CN110785163B - 用于递送活性剂至体腔的泡沫形成组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了形成泡沫的制剂和方法,该制剂和方法将医学活性或美容或舒缓性化合物施用于皮肤、伤口或体腔。形成泡沫的制剂包含甘油单酸酯晶体、亲水性发泡剂、水、以及医学、美容或舒缓性化合物,该亲水性发泡剂的量吹制该成泡沫的组合物发泡并形成泡沫。当吹制形成泡沫时,泡沫形成组合物适合应用于皮肤、伤口和体腔,并且泡沫在体温下熔化以释放内容物。还提供了用于递送活性剂的泡沫形成组合物的载体。
Description
技术领域
本发明涉及包含结晶脂质的泡沫形成组合物和将药物活性剂局部递送至皮肤或体腔的方法。本发明还涉及新的泡沫递送系统和递送方法。
背景技术
我们发现局部和腔内的泡沫制剂适用于递送药物活性剂。泡沫在医学治疗中具有多种吸引人的特性,因为它能够在较大表面上分散,并且密度低,这使得给药于敏感区域(例如皮肤的伤口、感染或发炎的区域或手术后组织)时的疼痛减轻。泡沫在体腔中的扩散也很好。
甘油单酸酯已与脂质推进剂一起使用。然而,如果将脂质推进剂与结晶的甘油单酸酯组合使用,我们发现所得产物是不均匀的且不是结晶的。我们惊奇地发现,如果使用极性或亲水性推进剂,我们可以保持甘油单酸酯的晶体结构,并且所得产物是稳定且均质的。
存在与将药物输送到体腔和皮肤相关的几个问题。一个重要的问题是药物的分布。半固体制剂、乳膏、凝胶剂和软膏剂无法将均匀的药物递送到体腔区域。此外,将半固体施用到皮肤的敏感区域较不适合,因为施用产品的机械工作会引起疼痛和不适。基于脂质结晶制剂的泡沫制剂可以解决该问题。治疗生殖器官的感染和炎症,如性传播感染STI、细菌性阴道病和外阴阴道炎是本发明泡沫在药物分布和递送方面具有优势的领域之一。阴道不适如恶臭、疼痛、痒、阴道液分泌物增多的治疗也是个问题。过度使用活性剂(例如抗生素)进行全身治疗已导致耐药性的发展和疾病的多样性,这导致需要使用不同活性剂进行多种治疗,从而增加了滥用(maltreatment)的风险。难以诊断是另一个使治疗效率低下的问题。迄今为止,局部治疗效率低下。局部治疗无效的原因部分是缺乏有效的局部药剂,还在于局部产品无法有效表面覆盖。凝胶产品或vagitorium不能将药物传递到生殖器官的整个区域。
局部治疗诸如阴道、尿道、耳朵、肛门和鼻腔之类的体腔疾病通常需要对体腔的整个区域进行治疗。如果仅对该区域的一部分进行治疗,则局部感染和炎症可仍然有部分未得到治疗,并将很快恢复其原始状态。诸如凝胶、软膏、阴道剂(vagitory)/栓剂和片剂之类的腔内制剂具有缺点,即仅治疗一小部分表面。在通过在体腔中给药来全身递送活性化合物的情况下,缺乏表面覆盖意味着仅暴露了很小的且不时变化的区域。这将导致不可预测的药物吸收,并导致生物学反应和医学效应的变化,以及产生耐药性的风险。相反,本发明的新型递送系统由于其选择了在组合物中的固态晶体结构以提供机械稳定泡沫而能够治疗体腔的整个表面。体腔可以是由伤口或手术产生的天然或人造体腔。
需要泡沫的局部药物递送的另一个方面是向大而敏感的区域给药。诸如皮炎以及感染性或慢性的伤口等敏感区域的治疗将受益于最少的身体接触,在此使用本发明的泡沫有益于患者和患者的依从性。
使用泡沫治疗体腔的有效性描述于Arzhavitina A,Steckel H.“Foams forpharmaceutical and cosmetic application”.Int J Pharm.2010Jul 15;394(1-2):1-17.doi:10.1016/j.ijpharm.2010.04.028.Epub 2010Apr 29。含有单酰基甘油酯的泡沫并不常见。在US 4,684,479中描述了在泡沫中使用酰基甘油单酸酯形成微泡。没有有关熔点的信息,且酰基甘油单酸酯不是结晶形式。在US 5,554,315中,描述了使用酰基甘油单酸酯来改善基于表面活性剂聚氧化烯醚(polyoxyalkylene ether)的泡沫的物理性质。在US 5,693,258中描述了酰基甘油单酸酯聚氧乙烯衍生物用于泡沫的用途。没有提及单独使用酰基甘油单酸酯或它们的晶体。在US 7,141,237和US 7,374,747中描述了使用高级醇C14至C22、低级醇C1至C6、水和表面活性剂来产生热敏泡沫。在该发明的介绍中,没有提及酰基甘油单酸酯,并且所述制剂包含基于月桂甘油单酸酯(laurinmonoglyceride)的表面活性剂。