TW200406223A - Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers - Google Patents

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200406223 E6 F6 —五、發明之詳細説明: 【發明所屬之技術領域】 :' 本發明係有關於一個遞送系統，供藥劑組成物可以部份依 靠離子交互作用來控制病加強治療藥劑之釋出。較特殊的是， 本發明係有關於一個長效定量控制釋出系統，不具有離子治療 藥劑和離子聚合物之油相（〇 i 1 p h a s e )。 本發明亦有關於一個使用新組成的方法，用於治療或預 防一個哺乳類的疾病或情況。更進一步，本發明也有關於一個 藥劑組成’用於治療或預防與子宮節律異常相關之骨盆疼痛， 以及有關於一個方法，用於治療或預防此類疼痛。本組成及方 法之一部份重點在局部、外層使用治療藥劑，可被吸收進入局 部組織，來預防或治療潛在的不正常或不預期之引起疼痛或不 舒服之肌肉收縮，不是只緩解或遮掩產生的疼痛或不舒服而對 起因無作用。本發明亦有關於一個声劑組成，用於治療或改善 與子宮節律異常相關之不孕症，以及有關於一個治療或改善此 類不孕症的方法。 【先前技術】 以下所稱者，『延時釋出』（sustained release)· —個治療藥 劑’意即治療藥劑係於一段時間釋出，亦即超過6小時或24小 時或7 2小時，不是幾乎立即的時間。『定量釋出』或稱『控制 釋出』（controlled release )則是不同的事件，一個藥物能在72 小時中間被釋出，但是在釋出速率上，每一小時至另一小時之 變動是隨機的，舉例來說，600%或更多，這樣的配方可以歸類 爲『延時』而不是『定量』（除非釋出之特別類型是設計的，且 不是隨機的）。後者之目標，使用一個乳化系統可以符合，係不 只是延時其作用，也要控制其提供在控制狀態下的釋出速率之 效果’通常是一個穩定的釋出速率，但是可以加上該時間內預 先訂定、有目的的改變釋出速率之選擇，其結果就是延時、定 4 漆紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------I (請先聞讀背面之注意事項再行繪製) 4 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 200406223 E6 F6五、發明之詳細説明： 量釋出。 在先前的配方中，親羰聚合物（polycarbophil)和相類似的 聚合物被使用來持續藥物的作用，利用一個乳化系統來控制藥 物釋出。在terbutalme sulfate和黃體素的例子中，定量、延時 釋出係由利用乳化系統而來，我們先前說明過這些配方之定量 的、表關零級（apparent-zero-order)釋出，亦即每一單位時間 釋出固定數量之藥物。然而，先前之組成全都包括一個使用乳 化系統之油相。 我們先前所提具有油相之配方之實例包括如下：揭示於美國 專利案號6，126,959號之terbutaline配方，及美國專利申請案號 09/5 10,5 27號和09/877,2 1 8號；揭示於美國專利案號5,543，150 ; 5,985,861 ; 6,054,447 ; 6，126,959 和 6,306,9 14 號，及美國專利申 請案號09/5 1 0,527 ; 09/833,25 9和09/877,218號之黃體素或黃體 脂酮配方。 這些配方的特別實例，含有油相和水相二者 黃體素配方係： Carbopol ( carbomer) 974P N〇VE〇N®AA1 (親_聚合物） 甘油 Vestran (輕液態石蠘） My verol (請先閱讀背面之注意事項再行繪製) 如下 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

山梨酸 黃體素 水 Terbutaline 配方係： Terbutaline sulfate Carbopol 974P 1.00% 2.00% 12.90% 4.20% 1.00% 0.08% 8.00% 70.82% 0.40% 3.00% ——---------------- ------- 沐紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200406223 E6 F6 五、發明之詳細説明： --------------------------------------------- 一——--—— . ... 親羰聚合物 々,〇〇% 甘油 12.90% 輕液態石蠟 4.20% 聚葡基甘油酯（Labrafil ) 1.00%

Methyl paraben 0.18% 山梨酸 0.08% 水 76.24% 其他專利及申請案，揭示爲親羰聚合物配方含有一個治療藥 劑，運用油相及水相二者，包括美國專利案號4,615,697 ; 4,795,436 ； 4,983,392 ； 5,225,196 ； 5,474,768 ； 5,667,492 ； 5，968,500 ;和 6,248,358 號；以及美國申請案號 09/593,603 ; 09/596,073 ; 09/748J53 ; 10/089,796 ;和 10/278,910 號。 美國專利申請案號09/877,218號揭示數個不含油相的. terbutaline配方，於該申請案，terbutaline係一個濕顆粒形式， 隨後才乾燥，聚合物只在顆粒乾燥後才混合進去。所以， terbutaline配方未經水化，且在聚合物和治療藥劑之間形成複合 體（complex )，就如同本發明。因此，這些terbutaline配方經 由與本發明不同機轉將治療藥劑持續、定量釋出。 過去曾使用聚丙條酸聚合物（polyacrylic acid polymers)作 爲不溶性複合體應用於其他目的，例如，美國專利案號3,427,379 揭示dextromethorphan HC1能與聚丙烯酸聚合物形成複合體，特 別是carbomer 934P，可以克服其不受歡迎的苦味，以不溶性藥 物不具苦味。在此例中，複合體被製作成無味的藥劑配方，如 懸浮劑，可以吞嚥。一旦該產品被吞下達到胃部酸性環境，聚 丙烯酸聚合物，就再質子化，而所有的dextromethorphan及時可 以吸收。379專利的發明的單一目的是遮蓋苦味；並未延長或控 制 extromethorphan 之釋出。 3本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） --------- (請先閲讀背面之注意事項再行繪製〕 —訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 200406223 E6 F6 五、發明之詳細説明·· (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 在懸浮劑中黃體素f/分溶於油相而水枏中佔大部份，形成一 個定量釋出系統。於此例中，黃體素儲存於親脂部份（Upophilic fraction)並懸浮於凝膠中，所以形成一個長時間釋出的儲存 池。另有很小數量的黃體素也溶解於水相中。應用於陰道，如 同其他給藥途徑，只有在水相部份的藥物是便於擴散進入子宮 或吸收進入血流。因此，舉一個例子，從黃體素凝膠劑的黃體 素吸收並不是靠有充分的局部水化，因爲溶於水相的黃體素是 立即吸收的。特別的是，從黃體素凝膠劑的黃體素吸收不靠陰 道分泌的多變程度，如同油相黃體素產品及其他無水化配方。 在一個乳化系統中，油相和水像是處於一個動力平衡，舉例 來說，當黃體素從水相擴散進入組織或血液，則儲存於油相或 懸浮劑儲存池的的黃體素就會取代之，因此，確保一個定數的 和受控制的黃體素釋出。在黃體素凝膠劑中的以親羰聚合物爲 基礎的生體可黏性遞送系統能確保黃體素.持續釋出，參看附圖 一 A。在這些配方中，係乳化系統不是親羰聚合物提供了藥物 的定量釋出。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 有數種藥劑組成物被製作出來，嘗試用於治療骨盆疼痛，成 效有限，骨盆疼痛可能是間斷性的或再復發，也有可能變成經 常性且嚴重，但是它多是和子宮節律異常有關，也就是子宮不 正常、不規律、或失常的收縮。骨盆疼痛常在月經時感覺到， 像疼痛行經、或月經困難（dyamenorrhea)。因爲月經而有慢性 骨盆疼痛的婦女常常每個月會有一天臥床，也因此每個月額外 一天因爲疼痛的嚴重度減低活動。骨盆疼痛也可能因骨盆發 炎、或泌尿道疾病、或大腸疾病所引起。 不孕症也可能與子宮節律異常狀況相關，參看美國專利申請 案號10/089,896。子宮節律異常可能影響精子的快速穿過，因 此影響受孕。雌性管路（子宮和輸卵管）的收縮作用是前期動 力，確保精子從子宮頸區域到輸卵管遠端的快速穿過，在該處 44沐紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公釐） 200406223 E6 F6 五、發明之詳細説明: 發生受精。退化的子宮收縮作用顯然降低這個正常的穿過機轉。 (請先聞讀背面之注意事項再行繪製) 慢性骨盆疼痛在生育年齡婦女族群中很普遍，它導致身體無 能力及精神受苦，結果花費許多醫療服務支出。