제와 치료제 모두에 따라서, 치료제의 방출 및 효능은 적어도 약 48시간 이상 동안 용이하게 지속시킬 수 있다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 국소 마취제는 리도카인이다. 리도카인은 대부분의 국소 마취제와 마찬가지로 항율동장애제이다. 이의 화학식은 2-(디에틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드이다. 분자량은 234.34이다. 구조식은 다음과 같다:
리도카인은 이러한 리도카인의 유의적 혈청 농도가 역의 부작용을 유발할 수도 있지만, 작용 부위에 국소 전달될 때 매우 안전하고 효과적인 마취제이다. 반감기는 지속 방출형 제제로 실제 사용되기에 충분히 긴 약 1.5 내지 2시간이다.
선택한 특정 약물 전달 제제는 본원에 분명하게 참고원용되는 내용인 미국 특허 4,615,697(이하 '697 특허)에 일반적으로 기술된 가교된 폴리카르복실산 중합체 제제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 이러한 제제에 함유된 중합체의 단량체 중 적어도 약 80%는 적어도 하나의 카르복실 작용기를 함유해야 한다. 가교제는 바람직한 투여량이 전달되기에 충분한 시간 동안 시스템이 표적 상피 표면에 부착된 상태를 유지하도록 충분한 생체접착성을 제공할 정도의 양으로 존재해야 한다.물론, 당업자라면 보다 높은 투여량이 보다 느리게 보다 장기간에 걸쳐 방출되도록 용이하게 제조할 수 있다. 즉, 주요 인자는 단위 시간 당 투여되는 치료제의 양으로서, 제제의 농도는 단위 투여량 당 제제의 양에 반비례하거나 치료제의 방출 시간에 정비례할 수도 있다. 다르게 표현하면, 제제에 함유된 보다 높은 농도의 치료제는 제제의 투여량을 줄이고(거나) 전달 속도를 늦추어 치료제의 총 전달 속도는 동일하게 할 수 있다.
이러한 본 발명의 구체예의 질 투여 시, 제제는 약 24 내지 48시간 동안 상피 표면에 부착된 상태를 유지하는 것이 바람직하다. 이러한 결과는 그 시간 범위 동안에 중합체의 연속 존재로 인한 pH 감소에 대해 질 유래의 시료를 검사하여 임상적으로 측정할 수 있다. 이러한 생체접착성의 수준은 일반적으로 가교제가 중합체의 약 0.1 내지 6중량%, 바람직하게는 약 1 내지 2중량%로 존재할 때 달성된다. 생체접착성은 또한 접착 강도 측정에 이용되는 시판 표면 장력계를 사용하여 측정할 수도 있다.
중합체 제제는 중합체에 함유되는 가교제의 양을 변화시켜 리도카인과 같은 국소 마취제의 방출 속도를 조절하기 위한 목적으로 조정될 수 있다. 적합한 가교제에는 디비닐 글리콜, 디비닐벤젠, N,N-디알릴아크릴아미드, 3,4-디하이드록시-1,5-헥사디엔, 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔 및 유사 제제가 있다.
이러한 제제에 사용하기에 바람직한 중합체는 오하이오 클리브랜드에 소재하는 노베온, 인크.에서 시판하는 제품명 NOVEON®-AA1과 같은 폴리카르보필(Polycarbophil,U.S.P.)이다. 폴리카르보필은 디비닐 글리콜과 가교된 폴리아크릴산이다.
이러한 약물 전달 시스템 제제에 사용될 수 있는 다른 유용한 생체접착성 중합체는 전술한 '697 특허에 언급되어 있다. 그 예에는, 3,4-디하이드록시-1,5-헥사디엔과 가교된 폴리아크릴산 중합체 및 디비닐 벤젠과 가교된 폴리메타크릴산 중합체가 있다.
일반적으로, 이러한 중합체들은 염 형태로는 사용되지 않는데, 그 이유는 이러한 염 형태가 생체접착능을 감소시키고 이온 약물의 결합을 억제하기 때문이다. 2가 염, 예컨대 칼슘 염은 생체접착성을 가장 많이 감소시킨다. 나트륨염과 같은 1가 염은 일반적으로 2가염 만큼 생체접착성을 감소시키지는 않는다.
