ES2947949T3 - Composiciones formadoras de espuma para administrar un activo a una cavidad corporal - Google Patents

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Abstract

Se proporciona una formulación formadora de espuma y un método para administrar un compuesto médicamente activo o cosmético o revitalizante a la piel, a una herida o a una cavidad corporal. La formulación formadora de espuma contiene cristales de monoglicérido, un agente de soplado hidrófilo en una cantidad para soplar la composición formadora de espuma y formar una espuma, agua y un compuesto médico, cosmético o revitalizante. La composición formadora de espuma es adecuada para su aplicación sobre la piel, heridas y cavidades corporales cuando se sopla para formar la espuma y la espuma se funde a la temperatura corporal para liberar el contenido. También se proporciona un vehículo de composición formadora de espuma para administrar un agente activo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones formadoras de espuma para administrar un activo a una cavidad corporal
Campo de la invención
La invención se refiere a composiciones formadoras de espuma que contienen lípidos cristalinos y composiciones para su uso en métodos para el suministro local de agentes médicamente activos en la piel o en una cavidad corporal. La invención también se refiere a un novedoso sistema de suministro de espuma y composiciones para su uso en un método de suministro.
Antecedentes de la invención
Hemos descubierto que las formulaciones de espuma tópica e intracavitaria son adecuadas para la administración de agentes médicamente activos. La espuma tiene varias propiedades atractivas en el tratamiento médico, ya que tiene capacidad para extenderse por grandes superficies y tiene una baja densidad, lo que hace que su administración en áreas sensibles, tales como heridas, áreas infectadas o inflamadas, o tejido cutáneo postoperatorio sea menos dolorosa. La espuma también se extiende correctamente en las cavidades corporales.
Los monoglicéridos se han utilizado con propelentes lipídicos. Sin embargo, si se utiliza un propelente lipídico en combinación con monoglicéridos cristalinos, se ha observado que el producto resultante es no homogéneo y no cristalino. Sorprendentemente, hemos descubierto que si se utilizan propelentes polares o hidrófilos es posible mantener la estructura cristalina de los monoglicéridos, y el producto resultante es estable y homogéneo.
Existen varios problemas asociados con el suministro de fármacos en una cavidad corporal y en la piel. Una cuestión importante es la distribución del fármaco. Las formulaciones semisólidas, cremas, geles y pomadas no son capaces de generar una administración uniforme del fármaco en el área de la cavidad corporal. Además, la administración de semisólidos en áreas sensibles de la piel es menos adecuada, ya que el trabajo mecánico para administrar el producto puede crear dolor e incomodidad. Las formulaciones de espuma basadas en lípidos cristalinos pueden ser la solución a este problema. El tratamiento de infecciones e inflamaciones en los órganos reproductores, tales como las ITS, infecciones de transmisión sexual, vaginosis bacteriana y vulvovaginitis, es un ámbito en el que la espuma inventada presenta ventajas con respecto a la distribución y suministro del fármaco. También es problemático el tratamiento de las molestias vaginales, tales como mal olor, dolor, picazón y aumento de la excreción de flujo vaginal. El uso excesivo de tratamientos sistémicos con agentes activos, tales como los antibióticos, ha provocado el desarrollo de resistencias y la diversidad de las enfermedades, lo que conduce a la necesidad de varios tratamientos con diferentes activos que aumentan el riesgo de un mal tratamiento. La dificultad de diagnóstico es otra cuestión que puede hacer que las terapias sean ineficaces. Hasta ahora, el tratamiento local ha sido ineficaz. Las razones de la ineficacia del tratamiento local son en parte la falta de agentes locales efectivos, pero también la cobertura superficial inefectiva del producto local. Un producto en gel o un vagitorio no suministran el fármaco en toda el área de los órganos reproductores.
El tratamiento local de enfermedades en cavidades corporales, tales como la vagina, la uretra, el oído, el ano y la cavidad nasal, en general requiere el tratamiento de toda el área de la cavidad corporal. Si sólo se trata una parte del área, las infecciones e inflamaciones locales pueden quedar parcialmente sin tratar y pronto recuperarán su solidez original. Los preparados intracavitarios, tales como geles, pomadas, vagitorios/supositorios y comprimidos, tienen el inconveniente de que sólo tratan una pequeña parte de la superficie. En el caso del suministro sistémico de compuestos activos mediante la administración en cavidades corporales, la falta de cobertura de la superficie significa que sólo se expone un área pequeña y variable de vez en cuando. Esto conducirá a una absorción impredecible del fármaco y a una variación de la respuesta biológica y del efecto médico, así como al riesgo de desarrollo de resistencias. Por el contrario, el presente sistema de suministro novedoso es capaz de tratar toda la superficie de una cavidad corporal debido a su estructura cristalina sólida en una composición seleccionada para proporcionar una espuma mecánicamente estable. Las cavidades corporales pueden ser naturales o artificiales, creadas por heridas o cirugía.
Otro aspecto del suministro tópico de fármacos en el que se necesita una espuma es la administración en áreas grandes y sensibles. El tratamiento de áreas sensibles, como en la dermatitis y en heridas infectadas o crónicas, se beneficiará de un contacto físico mínimo y aquí el uso de la espuma inventada es beneficioso para el paciente y el cumplimiento del paciente.
La utilidad del uso de espumas para el tratamiento de cavidades corporales se describe en Arzhavitina A, Steckel H., “Foams for pharmaceutical and cosmetic application”. Int J Pharm. 2010 Jul 15;394(1-2): 1-17. doi: 10.1016/j.ijpharm.
2010.04.028. Epub 2010 Abr 29. Las espumas que contienen monoacilglicéridos no son comunes. En US 4.684.479 se describe el uso de acilmonoglicéridos en espumas, formación de microburbujas. No hay información sobre el punto de fusión y el acilmonoglicérido no está en forma cristalina. En US 5.554.315 se describe el uso de acilmonoglicéridos para mejorar las propiedades físicas de espumas basadas en tensoactivos, éteres de polioxialquileno. En US 5.693.258 se describe el uso de derivados de polioxietileno de acilmonoglicéridos para espumas. No se menciona el uso de acilmonoglicéridos solos o de sus cristales. En US 7.141.237 y US 7.374.747 se describe el uso de alcoholes superiores, C14 a C22, un alcohol pequeño, C1 a C6, agua y un tensoactivo para la generación de una espuma sensible a la temperatura. En las presentaciones de la invención no se menciona ningún acilmonoglicérido y las formulaciones contienen un tensoactivo basado en un éster de laurinmonoglicérido. En US 7.749.488, se describe en la primera reivindicación una espuma formada por etanol, agua, un tensoactivo, un compuesto de ajuste del pH y un propelente. El tensoactivo se define como un compuesto de los grupos de los copolímeros en bloque, etoxilatos de ácidos grasos y/o alcoholes grasos, polisorbatos y etoxilatos de ésteres de glicerol. Un experto en la técnica puede añadir uno o varios de los tensoactivos de estos grupos a la composición inventada con el fin de mejorar las propiedades físicas, pero la presente invención se basa en el uso de lípidos cristalinos y su fusión a temperaturas inferiores a 37 °C, lo cual no se divulga en esta patente. En US 8.193.244 se reivindica el uso de monoacilglicerol C12 en combinación con sales de ésteres alquílicos de aminoácidos dibásicos de cadena larga como una combinación antimicrobiana sinérgica, lo cual no es relevante para la aplicación de una espuma. El uso de acilmonoglicérido C12 para el tratamiento de la otitis se ha descrito en US 8.476.319, pero no se enseña el uso del acilmonoglicérido en forma cristalina ni su fusión.
En US 8.512.723 se describe el uso de acilmonoglicéridos C12. Sin embargo, en la presente patente el producto debe contener al menos 50% de compuesto hidrófobo y no se enseña el uso del acilmonoglicérido en forma cristalina y/o su fusión. En US 8.586.008 se presenta una espuma para fines tópicos que contiene diversos agentes médicos. La patente enseña que el punto de fusión de esta espuma puede regularse con la presencia de etanol. En la formulación inventada, la temperatura de fusión se regula mediante las proporciones de mezcla de los acilmonoglicéridos. La presencia de etanol aumenta la solubilidad de los acilmonoglicéridos, inhibiendo así la formación de cristales, que es importante para las propiedades de la espuma. La patente enseña a no utilizar cristales en la formulación.