總括而言，每 個婦女在其一生中大約有5%的危險於某段時間會有慢性骨盆 疼痛，對於曾有骨盆發炎的診斷者，此危險會增加四倍，約20% 美國最近的流行病學術據顯示，有14.7%的婦女在其生育年齡 期曾有慢性骨盆疼痛的報告，這些婦女中的15%在骨盆疼痛期 間失去工作，另45%則報告工作產能減少。在美國，門診婦產 科諮詢有10%爲了慢性骨盆疼痛，且40%爲了慢性骨盆疼痛接 受腹腔鏡檢查。 慢性骨盆疼痛的病理成因所知極少，通常經由腹腔鏡檢查， 也許發現輕度到中度的子宮內膜組織異位（endometriosis )、也 許沒有任何明顯疼痛原因。對於慢性骨盆疼痛有幾個可能的解 釋，包括無法察覺的大腸刺激症候群（ undetected irritable bowel syndrom );另有血管假說，在慢性骨盆疼痛的婦女，疼痛係因 骨盆靜脈擴張，使得其內血流量顯著減少，因而改變脊椎和腦 對刺激的傳導過程所致。由於慢性骨盆疼痛的病理生理學尙未 充分瞭解，其治療也時常不能令人滿意且限於症狀.緩解，現今 主要治療方法包括用藥物、手術對疼痛作症狀治療，或可能地 精神治療及諮商。 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 除了已知慢性骨盆疼痛是常見的慢性疼痛症候群外，事實上 對於其有效的藥物治療所知甚少，用於慢性疼痛症候群的病人 有數種不同藥理分類的藥物，多用來緩解疼痛症狀及不舒服， 不及於治療或預防潛在的病因，這些藥物有：非固醇類抗發炎 藥、抗痙攣劑、局部痲醉劑、及鴉片類。很少數的硏究將焦點 放在實際治療或預防潛在的病因如『子宮運動失調性收縮』，以 期能治療或預防慢性骨盆疼痛。 倂有疼痛之月經困難症狀基本上和月經週期相關連，可以是 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 200406223 E6 __F6 1、發明之詳細説明:~ ^ (請先聞讀背面之注意事項再行繪製) 原發性或續發性。多數婦女在生命中某些時候經歷原發性痛 經，屬於痙攣式或尖銳式疼痛，且於週期開始時持續數日，可 能散射至後背、大腿 '或骨盆深處，通常會發生嘔吐。續發性 痛經可能因爲子宮內膜組織異位或子宮頸狹窄，如還合倂有大 量經血，可能是子宮肌瘤（ fibroids )、腺性子宮肌病 (adenomyosis)或大的子宮內膜息肉（large endometrial polypus ) ° 爲了達到長時間局部或區域性阻斷疼痛，現今臨床醫師使用 導管或針筒將局部麻醉劑投與至能阻斷疼痛的部位，阻斷疼痛 的時間超過一天的話，就需要在疼痛處反覆給藥，可以用大量 點滴或連接輸液幫浦的留置導管的方式，這些方法具有潛在缺 點，可能因爲濃度的變動及高濃度的麻醉劑而引起神經或周圍 組織不可逆的損害。此外，用這種方法投與的麻醉劑通常不會 侷限於目標區域，也不會以直線連續的方式遞送，所有的病例 中，麻醉作用很少持續超過6到1 2小時，比較常見的是約4到 6小時。如果使用輸液幫浦，由於輸液注射管難於定位及安全 地固定，病人的活動就會受限而有不方便，如果病人是個小孩 或精神受損，有可能拆掉輸液幫浦。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .美國專利案號5,700,485揭示一個方法和一個裝置，該裝置 係用來局部投與含有麻醉劑及可生體分解聚合物倂合成之微晶 球。與糖性類皮質酮（glucocorticoid)同時給予可以延長麻醉 劑之釋出。 因爲全身性高麻醉劑濃度會引起陰道的刺激感或灼熱感，以 及其他不好的副作用，，所以有必要維持全身循環系統內低麻醉 劑量，因此必須有一種配方能使局部麻醉劑只理想地擴散進入 子宮頸’且持級一段長時間，以確保有足量的麻醉劑來治療因 爲節律異常引起的骨盆疼痛，同時仍保持全身系統的低濃度。 同樣地，全身性高濃度的其他抗節律異常的治療劑可能也會 麥紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 200406223 E6 F6

至、發明之詳細説明·· « ftli m 副作用，有些還可能很嚴重。許多傳統的抗節律不整 劑（及其他抗節律異常劑）本身也會引起冠狀動脈不整脈，其 他不好的副作用，並不僅侷限於此處所說者，包括噁心、視覺 模糊或黃色覺、青光眼加重、便秘、癲癇、震顫、骨髓發育不 全、肺纖維樣變性、低血壓、運動心跳速率降低、腹瀉及腹瀉 引起的低血鉀症、以及免疫方面的作用如血小板減少、肝炎、 或骨髓抑制。因此之故，使用抗節律異常劑來治療或預防子宮 節律異常，必須小心地避免造成全身性高濃度而造成冠狀動脈 問題或其他不良副作用。 訂 依據上述問題，有需要設計一個配方，能局部且理想地遞送 抗節律異常治療劑，用來治療或預防節律異常引起的骨盆疼 痛，或用來治療或改善與節律異常相關的不孕症。該配方應避 免爲了得到足夠的局部組織治療藥劑濃度以產生預期的抗節律 異常療效.，而使治療藥劑血中濃度高至引起不好的副作用。 【發明之內容】 本發明係有關於一個生體可黏性藥劑組成物，包含一個離 子治療藥劑和一個離子聚合物。本組成物不依靠乳化系統，且 聚合物係充分離子，和治療藥劑作化學鍵合，可以在一段長時 間以受控制狀態釋出治療藥劑。離子聚合物的一個理想具體實 例包含有一個生體可黏性的、吸水膨脹的、但不溶於水的、交 互連結的聚丙烯聚合物，此類例如親羰聚合物。另一個具體實 例，治療藥劑是陰離子且和一個陽離子複合劑發生複合作用， 而其中則使用陰離子聚合物。在這些組成物中，治療藥劑通常 可在一段長時間至少6小時釋出，最好可以持續12小時，更理 想的是至少24小時，而更更理想者，可持續約2至3天的期間。 -I in I— 1^1 在一個特殊具體實例中，治療藥劑係持續釋出約3.5天的時間。 本發明之組成物通常是凝膠劑或錠劑形式，但其他藥物遞送形 10 巧丰紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4規格（2l〇X297公 200406223 E6 F6 五、發明之詳細説明: 式也包含於本發明中。 / 於本發明之一個特殊實例中，藥劑’組成物係配方用於治療或 預防骨盆疼痛，或適用於治療或改善因子宮節律異常關連之不 孕症，於此實例中，該組成包含一個足以產生療效的量的離子 抗節律異常治療藥劑，以及一個生體可黏性、吸水膨脹的、但 不溶水的交互連結的聚丙烯酸聚合物，其中該組成不需要一個 乳化系統，且治療藥劑係藉由化學鍵連接聚合物以一個受控制 狀態經過長時間釋出，其中之聚合物係充分離子以供與治療藥 劑鍵合。 本發明更進一步有關於一個使用所揭不之方法來治療或預 防一個哺乳類之疾病或狀況的方法。於一個特殊實例中，.被治 療之該疾病或情況係骨盆疼痛；於另一個特殊實例中，該方法 係用於治療或改善不孕症。於一個實例中，該治療藥劑係投與 後於至少一天以上的時間釋出。 【圖式之簡要說明】 拊圖一 A所示，係一個水相和油相之親羰聚合物遞送系統， 其中一個治療藥劑（黃體素）從水相擴散至組織，且在水相中 被儲存於油相儲存池之黃體素取代，確保一個穩定的和定量的 治療藥劑之釋出。 附圖一 B所示，係一個沒有油相的遞送系統，具有一個離子 治療藥劑和一個離子聚合物，其中治療藥劑的一部份係和聚合 物複合以延時遞送，而其餘的部份係於溶液中供遞送時及時的 釋出。 附圖二所示，一個陰離子聚合物的多個負電荷與陰道上皮之 氫鍵結合，如同與陽離子治療藥劑或陽離子複合物之鍵合。 【符號之說明】 11 麥紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------I (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 200406223 E6 F6 五 、發明之詳細説明 10… …治療藥劑 12… …治療藥劑分量 14… …治療藥劑分量 15… …擴散 20··· …油相 25… …擴散 30··· …水相 35*·· …離子聚合物 40··· …組織或血液細胞 50- …組成物 60… …陰離子聚合物 65… …陽離子治療藥劑 【實施方式】 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 本發明係有關於一個不具油相之生體可黏性的藥劑組合 物，該藥劑組合物包括一個離子聚合物和一個離子治療藥劑， 該離子聚合物通常充分離子與治療藥劑鍵合，可以在一個有控 制的狀態下經一段長時間釋出治療藥劑。 離子聚合物能是陰離子或陽離子，典型的是，當使用陽離子 聚合物時，組成物要再包含一個生體可黏性物，生體可黏性物 的例子有羰基體（carbomer)，係高分子量、交錯連結丙烯酸聚 合物。Carbopol®934、940、974、和980即爲此類羰基體的明確 例子。 本發明未侷限的典型配方中，聚合物是生體可黏性、吸水膨 脹的、但不溶水的交互連結的聚丙烯酸聚合物，一個明確的此 類聚合物實例是親羰聚合物。親羰聚合物已被用於仿照一種黏 膜的醣蛋白成份--黏蛋白（mucin )，係帶負電，其黏附可以使藥 劑達到上皮表面之下。親羰聚合物是一種弱交錯連結聚合物， 也是一種弱多酸，含有多個羧基原子團（COO -)，是負電荷的 45參紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 200406223 E6 F6 五、發明之詳細説明· 萊癲。