在US 7,749,488中,在权利要求1中描述了由乙醇、水、表面活性剂、pH调节化合物和推进剂组成的泡沫。表面活性剂定义为以下组中的化合物:嵌段共聚物、脂肪酸和/或脂肪醇乙氧基化物、聚山梨酯和甘油酯乙氧基化物。为了改善物理性质,本领域技术人员可以向本发明的组合物中添加这些组中的一种或几种表面活性剂,但是本发明是基于结晶脂质的使用及其在低于37℃的温度下的熔化,其未在该专利中公开。在US 8,193,244中,已要求保护C12单酰基甘油与长链二碱价氨基酸烷基酯盐组合作为协同抗菌组合的用途,这与泡沫应用无关。在US 8,476,319中描述了使用C12酰基甘油单酸酯治疗耳炎,但是没有教导使用结晶形式的酰基甘油单酸酯或其熔化。
在US 8,512,723中描述了使用C12酰基甘油单酸酯。然而,在该专利中,产物必须包含至少50%的疏水化合物,并且没有教导使用结晶形式的酰基甘油单酸酯和/或其熔化。在US 8,586,008中,提出了一种包含各种药物的用于局部目的的泡沫。该专利教导了该泡沫的熔点可以通过乙醇的存在来调节。在该发明的制剂中,熔化温度由酰基甘油单酸酯的混合比例调节。乙醇的存在增加了酰基甘油单酸酯的溶解度,从而抑制了对泡沫的性能至关重要的晶体的形成。该专利教导了在制剂中不使用晶体。
在(Tamarkin)WO2011039637中,该专利申请的主要权利要求是“基本上不含表面活性剂的可发泡组合物,其包含:a)约60%至约95%重量的疏水性溶剂,或约1%至约80%重量的凡士林和约15%至约94%重量的疏水性溶剂,其中如果组合,疏水性溶剂和凡士林的总量为至少约60%重量”。该专利申请没有教导在水基中使用结晶脂质来形成泡沫。
我先前的申请(于2016年7月14日公开为美国序列号2016-0201186)通过引用合并于此。
需要改善对于体腔、伤口中和皮肤上感染的治疗,特别是在传统抗生素可能无效和/或存在耐药性发展风险的情况下。需要一种能够在发现感染后立即施用的产品,而不会带来对感染剂产生抗生素耐药性的风险,并且无论感染剂的性质如何(例如,细菌、病毒、真菌和鞭毛虫),都具有高效治疗的可能性。
另一个问题是制剂在储存过程中的物理稳定性。如果使用亲脂性推进剂,则甘油单酸酯会不希望地溶解在推进剂中。这将减少结晶性甘油单酸酯的量,并且将发生相分离。实际上,该制剂将为两相体系的形式,该体系包含由在加压固化推进剂中的甘油单酸酯溶液组成的脂质相,以及包含水、具有亲水性表面的结晶性甘油单酸酯和其他亲水性元素的水相。当从压缩状态释放时,推进剂将蒸发并留下结晶和无定形脂质的混合物和水的半固体膜。这种不合适的脂质推进剂的非限制性实例是丙烷、丁烷和异丙烷。当使用这种不合适的推进剂时,泡沫的稳定性受到损害并且泡沫形成能力受到损害。合适的推进剂应该能够在保存期限内在容器中以及在产生泡沫之后保持甘油单酸酯的晶体结构。合适的推进剂的实例是极性和亲水性推进剂,其主要部分包含空气或模拟空气、氧气、氮气、二氧化碳的气态混合物。在本发明中,我们证明了使用空气和类似的推进剂优于使用脂质推进剂。使用空气作为推进剂或泡沫形成剂的另一方面是能够在低压或环境压力下形成泡沫。当储存含空气的制剂时发现了该性质。显微镜研究显示,随时间推移气泡稳定。此特征可用于在非加压容器中分配泡沫产品,从工业和安全的角度来看,这是一个很大的优势。
合适的药物活性剂是有效治疗皮肤感染和炎症、治疗伤口和体腔中的病症的试剂。药物活性剂的非限制性实例是抗炎剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗银屑病剂、用于控制皮肤中的湿度或pH的试剂以及用于治疗痤疮的试剂。
治疗皮肤、开放性伤口或体腔的另一个问题是使用异物。以丙烷或丁烷为例的脂质推进剂不是生理性的,并且此类化合物不适合在体腔中用于人或动物。
发明内容
本发明通过提供稠密且稳定的泡沫解决了上述问题。将产物与非亲脂性气体混合或用其加压以产生稳定的脂质晶体。该产品适合在保护功能受损的皮肤、伤口或其他皮肤区域以及体腔中使用。
本发明包括含有结晶甘油单酸酯的悬浮液或半固体制剂,其与推进剂(发泡剂)混合以形成泡沫。混合可以在高达10巴的压力下进行,也可以在1巴的环境条件下进行。通过以泡沫形式施用产品,可以填充空腔的整个体积或该区域的整个表面。泡沫被构造成在皮肤温度下物理分解、熔化,从而将对空腔的整个表面进行治疗。
