CN1703205B - 利用荷电聚合物的长效控释药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及部分依赖于离子相互作用来控制和促进药物释放的药物组合物传递系统。更具体地，本发明涉及具有离子型药物和离子型聚合物的长效控释系统，其中该聚合物充分离子化，以在长时间内以受控方式释放药物并且该组合物不需要给药用的乳剂系统。

Description

利用荷电聚合物的长效控释药物组合物
发明领域
本发明涉及一种部分依赖离子相互作用控制和促进治疗药物释放的药物组合物传递系统。此外，本发明涉及不含油相的控释给药系统，该系统含有离子药物和离子聚合物。
本发明还涉及利用新组合物治疗或预防哺乳动物疾病或病症的方法。而且，本发明还涉及一种治疗或预防由于子宫节律异常导致的骨盆疼痛的药物组合物，以及一种治疗或预防此类疼痛的方法。该药物组合物和治疗方法部分集中于药物的局部用药，使药物在局部组织吸收从而防止或治疗引起疼痛或不适的异常或不良肌肉痉挛，而不是治标不治本地缓解甚至掩盖疼痛。本发明还涉及一种药物制剂用于治疗或改善与子宫节律异常有关的不孕症，以及一种治疗或改善此类不孕症的方法。
发明背景
本文中药物的“缓释”表示药物不是速释，而是在一段时间内持续被释放的药物制剂，例如6或24或72小时缓释。“控释”则是不同的问题。药物可以在72小时内持续释放，但是小时与小时之间的释放速率差别是随机的，例如，600％或更多。这类制剂可以说是持续的，但并不是控释(除非药物的释放并不是随机的，而是设计以特定方式进行)。使用乳剂给药系统可以达到的这个目的，是不仅可以持续该效应，而且控制它，以提供以受控方式的释放速率，通常是稳速释放，但任选在该释放速率经历时间内的预定的、有目的的改变。结果即持续的控释。
在已有的制剂当中，使用聚卡波非和类似的聚合物利用乳剂系统以控制药物释放从而产生持续的药效。对于硫酸特布他林和黄体酮，通过使用乳剂系统，以达到持久的控释目的。我们曾经证明受控的表观0级释放，即对于此类制剂单位时间内药物的释放量是恒定的。然而，所有的先有的组合物都包括乳化剂系统的油相。
过去我们曾使用油相制备该类制剂的实例，包括：特布他林，处方公布于美国专利(编号6,126,959)和申请号为09/510,527和09/877,218的美国专利申请中；黄体酮或孕激素制剂，公布于美国专利(编号5,543,150；5,985,861；6,054,447；6,126,959；和6,306,914)和申请号为09/510,527；09/833,259和09/877,218的美国专利申请中。
下面给出含有油相和水相的这些制剂的特定实例。
黄体酮处方如下：
卡波普(carbomer)974P                   1.00％
NOVEON
Figure 03825418210000210003_0
AA1(聚卡波非)                  2.00％
甘油                                   12.90％
Vestran(液体石蜡)                      4.20％
Myverol                                1.00％
山梨酸                                 0.08％
黄体酮                                 8.00％
水                                     70.82％
特布他林处方如下：
硫酸特布他林                           0.40％
卡波普974P                             3.00％
聚卡波非                               2.00％
甘油                                   12.90％
液体石蜡                               4.20％
多糖甘油酯(Labrafil)                   1.00％
对羟基苯甲酸甲酯                       0.18％
山梨酸                                 0.08％
水                                     76.24％
其它公布了含有使用油、水两相的治疗药物的聚卡波非制剂的专利和申请包括美国专利，编号4,615,697；4,795,436；4,983,392；5,225,196；5,474,768；5,667,492；5,968,500；6,248,358；专利申请09/593,603；09/596,073；09/748,753；10/089,796和10/278,910。
美国专利申请09/877,218公开了几个不含油相的特布他林处方。在这项申请中，特布他林被制备成湿颗粒，之后进行干燥。在颗粒干燥后才混合入聚合物。因此，该特布他林制剂未水合，并形成如在本发明中的药物和所述聚合物的络合物。因此，这些特布他林制剂通过与本发明不同的机制提供所述治疗成分的持续的控释。
过去为了达到一些其他目的，曾使用聚丙烯酸聚合物制备不溶性的络合物。例如，编号为3,427,379的美国专利公布了盐酸右美沙芬可以通过与聚丙烯酸聚合物，特别是与卡波姆934P络合，掩盖其苦味，其依据是不溶的药物没有味道。这种情况下，络合物制备成无味的药剂，例如悬浮剂，然后吞服。服用后，到达胃的酸性环境中，丙烯酸聚合物就被重新质子化，使所述的右美沙芬可以游离出来并被立刻吸收。该项发明旨在掩盖右美沙芬的苦味，而没有缓释或是控释其的目的。
黄体酮可以部分地溶解于(大多数)悬浮剂中的油相和水相，产生控释系统。在这个实例当中，黄体酮溶解于亲脂部分并被悬浮在凝胶中，因此生成长效药物贮库。少量的黄体酮也溶解在水相中。阴道给药时，也像其它给药系统一样，只有溶解于水相当中的药物才能扩散入子宫或吸收入血。因此，举例来说，由于黄体酮凝胶中的黄体酮可以很快溶解于水相，因此它的吸收不依赖于局部足够的水化。尤其是，由于采用油型基质黄体酮产品和其它非水合的制剂，黄体酮凝胶的黄体酮的吸收不依赖于阴道的大量分泌。
在乳剂系统中，油相和水相处于动态平衡状态。例如，当黄体酮从水相扩散进入组织或血液中时，油相或悬浮剂贮库中的黄体酮即会进入水相中进行补充，因此可以保证黄体酮的恒定控释。黄体酮凝胶中基于聚卡波非的生物粘附传递系统可以确保黄体酮的持续释放。见图1A。在这些制剂中，是乳剂而不是聚卡波非提供药物的控制释放。
有限成功治疗骨盆疼痛的药物组合物已制成数个。骨盆疼痛可能会间断性或反复发作，或者可能因为严重疼痛会持续疼痛或加重，但它经常是与子宫节律异常-不正常、不规律或紊乱的子宫收缩相关。骨盆疼痛经常发生在女性来潮时，如月经疼痛或痛经。患有痛经有关的慢性骨盆疼痛的女性每个月通常要有一天卧床，也可能因为严重疼痛会每个月另一天减少活动。骨盆感染以及尿道或肠道疾病也可以引发骨盆疼痛。
不孕症也可能由于子宫节律异常引起，包括痛经。例如见美国专利申请10/089,796。子宫节律异常可能影响精子的快速运动，从而影响怀孕。女性生殖道(子宫和输卵管)的收缩性目前来看是确保精子从子宫颈向输卵管远端快速运动的主要原因，受精发生在输卵管远端。不正常的子宫收缩会阻碍这种正常的运动机制。
处于生育年龄中的妇女常见有慢性骨盆疼痛。它可以引起劳动能力丧失和痛苦，增加在健康服务方面的支出。总的来说，女人一生中有5％的几率患上慢性骨盆疼痛。对于曾患有骨盆感染疾病的人这一风险可能增加4倍到约20％。美国最近的流行病学数据表明在生育年龄的女性14.7％患有慢性骨盆疼痛。这些患者中15％无法正常工作，45％工作能力下降。在美国咨询内容关于骨盆疼痛门诊病人占总人数的10％，40％的腹腔镜检查是关于骨盆疼痛。
慢性骨盆疼痛的发病机理目前还不明确。一般进行腹腔镜检查可以发现轻到中度子宫内膜异位，或未找到引起疼痛的明显原因。关于引起慢性骨盆疼痛的原因有几种解释，包括未被发现的肠道过敏性综合征、血管假说，认为患病的妇女的骨盆血管膨胀，血流量明显降低，和患慢性骨盆疼痛的妇女在脊髓和脑中处理刺激的变化。由于该病的发病机制还不很明确，针对其的治疗往往不尽如人意，症状减轻有限。目前，治疗方法主要包括使用药物的对症治疗、手术或可能的精神疗法和心理治疗。
尽管骨盆疼痛已经是很常见的慢性疼痛综合征，但对慢性骨盆疼痛的药理学治疗知之甚少。已经采用了几种不同药理学分类的药物来减轻病人的疼痛和不适感，但不能治疗或预防潜在原因。这些药物包括：非甾体抗炎药，抗惊厥药，局麻药以及阿片类药物。对于发病原因——子宫节律异常收缩——的实际的治疗和预防以治疗或预防慢性骨盆疼痛的研究很少。
痛经是通常与月经周期相联的疼痛，分为原发性和继发性。大部分女性在一生中经历的是原发性疼痛。原发性疼痛为绞痛或剧痛，一般持续于月经周期的前几天。也可能会放散到后背、大腿或骨盆深处。偶尔也会发生恶心或呕吐。继发性痛经可能由于子宫内膜异位或宫颈狭窄或，当经期血流量较大时，由于平滑肌瘤、子宫内膜异位或较大的子宫内膜息肉而发生。