這些酸原子團可容許氫原子和細胞表面鍵合，氫鍵是微 -· -· (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 弱的，但是當數目很多時，如於親羰聚合物之例中，則氫原子 在細胞表面有足夠強的親合力去黏附一段長時間。一個負電荷 聚合物對細胞表面的氫原子呈現一個強親合力，一個不溶水的 聚合物，如親羰聚合物，可以經常地停留附著在黏膜上皮細胞 直到換下來，正常情形下，可達三至五天。帶負電荷聚合物靠 氫鍵連結至細胞表面，產生藥劑組成的生體可黏性。 本發明通常可用任何陰離子治療藥劑，一般典型的是一個陰 離子治療藥劑鍵合於一個陽離子聚合物，而一個陽離子治療藥 劑鍵合於一個陰離子聚合物。不過，·本發明的一個具體實例中， 係一個陰離子治療藥劑鍵合於一個陰離子聚合物，於此實例 中，該組成也包括一個複合劑，在和治療藥劑結合後具有可用 的陽離子部份，該複合物可以是一個分離的分子或僅僅是附著 於複合劑的一種成份，陽離子部份易於黏附到陰離子聚合物.。 然而，複合劑無法預防治療藥劑免於生體利用，不論是吸收進 體內之前或之後，此類適當的複合劑的例子包括含有或加上銨 爲成份（ammonium moieties)的化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可用於本發明之陽離子治療藥劑包括任何能和陰離子形成 鹽類或複合物的藥劑，這一類陽離子治療藥劑的例子不侷限於 此處所稱者，包括抗組織胺劑、抗精神藥劑、抗高血壓劑、止 吐劑、抗焦慮劑、抗感染劑、疼痛緩解劑、抗糖尿病劑、麻醉 劑、抗副交感神經劑、抗荷爾蒙劑或荷爾蒙劑。明確的例子包 括 amitriptyline、amatadine、amiodarone、meclizine、 diphenhydramine、hydroxyzine、atropine、利多卡因（lidocaine)、 benzocaine、普羅卡因（procaine)、buprenorphine、嗎啡 (morphine)、bromocriptine、bupropion、buapirone、butorphanol、 chlorpromazine、clindamycin、clonidine、clomiphene、 cyclobenzaprine、doxazosin、芬坦尼（fentanyl) ' fluoxetine、 13 沐紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 200406223 E6 F6 五、發明之詳細説明： leuprolide、octreotijie、ondansetron、pioglitazone、oxybutynin、 raloxifene、ticlopidine、和 terbutaline 0 陰離子治療藥劑包括任何能和陽離子形成鹽類或複合物的 藥劑，和陽離子聚合物一起使用的陰離子治療藥劑，沒有典型 重要的氫鍵，但仍有定量的延時釋出。然而，與之相關的氫鍵 和相關之生體可黏性的性質典型地出現在那些本發明具體實例 中，其中陰離子治療藥劑與陽離子複合劑複合在一起。 可用於本發明之陰離子治療藥劑的例子不侷限於此處所稱 者，包括 naproxen、phenobarbital、foscarnet、ganciclovir、 acyclovir、cidofovir、fanciclovir、p.enciclovir、fosinopril、 divalproex、cefuroxime' pravastatine、rabeprazole、禾口 warfarin o 於本發明另一個具體實例中，組成物包括陽離子和陰離子混 合物之聚合物。這些實例中，混合聚合物之前，將相反電荷之 藥劑與聚合物先聯合。本發明更進而包含有一種或以上治療藥 劑的組成，當使用多種治療藥劑時，這些藥劑可以是相同或不 同電荷，視使用之特定組成配方和離子聚合物本質而定。 在發展一種用於治療骨盆疼痛的特殊配方時，已利用聚丙烯 酸聚合物發展出一種新方法來控制藥物的.釋出，無須利用乳化 系統。不只是聚丙烯酸聚合物延長釋出，而且於我們的新發明 中控制藥物的釋出。有利的是，在此新配方中沒有油相。用這 些新配方，治療藥劑可以釋出持續在一段時間至少約6小時， 理想的話，至少12小時，而更理想的是至少24小時。標準的 話’治療藥劑可以持續釋出一段時間長至二到三天。 本發明的一個具體實例中，配方係設計爲由陰道運用聚丙烯 酸聚合物如親羰聚合物遞送一個抗節律異常劑而不須用油相。 於本具體貫例的一'個特定例子中，如下所示，利多卡因 (lidocaine )是治療藥劑及親羰聚合物是使用的聚合物。 参紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） --------I (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 訂' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 200406223 E6 F6 五、發明之詳細説明: ， 成份 重量百分比 利多卡因（lidocaineHClUSP) 6.150 純水（Pure Water) 77.690 甘油（植物來源）99.5% 12.900 NATROSOL®250HHR 2.000 N0VE0N®AA1 USP 1.000 甲基羥基苯酸酯（Methyl 1 0.180 Hydroxybenzoate ) 山梨酸（Sorbic Acid ) 0.080 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 於此發明之實例中，部份活性成份（利多卡因）與聚丙烯酸 聚合物（親羰聚合物）形成一個不溶水的複合物；而部份則保 留在配方的水溶液中；不溶水的複合物係懸浮於凝膠中。水溶 液中的分量（poprtion)直接釋出，當溶解分量擴散出去時，複 合於親羰聚合物的分量則慢慢從複合物中釋出，任何陰離子聚 合物均能於配方中發揮相同角色，例如Carbopol 974P，於此例 中，係由聚合物本身而非乳化系統負責利多卡因的定量釋出（或 控制釋出）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 附圖一 A和一 B描繪乳化型遞送系統（如附圖一 A所示）和 目前無油相遞送系統間之不同處。附圖一 A之乳化型遞送系統 包含有一個治療藥劑10,分散於一個油相20和一個水相30中， 治療藥劑10從水相30擴散15進入組織或血液細胞40,然後油 相20作爲一個儲存池，取代已從水相30擴散15的治療藥劑 1〇，其中治療藥劑1〇從油相20擴散25進入水相30。 與附圖一 A之乳化型遞送系統相反的是本發明遞送系統，如 附圖一 B，沒有油相。本組成物包含一個離子聚合物35及一個 離子治療藥劑，其中治療藥劑分量12係以化學鍵連結離子聚合 物35，而治療藥劑分量14則未鍵連。當投與本無油組成物時， 未鍵連之治療藥劑分量14被釋出且被組織或血液細胞40吸 15 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（2ΐ〇χ297公釐） 200406223 E6 F6 五丄發明之詳明·· 收，鍵連之治療藥劑分量1 2以一個持續且控制的狀態補充被吸 收的未鍵連治療藥劑分量14。 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 附圖二更進一步詳細說明本發明之一個具體實例，於此實例 中，組成物50包含一個陰離子聚合物60,以化學鍵連結陽離子 治療藥劑65。陰離子聚合物60典型地爲弱交錯連結70，並且 有利地具有許多羧基原子團60，有利地和陽離子治療藥劑65 鍵合。組成物50也具有充足的羧基原子團60去黏附黏膜表面 的上皮細胞。 本發明可應用於不僅只藥物本身，也能用於藥物的鹽類。組 成物水化作用時，鹽類就離子化，可在製作過程發生，也可在 投與病人時發生。 本發明還有數個優點，包括有能力正確決定配方中有多少量 的藥可用於快速釋出，以及何種比例須保留和控制。同時製造 一種只有水相沒有油相的凝膠劑也較簡單和便宜。 本發明能用於凝膠配方製備，所以聚合物在製造過程要水 化’才能在聚合物和治療藥劑之間形成複合物。如此處所稱者， 名詞『凝膠劑』（gel )指的是類凝膠、半固體物料特徵具有高 度彈性，如凝膠、果凍膠、麵糊、霜膏、油膏、或相同的原料。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 製備凝膠配方，典型地包括聚合物水化作用，係混合離子化 聚合物和水數小時直到完全水化，直到得到一個一致的、平滑 的、均勻的、無結塊、像凝膠的聚合物的混合物。其他的成份 如山梨酸、甘油、和甲基對苯（methyl paraben )都在混合時加 入’當聚合物完全水化後，才加入治療藥劑並混合之，直到獲 得一個均勻的懸浮液。 本發明之組合物也可以錠劑形式投與，本發明之錠劑製造可 用業界一般技術方法達成，通常包括錠劑成型『濕』方法決定 一個合適的製造過程需要計算治療藥劑對濕度或酸鹼度的敏感 性。治療藥劑如對濕度或酸鹼度敏感，表示其碰到潮濕或酸鹼 16 二:]本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200406223 Ε6 F6 五、發明之詳細説明·· --------— (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 可能會發生代謝或分解，這可能發生於製造過程時加入藥劑到 凝膠或錠劑中，接觸潮濕或酸鹼的時間或程度可能影響治療藥 劑是否分解或分解的程度。