En (Tamarkin) WO2011039637 la reivindicación principal de esta solicitud de patente es “Una composición espumable sustancialmente libre de tensoactivos que comprende: a) de aproximadamente 60% a aproximadamente 95% en peso de un disolvente hidrófobo, o de aproximadamente 1% a aproximadamente 80% en peso de vaselina, y de aproximadamente 15% a aproximadamente 94% en peso de disolvente hidrófobo, en donde la cantidad total combinada de disolvente hidrófobo y vaselina es de al menos aproximadamente 60%> en peso”. La presente solicitud de patente no enseña el uso de lípidos cristalinos en una base acuosa para formar una espuma.
La solicitud anterior, publicada como el número de serie U.S. No. 2016-0201186 el 14 de julio de 2016, también se menciona en la presente. Además, en WO 2016048230 A1 se divulgan composiciones formadoras de espuma.
Es necesario mejorar el tratamiento de las infecciones en las cavidades corporales, en las heridas y en la piel, especialmente en condiciones en las que los antibióticos clásicos pueden no ser efectivos y/o en las que existe riesgo de desarrollar resistencias. Existe la necesidad de un producto que pueda administrarse inmediatamente tras el descubrimiento de una infección sin ningún riesgo de crear resistencia antibiótica al agente infeccioso y con una alta probabilidad de tratamiento eficaz independientemente de la naturaleza del agente infeccioso, por ejemplo, bacterias, virus, hongos y flagelados.
Otro problema es la estabilidad física de la formulación durante el almacenamiento. Si se utilizan propelentes lipófilos, los monoglicéridos se disolverán de forma indeseable en los propelentes. Esto reducirá la cantidad de monoglicéridos cristalinos y se producirá la separación de fases. De hecho, la formulación tendrá la forma de un sistema bifásico que contiene una fase lipídica que consiste en una solución de monoglicéridos en los propelentes solidificados por presión y una fase acuosa que contiene agua, monoglicéridos cristalinos con una superficie hidrófila y otros elementos hidrófilos. Cuando se libera del estado comprimido, el propelente se evaporará y dejará una película semisólida de agua, así como una mezcla de lípidos cristalinos y amorfos. Los ejemplos no limitativos de tales propelentes lipídicos inadecuados son el propano, butano e isopropano. Cuando se utilizan propelentes inadecuados, la estabilidad de la espuma se ve afectada y la capacidad de formación de espuma se ve comprometida. Un propelente adecuado debe ser capaz de mantener la estructura cristalina de los monoglicéridos tanto en el envase durante su periodo de validez como después de haber producido una espuma. Ejemplos de propelentes adecuados son los polares e hidrófilos que como parte principal contienen aire o una mezcla gaseosa que simula aire, oxígeno, nitrógeno, dióxido de carbono. En la presente invención demostramos que el uso de aire y propelentes similares es superior al uso de propelentes lipídicos. Otro aspecto del uso de aire como propelente o agente formador de espuma es la posibilidad de formar espumas a bajas presiones o a presiones ambientales. Esta propiedad se descubrió cuando se almacenaron formulaciones que contenían aire. La investigación microscópica reveló la existencia de burbujas de aire estables a lo largo del tiempo. Esta característica puede utilizarse para distribuir productos de espuma en recipientes no presurizados, lo cual es una gran ventaja desde el punto de vista industrial y de la seguridad.
Los agentes médicamente activos adecuados son agentes efectivos en el tratamiento de infecciones e inflamaciones cutáneas, en el tratamiento de afecciones en heridas y en cavidades corporales. Ejemplos no limitativos de agentes médicamente activos son agentes antiinflamatorios, antibióticos, antivirales, antifúngicos, agentes antipsoriásicos, agentes para el control de la humedad o el pH en la piel, así como agentes para el tratamiento del acné.
Otro problema en el tratamiento de la piel, heridas abiertas o cavidades corporales es el uso de materias extrañas. Los propelentes lipídicos ejemplificados por el propano o el butano no son fisiológicos y tales compuestos no son adecuados para uso humano o animal en cavidades corporales.
Breve descripción de la invención
La presente invención resuelve los problemas mencionados anteriormente proporcionando una espuma densa y estable de acuerdo con las reivindicaciones. El producto se mezcla con gases no lipófilos para generar cristales lipídicos estables. El producto está adaptado para su uso en la piel, en heridas u otras áreas de la piel con una función protectora alterada, y en cavidades corporales.
La presente invención comprende una suspensión o un preparado semisólido que contiene monoglicéridos cristalinos, mezclados con un propelente (agente espumante) para formar espuma. El mezclado puede realizarse en condiciones ambientales de 100 kPa (1 bar). Al administrar el producto en forma de espuma, se puede rellenar todo el volumen de la cavidad o toda la superficie del área. La espuma está fabricada para descomponerse físicamente, fundirse, a una temperatura cutánea y, de este modo, se tratará toda la superficie de la cavidad.
La presente invención también se refiere a un novedoso sistema de suministro formador de espuma que comprende cristales sólidos de lípidos que se descomponen (funden) a la temperatura corporal. La espuma es resistente y estable a temperaturas de subdescomposición (fusión), por lo que puede cubrir incluso las partes más estrechas del volumen interno de las cavidades corporales o del área a tratar en la piel. Una vez que la espuma cubre el volumen o la superficie, ésta es calentada por el cuerpo o la piel hasta que la espuma alcanza una temperatura de descomposición, y los cristales se funden y la espuma se rompe debido a la elevada temperatura. Los restos fundidos de la espuma descompuesta, un fluido viscoso no espumoso, recubren los tejidos del área tratada. Dicha espuma es útil para el suministro de agentes médicamente activos en la piel y en el interior de cavidades corporales. El producto también puede utilizarse para el suministro sistémico a través de cavidades corporales o de la piel.
El cristal de lípidos tiene una forma sólida suficiente para mantener una estructura espumosa a una temperatura inferior a las temperaturas corporal y cutánea (37 °C o 98,6 °F y 34 °C o 93,2 °F). La espuma puede fabricarse de dos modos. Uno es durante el proceso de fabricación, mezclando gases polares en el producto y posteriormente el producto se almacena en forma de una espuma a presión normal. La otra forma, que no se reivindica, consiste en introducir un gas espumante en la formulación y almacenar el producto a presión elevada, hasta 1000 kPa (10 bar), en una lata presurizada. La composición formadora de espuma que comprende cristales de lípidos y al menos un activo se almacena, y se puede utilizar un propelente para espumar la composición formadora de espuma y formar la espuma durante la aplicación a una cavidad o a la piel. Una vez colocada la espuma, el cuerpo calienta la espuma. Cuando la espuma alcanza una temperatura de descomposición (la temperatura de descomposición es inferior o igual a la temperatura corporal/cutánea), los cristales de lípidos se funden y la espuma se rompe liberando el gas espumante atrapado y el agente activo de la espuma para formar una capa de agente activo sobre el tejido expuesto dentro de la cavidad o el área tratada.
La presente invención se refiere además a composiciones para su uso en un método de administración local o sistémica de agentes activos a tejidos en la piel o dentro de cavidades corporales. Como se ha descrito anteriormente, existen varios problemas asociados a la administración dérmica e intracavitaria de fármacos. Una solución a estos problemas consiste en suministrar el agente médicamente activo en forma de una espuma de lípidos cristalinos que se funden a la temperatura corporal. La espuma tiene una estructura, por debajo de la temperatura de fusión, lo suficientemente resistente como para permitir que la espuma se distribuya en todo el volumen de una cavidad y que, al mismo tiempo, sea capaz de adherirse a toda la superficie una vez fundida. La espuma también es lo suficientemente resistente como para permitir la administración a la piel sin romperse inmediatamente.
La presente invención se refiere además a la composición formadora de espuma, que se divulga en la presente, en combinación con un dispositivo de suministro capaz de generar una espuma de la composición y que comprende un conducto guía de espuma adaptado para proporcionar el suministro de la espuma en una cavidad corporal o en un área de la piel. El conducto está generalmente adaptado para permitir la administración inicialmente a las partes de la cavidad corporal más alejadas de la entrada, por ejemplo, teniendo una longitud adecuada, y posteriormente a las partes exteriores, por ejemplo, mientras se retira el conducto de manera controlada y predeterminada.