为了提供局部或区域的延时阻断，临床医师使用导管或针头将局麻药注射到需要止痛的部位。当需要在超过一天的时间内止痛时，则需要反复给药，或作为药团或通过连接到输注泵的留置导管的方法。这些方法由于麻醉剂的浓度较高以及浓度波动较大，因此都具有造成周围组织或神经的不可逆损伤的缺点。而且，通过上述方法给予麻醉药即不能控制在靶范围内，又不能持续线性释放药物。这些途径止痛很少能持续6到12小时以上，多为4到6小时。泵入时，难以固定灌注线，而病人几乎不能动，因此当病人是儿童或有精神损伤时，很有可能造成泵的松脱。
编号为5,700,485的美国专利公布了一种将局麻药与生物粘附聚合物联合制成微球来给药的方法和装置。与糖皮质激素同时服用可以达到局麻药的长效释放。
由于体内麻醉药的较高浓度可引起阴道刺激或灼烧感以及其它的各种有害的副作用，因此需要将体循环中麻醉药的浓度控制在较低范围内。也就需要一种制剂可以使麻醉药在体内时可在较长时间内优先扩散进入子宫颈中，从而即能保证足够的麻醉药用于治疗节律异常状态引起的骨盆疼痛，同时还可以使体内的药物浓度较低。
与之类似的，其它抗节律异常的药物在体内浓度过高时也会引起不良副作用，有些甚至比较严重。许多类别的抗心律失常药物(还有其它抗节律异常药物)本身就可以引发冠状节律异常。其它有害的副作用包括但不限于恶心、视物模糊或视黄症、促进青光眼、便秘、癫痫发作、震颤、骨髓发育不全、肺纤维化、低血压、降低运动心律、腹泻、腹泻引起的低血钾，以及免疫学反应如血小板减少、肝炎或骨髓抑制。因此，使用抗节律异常药物治疗或预防子宫节律异常必须小心避免周身浓度，否则可能引起冠状问题或其它不良副作用。
因此需要一种制剂可以局部而且优先将抗节律异常药物释放于治疗或预防节律异常引起的骨盆疼痛或治疗或改善与节律异常有关的不孕症。这种制剂应该能避免高的足以引起有害副作用的血中药物水平，而同时可以使局部药物浓度足以发挥预期的抗节律异常治疗作用。
发明概述
本发明涉及由一种包括离子型治疗药物和一种离子化聚合物的生物粘附药物组合物。该组合物并非依赖于乳剂系统，使用的聚合物被充分离子化从而与治疗药物结合，并能在较长时间内以受控方式释放药物。在优选实施方案中离子型聚合物包括生物粘附、吸水溶胀、但不溶于水的交联的聚羧酸聚合物，如聚卡波非。另一实施方案中，药物是阴离子型并与阳离子络合剂络合，其中可采用阴离子聚合物。在这些组合物中，通常地，药物至少持续约6小时的时间局部释放，优选至少持续大约12小时释放，更优选至少持续约24小时释放，并且更优选持续约2至3天时间释放。在一个特殊的实施方案中，药物释放经过约3.5天。本发明的组合物通常为凝胶剂或片剂，但是其它的给药形式也被包含在本发明中。
在本发明的一个特定实施方案中，将该药物组合物制备成用于治疗或预防骨盆疼痛，或治疗或改善与子宫节律异常有关的不孕。在此实施方案中，该组合物包括治疗有效量的离子型抗节律异常药物和生物粘附、吸水膨胀但不溶于水的交联聚羧酸聚合物，其中所述组合物不需要乳化剂系统，且通过与该聚合物化学结合该药物以受控方式释放经历延长的时间，其中该聚合物充分离子化以提供与药物的结合。
本发明进一步涉及采用公开的组合物治疗或预防哺乳动物疾病或病症的方法。在一个具体的实施方案中所治疗的疾病或病症是骨盆疼痛。在另一个实施方案中，采用该方法治疗或改善不孕症。在一个实施方案中治疗药物可以在服用后至少持续释放一天。
附图概述
图1A表示含有油水两相的聚卡波非给药系统，其中药物(黄体酮)从水相中向组织中扩散并且在水相中被贮存在油相中的黄体酮取代从而保证药物恒定受控的释放。
图1B表示由离子型治疗药物和离子型聚合物形成的不含油相的给药系统，其中一部分药物与聚合物相络合用于延长的释放，另一部分在溶液中供快速释放。
图2表示一种具有多个负电荷的阴离子型聚合物，其允许氢与阴道上皮细胞相结合，以及结合有阳离子型治疗药物或阳离子络合物。
发明详述
本发明涉及不含油相的生物粘附药物组合物。该生物粘附组合物包括离子型聚合物和离子型的治疗药物。该离子聚合物被足够离子化以便于与治疗药物相结合并在延长时间内使药物按照受控模式释放。
该离子型聚合物可以是阳离子型或阴离子型。当使用阳离子型聚合物时，通常该组合物进一步包含生物粘附剂。生物粘附剂的实例包括卡波姆类——高分子量、交联丙烯酸聚合物。卡波普
Figure 10003_1
934、940、974和980是这些卡波姆的具体的实例。
在本发明的非限制性的例证性制剂中，聚合物为生物粘附、吸水溶胀、不溶于水的交联聚羧酸聚合物。这类聚合物的特例是聚卡波非。聚卡波非被用来模拟粘蛋白，粘蛋白是一种荷负电的负责其与下面的上皮表面附着粘膜糖蛋白组分。聚卡波非是轻度交联的聚合物。它是一个弱多聚酸，具有多个羧基(COO-)，这也是其荷负电的原因。这些酸基可以和细胞表面以氢键结合。氢键虽然较弱，但当氢键形成的数量较多时，如聚卡波非分子中的氢键，就能够长时间和细胞表面的氢原子产生足够的亲合力。荷负电的聚合物对细胞表面的氢原子表现出强的亲合力。水不溶性聚合物，如聚卡波非，通常与粘膜上皮细胞结合直到代谢完毕，通常需要3到5天。荷负电的聚合物通过氢键与细胞表面结合造成药物组合物的生物粘附。
本发明适用于任何离子型药物。通常，阴离子型药物与阳离子型聚合物结合，而阳离子型药物与阴离子型聚合物结合。然而在本发明的一个具体实施方案中，一种阴离子型药物与一种阴离子型聚合物一起使用。该例中，该组合物还包括一种络合剂，伴有与药物结合后的可利用的阳离子部分，其可以是独立分子或仅附着于该络合剂的成分。阳离子部分有助于与阴离子聚合物结合。然而，在吸收入体内之前或是之后络合剂都不能阻止药物的生物利用。这类合适的络合剂包括含有或具有附加的铵部分的化合物。
本发明中可用的阳离子型药物包括可以与阴离子成盐或络合的任何试剂。这类阳离子型药物的非限制性实例有抗组胺药物、精神抑制药物、抗高血压药物、止吐药、抗焦虑药、抗感染药物、止痛药、抗糖尿病药物、麻醉剂、抗胆碱药、抗激素药或激素类药物。具体实例包括阿米替林、金刚烷胺、胺碘酮、氯苯甲嗪、苯海拉明、羟嗪、阿托品、利多卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、丁丙诺啡、吗啡、溴麦角环肽、丁氨苯丙酮、丁螺环酮、布托啡诺、氯丙嗪、克林霉素、可乐定、氯米芬、环苯扎林、多沙唑嗪、芬太尼、氟西汀、亮丙瑞林、奥曲肽、奥坦西隆、匹格列酮、奥昔布宁、雷洛昔芬、噻氯匹啶和特布他林。
阴离子型药物包括可以和阳离子成盐或络合的任何试剂。对于与阳离子聚合物结合的阴离子型药物，通常并没有明显的氢键结合，但是仍然可以长期控制药物的释放。然而，在本发明的那些实施方案中通常出现氢键和有关的与其缔合的生物粘附性质，其中该阴离子药物与阳离子络合剂络合。
本发明中阴离子药物的非限制实例包括甲氧萘丙酸、苯巴比妥、膦卡萘替、更昔洛韦、阿昔洛韦、西多福韦、范昔洛韦、喷昔洛韦、福辛普利、双丙戊酸钠、头孢呋辛、普伐他汀、雷贝拉唑和华法林。
在本发明的另一个实施方案中，组合物包括一种阳离子型和一种阴离子型聚合物的混合物。在这些实施方案中带相反电荷的药物与聚合物先缔合，之后将两种聚合物混合。本发明还涵盖包括一种或更多的药物的组合物。当使用多个有效成分时，根据其所用的具体组合物制剂、离子型聚合物性质该治疗剂可以荷相同或不同离子电荷。
为了开发可用于治疗骨盆疼痛的制剂，开发了采用聚丙烯酸聚合物不用乳剂系统的药物控释新方法。在这种新型制剂中，聚丙烯酸不仅可以起到缓释作用，还可以起到控制药物释放的作用。一个显著的优势是该制剂中不含油相。采用这种制剂，药物可以至少持续约6小时释放，优选至少持续约12小时释放，更优选至少持续约24小时释放。具有代表性的是药物持续2到3天释放。
本发明的一个实施方案中，制剂设计为采用聚丙烯酸聚合物(如聚卡波非)制备不含油相的阴道用抗节律异常药物。在一个具体的实施方案中，利多卡因为治疗成分，选用的聚合物为聚卡波非，下面将详细介绍：
成分                                            重量百分比
盐酸利多卡因(美国药典)                           6.150
纯水(美国药典、欧洲药典)                         77.690
甘油(Veg.Orig.)99.5％(美国药典、欧洲药典)        12.900
NATROSOL250HHR                                 2.000
NOVEONAA1美国药典                              1.000
羟基苯甲酸甲酯 国家处方集 欧洲药典               0.180
山梨酸 国家处方集 欧洲药典                       0.080
该实施方案中，活性成分利多卡因的一部分与聚丙烯酸聚合物聚卡波非形成水不溶性络合物，而一些则保留在制剂溶液中。将不溶性的络合物悬浮在凝胶中。溶液中的药物可以迅速释放，与聚卡波非形成络合物中的药物随着溶解的药物扩散出制剂而缓慢释放。任何阴离子型聚合物在该处方中均表现出同样的作用，如卡波普974P。这里起到控制利多卡因释放作用的不是乳剂系统而是聚合物本身。
图1A和1B表示乳剂类型药物传递系统如1A所示，与不含油相传递系统的差别。图1A中的乳剂传递系统包括分散到油相(20)和水相(30)中的治疗药物(10)。治疗药物(10)从水相(30)中扩散(15)到组织或血液细胞(40)中。油相(20)相当于药物贮库，其中的药物代替从水相(30)中扩散(15)出去的药物(10)，其中油相(20)中的药物(10)扩散(25)到水相(30)中。