因此，這些顧慮必須在製造一個特 定產品時加以計入。 訂- 舉例來說，治療藥劑實際上對潮濕不敏感者，可以混合治療 藥劑和纖維素（cellulose )、澱粉（starch )、乳糖（lactose )作 成『濕』顆粒（granulate)，再與聚合物形成顆粒。將組成物混 合直到治療藥劑和聚合物充分水化，顆粒可用溫空氣乾燥，與 滑石粉（talc)、二氧化挂（silicon dioxide)和硬脂酸鎂（magnesium stearate)混合，然後將混合物壓製成錠劑。在一個理想具體實 例中’聚合物係吸水膨脹而治療藥劑對潮濕敏感，則治療藥劑 在顆粒乾燥後加入使其不會接觸到水，而聚合物也可在顆粒乾 燥後與滑石粉（talc )、二氧化珪（silicon dioxide )和硬脂酸鎂 (magnesium stearate ) —起加入。用這種方法，就能使得活性 成份均勻分散，組成物將於使用者投與後才水化，而不是在製 造過程水化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明也可用於銳劑配方，其中複合物係於產品被使用時形 成，亦即，配方係已經過水化作用，而聚合物和治療藥劑之複 合物於產品用於病人時才形成。或者，本發明之錠劑製造，可 以在聚合物水化作用進行時實施，使得聚合物和治療藥劑之複 合物於製造時形成。 / 如上述一個特殊具體實例，本發明係有關於一個不具油相、 內含有一個有效數量治療藥劑之藥劑組成物，該藥劑係藉由正 吊化神經脈衝及/或神經脈衝的傳導，或引起不正常或不預期 收縮的細胞與細胞間通信（亦即，較快、較慢、或更一致），作 爲減低或緩解子宮節律異常，另還同時與一個藥劑學上可接受 之具生體可黏性載體共同組成。如此之抗節律異常治療劑包括 局部麻醉劑、傳統的「抗心律不整劑」（通常與治療冠狀動脈不 17 紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（：21〇χ297公着 200406223 E6 F6 五、發明之詳細説明： 整律有關者）、鈣離子阻斷劑、自體酮類（aut〇c〇id agents)如 —· 前列腺素（prostaglandins)和前列腺阻斷劑、非固醇類抗發炎 樂物（簡稱NSAID)、C0X抑制劑、血检原質合成酶thromboxane synthetase)抑制劑、及發炎素（ieu]c〇triene)抑制劑。本具體 實例也在美國專利申請案號1〇/〇89,796中詳紐討論，以下的討 論有許多取之於該案。以下的敘述係本發明之範本，且一般僅 相關於此具體實例。所以，本討論不表示限制本發明之範圍。 局部麻醉劑通常定義是用於產生局部麻木感或疼痛緩解的 藥物，係藉由防止傳播或顯示疼痛的神經脈衝的傳導而成。可 用在本發明中的局部麻醉劑可包括任何一種現今技術水準所知 的局部麻醉劑，利多卡因（lidocaine)就是一種理想的可與本 發明共同使用之局部麻醉劑，其他可用的局部麻醉劑包括：古 柯驗（cocaine )、氯普魯卡因（chloroprocaine )、tetracaine、 prilocaine、mepivacaine、buipivacaine、levobuipivacaine、 articaine、ropivacaine、酣（phenol)、苯坐卡因（benzocaine)、 pramoxime、dyclonine、etidocaine、普魯卡因（procaine)、 proparacaine、 dibucaine、及 pramoxine o 傳統的抗心律不整劑通常用於治療或預防冠狀動脈節律不 整，這種治療劑包括有，例如，利多卡因、phenytoin、mexiletine、 tocainide、procainamide、奎寧丁（ quinidine)、disopyramide、 moricizine、propafenone、flecanide、sotalol、bretyllium、 amiodarone、verapmil、diltiazem、毛地黃素（digoxin)、毛地黃 毒素（digitoxin)、腺噤啥酐酸（adenosine)、proprano lo卜 esmolol、 及 N-acetyi procainamide 〇 錦離子阻斷劑（calcium channel blockers)作爲冠狀動脈抗 節律不整劑，是因爲它們在竇房結（S A node )和房室結（A V node)的作用，這些藥物也能減低冠狀血管阻力，增加冠狀血 流量。鈣離子阻斷劑的實例包括有，但不侷限於此處所說者， 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------ΦΙ (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 訂- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 200406223 E6 F6 __ 五、發明之詳細説明·· __—_______________________________ ______ ...............................--· ----- — · - .............— ........· - amilodipine、bepridil、diltiazem、felodipijie、isradipijie、 nicardipine、nifedipine、nimodipine、及 verapmil。而這類藥物 最常見的不良反應可能是過度血管擴張所引起，並且可能導致 眩暈、低血壓、頭痛、指端感覺不良、及噁心。其他的不良反 應還包括便秘、心肌缺血惡化、及周邊或肺水腫。 前列腺素（pi^staglandines)及其相關的化合物被稱爲二十 碳烷類，因爲它們屬結構上相同的衍生物。二十碳烷類也包括 發炎素（leukotrienes)和血栓原質 A2( thromboxane A2)。前列 腺素通常是強的血管擴張劑且/或血管收縮劑，有一些前列腺素 減低全身性血壓而增加血流量到多數器官，而其他的前列腺素 通常是增加心輸出量。發炎素（Leukotdenes)較能減低冠狀血 流量而血栓原質-A2 ( thromboxane A2)是一個強力的血管收縮 劑。 二十碳烷類的抑制劑或其生合成之抑制劑包括前列腺素阻 斷劑、血栓原質生合成抑制劑、發炎素抑制劑、非固醇類抗發 炎藥（NSAID )、及C0X抑制劑。阻斷或干擾各種不同的二十碳 烷類或二十碳烷類前驅物的生合成作用或生化活性，也可能增 加或減少收縮的數目，但不影響節律，這可能是經由一個影響 周邊或初期生化反應或生合成作用的間接機轉而發生。 血栓原質合成酶抑制劑的例子，包括p i r m a g r e 1及d a ζ ο X i b e η。 發炎素（Leukotriene)抑制劑包括zileuton。 非固醇類抗發炎樂（NSAID)的例子，包括diclofenac、 etodolac、fenoprofen、lurbiprofen、易卜普吩（ibuprofen )、吲哚 美新（indomethacin )、ketoprofen、ketorolac、meclofenamate、 fenamic acid、meloxicam、nabumetone、naproxin ' oxaprozin、 piroxicam、sulindac、及 tolmetin o COX 抑制劑的例子’包括 aspirin、celecoxib、rofecoxib、及 valdecoxib o 19 ‘參紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------·φ^ — (請先閲讀背面之注意事項再行繪製)

、^T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 200406223 E6 F6 五、發明之詳細説明: .生體可黏性載體包含一個生體可黏性.、吸水膨脹、水不溶 性、交錯連結的多羧酸聚合物。一個理想的載體，可能是一個 凝膠劑配方，含有一個親羰聚合物（polycarbophil )基劑，並設 計爲能有控制的且延時釋出局部麻醉劑穿過陰道黏膜。爲其他 目的投與不同治療劑之相同配方已於美國專利案號5,543,15〇 及案號6,126,959案中描述，其所表示之內容一倂於此處提出作 爲參考。 美國專利案號5,543,150案揭示及專利申請相同的延時釋出 黃體素之陰道用配方之用途，可提供一級子宮通過效應（first uterine pass effect):直接地、局部遞送黃體素，來改善子宮內 膜分泌變形而仍可維持很低的黃體素血中濃度。同樣地，美國 專利案號6，126,959案也揭示及申請其他相同的延時釋出之陰 道遞送治療劑配方之用途及組成，可加強局部效能而不致使治 療劑血中濃度過高發生不良結果。 本發明也相關於一個治療或預防骨盆疼痛的方法，包括由陰 道投與該藥劑組成，這種投藥方式證實治療或預防與子宮節律 異常相關之骨盆疼痛之治療利益。 本發明也相關於一個治療或改善不孕症的方法·，包括由陰道 投與該藥劑組成，這種投藥方式證實治療或改善與子宮節律異 常相關之不孕症之治療利益。 