Los objetivos de la invención pueden obtenerse mediante una composición formadora de espuma adaptada para tratar una enfermedad en la piel o en una cavidad corporal que comprende:
cristales de monoglicéridos en cantidad suficiente para formar una espuma;
un agente espumante no lipófilo en cantidad suficiente para espumar la composición formadora de espuma y formar una espuma;
al menos un agente médico eficaz contra enfermedades cutáneas o de las cavidades corporales; y
agua, en donde la composición formadora de espuma está configurada para aplicarse a la cavidad corporal cuando se espuma o se mezcla para formar la espuma y la forma se degrada a una temperatura corporal para liberar el agente médicamente activo. Todos los % son por peso de la composición total, a menos que se indique lo contrario.
Los objetivos de las invenciones también pueden obtenerse mediante una composición farmacéutica formadora de espuma para suministrar un agente activo a una cavidad corporal que comprende:
agua;
cristales de lípidos sólidos suspendidos en el agua, en donde los cristales de lípidos sólidos tienen un punto de fusión en su estado cristalino inferior a 37 °C y superior a 25 °C; y
un propelente para espumar la composición y formar una espuma, en donde los cristales de lípidos sólidos están presentes en una cantidad suficiente para soportar una espuma cuando la composición es espumada por el propelente, y la composición está adaptada para su aplicación a la cavidad corporal cuando es espumada, de manera que cuando la espuma es calentada por la cavidad corporal la espuma se degrada en el punto de fusión y libera el contenido de la espuma a los tejidos en la cavidad corporal.
Los objetivos de la invención también pueden obtenerse adaptando la composición de la espuma de modo que al fundirse ésta entre en contacto con la superficie de la cavidad para suministrar el principio activo y la forma de contacto sea resistente a la eliminación por flujo de fluidos de la herida o vagina.
Los objetivos de las invenciones se obtienen preferentemente guiando el suministro de la espuma formada a partir de las composiciones formadoras de espuma a una cavidad corporal con un conducto guía de espuma adaptado para proporcionar el suministro a toda la cavidad corporal.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una imagen de una espuma formada de acuerdo con el Ejemplo 16.
La Figura 2 es una imagen de la espuma de la Figura 1 después de 1 mes de almacenamiento.
Descripción detallada de la invención
Formulaciones de espuma.
La presente invención puede ser una forma que forma una espuma cuando se mezcla con un gas espumante. Esto puede llevarse a cabo añadiendo el gas espumante durante la fabricación a presión normal (100 kPa (1 bar)) mientras se mezcla y envasando el producto mezclado con gas a presión normal o, aunque no se reivindica, añadiendo un gas espumante a presión, hasta 1000 kPa (10 bar), y almacenándolo en un recipiente presurizado en donde la espuma se genera principalmente en la aplicación del producto en la piel o cavidades corporales. La formulación es ventajosamente una suspensión de cristales lipídicos y puede mezclarse con un gas espumante para formar una espuma. En la presente formulación hemos descubierto que una combinación preferible de dos monoglicéridos, monolaurina C12 y monomiristina C14, puede crear una espuma que se descompondrá cuando se exponga a temperaturas a la temperatura de cutánea o corporal. Esta realización describirá el uso preferido de esta espuma.
Para ejercer un efecto médico, la formulación debe estar en contacto físico con el tejido afectado. Las formulaciones locales en forma de fluidos y semisólidos sólo están en contacto con una parte menor del tejido mucoso, por lo que no pueden ejercer todo su efecto. En la presente formulación, la espuma llena en primer lugar toda la cavidad o el área de la piel y, en segundo lugar, la espuma se descompone debido a la fusión de los monoglicéridos por la temperatura corporal.
De este modo, toda la superficie interior del área tratada queda cubierta y tratada con la formulación cuando la espuma se descompone y libera el agente activo en toda el área afectada.
La espuma puede generarse mediante la adición de un propelente (agente espumante) adecuado para uso humano, que de acuerdo con la presente invención es aire o una mezcla gaseosa que simula el aire. Cualquier agente espumante deseado y adecuado de acuerdo con las reivindicaciones puede utilizarse en una cantidad suficiente para proporcionar la espuma durante la aplicación a la cavidad corporal. Una cantidad ejemplar de propelente son cantidades que inducen una presión atmosférica. La cantidad de propelente puede depender de la estructura deseada de la espuma, según lo evaluado por un experto en la técnica.
Además, la presente invención contiene un estabilizador adicional en forma de lípidos cristalinos, tales como monoglicéridos, en una cantidad de 1 a 35%. Los monoglicéridos son el 1-monolaurato de glicerol, C12, y el 1-monomiristato de glicerol, C14. La cantidad y la proporción entre C12 y C14 pueden variar en función de la viscosidad requerida del producto final. La relación C12 a C14 puede variar de 1 a 3 a 1 a 1 para un producto en crema, y de 1 a 3 a 1 a 0 para un producto en forma de loción/aerosol con menor viscosidad. La cantidad de lípidos en una crema puede variar entre 15 y 35%, mientras que las lociones y los aerosoles tienen un contenido preferible de lípidos de 1 a 15%. Los monoglicéridos están en forma cristalina en la formulación final. La fabricación de la dispersión cristalina de monoglicéridos se realiza calentando todos los componentes, véanse los ejemplos, a 70 °C y enfriándolos a una tasa fijo, de 0,5 a 5 °C por minuto, hasta que se inicia la cristalización a 30 a 39 °C. Antes o durante el proceso de cristalización puede mezclarse gas en el producto mediante agitación por oscilación o mediante el uso de homogeneizadores. El gas permanecerá en el producto durante el resto del proceso de producción y durante el envasado. Estos productos no se presurizan, pero se forma una espuma estable para el almacenamiento.
En la presente se describe un novedoso sistema de suministro de espuma, que es una formulación que en presencia de un propelente (agente espumante), tal como un gas no lipófilo, es capaz de formar espumas que comprenden cristales de lípidos (sólidos). Dichos cristales pueden comprender lípidos individuales o una mezcla de lípidos. Los lípidos adecuados son los fosfolípidos, monoglicéridos y diacilglicéridos. N-acetiletanolamidas, ésteres de ácido láctico y ácidos grasos. Como los lípidos están en su estado cristalino, la espuma mantendrá su estructura mientras llena la cavidad corporal. Los lípidos deben estar al menos parcialmente en su estado cristalino, más preferiblemente al 50%, aún más preferiblemente al 70% y lo más preferiblemente al 80% determinado mediante calorimetría de barrido.
Los lípidos cristalinos se definen por una estructura repetida continua en tres dimensiones, pero la naturaleza de la repetición puede no ser la misma en todas las direcciones. Los cristales pueden contener bicapas de agua y lípidos creando una estructura repetida de capas de agua y lípidos en una dirección y cristales de lípidos en dos direcciones. Una forma fácil de detectar la cristalinidad es estudiar la birrefringencia en el microscopio. Por ejemplo, una definición de un cristal lamelar de lípidos es un cristal sólido con continuidad tridimensional que tiene las mismas células repetidas en dos dimensiones, pero una diferente en la tercera dimensión, de Small, The lipid handbook, que puede establecerse mediante rayos X de ángulo ancho ref. La cristalinidad de los monoglicéridos en las composiciones puede determinarse mediante calorimetría diferencial de barrido (“DSC”, por sus siglas en inglés). La transferencia de cristales líquidos sólidos es exotérmica y da lugar a una liberación de energía. Esto puede determinarse mediante un calorímetro de barrido.
El uso de cristales de lípidos (sólidos) presenta varias ventajas. Dado que el estado cristalino es, en general, el estado energético más bajo, durante el almacenamiento ocurrirá muy poco con la estructura. A diferencia de las emulsiones y los cristales líquidos, que cambian con el tiempo por cristalización, sedimentación o coalescencia, las estructuras cristalinas de los lípidos sólidos no cambian con el tiempo desde el punto de vista farmacéutico. Los componentes estables se consideran una gran ventaja en el desarrollo de productos farmacéuticos.
Otra realización de la invención es la capacidad de la espuma para descomponerse (fundirse) a la temperatura cutánea o en la cavidad corporal. Cuando los cristales de lípidos se funden, el gas se libera y la espuma se descompone para formar una solución que puede recubrir el tejido en la piel o en la cavidad corporal. El contenido de la espuma, los agentes activos, los agentes modificadores del pH, etc. se liberarán en el tejido y el producto podrá ejercer su efecto. Dicha espuma debe fundirse preferiblemente a una temperatura de 25 a 37 °C, más preferiblemente de 30 a 37 °C, y lo más preferentemente de 32 a 37 °C.
Otra realización de la invención es la capacidad de llenar el volumen interno de una cavidad corporal y cubrir una superficie una vez fundida para permitir que los agentes médicamente activos que se encuentran en la formulación entren correctamente en contacto con la membrana mucosa en el sitio de administración.