本发明还涉及一种新颖的泡沫形成递送系统,其包含脂质的固体晶体,该固体晶体在体温下分解(熔化)。泡沫在低于分解(熔化)温度下坚固而稳定,因此甚至可以覆盖体腔的内部空间或皮肤上待治疗区域的最狭窄部分。一旦空间或区域被泡沫覆盖,泡沫就会被身体或皮肤加热,直到泡沫达到分解温度,晶体熔化,并且由于温度升高泡沫破裂。分解的泡沫(一种非流动性粘液)的熔化残留物覆盖了治疗区域的组织。这种泡沫可用于将药物活性剂递送到皮肤和体腔内部。该产品还可用于通过体腔或皮肤进行全身递送。
脂质晶体的固体形式足以在低于身体和皮肤温度(98.6°F或37℃和93.2°F或34℃)的温度下保持泡沫结构。泡沫可以通过两种方式来制造。一种是在制造过程中,将极性气体混合到产品中,然后将产品以泡沫形式存储在常压下。另一种方法是将吹制气体引入制剂中,并加压罐中在高达10巴的高压存储产品。储存包含脂质晶体和至少一种活性物质的泡沫形成组合物,并且推进剂可用于吹制该泡沫形成组合物并在施用于体腔或皮肤期间形成泡沫。一旦泡沫就位,泡沫就被身体加热。当泡沫达到分解温度(分解温度小于或等于身体/皮肤温度)时,脂质晶体熔化,且泡沫破裂,从泡沫中释放出捕获的吹制气体和活性剂,在体腔或治疗区域内裸露组织上形成活性剂层。
本发明还涉及向皮肤上或体腔内的组织局部或全身性地施用活性剂的方法。如前所述,存在与皮肤和腔内药物施用有关的几个问题。这些问题的解决方案是以在体温下熔化的结晶脂质泡沫的形式递送药物活性剂。在低于熔化温度时,泡沫具有足够强的结构,以使泡沫分布到体腔的整个体积中,同时一旦熔化就能够粘附到整个表面上。泡沫也足够坚固,可以在不立即分解的情况下施用于皮肤。
本发明进一步涉及本文所公开的泡沫形成组合物,其与能够产生该组合物的泡沫并包含泡沫引导导管的递送装置组合,该泡沫引导导管适于将泡沫递送到体腔或皮肤区域中。导管通常适于使得能够先对距入口最远的体腔的部分(例如,具有足够的长度)进行施用,然后施用到外部,例如同时以受控和预定的方式撤回导管。
本发明的目的可以通过泡沫形成组合物来实现,所述组合物适于治疗皮肤上或体腔中的疾病,该泡沫形成组合物包含:
以形成泡沫的量存在的甘油单酸酯晶体;
非亲脂性发泡剂,其量可吹制该泡沫形成组合物并形成泡沫;
至少一种对皮肤或体腔的疾病有效的药物;和
水,其中所述泡沫形成组合物被配制为用于在吹制或混合以形成泡沫时施用于体腔,并且所述泡沫在体温下消除以释放药物活性剂。除非另有说明,所有%均以总组合物的重量计。
本发明的目的也可以通过用于将活性剂递送至体腔的泡沫形成药物组合物获得,其包含:
水;
悬浮于水中的固体脂质晶体,所述固体脂质晶体在其结晶状态具有的熔点小于37℃且大于25℃;和
用于吹制该组合物和形成泡沫的推进剂,其中所述固体脂质晶体以一定量存在以支撑当该组合物被推进剂吹制时的泡沫,且当吹制时该组合物适于被施加至体腔,使得当泡沫被体腔加热时该泡沫在熔点消除且释放泡沫的内含物至体腔中的组织。
本发明的目的还可以通过改变泡沫的组成来实现,使得泡沫在熔化时接触体腔的表面以递送有效成分,并且该接触形式能够抵抗伤口或阴道液流动的去除作用。
本发明的目的优选地通过用泡沫引导导管引导由泡沫形成组合物形成的泡沫向体腔的递送而实现,该泡沫引导导管适于向整个体腔提供递送。
附图简述
图1为根据实施例16形成的泡沫的图。
图2为图1的泡沫储存1个月后的图。
发明详述
泡沫制剂
本发明可以是当与吹制气体混合时形成泡沫的形式。这可以通过以下进行:在制造过程中在常压(1巴)下添加吹制气体且同时混合,和在常压下填充混合气体的产品,或通过在高达10巴压力下添加吹制气体并将其储存在加压容器中,其中泡沫主要在该产品施加至皮肤或体腔时产生。该制剂有利地是脂质晶体的悬浮液,并且可以用吹制气体混合或加压以形成泡沫。在本发明的制剂中,我们发现两种甘油单酸酯C12甘油单月桂酸酯(monolaurine)和C14甘油单肉豆蔻酸酯(monomyristine)的优选组合可以产生泡沫,该泡沫在皮肤温度或人体温度下暴露时会分解。该实施方案将描述该泡沫的优选用途。但是,该制剂可以利用暴露于人体温度下会分解的任何泡沫,包括本文所述的新型泡沫递送系统和常规泡沫。因此,可以使用任何合适的泡沫形成组合物,并且本发明不限于本文公开的优选实施例。
为了发挥医学作用,该制剂必须与受影响的组织物理接触。液体和半固体形式的局部制剂仅与粘膜组织的一小部分接触,因此不能发挥其全部作用。在本发明的制剂中,泡沫首先填充整个体腔或皮肤区域,接着,由于甘油单酸酯在人体温度下的熔化,泡沫分解。这样,当泡沫分解并将活性剂释放到整个患处时,用制剂覆盖并处理了整个治疗区域的内表面。