이러한 생체접착성 중합체는 벤조일 퍼옥사이드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 개시제를 이용하여 통상적인 자유 라디칼 중합 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 유용한 생체접착제의 제조 예는 '697 특허에 제시되어 있다.
생체접착성 제제는 점막에 부착하여 쉽게 세척되지 않는 형태인 젤, 크림, 정제, 환제, 캡슐, 좌약, 필름 또는 기타 다른 약학적 허용성 형태일 수 있다. 본 발명의 바람직한 제제는 젤 형태인 것이다.
또한, 전달 시스템의 목적한 최대 효능이나 환자의 안전을 위해 가교 중합체와 함께 '697 특허에 교시된 첨가제를 제제에 첨가할 수도 있다. 이러한 첨가제에는 다음과 같은 성분 중 1종 이상이 함유되지만, 이에 국한되는 것은 아니다: 윤활제, 가소화제, 보존제, 젤 형성제, 정제 형성제, 환제 형성제, 좌약 형성제, 필름 형성제, 크림 형성제, 붕해제, 코팅제, 결합제, 부형제, 착색제, 악취 조절제, 습윤제, 점도 조절제, pH 조정제, 및 기타 유사한 상용 제제.
본 발명에 따른 조성물의 이와 같은 구체예는 당해 기술분야에 공지된 다양한 방식, 예컨대 플런저, 관수기 및 수동적 방식으로 질로 전달될 수 있다. 이러한 전달 방식 중 하나는 미국 의장 D345,211 및 D375,352에 기술된 것과 유사한 장치를 사용하는 것이다. 이 장치는 타원형 중공 튜브 용기로서, 한쪽 말단은 개방되어 있고 다른쪽 말단에는 환자가 비교적 쉽게 사용할 수 있는 밀폐 용기에 전달될 조성물의 대부분이 함유되어 있다. 이러한 용기는 또한 사용 전까지 제제와 치료제를 밀봉된 멸균 환경에 유지시킨다. 사용 시, 이러한 용기는 개방되며 개방 말단은 질내로 삽입되는 한편, 다른쪽 말단은 압착되어 용기의 내용물이 질 내로 전달되게 한다.
따라서, 이러한 본 발명의 구체예는 질병 조직에 충분한 양의 치료제를 장기간 동안 전달하여 통증의 근본 원인을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 조직의 수축성에 영향을 미치는 농도를 제공하면서 부작용은 방지하기에 충분히 낮은 전신 농도를 유지시키는 약물의 일정한 근원 작용을 한다.
국소 마취제는 일반적으로 염기성 형태 또는 비수소화된 형태로 사용된다. 이러한 형태의 마취제는 물에 극미량만이 용해된다. 다른 형태의 마취제로서, 염산염과 같은 수용성 염의 마취제가 사용될 수도 있다. 비수소화된 형태의 마취제는 세포막을 통해 작용 부위에 이르기 위한 확산에 필요하다. 양이온 종은 Na+ 채널과 우선적으로 상호작용한다. 바람직한 구체예에서, 마취제는 염기성 형태로 사용되고 전달을 위해 젤이나 젤화 정제에 현탁된다.
리도카인과 같은 국소 마취제는 항부정맥제로서 자궁 근육에 작용하고, 수축 빈도 보다는 운동이상증과 관련있는 자궁 경련의 통증을 예방하는 수단으로서 자궁 운동이상증을 전환시킨다. 이러한 마취제는 또한 율동장애적 수축에 의해 유발되는 퇴행 월경을 제한하여 자궁내막증을 방지하며, 월경통과 관련있는 가벼운 자궁내막증과 연관된 불임 여성들에 있어서 정자 수송을 도와줄 수도 있다.
일반적인 경구 또는 주사 형태의 마취제는 항율동장애적 효능 입증에 충분한 자궁 조직 농도에 도달하기 위해서는 높은 혈액 농도가 되도록 할 필요가 있을 것이다. 심지어, 소위 "자극점(trigger-point)" 주사는 보다 높은 혈액 농도를 유발하는 경향이 있고, 본 발명의 제제와 비교했을 때 투여 편의성과 안전성과 관련하여 명백한 단점을 나타낸다.