Las formulaciones de suministro de espuma de acuerdo con la presente invención pueden comprender un disolvente o medio de dispersión, preferiblemente agua. El agua puede constituir el resto de la composición. Los cristales de lípidos sólidos están presentes en una cantidad adecuada para formar la espuma. La composición también puede incluir compuestos reguladores del pH y la tonicidad, y agentes farmacéuticamente activos. Las formulaciones también pueden contener agentes para mejorar las propiedades de la espuma y ejemplos no limitativos son los tensoactivos no iónicos de alto equilibrio hidrófilo-lipófilo (“HLB”, por sus siglas en inglés). Ejemplos de tales tensoactivos son ésteres de ácidos grasos y alcoholes o sacáridos de naturaleza polar.
En un procedimiento típico, pero no limitativo, los cristales sólidos de lípidos se fabrican calentando el lípido o lípidos en agua hasta 70 a 75 °C para fundir los lípidos, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente para solidificar los cristales lamelares. El agente médicamente activo puede añadirse antes, durante o después del calentamiento e incluso después del enfriamiento. A continuación, la dispersión de cristales enfriada puede diluirse, si es necesario, y mezclarse con otros agentes antes de envasarla en un recipiente presurizado. Ejemplos no limitativos de tales agentes son modificadores del pH, disolventes, potenciadores de la viscosidad, estabilizadores químicos y físicos, humectantes, emolientes y conservantes.
El producto puede presentarse en un recipiente presurizado que contenga un propelente adecuado (agente espumante). Ejemplos no limitativos de propelentes adecuados en contacto con el producto son el aire o composiciones similares de oxígeno y nitrógeno, nitrógeno, oxígeno y dióxido de carbono. Otros propelentes adecuados son igualmente uno hidrófilo y mezclas de estos. Por hidrófilo entendemos que el propelente no puede disolver la estructura cristalina de los monoglicéridos a temperaturas de almacenamiento entre 0 y 30 °C. La cantidad de propelente necesaria es la cantidad suficiente para formar una espuma adecuada. Lo anterior es individual y depende de la composición y las propiedades deseadas de la espuma y esto puede ser evaluado por un experto en la técnica.
En la presente, se describe que el sistema de suministro de espuma puede presentarse en forma de un envase presurizado. Puede tratarse de un interior abierto, en donde todo el propelente se mezcla con el producto, o en forma de un recipiente de válvula con bolsa, en donde el producto está contenido en una pequeña bolsa de membrana polimérica/sándwich dentro del recipiente y, por lo tanto, está separado de la mayor parte del propelente, como se muestra en las Figuras 1 y 2. Se pueden utilizar diferentes propelentes dentro y fuera de esta bolsa para optimizar las propiedades de la espuma y la estabilidad del producto. Los propelentes que no están en contacto con la composición durante el almacenamiento pueden ser los propelentes hidrófilos antes mencionados o cualquier propelente lipófilo adecuado, tal como butano, propano, etc., incluyendo mezclas con los propelentes hidrófilos antes mencionados.
El sistema de suministro de espuma presentado en un recipiente presurizado, envase o similares, comprende un conducto de guía de espuma adaptado para proporcionar un suministro adecuado a todas las áreas de la cavidad corporal que se va a tratar. Con base en las enseñanzas de las presentes divulgaciones, un experto en la técnico puede seleccionar el conducto.
En otra realización preferida de la invención, el producto se mezcla con el gas espumante a presión ambiental. Tal producto puede almacenarse en recipientes no presurizados, que incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, bombas destinadas al almacenamiento y suministro de detergentes y jabones.
Por lo general, un conducto guía de espuma se adapta cuando se aplica a una cavidad del cuerpo para dar lugar a una cobertura de la superficie de la cavidad interior mayor que la que se puede alcanzar en ausencia del conducto, ventajosamente una cobertura completa. En realizaciones alternativas, la cobertura puede seleccionarse entre más de uno de cualquiera de: 50%, 60%, 70%, 80% y 90%.
Cualquier agente activo deseado utilizado para tratar y/o prevenir una afección, enfermedad, infección, u otra, en una cavidad corporal puede utilizarse en la presente invención en sus cantidades farmacéuticamente efectivas.
En otra realización, la espuma puede utilizarse para el tratamiento de enfermedades locales, tales como infecciones por bacterias, hongos, virus, parásitos u otros microorganismos. Ejemplos no limitativos de tales infecciones son la vaginosis bacteriana o fúngica, y las infecciones de transmisión sexual, tales como gonorrea, sífilis y clamidia. Otros ejemplos son las otitis y las infecciones nasales, así como el tratamiento profiláctico contra la infección o la inflamación después de una cirugía. Otro ejemplo es el uso profiláctico del producto con el fin de evitar infecciones fúngicas causadas por el afeitado (tinea barbae) que involucran dermatofitos o Malassezia folliculitis.
Otras indicaciones médicas adecuadas para el tratamiento con este producto inventado son los procesos inflamatorios locales, por ejemplo, pero sin limitarse a, la vulvovaginitis. Los compuestos adecuados son los esteroides y los agentes antiinflamatorios no esteroideos.
Otros ejemplos de indicaciones médicas adecuadas son la psoriasis, y los agentes médicos útiles que pueden incorporarse a la formulación de espuma son los antagonistas de la vitamina D3 y los esteroides. Los compuestos útiles en el tratamiento del eczema también pueden beneficiarse de la introducción en la formulación de espuma inventada. Ejemplos de tales compuestos son los esteroides, los AINE y los inhibidores de COX 2.
Otras indicaciones médicas son los preparados para el tratamiento de úlceras o la reducción de la formación de cicatrices tras úlceras generadas por cirugía o por otras causas. Ejemplos no limitativos de compuestos adecuados se recolectan del grupo de factores de crecimiento o compuestos que tienen efecto sobre la liberación de factores de crecimiento.
Las infecciones fúngicas de la piel, las heridas o las cavidades corporales pueden tratarse con la espuma inventada, que incluye un agente antifúngico efectivo contra los dermatofitos o las especies de Candida.
Otra afección médica que puede tratarse con la formulación inventada es la incontinencia urinaria. Ejemplos no limitativos de sustancias adecuadas son los compuestos anticolinérgicos, tales como Oxibutinina, Tolterodina, Darifenacina, Solifenacina, Trospio, Fesoterodina, y compuestos relajantes de la vejiga, tal como Myrbetriq.
La administración de espuma en cavidades corporales puede utilizarse para tratar una enfermedad sistémica. La aplicación de una espuma en una cavidad corporal puede crear una gran área de aplicación y condiciones favorables para la penetración a través o dentro de las membranas mucosas.
En otras realizaciones de la invención hemos descubierto que los agentes tensoactivos pueden ser útiles en la composición. Estos agentes pueden mejorar las propiedades de la espuma, pero también pueden aumentar el contacto entre las superficies cerosas, tal como en el oído, y el producto.
La invención también se refiere a composiciones para su uso en métodos de tratamiento de una afección en una cavidad corporal que comprenden la formación de una espuma a partir de la composición formadora de espuma que comprende peróxido de hidrógeno (“HP”, por sus siglas en inglés), cristales de monoglicéridos en una cantidad suficiente para formar una espuma, al menos un ácido y/o amortiguador que está presente en una cantidad suficiente para proporcionar un pH de 3 a 5 dentro de una cavidad corporal y agua al espumar la espuma con un agente espumante en una cantidad suficiente para espumar la composición formadora de espuma y formar la espuma. Los métodos incluyen aplicar la espuma a una cavidad corporal para recubrir los tejidos en la cavidad corporal con la composición formadora de espuma con el agente espumante y/o permitir que el cuerpo caliente la espuma hasta una temperatura de descomposición de la espuma, en donde la espuma se degrada y libera el peróxido de hidrógeno a los tejidos en la cavidad corporal a un pH de 3 a 5, y/o guiar la espuma mediante un conducto guía de espuma.
La invención también se refiere a una composición para su uso en un método para suministrar un agente activo a los tejidos de una cavidad corporal que comprende la formación de una espuma a partir de una composición farmacéutica formadora de espuma para el suministro de un activo a una cavidad corporal que comprende agua, un agente activo y cristales de lípidos sólidos suspendidos en el agua, en donde los cristales de lípidos sólidos tienen un punto de fusión en su estado cristalino inferior a 37°C y superior a 25°C mediante el espumado de la composición formadora de espuma con un agente espumante. Aplicar la espuma a una cavidad corporal para recubrir los tejidos en la cavidad corporal con la composición formadora de espuma con el agente espumante. Permitir que el cuerpo caliente la espuma hasta una temperatura de descomposición de la espuma, en donde la espuma se degrada y libera el agente activo a los tejidos en la cavidad corporal, y/o guiar la espuma mediante un conducto guía de espuma.