可以通过添加适合人类使用的推进剂(发泡剂)来产生泡沫,所述推进剂例如但不限于空气和二氧化碳。可以以足以在施加到体腔期间提供泡沫的量使用任何期望的合适的发泡剂。推进剂的示例性量是将压力从大气压力调节到10巴的量。推进剂的量可以取决于技术人员评估的泡沫的所需结构。
此外,本发明可以以1-35%的量包含结晶脂质形式的另外的稳定剂如甘油单酸酯。甘油单酸酯是1-甘油单月桂酸酯C12、和1-甘油单肉豆蔻酸酯C14。C12和C14之间的量和比例可以根据最终产物所需的粘度而变化。对于乳膏产品,C12与C14之比可以在1比3至1比1之间变化,而对于具有较低粘度的洗剂/喷雾形式产品,其比例可以在1比3至1比0之间变化。乳膏中的脂质含量可在15%至35%之间变化,而洗剂和喷雾剂的脂质含量优选为1%至15%。在最终制剂中,甘油单酸酯为结晶形式。通过将所有组分(参见实施例)加热至70℃并以固定速率(每分钟0.5至5℃)冷却直至在30至39℃开始结晶,来进行甘油单酸酯结晶分散体的制造。可以在结晶过程之前或期间通过使用均化器搅拌将气体混合到产品中。在其余的生产过程和在包装过程中,气体将保留在产品中。此类产品未加压,但形成了储存稳定的泡沫。
在新型泡沫递送系统的一个实施方案中,我们发明了一种制剂,该制剂在推进剂(发泡剂)例如非亲脂性气体的存在下能够形成包含(固体)脂质晶体的泡沫。这样的晶体可以包含单一脂质或脂质混合物。合适的脂质是磷脂、单酰基甘油酯和二酰基甘油酯。N-乙酰基乙醇酰胺以及乳酸和脂肪酸的酯。由于脂质处于结晶状态,因此泡沫在填充体腔时将保持其结构。通过扫描量热法测定,脂质应至少部分处于其结晶状态,更优选达到50%处于其结晶状态,甚至更优选70%,最优选80%。
结晶脂质由在三个维度上的连续重复结构定义,但重复的性质在所有方向上可不相同。晶体可以包含水和脂质的双层,从而在一个方向上形成水和脂质层的重复结构,并且在两个方向上形成脂质晶体。一种检测结晶度的简单方法是在显微镜下研究双折射。例如,根据Small,The lipid handbook,脂质层状晶体的定义是具有三维连续性的固体晶体,其在两个维度中具有相同的重复单元,而在第三维度中具有不同的重复单元,这可以通过广角X射线反射建立。组合物中的甘油单酸酯的结晶度可以通过差示扫描量热法DSC测定。从固态液晶的转移是放热的,并导致能量释放。这可以通过扫描量热仪确定。
存在与使用(固体)脂质晶体相关的几个优点。由于结晶态通常是最低的能量态,因此在储存过程中该结构几乎不会发生什么。从药物角度来看,与通过结晶、沉降或聚结而随时间变化的乳液和液晶相反,固体脂质晶体结构不会随时间变化。稳定的成分被认为是药品开发中的一大优势。
本发明的另一个实施方案是泡沫在皮肤温度下或在体腔中分解(熔化)的能力。当脂质晶体熔化时,气体将被释放,泡沫将分解形成溶液,其可以覆盖皮肤上或体腔中的组织。泡沫、活性剂、pH调节剂等的内含物将被释放到组织中,并且产品可发挥作用。这种泡沫应优选在25至37℃的温度下熔化,更优选在30至37℃的温度下,最优选在32至37℃的温度下熔化。
本发明的又一个实施方案是一旦熔化就填充体腔的内部体积和覆盖表面的能力,以使制剂中的药物活性剂能够与粘膜在给药部位发生良好的接触。
根据本发明的泡沫递送制剂可包含溶剂或分散介质,优选水。水可以构成组合物的余量。固体脂质晶体以适合于形成泡沫的量存在,例如为0.5%至30%。该组合物还可包含pH和张力调节化合物和药物活性剂。所述制剂还可以包含用于改善泡沫性质的试剂,并且非限制性实例是高HLB的非离子表面活性剂。这种表面活性剂的实例是极性性质的脂肪酸与醇或糖的酯。
在典型但非限制性的程序中,通过将水中的脂质加热至70至75℃以使脂质熔化,然后冷却至室温以固化层状晶体来制造固体脂质晶体。可以在加热之前、之中或之后甚至在冷却之后添加药物活性剂。然后,如果需要,可以将冷却的晶体分散体稀释,并在包装到加压容器中之前与其他试剂混合。这类试剂的非限制性实例是pH调节剂、溶剂、粘度增强剂、化学和物理稳定剂、润湿剂、柔润剂和防腐剂。
在本发明的另一个实施方案中,产品可以存在于装有合适的推进剂(发泡剂)的加压容器中。与产品接触的合适推进剂的非限制性实例是空气或类似组合物,所述类似组合物为氧气和氮气,氮气、氧气和二氧化碳。其他合适的推进剂是亲水性物质和它们的混合物。亲水性是指推进剂在0至30℃的储存温度下不能溶解甘油单酸酯的晶体结构。所需推进剂的量是足以形成合适的泡沫的量。这是独立的,并且取决于泡沫的组成和期望的性质,这可以由本领域技术人员进行评估。