발명의 개요
본 발명은 이온 치료제와 이온 중합체를 함유하는 생체접착성 약학 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 에멀젼 시스템을 필요로 하지 않으며, 중합체는 치료제를 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출시키기 위해 치료제와 결합을 허용하기에 충분하게 이온화되어 있다. 바람직한 구체예에서, 이온 중합체는 생체접착성, 수팽창성, 불수용성 가교 폴리카르복실산 중합체, 예컨대 폴리카르보필을 함유한다. 다른 구체예에서, 치료제는 음이온성이고 양이온 착물화제와 착물을 형성하여 음이온성 중합체가 사용될 수 있다. 이러한 조성물에서, 치료제는 일반적으로 적어도 약 6시간, 바람직하게는 적어도 약 12시간, 보다 바람직하게는 적어도 약 24시간, 보다 더 바람직하게는 약 2 내지 3일에 걸쳐 방출되는 것이다. 특정 구체예에서, 치료제는 약 3.5일에 걸쳐 방출되는 것이다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 젤 또는 정제 형태이지만, 다른 전달 형태도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 특정 구체예에 있어서, 약학 조성물은 자궁 율동장애와 관련있는, 골반 통증의 치료 또는 예방이나 또는 불임의 치료 또는 호전을 위한 조성물로 조제된다. 이러한 구체예에서, 조성물은 치료적 유효량의 이온성, 항율동장애성 치료제와 생체접착성, 수팽창성, 불수용성 가교 폴리카르복실산 중합체를 함유하고, 에멀젼 시스템을 필요로 하지 않으며, 치료제와 결합을 허용하기에 충분하게 이온화되어 있는 중합체가 치료제와 화학적 결합을 형성하고 있어서, 치료제가 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출된다.
또한, 본 발명은 상기 개시된 조성물을 이용하여 포유동물의 질환이나 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 치료되는 상기 질환이나 증상은 골반 통증이다. 다른 구체예에서, 본 방법은 불임을 치료하거나 호전시키는데 사용된다. 일 구체예에서, 치료제는 투여 후 적어도 1일에 걸쳐서 방출되는 것이다.
다음의 예시적 제제는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 것이다. 또한, 이 제제들은 미국 특허출원 10/089,796에도 제시되어 있다. 모든 성분은 중량을 기준으로 한 퍼센트(wt%)로 기재했다.
테르부탈린 제제의 예는 다음과 같다:
테르부탈린 설페이트 0.40%
카르보폴 974P 3.00%
폴리카르보필 2.00%
글리세린 12.90%
메틸 파라벤 0.18%
소르브산 0.08%
물 81.44%
항율동장애제의 질 전달에 적당한 제제의 비제한적 예에는 폴리카르보필, 카르보폴, NATROSOL® 250 HHX, 글리세롤, 소르브산, 메틸 하이드록시벤조에이트, 및 항율동장애제, 바람직하게는 리도카인 또는 이부프로펜과 혼합된 정제수가 포함된다.
소르브산 및 메틸하이드록시벤조에이트는 보존제이며, 다른 공지의 보존제, 예컨대 벤조산, 프로필파라벤 또는 프로피온산 등으로 대체할 수도 있다.
Carbopol®은 젤 형성제로서, 바람직하게는 Carbopol® 974P이며, 다른 젤 형성제, 예컨대 비제한적으로 Carbopol® 934P, Carbopol® 940 또는 Carbopol® 980 등으로 대체할 수도 있다. 사실상, 당해 기술분야에 젤 형성제로서 공지된 모든 카르보머가 본 발명에 사용될 수 있다.
NATROSOL® 250 HHX는 점도 향상제로서, 다른 점도 향상제, 예컨대 메틸 셀룰로스 또는 프로필 셀룰로스 등으로 대체될 수 있다.
글리세롤은 습윤제이며, 대안적인 습윤제에는 예컨대 프로필렌 글리콜 및 디프로필렌 글리콜이 포함된다.
당업자라면 잘 알고 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 특정 성질에 영향을 미치는 변형이 이루어질 수 있다. 예를 들어, 생체접착성 중합체의 농도는 생체접착성의 증감을 위해 조정될 수 있다. 점도는 중합체 또는 젤 형성제의 농도를 변화시키거나 pH를 변화시켜 조정할 수 있다. pH는 또한 제제의 생체접착성 또는 방출 속도에 영향을 미칠 수 있는 적당한 정도로 조정될 수 있다. 모든 성분은 공지되어 있고 당해 산업에 알려진 공급자로부터 용이하게 입수할 수 있다.