理想的情況是，於本具體實例，所投與本組成之劑量係視治 療藥劑種類而約1%至12.5 %之治療藥劑濃度。舉例來說，利多 卡·因（lidocaine )當作治療劑投與時，其劑量濃度爲2%、5%、 和1 0% ;而terbutaline則是以0· 1 %至1 %濃度投與。 本發明組合物係可便利地遞送至黏膜表面，如陰道、口腔、 肛門、眼部、或其他表面。本組成物可應用於陰道，也可以配 方作爲適當的陰道用組成物，如凝膠劑或霜劑，甚至作成凝膠 化銳劑來投與，當然不局限於此處所說者。投與時，組成物擴 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ---------·φ^ — (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 訂一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 200406223 E6 F6 五、發明之詳細説明： 一 散^經過陰道黏膜進入目標組織中，疼痛緩解係因針對疼痛的原 ·、 因或來源即增多的或節律異常的收縮，作治療或預防。 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 本發明具體實例之立即釋出型組成中之治療藥劑係以高濃 度擴散進入子宮內膜，改變功能失調之子宮收縮情形，來控制 由此而來的疼痛。將全身循環系統中的治療藥劑保持在低濃度 就能使治療免於全身性的不良反應。欲使治療藥劑的釋出和效 能可以輕易地持續至少48小時或更久，必須視治療藥劑和配方 而定’而該配方可以調整修改以延伸或縮短治療藥劑的釋出。 與本發明可以倂用之理想的局部麻醉劑是利多卡因，利多卡 因是一種抗心律不整劑，更常用作局部麻醉劑一般。其化學式 爲2-(二乙基氨基）-Ν-(2,6·二甲基苯基）乙醯胺 (2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide)，分子量爲 234.34，其結構式如下： 把利多卡因局部投與至作用部位時，它是一種非常安全、有 效的麻醉劑，雖然血中濃度如，果過多也會導致不良反應。利多 卡因的半衰期約1.5至2小時）這時間已夠長到使其在延時釋 出配方中很實用。 特定選擇的藥物遞送配方包括一個交錯連結多羧酸聚合物 配方，已描述於美國專利案號4,61 5,697中（“ 697”專利），其 內容一倂於此提出，作爲參考。一般而言，在這種配方中該聚 合物之單體物至少約80%含有至少一個羧基官能基。交錯連結 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 劑的量要達到產生足夠的生體黏附性，使整個系統保持黏附於 目標上皮表面一段充分的時間，而使預期的劑量發生。當然， 現今技術水準能配方出來的釋出劑量越高，則釋出持續時間就 越長；當配方濃度隨每單位劑量的配方量成反比改變，或直接 隨治療藥劑釋出時間而改變時，其關鍵因素就是每單位時間投 與的治療藥劑量。換句話說，一個較高治療藥劑濃度的配方中 能遞送更慢，及/或用一個較小劑量的配方，達到治療藥劑相同 21 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200406223 E6 F6 ___ 五、發明之詳細説明: ~Wim m — (請先閲讀背面之注意事項再行繪裝) 本組成具體實例應用於陰道給藥，該配方能理想地繼續黏附 於上皮表面一段約24至48小時的時間，這樣的結果係臨床上 於各不同時間測量出來的，方法是藉著從陰道測試樣本的酸鹼 値降低力來得知聚合物是否持續存在。通常要達到上述生體可 黏性的水準’父錯連結物的量要佔聚合物約〇. 1至6 %重量比， 更好是約1至2%重量比。另外’也能用商業用的測量吸附強度 的表面張力劑測量生體可黏性。 聚合物配方能調整用來控制局部麻醉劑之釋出速率，如利多 卡因，其方式爲改變交錯連結物在聚合物中的量。適當的聚合 物內交錯連結物包括二乙烯基乙二醇（divinyl glycol)、二乙烯 基苯（divinylbenzene)、氮，氮-二稀丙基丙烯醯胺 (N，N-diallylacrylamide)、3,4-二經基-1,5-己二燦 .(3,4-dihydroxy-l，5-hexadiene )、2,5-二甲基-1,5-己二烯 (2,5-dimethyl-l，5-hexadiene)、及其他類似劑。 ’ 應用於此配方中的理想聚合物是美國藥典收載之親羰聚合 物，市面上可購得之商品爲Noveon, Inc.，（ Cleveland, Ohio )生 產、商品名爲N〇VE0N®-AA1。親羰聚合物是聚丙烯酸 (poly acrylic acid )與二乙烯基乙二醇（di vinyl glycol )交錯連 結而成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其他可以使用於此類藥物遞送系統配方的有效生體可黏性 聚合物則記述在“ 697專利”中，舉例而言，這些物質包括聚丙 烯酸（polyacrylic acid)聚合物與3,4-二羥基-1，5-己二烯 (3,4-dihydroxy-l，5-hexadiene )交錯連結者，以及聚丙嫌酸聚合 物與二乙燒基苯（di·vinyl benzene )交錯連結者。 一般上，這些聚合物不會以它們鹽類形式使用，因爲此舉將 減低它們的生體可黏性能力，也抑制離子化藥物結合。雙價鹽 類如鈣鹽使生體可黏力大大減少，單價鹽類如鈉鹽則不會減低 22 广冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Η · 200406223 E6 F6 五、發明之詳細説明: 如此多的生體可黏性。 ：.. (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 此類生體可黏性聚合物之製備，可以採用傳統的自由基聚合 反應（free radical polymerization )技術，使用的起始劑如過氧 化苯酸（benzoyl peroxide )、氧代雙異丁腈 (azobisisobutyronitrile )及其類似物。有用的生體可黏劑之例 示製劑於“ 697專利”中記述。 生體可黏劑之配方可以是凝膠劑、霜劑、錠劑、九劑、膠囊 劑、栓劑、薄膜、或其他任何藥劑學上可接受的形式，能黏附 於黏膜上且不易洗去。本發明的理想配方是凝膠劑形式。 此外，“ 697專利”所稱的添加物，可用於配方中與交錯連 結聚合物混合，以達到遞送系統最大預期效益或促使病人感覺 舒適，此類添加物並不侷限於此所舉之例示，包括：潤滑劑、 增塑劑、防腐劑、凝膠形成物、錠劑形成物、九劑形成物、栓 劑形成物、薄膜形成物、霜劑形成物、崩散劑、塗蓋劑、黏合 劑、載色劑、基劑、染色劑、矯味劑、濕潤劑、黏滯性控制劑、 ,酸鹼値調整劑、及其他相類似的、常用的藥劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本組成物具體實例可以用現今技術冰準所知的各種方式遞 送至陰道，例如（但不侷限於此處所說者）栓塞、灌洗、及人 工置入，其中一種遞送方法係使用一種裝置，類似美國設計專 利D345,21 1及D375,352號所記述者，這些裝置是橢圓形中空管 狀容器，其一端能夠打開，而另一端有密封於容器中的藥物組 成，病人很容易就可以使用。此處所稱之容器也能保持本配方 和治療藥劑於一個密封、無菌的環境，一直到使用時。使用時 此類容器被打開而開口端深入陰道中，擠壓另一端將容器中的 內容物送至陰道中。 因此’藉由遞送充足數量的治療藥劑到相關組織並持續一段 相當長的時間，本發明具體實例可用來治療某些疼痛的潛在原 因。遞送藥物的系統提供一個穩定的藥物來源，可達到影響組 23 [本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 200406223

6 6 E F : 五、發明之詳細説明： 織收縮力的濃度，冬錐持全身系統低濃度以避免不良反應。 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 局部麻醉劑通常以其基本形式或未質子化形式被使用，於此 類形式下，這些麻醉劑只有少許水溶性；於其他形式下，這些 麻醉劑則是以水溶性鹽類如鹽酸鹽被使用。未質子化形式之局 部麻醉劑必須以擴散方式穿過細胞膜到作用部位，質子化者可 以優先地和納通路（N a + c h a n n e 1)交互作用。一個理想的實例 中’局部麻醉劑係用其基本形式且懸浮於一種凝膠劑或凝膝型 錠劑來遞送。 局部麻醉劑如利多卡因作用於子宮肌肉係當作抗節律異常 |劑’並且反轉子宮運動不良，作爲預防因運動不良而非因收縮 ;頻次所致子宮痙攣的疼痛的方法。局部麻醉劑也能預防子宮內 膜組織異位，因其限制節律異常之收縮引起之月經逆行，同時 對於與月經困難相關連之輕度子宮內膜組織異位所致之不孕症 之婦女，局部麻醉劑也能幫助精子傳送。 一般傳統的口服或注射劑型的麻醉劑，必須達到很高的血中 丨濃度才能有足夠的子宮組織濃度以呈現抗節律異常效果，即使 「是所謂「關鍵點」注射劑，雖然其投與方式較即時型配方更方 丨便及舒適，仍會引起較高的血中濃度，並且出現明顯的不良反 應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 【實施例】 以下例示之配方可依據本發明製出，所有的成份係以重量百 分比表示。 例一 例二 例三 例四 例五 例六 鹽酸利多卡因 (Lidocaine Hydrochloride ) 6.15 6.15 6.15 6.15 6.15 6.15 親羰聚合物 1.00 0.75 1.25 1.50 1.00 0.75 24 用 適 度 尺 張 紙 準 標 家 國