在其他实施方案中,泡沫递送系统可以加压包装的形式存在。这可以是开放的内部,其中所有推进剂都与产品混合,也可以是带阀的袋子容器形式,其中产品包含在容器内的一个小的聚合物/夹层膜袋中,因此与推进剂主体分离,如图1和2所示。可在此袋的内部和外部使用不同的推进剂,以优化泡沫性能和产品稳定性。在储存过程中不与组合物接触的推进剂可以是前述亲水性推进剂,也可以是任何合适的亲脂性推进剂,例如丁烷、丙烷等,包括与前述亲水性推进剂的混合物。
在优选的实施方案中,存在于加压容器、包装等中的泡沫递送系统包括泡沫引导管道,该泡沫引导管道适于向待治疗的体腔的所有区域提供足够的递送。基于本公开的教导,本领域技术人员可以选择导管。
在本发明的另一个优选实施方案中,将产物与吹制气体在环境压力下混合。此类产品可以存储在非加压容器中,实例包括但不限于用于存储和递送洗涤剂和肥皂的泵。
通常,当将泡沫引导管道应用于体腔时,其适用于导致内腔表面的覆盖率大于不存在导管时可实现的覆盖率,有利地是完全覆盖。在替代实施方案中,覆盖率可以选自多于50%、60%、70%、80%和90%中的任一个。
用于治疗和/或预防体腔中的病症、疾病、感染或其他状况的任何期望的活性剂可以其药学有效量用于本发明。
在另一个实施方案中,泡沫可用于治疗局部疾病,例如细菌、真菌、病毒、寄生虫或其他微生物的感染。此类感染的非限制性实例是细菌或真菌性阴道病和性传播感染,例如淋病、梅毒和衣原体感染。其他例子是耳炎和鼻感染以及手术后针对感染或炎症的预防性治疗。另一个例子是该产品的预防性使用,以避免剃须(须癣)引起的涉及皮肤癣菌的真菌感染或马拉色氏毛囊炎。
适用于本发明产品治疗的其他医学适应症为局部炎症过程,实例为但不限于外阴阴道炎。合适的化合物是甾体和非甾体抗炎剂。
合适的医学适应症的其他例子是银屑病,并且可以掺入泡沫制剂中的有用的药物是维生素D3拮抗剂和类固醇。可用于治疗湿疹的化合物也可从引入本发明的泡沫制剂中受益。这种化合物的实例是类固醇、NSAID和COX 2抑制剂。
还有其他医学适应症是用于治疗溃疡或减少由手术或其他原因引起的溃疡后疤痕形成的制剂。合适的化合物的非限制性实例选自生长因子或对生长因子的释放有影响的化合物。
可以使用本发明的泡沫来治疗皮肤或伤口上或体腔中的真菌感染,所述泡沫包含对皮肤癣菌或念珠菌物种有效的抗真菌剂。
可以用本发明的制剂治疗的另一种医学病症是尿失禁。合适物质的非限制性实例是抗胆碱能化合物,例如奥昔布宁、托特罗定、达非那新、索非那新、曲司氯胺(Trospium)、非索罗定(Fesoterodine)和膀胱松弛化合物,例如Myrbetriq。
向体腔施用泡沫可用于治疗全身性疾病。将泡沫施加到体腔上可产生较大的施加面积,以及渗透穿过或进入粘膜的有利条件。
在本发明的其他实施方案中,我们发现表面活性剂可用于组合物中。这些试剂可以改善泡沫性能,但也可以增加蜡质表面(如耳朵中)与产品之间的接触。
本发明还涉及治疗体腔中病症的方法,该方法包括由泡沫形成组合物形成泡沫,所述泡沫形成组合物包含HP、过氧化氢、以形成泡沫的量存在的甘油单酸酯晶体、至少一种酸和/或缓冲剂(其以一定量存在以提供体腔中pH为3至5)和水,其是通过用一定量发泡剂吹制泡沫以吹制该泡沫形成组合物并形成泡沫。所述方法包括将泡沫施加到体腔上以用泡沫形成组合物和发泡剂涂覆体腔中的组织和/或使得身体将泡沫加热到泡沫的分解温度,其中泡沫在3至5的pH值下消除且将过氧化氢释放到体腔中的组织,和/或通过泡沫引导管道引导泡沫。
本发明还涉及通过用发泡剂吹制泡沫形成组合物将活性剂递送到体腔中的组织的方法,该方法包括由泡沫形成药物组合物形成泡沫,所述泡沫形成药物组合物用于将活性剂递送到体腔中且包含水、活性剂和悬浮于水中的固体脂质晶体,所述固体脂质晶体在其结晶状态具有的熔点小于37℃且大于25℃。将泡沫施加到体腔,以用带有发泡剂的泡沫形成组合物覆盖体腔中的组织。允许身体将泡沫加热到泡沫的分解温度,其中泡沫消除并将活性剂释放到体腔中的组织,和/或通过泡沫引导管道引导泡沫。
过氧化氢的作用
治疗性传播和其他阴道感染(例如但不限于淋病和细菌性阴道病)的一个问题是对抗生素的耐药性发展。抗生素的作用是特异性的,并作用于细菌细胞膜上,细胞壁合成中的细微变化就可导致抗生素失活。具有较少特异性作用的防腐剂,例如过氧化物、卤素(如氯和碘)、酚和醇、以及酚和氮化合物,由于其广谱的杀菌作用而不太可能产生耐药性。然而,较低的特异性通常导致更大的毒性风险。在列出的防腐剂中,大多数都不适合施用于体腔。一种合适的防腐剂是过氧化氢(HP)。