与图1A所示的乳剂给药系统不同，图1B中的本给药系统不含油相。该组合物包括离子型聚合物(35)和离子型药物，其中一部分药物(12)与离子型聚合物(35)化学结合，一部分药物(14)游离。给予这种不含油相组合物后，游离的药物(14)释放并被组织或细胞(40)吸收，而结合型药物(12)则以持续的受控方式补充成为被吸收的游离性药物(14)。
图2所示为本发明一个实施方案的具体代表。该例中组合物(50)含化学结合阳离子型药物(65)的阴离子型聚合物(60)。阴离子型聚合物(60)通常轻度交联(70)，并有益地含有用于结合阳离子型药物(65)的大量羧基基团(60)。组合物(50)含有足够的羧基基团(60)来另外与粘膜表面的上皮细胞相结合。
本发明不仅适用于药物本身，还适用于药物的盐。在生产过程中或给予患者后，该盐在组合物水合后离子化。
本发明的数个优势包括可以精确确定制剂中速释药量以及缓释和控释的比例。生产不含油相，仅含有水相的凝胶成本也较低，生产工艺简单。
本发明可用于生产凝胶剂，使聚合物在生产过程中水化，利于聚合物和药物络合。此处的术语“凝胶”指的是凝胶状半固体物质，通常具有高度的弹性，如凝胶、冻胶、糊剂、霜剂、软膏剂或类似的物质。
凝胶剂的制备通常是将离子型聚合物与水混合若干小时，待聚合物完全水化，可得到均一、光滑、同质、无固态物的明胶状聚合物混合体。其它的赋形剂如山梨酸、甘油、对羟基苯甲酸甲酯在混合过程中加入。当聚合物完全水化后，加入药物并混合，直至形成均匀的悬浮剂。
本发明组合物还可以以片剂的型式给药。片剂的生产可根据本领域普通技术人员已知的方法，通常采用“湿法”制成片剂。适宜的生产过程需要考虑药物对湿度和pH的敏感性。对湿度或pH敏感的药物意味着可能当将药物加入到凝胶或片剂中的生产过程中，在一定湿度或pH条件下药物会发生代谢或降解。暴露于湿度和pH条件下的时间和程度决定了药物是否降解以及降解的程度。因此，在具体产品的生产过程中必须考虑这些因素。
例如，对于那些对湿度不太敏感的药物，可以将药物与微晶纤维素、淀粉、或乳糖和聚合物混合后采用湿法制粒。待药物与聚合物完全水化后停止混合。将颗粒在热空气中干燥，之后与滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁混合后压片。在优选的实施方案中对于遇水溶胀的聚合物和湿度敏感性药物，可将药物加入到干燥后的颗粒中以避免接触到水分。颗粒干燥后聚合物同样可加入滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁。采用这种方法，可以获得活性成分的均一分布。该组合物在使用者服用后水化，而不是在生产过程中。
本发明也适用于在产品被使用时形成络合物的片剂，即给药后在病人体内制剂水化，聚合物-药物络合物发生。或者以在生产过程中水化聚合物并使药物-聚合物络合形成来实现本发明片剂生产。
前面曾简略介绍过的一个实施方案中，本发明涉及含有有效治疗量药物、生物粘附载体，但是不含油相的组合物，药物通过使导致不正常或不适收缩的神经间、神经-细胞间、或细胞间冲动传递正常化(即加快、减缓或增强连贯性)从而降低或缓解子宫节律异常。这样的抗节律异常药物包括局部麻醉剂、用于治疗冠状节律异常的传统“抗心律失常”药物、钙通道拮抗剂、和自体有效物质如前列腺素、前列腺素阻滞剂、非甾体抗炎药(NSAIDs)、COX抑制剂、凝血噁烷合酶抑制剂和白细胞三烯抑制剂。申请号为10/089,796的美国专利中进行了具体讨论，下面的讨论大部分取自该专利。下面的陈述是本发明的范例并且一般仅涉及此具体实施方案。因此，这个讨论并不限制本发明的一般范围。
局麻药定义为通过防止传达或报告痛觉的神经冲动传递，常被用于造成局部麻木或解痛的药物。本发明中指的局麻药可以包括任何本技术领域普通技术人员所知的麻醉药物。本发明优选使用了利多卡因。其它可以使用的局麻药包括可卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、丙胺卡因、卡波卡因、布比卡因、左布比卡因、阿替卡因、罗哌卡因、苯酚、苯佐卡因、丙吗卡因、达克罗宁、依替卡因、普鲁卡因、丙美卡因、地布卡因和pramoxine。
传统的抗节律异常药物常被用于治疗或预防冠状心律失常。这些药物包括例如利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼、普鲁卡因胺、奎尼丁、丙吡胺、莫雷西嗪、普罗帕酮、氟卡尼、索他洛尔、溴苄胺、胺碘酮、维拉帕米、地尔硫卓、地高辛、洋地黄毒甙、腺苷、普萘洛尔、艾司洛尔、和N-乙酰基普鲁卡因胺。
钙通道拮抗剂由于可以作用于窦房结和房室结所以被用作冠状抗心律失常药物。这些药物可以降低冠状血管阻力并增加冠状血流量。此类药物的实例包括但不限于氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和维拉帕米。最常见的副作用是由于过度血管舒张引起，可能有头晕、低血压、头痛、数字感觉迟钝、和恶心。其它副作用包括便秘、心肌缺血、外周水肿或肺水肿。
前列腺素及其相关化合物由于具有共同的结构衍生，被称作花生酸类。花生酸类还包括白细胞三烯和血栓素A2。前列腺素一般是强效的血管舒张剂和/或血管紧张剂。一些前列腺素降低全身的血压，增加对大部分器官的血流供应，其它的一些则可以增加心输出率。白细胞三烯可以降低冠状血流，血栓素A2则是强效血管紧张素。
花生酸类及其生物合成的抑制剂包括前列腺素阻滞剂、血栓素合成酶拮抗剂、白细胞三烯抑制剂、非甾体抗炎药、COX抑制剂。阻断或干扰各种花生酸类或花生酸类前药的生物合成或生物活性还可以增加或减弱收缩强度，而不影响收缩频率。这可以通过影响受外周或初步活性或合成通过间接机制实现。
血栓素合成酶抑制剂包括例如吡吗格雷和达唑氧苯。
白细胞三烯拮抗剂包括例如齐留通。
非甾体抗炎药包括例如双氯芬酸、依托度酸、非诺洛芬、lurbiprofen、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸、灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普索、奥沙普嗪、吡洛昔康、舒林酸和托美丁。
COX抑制剂包括例如阿斯匹林、塞来昔布、罗非昔布和伐地考昔。
生物粘附载体包括生物粘附、遇水溶胀、不溶于水的交联聚羧酸聚合物。可在凝胶制剂中的优选载体包含有聚卡波非基质，起到长效控制局麻药释放进入阴道粘膜的作用。用于给予不同的药物用于其他目的类似制剂在美国专利5,543,150和6,126,959中描述，其内容全文引入本文作为参考。
美国专利5,543,150公布并要求保护了使用相似的黄体酮阴道用长效制剂达到“首子宫通过效应”：黄体酮被局部直接传递以实现子宫内膜的分泌转化，同时维持黄体酮的非常低的血清水平。类似的，专利6,126,959公布并要求保护了其它阴道用药物的长效释放制剂的用途和组合物，以实现药物局部起效，并不会引起血液中药物达到有害浓度。
本发明还涉及治疗或预防骨盆疼痛的方法，包括组合物的阴道给药。这一给药形式具有治疗或预防由子宫节律异常引发的骨盆疼痛的优点。
本发明还涉及治疗或改善不孕症的方法，包括组合物的阴道给药。这一给药形式具有治疗或改善由子宫节律异常引发的不孕症的优点。
在此实施方案中优选的是，根据所用的药物，以含有约0.1％到12.5％浓度的药物剂量给予该组合物。例如，以剂量浓度2％、5％和10％给予作为药物的利多卡因，而通常以剂量浓度0.1％到1％给予特布他林。
本发明的组合物有益地传递到粘膜表面，如阴道、颊、直肠、眼部或其它表面。该组合物可阴道应用并可以制成任何适于阴道给药的组合物，如不限于凝胶剂或霜剂，甚至可制成凝胶化片剂。给药时，药物成分通过阴道粘膜扩散进入体内到达靶组织。通过治疗或预防引起疼痛的原因，例如增加或异常的收缩提供疼痛缓解。
本发明此实施方案的该组合物的药物以较高浓度扩散到子宫肌膜中改变异常功能性子宫收缩，从而控制与其相关的疼痛。体循环内药物浓度维持在较低水平，治疗避免不良全身副作用的发生。根据可以进行调整以达到延长或缩短药物释放时间的药物及制剂，易于使药物的释放和有效持续至少约48小时，甚至更长时间。
本发明优选使用的局麻药为利多卡因。利多卡因与大多数局麻药一样是抗节律异常药物。化学式为2-(二乙胺)-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺。分子量为234.34。结构式如下：
Figure A0382541800201
尽管利多卡因在血液中浓度非常高时也可以引起不良副作用，但是当局部传递到作用部位时其仍然是非常安全有效的麻醉药。利多卡因的半衰期约1.5到2小时，这是足够长的时间以使其实际用于缓释制剂。
所选特定的药物传递制剂可包括交联聚羧酸聚合物制剂，如编号4,615,697的美国专利(‘697专利)中所述，其内容全文引入本文作为参考。通常来说，此制剂中聚合物约80％的单体含有至少一个羧基官能度。交联剂应适宜量存在以提供足够的生物粘附性，以利于保证在足够发生所需剂量的时间内保持该系统粘着在靶上皮细胞表面。当然，本领域技术人员可以容易地制备较高剂量同时可以在更长的时间内更缓慢地释放，关键是单位时间内的服药量，处方中的药物浓度与单位剂量的处方量成反比，或与药物的释放时间有直接关系。换句话说，为了达到总体上相同的给药速度，制剂中药物浓度越高和/或制剂剂量越小，传递就越慢。