A4 V)/ S N 嫠 公 97 2 200406223 E6 F6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明之詳細説明： (polycarbophil ) NATR0S0L® 250 HHX 2.00 2.25 1.50 1.50 2.00 2.00 甘油 12.90 12.90 12.90 12.90 15.00 12.90 山梨酸 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 經基苯酸甲酯 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18 純水 77.69 77.69 77.94 77.69 75.59 77.94 例七 例八 例九 例十 例十 鹽酸利多卡因 (Lidocaine Hydrochloride ) 12.30 12.30 12.30 2.46 2.46 親羰聚合物\ (polycarbophil USP) 1.00 1.00 1.00 1.00 0.75 Carbopol 974P NF - 1.00 1.50 - - NATROSOL® 250 HHX 2.00 1.00 - 2.00 2.00 甘油 12.90 12.90 12.90 12.90 12.90 山梨酸 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 羥基苯酸甲酯 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18 純水 70.82 70.82 71.32 80.66 80.91 例十 例十 例十 四 例十 五 例十 •六· 例十 七 易卜普吩 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50 — 25 · (請先聞讀背面之注意事項再行繪製) 麥紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 200406223 E6 F6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明之詳細説明： (Ibuprofen ) 親羰聚合物 (polycarbophil ) 1.00 0.75 1.25 1.50 1.00 0.75 NATR0S0L® 250 HHX 2.00 2.25 1.50 1.50 2.00 2.00 甘油 12.90 12.90 12.90 12.90 15.00 12.90 山梨酸 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 羥基苯酸甲酯 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18 純水 81.34 81.34 81.59 81.34 79.24 81.59 例-十 八 例十 九 例二 十 例二 例二 易卜普吩 (Ibuprofen ) 5.00 5.00 5.00 1.25 1.25 親羰聚合物 (polycarbophil USP ) 1.00 1.00 1.00 1.00 0.75 Carbopol 974P NF - 1.00 1.50 - - NATROSOL® 250 HHX 2.00 1.00 - 2.00 2.00 甘油 12.90 12.90 12.90 12.90 12.90 山梨酸 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 羥基苯酸甲酯 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18 純水 78.12 78.12 78.62 81.87 82.12 例二 例二 四 例二 五 例二 1 . 例二 七 例二 八 26 · (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 夺紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公簸） 200406223 五、發明之詳細説明

E6 F6 Dilti azem 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50 親羰聚合物 (polycarbophil ) 1.00 0.75 1.25 1.50 1.00 0.75 NATROSOL® 250 HHX 2.00 2.25 1.50 1.50 2.00 2.00 甘油 12.90 12.90 12.90 12.90 15.00 12.90 山梨酸 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 羥基苯酸甲酯 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18 純水 81.34 81.34 81.59 81.34 79.24 81.59 例七 例八 例九 例十 例十 Diltiazem 3.50 3.50 3.50 1.25 1.25 親羰聚合物 (polycarbophil USP) 1.00 1.00 1.00 1.00 0.75 Carbopol 974P NF - 1.00 1.50 • - NATROSOL® 250 HHX 2.00 1.00 - 2.00 2.00 甘油 12.90 12.90 12.90 12.90 12.90 山梨酸 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 羥基苯酸甲酯 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18 純水 79.62 79.62 80.12 81.87 82.12

Terbutaline酉己方之實例j爲: Terbutaline sulfate Carbopol 974P 0.40% 3.00% 27 :度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐)

200406223 E6 F6 五、發明之詳細説明： 興鑛聚合物（polycarbophil ) 2.00% 甘油 12.90% C請先聞讀背面之注意事項再行繪製) 甲基對苯（Methyl paraben) 0.18% 山梨酸 0.08% 水 81.44% 從陰道投與抗節律異常藥劑的適用配方，不侷限此處所舉之 例’其包含親鎖聚合物、carbopo卜NATRO SOL®、甘油（glycerol)、 山梨酸（sorbic acid)、經基苯酸甲酯（methyl hydroxybenzoate)、 及混合有抗節律異常藥劑（理想的是利多卡因或易卜普吩）之 純水。 山梨酸和羥基苯酸甲酯是防腐劑，可以用其它已知的防腐劑 替代’如安息香酸（benzoic acid)、丙基對苯（propylparaben)、 丙酸（propionic acid)。

Carbopol®是凝膠形成劑，理想的是Carbopol® 974P，但可以 用其它的凝膠形成劑替代，並不僅只侷限於Carbopol® 934P、 Carbopol® 980、Carbopol® 940，事實上，任何現今技術水準常 用作形成凝膠的鑛基體（carbomer)都可與本發明合用。 NATROSOL·® 250 HHX是黏滯性強化齊IJ ，可以用其它已知的 黏滯性強化劑替代，如甲基纖維素或丙基纖維素。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甘油是濕潤劑，替代的濕潤劑包括：例如，丙撐二醇 (propylene glycol)、二丙擦二醇（dipropylene glycol)。 如同業界所知，本組成可以加以改變而影響配方的某些性 質，例如，生體可黏性聚合物的濃度能經過調整來提供較大或 較少的生體可黏度；黏稠度可以藉由改變酸鹼値或改變聚合物 或凝膠形成劑的濃度來改變；酸.鹼値也能改變至適當程度以影 響釋出速率或配方的生體可黏性。所有的成份均爲人熟知並能 輕易從工業界供應商得到。 28 47沐紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200406223 E6 F6 五、發明之詳細説明: 所以’從具體實例中，本發明提供陰道投與抗節律異常藥劑 之用法及組成，以治療因節律異常所致之骨盆疼痛。該延時釋 出之配方能產生有效的局部治療而又不致發生血中濃度過高引 起不良副作用。 本件中所提之任何及全部發表和專利申請，均爲本發明所屬 業界技術水準的指標範圍，此處所稱之全部發表和專利申請， 如同個別的發表和專利申請，其特殊性和個別性均相同，一倂 於此作爲參考。 