Efectos del peróxido de hidrógeno.
Un problema en el tratamiento de las infecciones de transmisión sexual y otras infecciones vaginales, por ejemplo, pero sin limitarse a, gonorrea y vaginosis bacteriana, es el desarrollo de resistencia a los antibióticos. Los antibióticos son específicos en su acción y actúan sobre la membrana celular de la bacteria, y pequeñas alteraciones en la síntesis de la pared celular pueden provocar la inactivación del antibiótico. Los antisépticos con una acción menos específica, tales como peróxidos, los halógenos, tales como cloro y yodo, los fenoles y alcoholes, así como los compuestos fenólicos y nitrogenados, tienen menos probabilidades de generar resistencia debido a su efecto bactericida general. Sin embargo, la menor especificidad conlleva en general un mayor riesgo de toxicidad. De los antisépticos mencionados, la mayoría no son adecuados para su administración en cavidades corporales. Uno de los más adecuados es el peróxido de hidrógeno (HP).
Se sabe que los peróxidos y, en particular, el peróxido de hidrógeno es un compuesto antiséptico efectivo, y que la mayoría de los microorganismos son sensibles al peróxido de hidrógeno. Hemos descubierto que la presente invención es capaz de erradicar las bacterias relevantes cuando está presente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Las cantidades preferidas de peróxido de hidrógeno incluyen de 0,05 a 1%, más preferiblemente de 0,05 a 0,7%, y lo más preferiblemente de 0,1 a 0,6%. En la presente solicitud, el contenido de un ingrediente se indica en % en peso sobre el peso total de la composición.
El peróxido de hidrógeno se ha administrado a seres humanos durante más de 100 años y un problema que ha limitado el uso del peróxido de hidrógeno ha sido la autooxidación del peróxido de hidrógeno. Este fenómeno conduce a una rápida degradación del peróxido de hidrógeno en cuanto éste se expone a la materia reactiva. La rápida reacción conduce a la ebullición, el desarrollo de oxígeno un producto de degradación de peróxido de hidrógeno, y el peróxido de hidrógeno se consume en cuestión de minutos o segundos. Con la presencia de monoglicéridos de acilo cristalino, preferiblemente de C12 a C14, la tasa de degradación de peróxido de hidrógeno en el sitio de acción puede regularse y optimizarse para un máximo efecto. Este procedimiento se ha descrito en la literatura para su uso en la piel a concentraciones más altas de peróxido de hidrógeno. Sin embargo, este procedimiento no se ha demostrado para su uso en cavidades corporales, ni tampoco para cantidades bajas de peróxido de hidrógeno, tal como de 0,5% e inferiores.
El peróxido de hidrógeno puede degradarse enzimáticamente, por ejemplo, mediante catalasas, y existen al menos dos fuentes de catalasa en las infecciones vaginales y uretrales, específicamente, la catalasa natural de las células eucariotas y la catalasa generada por los patógenos, es decir, N. gonorrhoea y G. vaginalis. La catalasa es efectiva a un pH superior a 5 y para evitar este efecto el producto contiene ventajosamente un ácido alfa hidroxilo en una cantidad suficiente para mantener el pH en la cavidad corporal entre 3 y 5, prefereiblemente entre 3,5 y 4,5. Se puede utilizar cualquier ácido o sistema amortiguador adecuado para su aplicación en una cavidad corporal. En el caso de la vagina, un ácido preferido es el ácido láctico, debido a que el ácido láctico ya está presente en la vagina. Otros agentes acidificantes preferidos son los polímeros y oligómeros de ácido láctico, ácido glicólico y ácidos acrílicos, o combinaciones de los mismos.
La cantidad de ácido alfa hidroxilo en la composición, combinaciones de monómeros y/u oligómeros y/o polímeros presentes es preferiblemente de 1 a 10%, más preferiblemente de 2 a 7%, y lo más preferiblemente de 3 a 6%. Para operar dentro de un rango de pH más pequeño, parte del ácido puede sustituirse por la sal del ácido o por bases para formar un amortiguador. El pH final debe estar preferiblemente entre 3 y 6, más preferiblemente entre 3,5 y 5, y lo más preferiblemente entre 3,5 y 4,5 cuando se expone a de 1 a 10 partes de flujo vaginal.
Un ejemplo no limitativo de un ácido alfa hidroxilo es el ácido láctico.
Otra propiedad importante de la presente invención es la capacidad de regular el pH en el lugar de aplicación. El pH en una vagina sana es de aproximadamente 4, mientras que el principal sitio de las infecciones por gonorrea en los hombres, el tubo urinario, es de entre 8 y 5, con buenas oportunidades para la actividad de la catalasa. La presente invención contiene ácidos alfa hidroxilos con el fin de mantener el pH intravaginal lo suficientemente bajo como para inhibir las catalasas. Preferiblemente, la cantidad de ácido es suficiente para proporcionar un pH inferior a 5 con el fin de inhibir la actividad catalasa generada por los patógenos o por las células invasoras, locales o del plasma. Con el fin de proporcionar un pH entre 3 y 5, se prefiere el uso de al menos un amortiguador basado en ácidos alfa hidroxilos. Un amortiguador preferido es el amortiguador de ácido láctico. Los pH preferidos son de 3 a 5, y más preferiblemente de 3,5 a 4,5. Preferiblemente, el amortiguador está presente en una cantidad capaz de mantener el pH por debajo de 5 cuando se diluye en fluidos vaginales o uretrales.
El tratamiento de enfermedades cutáneas puede requerir un pH bajo, entre 5 y 5,5, para evitar irritaciones locales. Cualquier sistema amortiguador fisiológicamente aceptable puede utilizarse para este fin y un artesano experto puede evaluar la cantidad de amortiguador necesaria.
Estabilizadores para peróxido de hidrógeno
La presente invención contiene al menos uno, preferiblemente al menos dos, y más preferiblemente varios estabilizadores para peróxido de hidrógeno con el fin de evitar la autooxidación. Los estabilizadores para peróxido de hidrógeno son bien conocidos y puede utilizarse cualquier estabilizador adecuado.
Un ácido policarboxílico con una longitud de cadena de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente el ácido oxálico, ha demostrado efectos estabilizadores sobre el peróxido de hidrógeno. Los ácidos pueden añadirse a la formulación como sales o como el ácido. Uno de los ácidos preferidos de este tipo es el ácido oxálico. Los ácidos se añaden preferiblemente en concentraciones comprendidas entre 0,05 y 0,5%, y más preferentemente entre 0,1 y 0,3%.
El estaño, en forma de sal, ya sea como sal de sodio o como pirofosfato, puede estar presente en una cantidad de 0,005 a 0,05% o, preferiblemente, de 0,01 a 0,03% correspondiente a la cantidad de estaño.
El ácido salicílico puede añadirse en una cantidad de 0,02 a 0,5%, preferiblemente de 0,05 a 0,2%. El ácido salicílico también puede añadirse como una sal de ácido salicílico. Es preferible evitar concentraciones de ácido salicílico superiores a 0,5%, ya que por encima de este nivel podrían esperarse efectos farmacológicos del ácido salicílico.
La presente invención puede ajustarse a un pH con respecto a la estabilidad del peróxido de hidrógeno . En esta combinación de estabilizantes, se encontró que el pH preferido durante el almacenamiento era de 3,5 a 4,5, lo cual era inesperado en vista de las enseñanzas de la técnica anterior, por ejemplo, las de Schumb et al. y otros autores mencionados en la sección de antecedentes. Si no se amortigua, el pH de la presente invención suele aumentar después de la fabricación, por ejemplo, una formulación que inmediatamente después de la fabricación tiene un pH de 4,5 suele aumentar a pH 5 después de unas semanas de almacenamiento y permanecer por debajo de pH 5,3 durante el resto del periodo de validez.
También es posible incorporar a la formulación estabilizantes adicionales, tales como pirofosfato, y secuestrantes, tales como, pero sin limitarse a, EDTA y ácidos fosfónicos, así como ácido salicílico. También pueden añadirse a la formulación estabilizadores físicos contra la sedimentación de los lípidos, tales como tensoactivos polares con HLB superior a 20, y espesantes, tales como derivados del ácido poliacrílico, con el fin de mejorar sus propiedades. Se pueden añadir agentes dermatológicos tradicionales, tales como glicerol y propilenglicol.