本发明中阴道给药的这个实施方案中，制剂优选保持附着于上皮细胞表面约24到48小时。此结果可以在临床上通过不同时间内测定阴道中样品pH值的降低来确定，pH值的降低是由聚合物持续存在引起的。交联剂含量占该聚合物的约0.1～6重量％通常得到生物粘附水平，优选约1～2重量％。还可以通过市售的表面张力计测定粘附强度来测定粘附。
通过改变该聚合物中交联剂的用量可以调节该聚合物制剂来控制局麻药，如利多卡因的释放速率。适宜的交联剂包括二乙烯乙二醇、二乙烯苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羟基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯以及类似的物质。
在此制剂中优选的聚合物为美国药典收载的聚卡波非，可以从俄亥俄州Cleveland的Noveon有限公司购买到商业成品。商标为NOVEON
Figure 10003_4
-AA1。聚卡波非是采用与二乙烯乙二醇交联的聚丙烯酸。
在此种药物传递系统制剂中可以使用的其它有用的生物粘附聚合物在编号‘697的美国专利中进行了列举。例如，包括与3，4-二羟基-1，5-己二烯交联的聚丙烯酸聚合物，与二乙烯基苯交联的聚甲基丙烯酸。
一般不使用这些聚合物的盐的形式，因为此形式会降低聚合物的生物粘附能力，并还会抑制离子型药物的结合。二价盐，如钙盐会最大程度的引起生物粘附能力的下降。一价盐，如钠盐通常不会使生物粘附性下降很多。
这些生物粘附性聚合物可以通过常规的自由基聚合技术，使用引发剂，如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等来制备。‘697编号的专利中提供了可用生物粘附剂的例证性制备。
生物粘附制剂可以是凝胶剂、霜剂、片剂、小丸剂、胶囊剂、栓剂、薄膜剂或其他可以粘着在粘膜而不容易被冲洗掉的剂型。本发明优选的制剂是凝胶剂形式。
除此以外，可以将编号‘697专利中教导的添加剂与制剂中的交联聚合物相混合，以最大化传递系统的预期效果或患者的舒适度。这样的添加剂包括但不限于下列的一种或几种，润滑剂、增塑剂、防腐剂、成凝胶剂、成片剂、成丸剂、成栓剂、致膜剂、成霜剂、崩解剂、包衣剂、粘合剂、赋形剂、调色剂、矫味剂、湿润剂、粘度控制剂、pH调节剂和其它类似的常用的辅料。
本组合物的此实施方案可以用本领域已知的各种方法进行阴道给药，如(不限于)注射器、灌洗器、手操作。一种方法是采用类似美国设计专利D345,211和D375,352中公布的装置。这些装置为中空长方形管状容器，一端可以打开，另一端含在密闭容器内的将要给药的大量组合物，其可被患者相对容易地使用。此装置还保持该制剂和药物于密封无菌环境直至使用。使用时，可将装置的开口端打开，塞入阴道，挤压另一段使药物进入阴道。
本发明中的这一实施方案因此可将足够量的药物长时间传递到受影响的组织中从而治疗引发疼痛的病因。这种药物传递系统可提供恒定持续的药物浓度影响组织的节律收缩，而同时又使体循环中药物浓度足够低，避免了副作用的发生。
局麻药通常以碱性或非质子型形式使用。在这种形式下，局麻药仅在水中微溶。在另外的形式下，局麻药可能是以水溶性盐的形式使用，如盐酸盐。麻醉药在扩散通过细胞膜到达作用部位需要以非质子型的形式。阳离子型麻醉药优先作用于Na+通道。在一个优选的实施方案使用所述麻醉药的碱性形式并将其分散在凝胶剂或凝胶化片剂中用于传递。
局麻药，如利多卡因，作为抗节律失常药物作用于子宫肌肉，逆转子宫运动障碍，作为预防收缩障碍而不是收缩频率有关的子宫绞痛。所述麻醉药还可以通过抑制异常节律收缩导致的痛经预防子宫内膜异位，或可帮助节律异常有关的轻度子宫内膜异位不孕妇女体内精子的运动。
典型的口服或注射用局麻药制剂需要达到较高的血药浓度以达到足够的抗节律异常作用的子宫组织水平。即使是在称作“触发点”注射能达到较高的浓度，但是当与本发明的制剂比较时还是具有给药的方便和顺应性方面的明显缺点。
实施例
接下来的例证性制剂是根据本发明制定的。也被收载于编号为10/089,796的美国专利申请中。全部成分是按照重量百分数列出。
                                      实施例1                                       实施例2                                       实施例3                                       实施例4                                       实施例5                                       实施例6
                                      盐酸利多卡因(美国药典)                                       6.15                                       6.15                                       6.15                                       6.15                                       6.15                                       6.15
                                      聚卡波非(美国药典)                                       1.00                                       0.75                                       1.25                                       1.50                                       1.00                                       0.75
                                      NATROSOL
Figure 10003_5
250HHX		                                       2.00                                       2.25                                       1.50                                       1.50                                       2.00                                       2.00
                                      甘油(美国药典、英国药典)                                       12.90                                       12.90                                       12.90                                       12.90                                       15.00                                       12.90
                                      山梨酸(国家处方集、欧洲药典)                                       0.08                                       0.08                                       0.08                                       0.08                                       0.08                                       0.08
                                      羟基苯甲酸甲酯(国家处方集、欧洲药典)                                       0.18                                       0.18                                       0.18                                       0.18                                       0.18                                       0.18