必須要了解的是，本發明並不侷限於此處所勾畫和描述的嚴 格架構，因此業界任何人藉由此處揭示的內容或從此處定型的 實驗法，可輕易完成所有好的變更，均視爲本案申請專利範匱[ 所定義之本發明的精神及範圍。 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 29 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 200406223 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 【申請專利範圍】 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 1、 一種生體可黏性藥劑組成物，包含一個離子化治療藥劑 和一個離子化聚合物，其中聚合物係充分離子化與治療藥劑發 生化學鍵合，能使組合物在一個受控制的狀態下經一段時間釋. 出治療藥劑，並且其中的組合物不需要一個乳化系統來投與治 療藥劑。 2、 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中之聚合物係 陰離子。 ’ • ν 3、 如申請專利範圍第1項所述之組合‘物？ _其中之聚合物係 陽離子，並且組合物更含有一個生體可黏性物質。 4、 如申請專利範圍第2項所述之組合物，其中之治療藥劑 係陰離子，並且組成更包含一個陽離子複合劑，可和治療藥劑_ 形成一個複合物，複合物化學鍵合於陰離子聚合物。 5、 如申請專利範圍第4項所述之組合物，其中之聚合物係 :充分離子化，與治療藥劑鍵合爲複合物，並產生組成物之生體 可黏性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6、 如申請專利範圍第2項所述之組合物，其中之聚合物係 充分離子化以提供生體可黏性。 7、 如申請專利範圍第6項所述之組合物，其中之聚合物係 一個生體可黏性、吸水膨脹、但不溶於水、交錯連結的多羧酸 聚合物（polycarboxylic acid polymer)。 ςη 1~~1—一-— ----------------------------------------------------------------------------------- . ——. - —1 w - ... 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 一 一 200406223 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8、 如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中之聚合物包 含親碳組合物（polycarbophil)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9、 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中之治療藥劑 釋出經過一段時間，至少約6小時。 1 0、如申請專利範圍第2項所述之組合物，其中之治療藥 劑釋出經過一段時間，至少約12小時。 1 1、如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中之治療藥 劑釋出經過一段時間，至少約24小時。 1 2、如申請專利範圍第1 1項所述之組合物，其中之治療 藥劑釋出經過二至三天的一段時間。 1 3、如申請專利範圍第1 2項所述之組合物，其中之治療 藥劑釋出經過3.5天的一段時間。 1 4、如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中之治療藥 劑係陽離子治療藥劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 5、如申請專利範圍第1 4項所述之組合物，其中之治療 藥劑包括 amitriptyline、amantadine、amiodarone、meclizine、 diphenhydramine、hydroxyzine、或 atropine 之一個或一個以上。 1 6、如申請專利範圍第1 4項所述之組合物，其中之治療 藥劑包括利多卡因（lidocaine)、benzocaine、普羅卡因 (procaine )、buprenorphine、嗎啡（morphine )、bromocriptine、 1 -一 -----------------------— , _________________________ ^ J ________________________________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200406223 A8 B8 C8 __ D8 六、申請專利範圍 bupropion、buspirone、butorphanpl、chlorpromazine、clindamycin、 clonidine 或 clomiphene 之一個或一個以上。 1 7、如申請專利範圍第1 4項所述之組合物，其中之治療 藥劑包括 cyclibenzaprine、doxazosin、fentanyl、fluoxetine、 leuprolide、octreotide、ondansetron、pioglitazone、oxybutynin、 raloxifene、ticlopidine 或 terbutaline 之一個或一個以上。 1 8、如申請專利範第3項所述之組合物，其中之治療藥劑 係陰離子治療藥劑。 1 9、如申請專利範圍第1 8項所述之組合物，其中之治療 丨樂劑包括 naproxen、phenobarbital、foscarnet、ganciclovir、 cidofovir、fanciclovir、penciclovir、fosinopril、divalproex、 cefuroxime、pravastatin、rabeprazole 或 warfarin 之一個或一個 以上。 2 0、如申請專利範圍第2項所述之姐成物，其中之組成物 係一個凝膠形式。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 1、如申請專利範圍第2項所述之組成物，其中之組成物 係一個錠劑形式。 2 2、如申請專利範圍第2 1項所述之組成物，其中錠劑係 配方爲在錠劑製造時發生水化作用，於聚合物和治療藥劑間形 成複合物。 2 3、如申請專利範圍第2 1項所述之組成物，其中錠劑係 _____________________ _______________________________— —…— _________________________________22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — 200406223 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 配方爲在錠劑投與病人時發生水化作用，於聚合物和治療藥劑 間形成麁合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 4、一個藥劑組成物，包含一個治療藥劑和一個生體可黏 性、吸水膨脹但不溶水的、交錯連結的多羧酸聚合物；其中所 稱之治療藥劑含有以下之一個或一個以上：amitriptyline、 amatadine、amiodarone、meclizine、diphenhydramine、 hydroxyzine、atropine、利多卡因（lidocaine)、benzocaine、普 羅卡因（procaine)、buprenorphine、嗎口非（morphine)、 bromocriptine、bupropion、buapirone、butorphanol、 chlorpromazine、clindamycin、clonidine、clomiphene、 cyclobenzaprine、doxazosin、芬坦尼（fentanyl)、fluoxetine、 leuprolide、octreotide、ondansetron、pioglitazone、oxybutynin、 raloxifene、ticlopidine、和 terbutaline ;且治療藥劑係以一個受 控制的狀態經一段長時間釋出。其中之組成物不需要藉一個乳 化系統來投與治療藥劑。 2 5、如申請專利範圍第2 4項所述之組成物，其中之聚合 物包含親羰聚合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 2 6、一個藥劑組成物，包含一個治療藥劑和一個生體可黏 性、吸水膨脹但不溶水的、交錯連結的多羧酸聚合物；其中 所稱之治療藥劑含有以下之一個或一個以上：naproxen、 phenobarbital、foscarnet、ganciclovir、acyclovir、cidofovir、 fanciclovir、penciclovir、fosinopril、divalproex、cefuroxime、 pravastatine、rabeprazole、和 warfarin ;且治療藥劑係以一個受 控制的狀態經一段長時間釋出；其中 之組成物不需要藉一個乳化系統來投與治療藥劑。 