일 구체예로서, 본 발명은 결과적으로 율동장애와 관련된 골반 통증의 치료를 위해 항율동장애제의 질 투여를 위한 조성물 및 용도를 제공한다. 이러한 연속 방출형 제제는 역의 부작용을 유도할 정도의 혈액 농도는 제공함이 없이 효과적인 국소 치료를 가능케한다.
본 명세서에 언급된 모든 공개문헌 및 특허 출원들은 본 발명이 속하는 당해 기술분야에 숙련된 자의 수준을 나타내는 것이다. 언급된 모든 공개문헌과 특허출원은 각 공개문헌 또는 특허출원이 개별적으로 특별하게 참고원용되었을지라도 동일한 정도로 참고원용된 것이다.
본 발명은 본원에 예시 및 기술된 바와 동일한 형태에만 제한되는 것으로 이해되어서는 안된다. 따라서, 본원에 기술된 상세한 설명 또는 이의 통상적 실험으로부터 당업자가 용이하게 수득할 수 있는 모든 편의적인 변형은 첨부되는 청구의 범위에 한정된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범위에 속하는 것으로 간주되어야 한다.

Claims (44)

  1. 이온 치료제와 이온 중합체를 함유하는 생체접착성 약학 조성물로서, 상기 중합체는 조성물이 장기간 동안 조절된 방식으로 치료제를 방출할 수 있도록 상기 치료제와 결합이 이루어지기에 충분하게 이온화되어 있으며, 치료제 투여를 위한 에멀젼 시스템이 필요하지 않은 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 중합체가 음이온성인 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 중합체가 양이온성이고, 조성물이 추가로 생체접착제를 함유하는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 치료제가 음이온성이고, 조성물이 추가로 치료제와 착물을 형성하는 양이온성 착물화제를 함유하며, 이러한 착물이 음이성온성 중합체에 결합하는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 중합체는 치료제 착물과 결합할 뿐만 아니라 조성물의 생체접착성을 제공하기에 충분하게 이온화되어 있는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 중합체는 생체접착성을 제공하기에 충분하게 이온화되어 있는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 중합체는 생체접착성, 수팽창성이지만 불수용성인 가교된 폴리카르복실산 중합체인 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 중합체는 폴리카르보필을 함유하는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 치료제는 적어도 약 6시간에 걸쳐 방출되는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 치료제가 적어도 약 12시간에 걸쳐 방출되는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 치료제가 적어도 약 24시간에 걸쳐 방출되는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 치료제가 2 내지 3일 동안에 걸쳐 방출되는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 치료제가 약 3.5일 동안에 걸쳐 방출되는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 치료제는 양이온성 치료제인 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 치료제는 아미트립틸린, 아만타딘, 아미오다론, 메클리진, 디펜하이드라민, 하이드록시진 또는 아트로핀 중의 1종 이상을 함유하는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 치료제는 리도카인, 벤조카인, 프로카인, 부프레노르핀, 몰핀, 브로모크립틴, 부프로피온, 부스피론, 부토파놀, 클로르프로마진, 클린다마이신, 클로니딘 또는 클로미펜 중의 1종 이상을 함유하는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 치료제는 사이클로벤즈아프린, 독사조신, 펜타닐, 플루옥세틴, 류프롤라이드, 옥트레오타이드, 온단세트론, 피오글리타존, 옥시부티닌, 랄록시펜, 티클로피딘 또는 테르부탈린 중의 1종 이상을 함유하는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  18. 제3항에 있어서, 치료제는 음이온성 치료제인 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 치료제는 나프록센, 페노바비탈, 포스카넷, 간사이클로비르, 아사이클로비르, 시도포비르, 판시클로비르, 펜시클로비르, 포시노프릴, 디발프로엑스, 세푸록심, 프라바스타틴, 라베프라졸 또는 와파린 중의 1종 이상을 함유하는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  20. 제2항에 있어서, 조성물이 젤 형태인 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  21. 제2항에 있어서, 조성물이 정제 형태인 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 정제가 수화물로 제조되고, 정제 제조 동안 중합체와 치료제 사이에 착물이 형성되는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 정제가 수화물로 제조되고 환자에게 투여 시 중합체와 치료제 사이에 착물이 형성되는 것이 특징인 생체접착성 약학 조성물.