                                      纯水(美国药典、欧洲药典)                                       77.69                                       77.69                                       77.94                                       77.69                                       75.59                                       77.94
                                      实施例7                                       实施例8                                       实施例9                                       实施例10                                       实施例11
                                      盐酸利多卡因(美国药典)                                       12.30                                       12.30                                       12.30                                       2.46                                       2.46
                                      聚卡波非(美国药典)                                       1.00                                       1.00                                       1.00                                       1.00                                       0.75
                                      卡波普974P(国家处方集)                                       -                                       1.00                                       1.50                                       -                                       -
                                      NATROSOL250HHX                                       2.00                                       1.00                                       -                                       2.00                                       2.00
                                      甘油(美国药典、英国药典)                                       12.90                                       12.90                                       12.90                                       12.90                                       12.90
                                      山梨酸(国家处方集、欧洲药典)                                       0.80                                       0.80                                       0.80                                       0.80                                       0.80
                                      羟基苯甲酸甲酯(国家处方集、欧洲药典)                                       0.18                                       0.18                                       0.18                                       0.18                                       0.18
                                      纯水(美国药典、欧洲药典)                                       70.82                                       70.82                                       71.32                                       80.66                                       80.91
                                      实施例12                                       实施例13                                       实施例14                                       实施例15                                       实施例16                                       实施例17
                                      布洛芬                                       2.50                                       2.50                                       2.50                                       2.50                                       2.50                                       2.50
                                      聚卡波非(美国药典)                                       1.00                                       0.75                                       1.25                                       1.50                                       1.00                                       0.75
                                      NATROSOL
Figure 10003_7
250HHX		                                       2.00                                       2.25                                       1.50                                       1.50                                       2.00                                       2.00