已知过氧化物,特别是HP是有效的防腐化合物,大多数微生物对HP敏感。我们已经发现,当以药学有效量存在时,本发明能够消灭相关细菌。HP的优选量包括0.05-1%,更优选0.05-0.7%,最优选0.1-0.6%。在本申请中,成分的含量以基于组合物总重量的重量%给出。
HP已被施用于人类100多年,限制HP使用的一个问题是过氧化氢的自氧化。一旦HP暴露于反应性物质,该现象就会导致HP迅速降解。快速的反应导致沸腾,氧气的产生,其为HP的降解产物,且HP在数分钟或数秒内被消耗掉。在存在结晶酰基甘油单酸酯(优选C12至C14)的情况下,可以调节和优化HP在作用部位的降解速率,以达到最佳效果。该方法已在文献中进行了描述,用于以高浓度HP用于皮肤。但是,尚未证明该方法可用于体腔,对于少量(例如0.5%及以下)的HP也未证明。
HP可以被酶降解,例如通过过氧化氢酶,在阴道和尿道感染中至少有过氧化氢酶的两种来源,其为来自真核细胞的天然过氧化氢酶,另一种是由病原体,即淋病奈瑟氏球菌(N.gonorrhoea)和阴道加德纳菌(G.vaginalis)产生的过氧化氢酶。过氧化氢酶在超过5的pH下是有效的,并且为了避免这种影响,产物有利地包含足以将体腔中的pH保持在3至5,优选在3.5至4.5之间的量的α羟基酸。可以使用适合应用于体腔的任何酸或缓冲系统。在阴道的情况下,优选的酸是乳酸,因为乳酸已经存在于阴道中。其他优选的酸化剂是乳酸、乙醇酸和丙烯酸或其组合的聚合物和低聚物。
在单体和/或低聚物和/或聚合物的组合物、组合中存在的α羟基酸的量优选为1至10%,更优选为2至7%,最优选为3至6%。为了在较小的pH范围内操作,可用酸的盐或碱代替某些酸以制成缓冲液。当暴露于1至10份阴道液中时,最终pH应优选为3至6,更优选为3.5至5,最优选为3.5至4.5。
α羟基酸的非限制性实例是乳酸。
本发明的另一个重要性质是在施用部位调节pH的能力。健康阴道的pH值约为4,而男性淋病感染的主要部位(导尿管)在8到5之间,这对于过氧化氢酶活性来说是良好机会。本发明包含α羟基酸,目的是保持阴道内pH足够低以抑制过氧化氢酶。优选地,酸的量足以提供低于5的pH,以便抑制由病原体或通过局部或从血浆侵入的细胞产生的过氧化氢酶活性。为了提供3至5之间的pH,优选使用至少一种基于α羟基酸的缓冲剂。优选的缓冲剂是乳酸缓冲剂。优选的pH为pH 3至5,更优选pH为3.5至4.5。缓冲剂优选以在阴道或尿道液中稀释时能够将pH保持在低于5的量存在。
皮肤疾病的治疗可需要5至5.5的低pH,以避免局部刺激。任何生理上可接受的缓冲液系统都可以用于此目的,并且本领域技术人员可以评估所需缓冲剂的量。
过氧化氢的稳定剂
为了避免自氧化,本发明包含用于HP的至少一种、优选至少两种、更优选几种稳定剂。用于HP的稳定剂是众所周知的,并且可以使用任何合适的稳定剂。
具有2至6个碳原子的链长的多元羧酸,优选草酸对HP显示出稳定作用。酸可以盐或酸的形式添加到制剂中。这种类型的最优选的酸是草酸。酸的添加浓度优选为0.05-0.5%,更优选为0.1-0.3%。
盐的形式的锡(钠盐或焦磷酸盐)可存在的量可为相应锡的量的0.005-0.05%,优选0.01-0.03%。
可以以0.02至0.5%、优选0.05至0.2%的量添加水杨酸。水杨酸也可以作为水杨酸的盐添加。优选避免水杨酸的浓度超过0.5%,因为超过该浓度可以预期水杨酸的药理作用。
可以将本发明调节至适于HP的稳定性的pH。在这种稳定剂组合中,发现在储存过程中优选的pH为3.5至4.5,鉴于现有技术的教导,例如Schumb等人和背景技术部分中提及的其他作者的教导,这是出乎意料的。如果不进行缓冲,则本发明中的pH通常在制造后增加,例如制造后立即具有4.5的pH值的制剂通常会在储存几周后增加到pH 5,并在剩余的保质期内保持低于pH 5.3。
另外的稳定剂,例如焦磷酸盐和螯合剂,例如但不限于EDTA和磷酸以及水杨酸,也可以掺入制剂中。还可以将防止脂质沉积的物理稳定剂(例如HLB大于20的极性表面活性剂)和增稠剂(例如聚丙烯酸衍生物)添加到制剂中,以改善其性能。可以添加传统的皮肤病治疗剂,例如甘油和丙二醇。
其他有效成分可对稳定剂有其他要求。维生素或其衍生物、没食子酸酯或其他已知稳定剂的使用可以包括在本发明的制剂中。
实施例
作为示例制造的某些产品已经过显微镜研究,以评估泡沫的形成和泡沫的稳定性。这已在光学显微镜Motic B3 professional上完成,放大倍率为4x10。所发现的气泡都是不规则的,非球形,其形状表明形成气泡的结构是固态而不是液态。
实施例1.