Otros principios activos pueden tener otros requisitos para los estabilizadores. Es posible incluir en las formulaciones inventadas el uso de vitaminas o derivados de las mismas, galatos u otros estabilizantes conocidos.
Ejemplos:
Algunos de los productos fabricados a modo de ejemplo se han sometido a una investigación microscópica para evaluar la formación de espuma y la estabilidad de espuma. Se realizó con un microscopio óptico, Motic B3 profesional, utilizando un aumento de 4x10. Las burbujas de aire encontradas tenían todas una forma irregular, no esférica, lo que indica que la estructura que forma las burbujas de aire está en estado sólido y no líquido.
Ejemplo 1 (no conforme a las reivindicaciones).
Se fabricaron las formulaciones de la tabla 1 y se comprobó su contenido de peróxido de hidrógeno mediante un método de valoración con permanganato, USP, ensayo para peróxido de hidrógeno. La fabricación se realizó de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se disolvieron en agua EDTA, estanato de sodio, pirofosfato de sodio y oxalato de sodio. En su caso, en este punto se incluyen los agentes espesantes. Se añadieron ácido láctico e hidróxido de sodio y se ajustó el pH. Se añadieron los monoglicéridos y la mezcla se calentó a una temperatura de 70 a 75 °C y se mantuvo así durante 15 minutos mientras se agitaba por oscilación. Después de 15 minutos se aplicó un enfriamiento lento, de menos de 5 °C por minuto, hasta aproximadamente 35 cuando se produjo la cristalización seguida de un aumento de la temperatura. Una vez completada la cristalización, se añadió peróxido de hidrógeno. Los productos se envasaron en recipientes pulverizadores compuestos por una lata metálica y una bolsa interior laminada. El producto se premezcló con aire y se llenó dentro de la válvula con bolsa y aire adicional hasta una presión de 500 kPa (5 bar).El producto se almacenó a 30 °C, 25 °C y de 3 a 8 °C El análisis del contenido de HP se realizó mediante un método de valoración que incluía la disolución de las composiciones en ácido acético y la titulación del cambio de color con permanganato de potasio.
T l 1. F rm l i n r l r ili
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Figure imgf000010_0002
Ejemplo 2: Formación de espuma (no conforme a las reivindicaciones).
Hemos estudiado el efecto de la cantidad de lípidos sobre la capacidad de formar espuma y la estabilidad del peróxido de hidrógeno. Las formulaciones se fabricaron de acuerdo con el ejemplo 1 y los aerosoles se produjeron añadiendo, bajo presión, 0,25% de aire o una mezcla 50/50 de propano y butano de calidad farmacéutica en un recipiente para aerosoles que tenía un recipiente interior de un polímero que protegía el producto contra el material metálico del recipiente.
Tabla 2. Espumación frente a la cantidad de monoglicéridos (%)
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Los tres lotes que contienen aire produjeron una espuma sólida blanca al salir de la lata, que se observó a simple vista. La espuma producida por el lote que contenía butano/propano produjo una espuma no homogénea de color blanquecino/amarillo. Se comprobó la cristalinidad de los monoglicéridos del producto utilizando un calorímetro diferencial de barrido (DSC). Los productos que contienen aire presentan un nivel de cristalinidad superior a 70%. El recipiente presurizado con butano mostró un nivel de cristalinidad inferior a 50%.
Ejemplo 3 (no conforme a las reivindicaciones)
Efecto del propelente en la estabilidad del peróxido de hidrógeno. Fabricación: El EDTA y las sales de sodio se disolvieron en una mayor parte, 75%, del agua. Se añadieron ácido láctico e hidróxido de sodio y se ajustó el pH. Se añadieron los monoglicéridos y la mezcla se calentó a una temperatura de 70 a 75 °C y se mantuvo así durante 15 minutos mientras se agitaba por oscilación. Después de 15 minutos se aplicó un enfriamiento lento, de menos de 5 °C por minuto, hasta aproximadamente 35 °C cuando se produjo la cristalización seguida de un aumento de la temperatura. Una vez completada la cristalización, se añadió peróxido de hidrógeno y el agua restante. Los productos se envasaron en recipientes pulverizadores que consistían en una lata metálica y una bolsa interior de laminado de aluminio/polímero. Se utilizó el mismo propelente dentro y fuera de la bolsa laminada. En el caso de mezclas de butano y propano se llena un peso, pero cuando se utiliza aire como propelente se llena hasta una presión determinada. La razón es que el propano y el butano son fluidos a una presión de 303.97 a 607.95 kPa (3 a 6 atm) según la mezcla, mientras que el aire se convierte en un fluido a aproximadamente -190 °C.
Tabla 3. Com osiciones
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
La disminución del contenido de peróxido de hidrógeno fue muy baja o inexistente en los lotes propulsados por aire. Cuando se utilizó butano/propano como propelente, la estabilidad del peróxido de hidrógeno fue significativamente menor, es decir, el contenido de peróxido de hidrógeno disminuyó considerablemente.
Ejemplo 4: Estabilidad de BPO (no conforme a las reivindicaciones)
Ta l 4. E ili BP n l m i i n inv n n n r i i n r rizado
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Fabricación: EDTA, se disolvió en parte del agua. Se añadieron ácido láctico e hidróxido de sodio y se ajustó el pH. Se añadieron los monoglicéridos y la mezcla se calentó a una temperatura de 70 a 75 °C y se mantuvo así durante 15 minutos mientras se agitaba por oscilación. Después de 15 minutos se aplicó un enfriamiento lento, de menos de 5 °C por minuto, hasta aproximadamente 35 °C cuando se produjo la cristalización seguida de un aumento de la temperatura. Una vez completada la cristalización, se añadió una suspensión de BPO en agua. Los productos se envasaron en recipientes pulverizadores que consistían en una lata metálica y una bolsa interior de laminado de aluminio/polímero. El producto se premezcló con aire y se llenó dentro de la válvula con bolsa y aire adicional hasta una presión de 557.28 kPa (5,5 atm). El producto se almacenó a 25 °C y de 3 a 8 °C. El análisis del contenido de BPO se realizó mediante un método HPLC-UV. A 25 °C, el producto no mostró degradación después de 1 mes de almacenamiento.
La cantidad de propelente (agente espumante) indicada en la tabla 4 se refiere a la cantidad de propelente en contacto con la composición. El producto mostró una ligera degradación a 25 °C, pero es estable entre 2 y 8 °C.
Ejemplo 5.
Se determinó el punto de fusión de la espuma.
Las formulaciones de acuerdo con la tabla 5 se fabricaron de acuerdo con el Ejemplo 1.
Tabla 5. Formulaciones para la prueba del punto de fusión.
Figure imgf000011_0003
Método y resultados: La fusión de las formulaciones se comprobó mediante calorimetría diferencial de barrido, DSC. Se utilizó un DSC 7 y se pesaron aproximadamente 5 mg de cada formulación, que se introdujeron en recipientes de aluminio. El pico de fusión de las preparaciones se determinó enfriando primero hasta aproximadamente 0 °C y calentando después hasta 50 °C a una tasa de 5 °C por minuto.
Los resultados muestran que la combinación de los dos monoglicéridos hace que la composición se funda cuando se calienta a la temperatura corporal y proporciona una aplicación uniforme del activo en el tejido afectado en la cavidad corporal.
Ejemplo 6: Fabricación de la formulación y contenido de lípidos.
Tabla 6: Com osiciones
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Las formulaciones se fabricaron calentando agua a 75 °C, disolviendo las sales y el ácido láctico en dicha agua, los 5 primeros elementos de la lista de ingredientes, y añadiendo los monoglicéridos. Después de 15 minutos a 75 °C, los monoglicéridos se funden, la mezcla se enfría lentamente a aproximadamente 30 °C para obtener la cristalización y se interrumpe el enfriamiento. Tras la cristalización, visible como un aumento de la reflexión de la luz de la composición, se procedió al enfriamiento a temperatura ambiente, < 25 °C. El pH se ajustó con hidróxido de sodio y se añadió peróxido de hidrógeno. Las composiciones fabricadas se envasaron en recipientes a granel.