                                      甘油(美国药典、英国药典)                                       12.90                                       12.90                                       12.90                                       12.90                                       15.00                                       12.90
                                      山梨酸(国家处方集、欧洲药典)                                       0.08                                       0.08                                       0.08                                       0.08                                       0.08                                       0.08
                                      羟基苯甲酸甲酯(国家处方集、欧洲药典)                                       0.18                                       0.18                                       0.18                                       0.18                                       0.18                                       0.18
                                      纯水(美国药典、欧洲药典)                                       81.34                                       81.34                                       81.59                                       81.34                                       79.24                                       81.59
                                      实施例18                                       实施例19                                       实施例20                                       实施例21                                       实施例22
                                      布洛芬                                       5.00                                       5.00                                       5.00                                       1.25                                       1.25
                                      聚卡波非(美国药典)                                       1.00                                       1.00                                       1.00                                       1.00                                       0.75
                                      卡波普974P(国家处方集)                                       -                                       1.00                                       1.50                                       -                                       -
                                      NATROSOL
Figure 10003_8
250HHX		                                       2.00                                       1.00                                       -                                       2.00                                       2.00
                                      甘油(美国药典、英国药典)                                       12.90                                       12.90                                       12.90                                       12.90                                       12.90
                                      山梨酸(国家处方集、欧洲药典)                                       0.80                                       0.80                                       0.80                                       0.80                                       0.80
                                      羟基苯甲酸甲酯(国家处方集、欧洲药典)                                       0.18                                       0.18                                       0.18                                       0.18                                       0.18
                                      纯水(美国药典、欧洲药典)                                       78.12                                       78.12                                       78.62                                       81.87                                       82.12
                                      实施例23                                       实施例24                                       实施例25                                       实施例26                                       实施例27                                       实施例28
                                      地尔硫卓                                       2.50                                       2.50                                       2.50                                       2.50                                       2.50                                       2.50