制造表1中的制剂,并通过高锰酸盐滴定法、USP、HP测定法测试HP含量。根据以下步骤进行制造。将EDTA、锡酸钠、焦磷酸钠和草酸钠溶解在水中。如果适用,此时还包括增稠剂。加入乳酸和氢氧化钠并调节pH。加入甘油单酸酯,并将混合物加热至70至75℃,并在搅拌的同时在此保持15分钟。15分钟后,以低于每分钟5℃的速度缓慢冷却至约35℃,此时发生结晶,然后温度升高。结晶完成后,加入过氧化氢。将产品包装在由金属罐和层压内袋组成的喷雾容器中。将产品与空气预混合,并在带阀的袋子内填充,且用额外空气补足至高达5巴的压力。将产品储存在30℃、25℃和3至8℃。通过滴定法进行HP的含量分析,包括将组合物溶解在乙酸中并用高锰酸钾滴定至变色。
表1用于稳定性测试的制剂(%w/w)。
A | D | E | F | |
EDTA | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
焦磷酸钠 | 0.025 | 0.025 | 0.025 | 0.025 |
锡酸钠 | 0.04 | 0.04 | 0.04 | 0.04 |
草酸钠 | 0.14 | 0.14 | 0.14 | 0.14 |
乳酸(90%) | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
甘油单月桂酸酯 | 0.625 | 2.5 | 2.5 | 5.0 |
甘油单肉豆蔻酸酯 | 1.875 | 7.5 | 7,5 | 15.0 |
H2O2 | 0.3 | 0.3 | 0.1 | 0.5 |
10M NaOH | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 |
HPLC水 | 补足至100 | 补足至100 | 补足至100 | 补足至100 |
pH | 3.5 | 3.5 | 3.5 | 3.5 |
稳定性* | ||||
初始 | 3.20 | 3.31 | 1.24 | 5.29 |
30℃30天 | 2.74 | 2.77 | 0.87 | 4.56 |
*过氧化氢的剩余量(mg/g)
实施例2泡沫形成.
我们研究了脂质的量对形成泡沫的能力和HP稳定性的影响。根据实施例1制造制剂,并通过在压力下将0.25%的空气或50/50的药用级丙烷和丁烷的混合物添加到具有聚合物内部容器的气雾剂容器中来生产气雾剂,该聚合物内部容器保护产物免受容器中的金属材料损害。
表2.发泡与甘油单酸酯的量(%)
*相当于约0.25g空气.
通过肉眼观察,当从罐中释放时,所有三个含有空气的批次都产生白色固体泡沫。由包含丁烷/丙烷的批次产生的泡沫产生不均匀的灰白色/黄色泡沫。使用DSC差示扫描量热仪测试产物的甘油单酸酯结晶度。包含空气的产物显示结晶度水平超过70%。用丁烷加压的容器显示出小于50%的结晶度水平。
实施例3
推进剂对过氧化氢稳定性的影响
制造:EDTA和钠盐溶解在主要部分的水(75%)中。加入乳酸和氢氧化钠并调节pH。加入甘油单酸酯,并将混合物加热至70至75℃,并在搅拌的同时在此保持15分钟。15分钟后,以低于每分钟5℃的速度缓慢冷却至约35℃,此时发生结晶,然后温度升高。结晶完成后,加入过氧化氢和剩余的水。将产品包装在由金属罐和铝/聚合物层压内袋组成的喷雾容器中。在层压袋的内部和外部使用相同的推进剂。在填充丁烷和丙烷混合物时,会填充一定重量,但当使用空气作为推进剂时,其会填充至一定的压力。原因是丙烷和丁烷在3至6atm的压力(取决于混合物)下是流体,而空气在约-190℃时变成流体。
表3.组合物
成分 | 3:1 | 3:2 | 3.3 |
甘油单月桂酸酯 | 2.5 | 4.5 | 4.5 |
甘油单肉豆蔻酸酯 | 7.5 | 13.5 | 13.5 |
EDTA | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
焦磷酸钠 | 0.025 | 0.025 | 0.025 |
锡酸钠 | 0.04 | 0.04 | 0.04 |
草酸钠 | 0.14 | 0.14 | 0.14 |
过氧化氢 | 0.314 | 0.306 | 0.335 |
乳酸 | 3 | 3 | 3 |
10M NaOH | 至pH 3.5 | 至pH 3.5 | 至pH 3.5 |
水补足至 | 100 | 100 | 100 |
空气 | 至5.5atm | 至5.5atm | |
丙烷/丁烷50/50 | 8 | ||
在25℃下2个月后的剩余(%) | 0.303 | 0.306 | 0.285 |
对于由空气推进的批次,过氧化氢含量的降低非常小或不存在。当丁烷/丙烷被用作推进剂时,过氧化氢的稳定性显著降低,即过氧化氢含量显著降低。
实施例4BPO的稳定性
表4.在加压容器中本发明组合物中BPO的稳定性。
组分 | g/100g产物 |
EDTA | 0.05 |
乳酸(90%) | 3.00 |
甘油单月桂酸酯 | 2.5 |
甘油单肉豆蔻酸酯 | 7.5 |
过氧化苯甲酰 | 5.0 |
10M NaOH | 3.00 |
HPLC水 | 补足至100 |
推进剂,空气达到5.5atm | 约0.25 |
pH | 4.2 |
稳定性* | |
初始 | 50 |
25℃3个月 | 48 |
2-8℃3个月 | 50.1 |
*BPO的剩余量(mg/g)
制造:EDTA溶解在部分水中。加入乳酸和氢氧化钠并调节pH。加入甘油单酸酯,并将混合物加热至70至75℃,并在搅拌的同时在此保持15分钟。15分钟后,以低于每分钟5℃的速度缓慢冷却至约35℃,此时发生结晶,然后温度升高。结晶完成后,加入BPO在水中的悬浮液。将产品包装在由金属罐和铝/聚合物层压内袋组成的喷雾容器中。将产品与空气预混合,并填充在带阀的袋子内,且用额外空气补足至5.5atm的压力。将产物储存在25℃和3至8℃下。通过HPLC-UV方法分析BPO的含量。在25℃下储存1个月后,该产品显示无降解。
表4中记录的推进剂(发泡剂)的量是指与组合物接触的推进剂的量。该产物在25℃下表现出轻微降解,但在2至8℃下稳定。
实施例5.