Ejemplo 7 (no conforme a las reivindicaciones)
Los productos, suspensiones de lípidos cristalinos en agua fabricados de acuerdo con el Ejemplo 1 y con una composición de acuerdo con la tabla 5, se envasaron a presión en dos tipos de envases a presión, una válvula con bolsa que es un envase de compartimento doble y un dispositivo de envasado de compartimento único. Para el envasado en válvula con bolsa (“BOV”, por sus siglas en inglés), los envases a presión se prepararon utilizando un equipo de llenado manual. Primero se llenó la composición, después se llenó de gas el exterior de la válvula con bolsa y, por último, el gas dentro de la válvula con bolsa (en contacto con la composición). El gas utilizado en contacto con la composición fue aire comprimido, así como el gas fuera de la bolsa.
Figure imgf000012_0002
Tabla 8. Com osición válvula con bolsa.
Figure imgf000012_0001
Desde el punto de vista del envasado en aerosol, es posible utilizar ambos tipos de envases, ya que se generó una espuma blanca sólida que se funde a aproximadamente 35 °C.
Ejemplo 8: Estabilidad de la espuma (no conforme a las reivindicaciones).
Se fabrican y envasan a presión dos productos de espuma, uno comercial y otro de la composición divulgada en la presente, y se prueba la estabilidad de la espuma mediante una modificación de un método EP para probar la estabilidad de la espuma.
Tabla 9. Com osición de la es uma inventada .
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Figure imgf000013_0003
Tabla 10. Es uma comercial.
Figure imgf000013_0002
Prueba de estabilidad y adherencia de la espuma.
Un tubo de vidrio de 60 ml de volumen y 26 mm de diámetro se calentó a 37 °C en un baño maría. Se retiró el tubo de vidrio y se puso boca abajo. Las espumas se administraron en el tubo a través de un conducto guía de espuma, véase el dibujo, hasta que se llenó mediante un procedimiento controlado que comprendía llenar inicialmente el volumen de la cavidad más alejado de la abertura y luego retirar el conducto para optimizar el suministro de espuma. A continuación, el tubo se devolvió al baño maría. Se estudió la untabilidad, la fusión y la adherencia a la superficie del tubo.
Resultados:
La espuma inventada llenó completa y rápidamente el volumen del tubo de vidrio. Después de aproximadamente 30 segundos en el baño maría, comenzó a fundirse y se adhirió a la superficie. Toda la superficie interna del tubo de vidrio se cubrió con la espuma fundida, tal como se observó a simple vista. La espuma de la técnica anterior se colapsó al contacto con la superficie, no llenó el volumen y sólo una parte de la superficie interior del tubo estaba cubierta con la espuma de la técnica anterior.
Ejemplo 9. Comprobación de las temperaturas de fusión de los cristales de monoglicéridos mixtos.
Mezclas de monoglicéridos
Fabricación: El agua se calentó a 75 °C, se añadió ácido láctico y, a continuación, los monoglicéridos. Tras 15 minutos de agitación por oscilación y una vez completada la fusión, se aplicó un enfriamiento lento. El enfriamiento se detuvo a 30 °C cuando comenzó la cristalización. Tras la cristalización, la preparación se dejó enfriar a temperatura ambiente mediante enfriamiento pasivo. La temperatura de fusión de las composiciones fabricadas se determinó mediante calorimetría diferencial de barrido, DSC-7 Perkin Elmer. Los puntos de fusión se analizaron en DSC pesando 5 mg en recipientes de aluminio que se cerraron y se hizo pasar la temperatura de 0 °C a 45 °C a una tasa de 5 °C por minuto. Los puntos de fusión se estimaron como el inicio de la absorción de energía. Los resultados se muestran en la tabla 11.
Tabla 11: Punto de fusión com osiciones de las^ formulaciones estudiadas
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El punto de fusión, inicio de la fusión, de los monoglicéridos demuestra la fusión a temperaturas cutáneas para las combinaciones de monolaurina y monomiristina, D y E. Los datos también demuestran que las mezclas de monoglicéridos que tienen una diferencia en la longitud de la cadena de carbono de más de 2 no forman cristales conjuntos. Las mezclas con monocaprilato como componente principal se funden a 4 o 5 °C, una temperatura demasiado baja, mientras que una combinación de monomiristina y monoestearato, G, se funde a una temperatura demasiado alta.
Ejemplo 10: Formulaciones previstas para el tratamiento local de infecciones vaginales.
Tabla 12. E m l n m i i n n m v in l n r xi hi r n e 3 mg/g.
Figure imgf000014_0001
Se ensayó un ejemplo de composición de una espuma vaginal de peróxido de hidrógeno de 3 mg/g en cantidades que conservan las propiedades de la composición y la espuma divulgadas en la presente, para mejorar las propiedades en contacto con el tejido y la piel en cantidades que conservan las propiedades de la composición y la espuma divulgadas en la presente, para mejorar las propiedades en contacto con el tejido y la piel.
El activo, peróxido de hidrógeno, es activo contra la mayoría de los microorganismos. Sólo cuando el microorganismo puede degradar el peróxido de hidrógeno, por ejemplo, mediante catalasas o enzimas similares, la capacidad antimicrobiana se ve comprometida. Dado que la presente formulación evita este efecto catalasa, la formulación puede utilizarse ampliamente. Las infecciones de transmisión sexual, ITS, tales como gonorrea y cándida, así como la vaginosis bacteriana y las tricomonas, pueden tratarse con éxito con la presente invención. Otras infecciones localizadas en la vagina, uretra, región anal, oral y nasal, así como en el oído, causadas por bacterias sensibles al peróxido de hidrógeno deberían poder tratarse con la presente invención.
La cavidad corporal incluye no sólo las cavidades naturales en contacto con el entorno, tales como la vagina, la boca y la garganta, la región nasal, el oído, la uretra y el recto, sino también las cavidades corporales artificiales, tales como cavidades formadas durante intervenciones quirúrgicas, diálisis, introducción de prótesis o heridas, etc.
Uso vaginal o en otra cavidad corporal de la formulación.
La presente formulación puede adaptarse para su uso en cavidades corporales para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias anaerobias. Ejemplos de cavidades corporales adecuadas son la vagina, el conducto urinario, la cavidad anal y la cavidad oral. También las infecciones de nariz y oídos pueden tratarse con esta formulación.
Ejemplos de infecciones que pueden tratarse con peróxido de hidrógeno.
Sin embargo, la cavidad debe poder accederse desde el exterior sin causar traumatismos, lo que excluye las cavidades del cerebro, el corazón y la columna vertebral, así como el canal gastrointestinal superior.
En la tabla 8 se presenta una formulación útil para el tratamiento de las infecciones vaginales. La formulación es útil para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos sensibles al peróxido de hidrógeno. Ejemplos no limitativos de tales bacterias son las asociadas a la vaginosis bacteriana, infecciones fúngicas, gonorrea, sífilis y clamidia. También es localmente eficaz contra los virus.
Ejemplo 11. Formulación de esteroides en espuma
Este tipo de espuma es útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como psoriasis, dermatitis y otros tipos de eczema.
Tabla 13 Formulación para el tratamiento del eczema.
Figure imgf000014_0002
La fabricación se llevó a cabo calentando los monoglicéridos con agua hasta 75 °C y agitando por oscilación durante 15 minutos, seguido de la adición de glicerol y furanoato de mometasona y, a continuación, enfriando lentamente hasta la cristalización a aproximadamente 35 °C. A continuación, el producto se enfrió a temperatura ambiente. Las pruebas de capacidad espumante y calidad de la espuma se realizaron introduciendo aire en la nata a granel a presión ambiental. Se ha desarrollado un método para ello y al cabo de 30 segundos se formó una espuma. La espuma fue estable durante más de 30 días en atmósfera normal a 25 °C, según se evaluó mediante microscopio. Las burbujas de aire atrapadas sugerían que la estructura estaba formada por cristales planares y no por una película bicapa líquida.
Ejemplo 12: Espuma para el tratamiento de la incontinencia urinaria
Tabla 14 Formulación para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
Figure imgf000015_0001
( g )
La fabricación se llevó a cabo calentando los monoglicéridos con agua hasta 75 °C y agitando por oscilación durante 15 minutos, seguido de la adición de glicerol y cloruro de oxibutinina y, a continuación, enfriando lentamente hasta la cristalización a aproximadamente 35 °C. A continuación, el producto se enfrió a temperatura ambiente. Las pruebas de capacidad espumante y calidad de la espuma se realizaron introduciendo aire en la nata a granel a presión ambiental. Se ha desarrollado un método para ello y al cabo de 30 segundos se formó una espuma. La espuma fue estable durante más de 30 días en atmósfera normal a 25 °C, según se evaluó mediante microscopio. Las burbujas de aire atrapadas sugerían que la estructura estaba formada por cristales planares y no por una película bicapa líquida.