                                      聚卡波非(美国药典)                                       1.00                                       0.75                                       1.25                                       1.50                                       1.00                                       0.75
                                      NATROSOL
Figure 10003_9
250HHX		                                       2.00                                       2.25                                       1.50                                       1.50                                       2.00                                       2.00
                                      甘油(美国药典、英国药典)                                       12.90                                       12.90                                       12.90                                       12.90                                       15.00                                       12.90
                                      山梨酸(国家处方集、欧洲药典)                                       0.08                                       0.08                                       0.08                                       0.08                                       0.08                                       0.08
                                      羟基苯甲酸甲酯(国家处方集、欧洲药典)                                       0.18                                       0.18                                       0.18                                       0.18                                       0.18                                       0.18
                                      纯水(美国药典、欧洲药典)                                       81.34                                       81.34                                       81.59                                       81.34                                       79.24                                       81.59
                                      实施例29                                       实施例30                                       实施例31                                       实施例32                                       实施例33
                                      地尔硫卓                                       3.50                                       3.50                                       3.50                                       1.25                                       1.25
                                      聚卡波非(美国药典)                                       1.00                                       1.00                                       1.00                                       1.00                                       0.75
                                      卡波普974P(国家处方集)                                       -                                       1.00                                       1.50                                       -                                       -
                                      NATROSOL250HHX                                       2.00                                       1.00                                       -                                       2.00                                       2.00
                                      甘油(美国药典、英国药典)                                       12.90                                       12.90                                       12.90                                       12.90                                       12.90
                                      山梨酸(国家处方集、欧洲药典)                                       0.80                                       0.80                                       0.80                                       0.80                                       0.80
                                      羟基苯甲酸甲酯(国家处方集、欧洲药典)                                       0.18                                       0.18                                       0.18                                       0.18                                       0.18