  24. 치료제와 생체접착성, 수팽창성, 불수용성 가교 폴리카르복실산 중합체를 함유하는 약학 조성물로서, 상기 치료제는 아미트립틸린, 아만타딘, 아미오다론, 메클리진, 디펜하이드라민, 하이드록시진, 아트로핀, 리도카인, 벤조카인, 프로카인, 부프레노르핀, 몰핀, 브로모크립틴, 부프로피온, 부스피론, 부토파놀, 클로르프로마진, 클린다마이신, 클로니딘, 클로미펜, 시클로벤자프린, 독사조신, 펜타닐, 플루옥세틴, 류프롤라이드, 옥트레오타이드, 온단세트론, 피오글리타존, 옥시부티닌, 랄록시펜, 티클로피딘 또는 테르부탈린 중의 1종 이상을 함유하고 장시간에 걸쳐 조절 방식으로 방출되는 것인, 치료제 투여에 에멀젼 시스템을 필요로 하지 않는 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 중합체가 폴리카르보필을 함유하는 것이 특징인 약학 조성물.
  26. 치료제와 생체접착성, 수팽창성, 불수용성 가교 폴리카르복실산 중합체를 함유하는 약학 조성물로서, 상기 치료제는 나프록센, 페노바르비탈, 포스카넷, 간사이클로비르, 아사이클로비르, 시도포비르, 판시클로비르, 펜시클로비르, 포시노프릴, 디발프로엑스, 세푸록심, 프라바스타틴, 라베프라졸 또는 와파린 중의 1종 이상을 함유하고 장시간에 걸쳐 조절 방식으로 방출되는 것인, 치료제 투여에 에멀젼 시스템을 필요로 하지 않는 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 중합체가 폴리카르보필을 함유하는 것이 특징인 약학 조성물.
  28. 치료적 유효량의 이온성, 항율동장애성 치료제 및 생체접착성, 수팽창성, 불수용성 가교 폴리카르복실산 중합체를 함유하여 치료제가 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출되며, 치료제 투여를 위한 에멀젼 시스템을 필요로 하지 않는, 자궁 율동장애와 관련있는, 골반 통증의 치료 또는 예방을 위한, 또는 불임의 치료 또는 호전을 위한 약학 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 중합체가 폴리카르보필을 함유하고 치료제가 리도카인인 것이 특징인 약학 조성물.
  30. 치료적 유효량의 이온 치료제와 이온 중합체를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하여 포유동물의 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 중합체는 치료제와 결합을 허용하기에 충분하게 이온화되어 있고, 치료제는 중합체와의 화학적 결합을 통해 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출되며, 조성물은 치료제의 투여를 위한 에멀젼 시스템을 필요로 하지 않는 것이 특징인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 중합체는 음이온성이고, 조성물은 추가로 치료제와 착물을 형성하고 음이온성 중합체에도 결합하는 양이온성 착물화제를 함유하는 것이 특징인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 치료제가 적어도 약 6시간에 걸쳐 방출되는 것이 특징인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 치료제가 아미트립틸린, 아만타딘, 아미오다론, 메클리진, 디펜하이드라민, 하이드록시진, 아트로핀, 리도카인, 벤조카인, 프로카인, 부프레노르핀, 몰핀, 브로모크립틴, 부프로피온, 부스피론, 부토파놀, 클로르프로마진, 클린다마이신, 클로니딘, 클로미펜, 시클로벤자프린, 독사조신, 펜타닐, 플루옥세틴, 류프롤라이드, 옥트레오타이드, 온단세트론, 피오글리타존, 옥시부티닌, 랄록시펜, 티클로피딘 또는 테르부탈린 중의 1종 이상을 함유하는 것이 특징인 방법.
  34. 제30항에 있어서, 중합체가 양이온성이고 조성물이 추가로 생체접착성 제제를 함유하는 것이 특징인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 치료제가 나프록센, 페노바르비탈, 포스카넷, 간사이클로비르, 아사이클로비르, 시도포비르, 판시클로비르, 펜시클로비르, 포시노프릴, 디발프로엑스, 세푸록심, 프라바스타틴, 라베프라졸 또는 와파린 중의 1종 이상을 함유하는 것이 특징인 방법.