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200406223 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 7、如申請專利範圍第2 6項所述之組成物，其中之聚合 物包含親羰聚合物。 2 8、一個用於治療或預防骨盆疼痛、或用於治療或改善不 孕症之藥劑組成物，均關連於子宮節律異常所致者；其 組成包含一個有治療效果數量之離子化抗節律異常治療藥 物和一個生體可黏性、吸水膨脹但不溶水的、交錯連結的多羧 酸聚合物；如此之治療藥劑係以一個受控制的狀態經一段長時 間釋出；其中 之組成物不需要藉一個乳化系統來投與治療藥劑。 2 9、如申請專利範圍第2 8項所述之組成物，其中之聚合 |物包含親羰聚合物且治療藥劑是利多卡因（lid〇caine )。 I 3 0、一個治療或預防在一個哺乳類的疾病或狀況的方法， 包含投與一個組成物，該組成物包含一個有治療效果數量之離 丨子化抗節律異常治療藥物和一個離子化聚合物，其中之聚合物 i係充分離子化以提供和治療藥劑之化學鍵合，治療藥劑藉由與 ;聚合物之化學鍵合得以一個受控制的狀態經~段長時間釋出； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 且組成物不需要藉一個乳化系統來投與治療藥劑。 3 1、如申請專利範圍第3 0項所述之方法，其中之聚合物 爲陰離子，且組合物進而包含一個陽離子複合劑，可和治療藥 劑形成一個複合物，也與陰離子聚合物化學鍵合。 3 2、如申請專利範圍第3 1項所述之方法，其中之治療藥 劑之釋出經一段時間至少約6小時。 一.-.„广.———-------------------------—.一—.... — 34 一圓 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ —--- 200406223 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 3、如申請專利範圍第3 1項所述之方法，其中之治療藥 劑含有以下之一個或一個以上：amitriptyline、amatadine、 amiodarone、meclizine、diphenhydramine、hydroxyzine、atropine、 利多卡因（lidocaine)、benzocaine、普羅卡因（procaine)、 buprenorphine、嗎啡（morphine )、bromocriptine、bupropion、 buapirone、butorphanol、chlorpromazine、clindamycin’clonidine、 clomiphene、cyclobenzaprine、doxazosin、芬坦尼（fentanyl)、 fluoxetine、leuprolide、octreotide、ondansetron、pioglitazone、 oxybutynin、raloxifene、ticlopidine、.和 terbutaline o 3 4、如申請專利範圍第3 0項所述之方法，其中之聚合物 丨爲陽離子，且組成物進而包含一個生體可黏劑。 3 5、如申請專利範圍第3 4項所述之方法，其中之治療藥 ，含有以下之一個或一個以上：naproxen、phenobarbital、 ;foscarnet、ganciclovir、acyclovir、cidofovir、fanciclovir、 penciclovir、fosinopril、divalproex、cefuroxime、pravastatine、 了abeprazole、和 warfarin o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 6、一個包含由陰道投與一個組成物來治療或預防骨盆疼 痛、或治療或改善不孕症的方法，其中組成物包含一個有治療 效果數量之離子化抗節律異常治療藥物和一個生體可黏性、吸 水膨脹但不溶水的、交錯連結的多羧酸聚合物，如此之治療藥 劑係以一個受控制的狀態經一段長時間釋出；其中之組成物不 需要藉一個乳化系統來投與治療藥劑。 3 7、如申請專利範圍第3 6項所述之方法，其中之聚合物 ..— 3 s '**-*V* — _*..-_‘一·...---·-. . -- - ' - ·.··一 _一 . ... 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 8 8 8 8 ABCD 200406223 ττ、申請專利範圍 包含親羰聚合物，且組成物係配方爲出治療藥劑於投與後至 少經一段時間約一天。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 8、一個生體可黏性的組合物，包含一個離子化治療藥劑 :和一個離子化聚合物，其中組合物不需要藉一個乳化系統來釋 I . - I出治療藥劑，並且聚合物係充分離子化以提供和治療藥劑之化 學鍵合，使治療藥劑能以一個受控制的狀態經一段長時間釋 出；該組成物因治療目的而用於一個治療人類或哺乳類身體的 方法中。 ! ! · ϊ 39、一個藥劑組成物，包含一個治療藥劑和一個生體可黏 性、吸水膨脹但不溶水的、交錯連結的多羧酸聚合物；其中之 組成物不需要藉一個乳化系統來投與治療藥劑，而所稱之治療 藥劑含有以下之一個或一個以上：amitriptyline、amatadine、 amiodarone、meclizine、diphenhydramine、hydroxyzine、atropine、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 利多卡因（lidocaine )、benzocaine、普羅卡因（procaine )、 buprenorphine、嗎啡（ morphine)、bromocriptine、bupropion、 buapirone、butorphanol、chlorpromazine、clindamycin、clonidine、 clomiphene、cyclobenzaprine、doxazosin、芬坦尼（fentanyl)、 fluoxetine、leuprolide、octreotide、ondansetron、pioglitazone、 oxybutynin、raloxifene、ticlopidine、和 terbutaline;且治療藥劑 係以一個受控制的狀態經一段長時間釋出，該組成物因治療目 的而用於一個治療人類或哺乳類身體的方法中。 | 4 0、一個組成物，包含一個治療藥劑和一個生體可黏性、 丨 吸水膨脹但不溶水的、交錯連結的多羧酸聚合物；其中之組成 物不需要藉一個乳化系統來投與治療藥劑，而所稱之治療藥劑 ！ 含有以下之一個或一個以上：naproxen、phenobarbital、 | .......—一—________________________________^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 200406223 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 foscarnet 、 ganciclovir 、 acyclovir 、 cidofoWr 、 fanciclovir 、 penCiclovir、fosinopril、divalproex、cefuroxime、pravastatine、 rabeprazole、和warfarin。且治療藥劑係以一個受控制的狀態經 一段長時間釋出；該組成物因治療目的而用於一個治療人類或 哺乳類身體的方法中。 4 1、使用一個離子化、抗節律異常治療藥劑和一個生體可 黏性、吸水膨脹但不溶水的、交錯連結的多羧酸聚合物，製造 一個製劑，用於治療或預防骨盆疼痛、或用於治療或改善不孕 症，關連於子宮節律異常所致者；其中之製劑不須藉一個乳化 系統來釋出治療藥劑，_且其配方爲使治療藥劑係以一個受控制 的狀態經一段長時間釋出。 4 2、使用一個離子化、抗節律異常治療藥劑和一個離子化 聚合物，製造一個製劑，用於黏膜表面投與，其中之製劑不須 藉一個乳化系統來釋出治療藥劑，且其配方爲使治療藥劑係以 一個受控制的狀態，透過和聚合物之化學鍵合，經一段長時間 釋出，其中之聚合物充分離子化以提供和治療藥劑作化學鍵合。 4 3、依據申請專利範圍第4 2項，其中所使用之藥物製劑 係用於治療或預防和子宮節律異常相關的、導致的臨床狀況。 4 4、使用一個離子化、抗節律異常治療藥劑和一個生體可 黏性、吸水膨脹但不溶水的、交錯連結的多羧酸聚合物，製造 一個陰道投與的製劑，用於治療或預防骨盆疼痛、或用於治療 或改善不孕症，其中之製劑不須藉一個乳化系統來釋出治療藥 劑，且其配方爲使治療藥劑係以一個受控制的狀態，經一段長 時間釋出。 ___________37 —_____________________________........…............…— 本紙張尺度適财關家梯準（CNST^4雜（21GX297公^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)