                                      纯水(美国药典、欧洲药典)                                       79.62                                       79.62                                       80.12                                       81.87                                       82.12
特布他林处方实施例如下：
硫酸特布他林                        0.40％
卡波普974P                          3.00％
聚卡波非                            2.00％
甘油                                12.90％
对羟基苯甲酸甲酯                    0.18％
山梨酸                              0.08％
水                                  81.44％
适合阴道用抗节律失常药物制剂一个非限制性实施例包括与抗节律异常药，优选利多卡因或布洛芬混合的聚卡波非、卡波普、NATROSOL250HHX、甘油、山梨酸、羟基苯甲酸甲酯和纯化水。
山梨酸和羟基苯甲酸甲酯是防腐剂，也可以采用其它已知的防腐剂，如苯甲酸、对羟基苯甲酸丙酯或丙酸。
卡波普
Figure 10003_12
是成凝胶剂，优选卡波普974P，可替代的其它的凝胶剂包括但不仅限于卡波普934P
Figure 10003_14
、卡波普940或卡波普980。实际上，任何本领域普通技术人员已知的作为形成凝胶的Carbomer都可以用于本发明中。
NATROSOL
Figure 10003_17
250HHX是增粘剂，但可被其它增粘剂如甲基纤维素或丙基纤维素取代。
甘油是湿润剂，还可以使用的湿润剂包括如丙二醇和双丙二醇。
对本领域技术人员显而易见的是，可改变该组合物以影响某些性质。例如，可调节生物粘附聚合物的浓度以提供更高或更低的生物粘附。可通过改变pH或通过变化该聚合物或成凝胶剂的浓度改变粘度。也可适当改变pH以影响该制剂的释放速率和生物粘附性。所有成分已知且易于从已知工业供应商处得到。
因此，在此实施方案中，本发明提供用于阴道给予抗节律异常药以治疗与节律异常相关的骨盆疼痛的用途和组合物。该长时释放制剂确保有效的局部治疗还不引起足以诱导不良副作用的血液水平。
本说明书提及的任何和所有公开物以及专利申请书代表了关于本发明的技术领域中那些普通技术人员的技术水平。本文因此所提到的所有的公开物和专利申请书在好像每一个单独的公开物或申请书是具体并且独立地被作为参考的同一程度上引入作为参考。
需要理解的是本发明并不限于如本文所说明和描述的精确结构。因此，容易由本技术领域普通技术人员从本文所公开的内容或通过其常规实验中达到的合适的所有变更，均被认为是在附加的权利要求书所定义的本发明的精神和范围之内。

Claims (32)

1.一种包含离子型药物与离子型聚合物的生物粘附性药物组合物，其中所述组合物不含有油相且所述聚合物被充分离子化以提供与药物间的结合，使得该组合物在延长时间内以受控的方式释放药物，并且其中所述组合物是凝胶形式。
2.权利要求1的组合物，其中该聚合物为阴离子型。
3.权利要求1的组合物，其中该聚合物为阳离子型，并且该组合物进一步包含生物粘附剂。
4.权利要求2的组合物，其中所述药物为阴离子型，并且该组合物中进一步包含与药物形成络合物的阳离子络合剂，该络合物与阴离子聚合物结合。
5.权利要求4的组合物，其中该聚合物充分离子化以与药物络合物结合以及提供该组合物的生物粘附作用。
6.权利要求2的组合物，其中该聚合物充分离子化以提供生物粘附作用。
7.权利要求6的组合物，其中该聚合物是生物粘附的、遇水膨胀、但不溶于水的交联聚羧酸聚合物。
8.权利要求7的组合物，其中该聚合物包含聚卡波非。
9.权利要求1的组合物，其被配制成所述药物至少持续释放大约6小时的时间。
10.权利要求2的组合物，其被配制成所述药物至少持续释放大约12小时的时间。
11.权利要求7的组合物，其被配制成所述药物至少持续释放大约24小时的时间。
12.权利要求11的组合物，其被配制成所述药物释放2-3天的时间。
13.权利要求12的组合物，其被配制成所述药物释放大约3.5天的时间。
14.权利要求1的组合物，其中所述药物为阳离子型药物。 
15.权利要求14的组合物，其中所述药物包含阿米替林、金刚烷胺、胺碘酮、氯苯甲嗪、苯海拉明、羟嗪或阿托品中的一种或多种。
16.权利要求14的组合物，其中所述药物包含利多卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、丁丙诺啡、吗啡、溴麦角环肽、丁胺苯丙酮、丁螺环酮、氯丙嗪、克林霉素、可乐定或氯米芬中的一种或多种。
17.权利要求14的组合物，其中所述药物包含环苯扎林、多沙唑嗪、芬太尼、氟西汀、亮丙瑞林、奥曲肽、奥坦西隆、匹格列酮、奥昔布宁、雷洛昔芬、噻氯匹定或特布他林中的一种或多种。
18.权利要求3的组合物，其中所述药物是阴离子型药物。
19.权利要求18的组合物，其中所述药物包含萘普生、苯巴比妥、磷卡萘替、更昔洛韦、阿昔洛韦、西多福韦、范西洛韦、喷昔洛韦、福辛普利、双丙戊酸钠、头孢呋辛、普伐他汀、雷贝拉唑或华法林中的一种或多种。
20.权利要求2的组合物，其中所述凝胶是水合的。
21.一种包含治疗药物和具有生物粘附性、遇水膨胀、水不溶性的交联聚羧酸聚合物的药物组合物，其中治疗药物包含阿米替林、金刚烷胺、胺碘酮、氯苯甲嗪、苯海拉明、羟嗪、阿托品、利多卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、丁丙诺啡、吗啡、溴麦角环肽、丁胺苯丙酮、丁螺环酮、布托啡诺、氯丙嗪、克林霉素、可乐定、氯米芬、环苯扎林、多沙唑嗪、芬太尼、氟西汀、亮丙瑞林、奥曲肽、奥坦西隆、匹格列酮、奥昔布宁、雷洛昔芬、噻氯匹定或特布他林中的一种或几种，药物在延长时间内以受控的方式释放并且其中组合物不含有油相且是凝胶形式。
22.权利要求21的组合物，其中聚合物包含聚卡波非。
23.一种包含治疗药物和具有生物粘附性、遇水溶胀、水不溶性性质的交联聚羧酸聚合物的药物组合物，其中治疗药物包含萘普生、苯巴比妥、磷卡萘替、更昔洛韦、阿昔洛韦、西多福韦、范西洛韦、喷昔洛韦、福辛普利、双丙戊酸钠、头孢呋辛、普伐他汀、雷贝拉唑或华法林的一种或几种，药物在延长时间内以受控的方式释放并且其中组合物不含有油相且是凝胶形式。 
24.权利要求23的组合物，其中该聚合物包含聚卡波非。
25.一种治疗或预防骨盆疼痛、或治疗或改善与子宫节律异常有关的不孕症的药物组合物，含有有效治疗量的离子型抗节律异常药物、以及具有生物粘附性、遇水溶胀且水不溶性的交联聚羧酸聚合物，以致药物在延长时间内以受控的方式释放并且其中组合物不含有油相且是凝胶形式。
26.权利要求25的组合物，其中该聚合物包含聚卡波非，并且治疗药物为利多卡因。
27.离子型抗节律失常药物和生物粘附性、遇水溶胀、水不溶性的交联聚丙烯酸聚合物在生产用于治疗或预防与子宫节律异常有关的骨盆疼痛、或治疗或改善与子宫节律异常有关的不孕症药物制剂的过程中的用途，其中药物制剂不含有油相且是凝胶形式，并且其中该药物制剂可以在延长时间内以一种受控的方式释放治疗药物。
28.离子型药物和离子型聚合物在生产粘膜给药药物制剂的过程中的用途，其中该药物制剂不含有油相且是凝胶形式，并且其中通过与该聚合物化学结合以受控方式在延长时间内释放药物，其中该聚合物充分离子化以提供与该药物结合。
29.按照权利要求28的用途，其中所述药物是用于治疗或预防与子宫节律异常有关的或子宫节律异常引起的临床病症。
30.离子型抗节律失常药物和生物粘附性、遇水溶胀、水不溶性的交联聚羧酸聚合物在生产阴道用治疗或预防骨盆疼痛、治疗或改善不孕症药物制剂的过程中的用途，其中该药物制剂不含有油相且是凝胶形式并且其中以受控方式在延长时间内释放药物。
31.按照权利要求27至30中任意一项的用途，其中该治疗药物包含阿米替林、金刚烷胺、胺碘酮、氯苯甲嗪、苯海拉明、羟嗪、阿托品、利多卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、丁丙诺啡、吗啡、溴麦角环肽、丁胺苯丙酮、丁螺环酮、布托啡诺、氯丙嗪、克林霉素、可乐定、氯米芬、环苯扎林、多沙唑嗪、芬太尼、氟西汀、亮丙瑞林、奥曲肽、奥坦西隆、匹格列酮、奥昔布宁、雷洛昔芬、噻氯匹定或特布他林中的一种或多种。
32.按照权利要求27至30中任意一项的用途，其中该治疗药物包含 萘普生、苯巴比妥、磷卡萘替、更昔洛韦、阿昔洛韦、西多福韦、范西洛韦、喷昔洛韦、福辛普利、双丙戊酸钠、头孢呋辛、普伐他汀、雷贝拉唑和华法林中的一种或多种。 
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