Ejemplo 13: Espuma para el tratamiento de la psoriasis
Tabla 15. Formulación para el tratamiento de la psoriasis.
Figure imgf000015_0002
La fabricación se llevó a cabo calentando los monoglicéridos con agua hasta 75 °C y agitando por oscilación durante 15 minutos y, a continuación, enfriando lentamente hasta la cristalización a aproximadamente 35 °C. A continuación, el producto se enfrió a temperatura ambiente. Tras la cristalización, se añadió calcipotriol y glicerol. Las pruebas de capacidad espumante y calidad de la espuma se realizaron introduciendo aire en la nata a granel a presión ambiental. Se ha desarrollado un método para ello y al cabo de 30 segundos se formó una espuma. La espuma fue estable durante más de 30 días en atmósfera normal a 25 °C, según se evaluó mediante microscopio. Las burbujas de aire atrapadas sugerían que la estructura estaba formada por cristales planares y no por una película bicapa líquida.
Ejemplo 14: Espuma para el tratamiento del prurito.
T abla 16. Formulación para el tratamiento del prurito.
Figure imgf000015_0003
( g )
La fabricación se llevó a cabo calentando los monoglicéridos con agua hasta 75 °C y agitando por oscilación durante 15 minutos, seguido de la adición de glicerol y doxepina y, a continuación, enfriando lentamente hasta la cristalización a aproximadamente 35 °C. A continuación, el producto se enfrió a temperatura ambiente. Las pruebas de capacidad espumante y calidad de la espuma se realizaron introduciendo aire en la nata a granel a presión ambiental. Se ha desarrollado un método para ello y al cabo de 30 segundos se formó una espuma. La espuma fue estable durante más de 30 días en atmósfera normal a 25 °C, según se evaluó mediante microscopio. Las burbujas de aire atrapadas sugerían que la estructura estaba formada por cristales planares y no por una película bicapa líquida. La Figura 1 es una imagen de la espuma y la Figura 2 es una imagen de la espuma después de un mes.
Ejemplo 15: Espuma para el tratamiento de la inflamación local.
Tabla 17 Formulación para el tratamiento de la inflamación local.
Figure imgf000016_0001
La fabricación se llevó a cabo calentando los monoglicéridos con agua hasta 75 °C y agitando por oscilación durante 15 minutos, seguido de la adición de glicerol y diclofenaco dietilamina y, a continuación, enfriando lentamente hasta la cristalización a aproximadamente 35 °C. A continuación, el producto se enfrió a temperatura ambiente. Las pruebas de capacidad espumante y calidad de la espuma se realizaron introduciendo aire en la nata a granel a presión ambiental. Se ha desarrollado un método para ello y al cabo de 30 segundos se formó una espuma. La espuma fue estable durante más de 30 días en atmósfera normal a 25 °C, según se evaluó mediante microscopio. Las burbujas de aire atrapadas sugerían que la estructura estaba formada por cristales planares y no por una película bicapa líquida.
Ejemplo 16: Espuma para el tratamiento de infecciones fúngicas.
Tabla 18 Formulación antifúngica
Figure imgf000016_0002
La fabricación se llevó a cabo calentando los monoglicéridos con agua hasta 75 °C y agitando por oscilación durante 15 minutos, seguido de la adición de glicerol y Terbinafina HCl agitando por oscilación durante otros 5 minutos y, a continuación, enfriando lentamente hasta la cristalización a aproximadamente 35 °C. A continuación, el producto se enfrió a temperatura ambiente. Las pruebas de capacidad espumante y calidad de la espuma se realizaron introduciendo aire en la nata a granel a presión ambiental. Se ha desarrollado un método para ello y al cabo de 30 segundos se formó una espuma. La espuma fue estable durante más de 30 días en atmósfera normal a 25 °C, según se evaluó mediante microscopio. Las burbujas de aire atrapadas sugerían que la estructura estaba formada por cristales planares y no por una película bicapa líquida.
Ejemplo 17: Espuma para piel y cavidades corporales secas e irritadas.
Tabla 19. Formulación para piel seca
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La fabricación se llevó a cabo calentando los monoglicéridos con agua hasta 75 °C y agitando por oscilación durante 15 minutos, seguido de la adición de ácido láctico, glicerol y Myrj 59 y, a continuación, enfriando lentamente hasta la cristalización a aproximadamente 35 °C. A continuación, el producto se enfrió a temperatura ambiente. Las pruebas de capacidad espumante y calidad de la espuma se realizaron introduciendo aire en la nata a granel a presión ambiental. Se ha desarrollado un método para ello y al cabo de 30 segundos se formó una espuma. La espuma fue estable durante más de 30 días en atmósfera normal a 25 °C, según se evaluó mediante microscopio. Las burbujas de aire atrapadas sugerían que la estructura estaba formada por cristales planares y no por una película bicapa líquida.
Fue inesperado y sorprendente que la espuma formada al batir el agente espumante (tal como el aire) en la suspensión mostrara estabilidad a largo plazo. También fue inesperado y sorprendente que la espuma formada al permitir que el agente espumante se expandiera y formara la espuma también presentara estabilidad a largo plazo.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica formadora de espuma para administrar agentes activos a la superficie del cuerpo o a cavidades corporales que comprende:
agua;
cristales de lípidos sólidos suspendidos en el agua, en donde los cristales de lípidos sólidos tienen un punto de fusión en su estado cristalino inferior a 37 °C y superior a 25 °C; y
un propelente no lipófilo para espumar la composición y formar una espuma,
en donde el propelente es aire o una mezcla gaseosa que simula el aire,
en donde los cristales de lípidos sólidos están presentes en una cantidad tal que soportan una espuma cuando la composición es espumada por el propelente, y la composición está adaptada para aplicarse a la superficie del cuerpo o a la cavidad corporal cuando se espuma, de modo que cuando la superficie del cuerpo o la cavidad corporal calientan la espuma, ésta se degrada en el punto de fusión y libera el contenido de la espuma a los tejidos en la superficie del cuerpo o en la cavidad corporal;
en donde los cristales de lípidos son una combinación de monolaurato de glicerol y monomiristato de glicerol, en donde la combinación de monolaurato de glicerol y monomiristato de glicerol está presente en una cantidad del 1% al 35% en peso con base en el peso de la composición; y en donde la composición está bajo presión atmosférica por el propelente.
2. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una cantidad efectiva de un agente médicamente activo, cosmético o de alivio.
3. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el propelente es de 0,0001 a 0,5% en peso de la composición.
4. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 1, la composición está envasada en recipientes de compartimento único o doble; y, opcionalmente, el producto comprende un conducto guía de espuma adaptado para proporcionar el suministro vaginal de la espuma.
5. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el lípido comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste en monoacilglicéridos que tienen una longitud de cadena de carbono de 10 a 16 carbonos, y en donde la relación entre los monoacilglicéridos es de 1:20 a 20:1.
6. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el agente activo comprende peróxido de hidrógeno para el tratamiento de infecciones en cavidades corporales.
7. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el agente activo comprende compuestos anticolinérgicos o relajantes de la vejiga adecuados para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
8. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el agente activo comprende fármacos antipsoriásicos adecuados para el tratamiento de la psoriasis.
9. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el agente activo comprende compuestos adecuados para el tratamiento del acné.
10. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el agente activo comprende agentes antiinflamatorios adecuados para el tratamiento de inflamaciones locales.
11. Un método para fabricar una espuma de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende formar una suspensión de los cristales de lípidos sólidos en el agua y formar la espuma mezclando el agente espumante en la suspensión a presión ambiental.
12. Una composición formadora de espuma para su uso en el tratamiento de una infección o enfermedad en una cavidad corporal, en donde la composición formadora de espuma es de acuerdo con la reivindicación 1.
13. La composición formadora de espuma para su uso en el tratamiento de una infección o enfermedad en una cavidad corporal de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la composición formadora de espuma está inicialmente en forma de una espuma en la cavidad corporal y posteriormente se convierte en un líquido con un pH de 3 a 5 en presencia de calor corporal, y el agente activo comprende peróxido de hidrógeno.
14. La composición formadora de espuma para su uso en el tratamiento de una infección o enfermedad en una cavidad corporal de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la cavidad corporal es una cavidad vaginal, cavidad uretral, cavidad anal, cavidad oral, cavidad nasal o cavidad auditiva.
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