  36. 치료적 유효량의 이온성, 항율동장애성 치료제와 생체접착성, 수팽창성, 불수용성 가교 폴리카르복실산 중합체를 함유하는 조성물을 질 투여하는 것을 포함하여 골반 통증을 치료 또는 예방하거나, 또는 불임을 치료 또는 호전시키기 위한 방법으로서, 치료제는 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출되며, 조성물은 치료제의 투여를 위한 에멀젼 시스템을 필요로 하지 않는 것이 특징인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 중합체가 폴리카르보필을 함유하고 조성물이 투여 후 적어도 1일 동안에 걸쳐 치료제를 방출하도록 조제된 것이 특징인 방법.
  38. 이온 치료제와 이온 중합체를 함유하는 생체접착성 조성물로서, 이 조성물은 치료제의 방출을 위해 에멀젼 시스템을 필요로 하지 않으며, 중합체는 치료제와 결합을 허용하기에 충분하게 이온화되어 있어 치료제가 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출되고 조성물은 치료법을 통해 인간이나 동물의 치료방법에 사용되는 것이 특징인 생체접착성 조성물.
  39. 치료제와 생체접착성, 수팽창성, 불수용성 가교 폴리카르복실산 중합체를 함유하고, 치료제 방출을 위한 에멀젼 시스템을 필요로 하지 않으며, 상기 치료제에는 아미트립틸린, 아만타딘, 아미오다론, 메클리진, 디펜하이드라민, 하이드록시진, 아트로핀, 리도카인, 벤조카인, 프로카인, 부프레노르핀, 몰핀, 브로모크립틴, 부프로피온, 부스피론, 부토파놀, 클로르프로마진, 클린다마이신, 클로니딘, 클로미펜, 시클로벤자프린, 독사조신, 펜타닐, 플루옥세틴, 류프롤라이드, 옥트레오타이드, 온단세트론, 피오글리타존, 옥시부티닌, 랄록시펜, 티클로피딘 또는 테르부탈린 중의 1종 이상이 함유되고, 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출되며, 치료법을 통해 인간이나 동물의 치료방법에 사용되는 것이 특징인 조성물.
  40. 치료제와 생체접착성, 수팽창성, 불수용성 가교 폴리카르복실산 중합체를 함유하고, 치료제 방출을 위한 에멀젼 시스템을 필요로 하지 않으며, 상기 치료제에는 나프록센, 페노바르비탈, 포스카넷, 간사이클로비르, 아사이클로비르, 시도포비르, 판시클로비르, 펜시클로비르, 포시노프릴, 디발프로엑스, 세푸록심, 프라바스타틴, 라베프라졸 또는 와파린 중의 1종 이상이 함유되고, 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출되며, 치료법을 통해 인간이나 동물의 치료방법에 사용되는 것이 특징인 조성물.
  41. 치료제의 방출을 위해 에멀젼 시스템을 필요로 하지 않으며, 치료제가 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출되도록 조제된, 자궁의 율동장애와 관련있는, 골반 통증의 치료 또는 예방이나, 또는 불임의 치료 또는 호전에 유용한 약물의 제조에 사용되는, 이온성, 항율동장애성 치료제 및 생체접착성, 수팽창성, 불수용성, 가교 폴리카르복실산 중합체의 용도.
  42. 약물이 치료제의 방출을 위해 에멀젼 시스템을 필요로 하지 않으며, 중합체와의 화학적 결합을 통해 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 치료제를 방출하도록 조제되어 있고, 중합체가 치료제와 결합을 허용하기에 충분하게 이온화되어 있는 것이 특징인, 점막 표면에 투여되는 약물의 제조에 사용되는 이온 치료제와 이온 중합체의 용도.
  43. 제42항에 있어서, 약물이 자궁 율동장애와 관련있거나 자궁 율동장애가 원인인 임상 증상의 치료 또는 예방용인 것이 특징인 용도.
  44. 치료제의 방출을 위해 에멀젼 시스템을 필요로 하지 않으며, 치료제가 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출되도록 조제된, 골반 통증의 치료 또는 예방이나, 또는 불임의 치료 또는 호전에 유용한 질 투여용 약물의 제조에 사용되는, 이온성, 항율동장애성 치료제 및 생체접착성, 수팽창성, 불수용성, 가교 폴리카르복실산 중합체의 용도.
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