确定泡沫的熔点。
根据实施例1制造根据表5的制剂。
表5.用于熔点测试的制剂。
方法和结果:通过差示扫描量热法DSC测试制剂的熔化。使用DSC 7,将约5mg的每种制剂称重并放入铝容器中。通过首先冷却至约0℃,然后以每分钟5℃的速率加热至50℃来确定制剂的熔融峰。
结果显示,两种甘油单酸酯的组合使组合物在加热至体温时熔化,并使得活性剂均匀地被施加至体腔中受影响的组织。
实施例6:制剂的制备和脂质的含量。
表6:组合物(g)
本发明组合物 | 1A | 1B |
EDTA | 0.050 | 0.050 |
焦磷酸钠 | 0.025 | 0.025 |
锡酸钠 | 0.040 | 0.040 |
草酸钠 | 0.14 | 0.14 |
乳酸 | 3.00 | 3.00 |
甘油单月桂酸酯 | 0.2 | 7 |
甘油单肉豆蔻酸酯 | 0.4 | 21 |
NaOH | 0.70 | 0.70 |
过氧化氢30w% | 1.00 | 1.00 |
推进剂 | 10 | 10 |
HPLC水 | 94.445 | 67.045 |
通过将水加热至75℃、将盐和乳酸(成分表上的前5项)溶解在所述水中以及添加甘油单酸酯来制备制剂。在75℃下15分钟后,使甘油单酸酯熔化并将混合物缓慢冷却至约30℃以获得结晶并停止冷却。结晶后(观察到来自组合物的光反射增加),冷却至环境温度(<25℃)。用氢氧化钠调节pH并加入过氧化氢。将制造的组合物包装在散装容器中。
实施例7
将根据实施例1制造的且具有根据表5的组成的产品(结晶脂质在水中的悬浮液)在压力下包装在两种类型的压力容器中,即带阀的袋子(双室包装)和单室包装装置。使用手动填充设备填充带阀的袋子BOV,制备压力包装。首先,填充组合物,然后将气体填充在带阀的袋子外部,最后将气体填充在带阀的袋子内(与组合物接触)。用于与组合物接触的气体是压缩空气以及袋外的气体。
表7.组合物,单室压力容器.
类型 | 量 | |
产品参见实施例1 | 制剂1D | 10g |
气体(推进剂) | 空气达到5.5atm | 约0.1g |
表8.组合物,带阀的袋子
从气雾剂包装的角度来看,两种类型的包装都可以使用,因为产生了在约35℃熔化的固体白泡沫。
实施例8,泡沫稳定性。
制造并加压包装两种泡沫产品,一种是商业产品,一种是根据本发明的泡沫产品,并且通过改进用于测试泡沫稳定性的EP方法来测试泡沫稳定性。
表9.本发明泡沫的组成(g)。
本发明 | |
EDTA | 0.050 |
焦磷酸钠 | 0.025 |
锡酸钠 | 0.040 |
草酸钠 | 0.14 |
乳酸 | 3.00 |
甘油单月桂酸酯 | 2.50 |
甘油单肉豆蔻酸酯 | 7.50 |
NaOH | 0.70 |
过氧化氢30w% | 1.00 |
HPLC水 | 85.045 |
袋中的空气 | 0.2 |
袋外的空气(压力容器中) | 至5.5巴 |
表10.商业泡沫.
US 7,749,448的组合物 | |
无水醇(乙醇),USP | 58.98 |
鲸蜡醇,NP | 1.16 |
硬脂醇,NP | 0.53 |
聚山梨酯60,NP | 0.42 |
丙二醇,USP | 2.11 |
纯化水,USP | 36.69 |
氢氧化钾,USP,10%W/W溶液 | 0.11 |
袋中的空气 | 5.5atm |
袋外的空气(压力容器中) | 5.5atm |
泡沫稳定性和粘附试验.
将直径为26mm的体积为60ml的玻璃管在水浴中加热至37℃。移开玻璃管,并将其倒置。将泡沫通过泡沫引导管道(见图)注入管中,直到通过受控程序将其充满为止,该受控程序包括首先填充距离开口最远的空腔,然后抽出导管以优化泡沫的输送。然后将管返回至水浴。研究了在管表面上的铺展性、熔融性和粘附性。
结果:
本发明的泡沫完全且迅速地充满了玻璃管的体积。在水浴中约30秒后,它开始熔化并粘附在表面上。用肉眼观察,玻璃管的整个内表面覆盖有熔化的泡沫。现有技术的泡沫在与表面接触时塌陷并且没有填充该体积,并且管的内表面仅有一部分被现有技术的泡沫覆盖。
实施例9.混合甘油单酸酯晶体的熔融温度测试。
甘油单酸酯混合物
制造:将水加热至75℃并加入乳酸,然后加入甘油单酸酯。搅拌15分钟后且熔化完全后,进行缓慢冷却。在30℃停止冷却,此时开始结晶。结晶后,通过被动冷却将制剂冷却至环境温度。通过差示扫描量热法DSC-7Perkin Elmer确定所制造的组合物的熔化温度。在DSC中通过将5mg称入铝容器中来测试熔点,所述铝容器是密闭的,并且温度以每分钟5℃的速率从0℃达到45℃。熔点被评估为能量吸收的开始。结果示于表11
表11:研究的制剂的熔点和组成
*分离
甘油单酸酯的熔点(熔化起点)表明与甘油单月桂酸酯(monolaurin)和甘油单肉豆蔻酸酯(monomyristin)的组合D和E在皮肤温度下熔化。数据还表明,碳链长度差异大于2的甘油单酸酯混合物不形成联合晶体(joint crystal)。以单辛酸酯为主要成分的混合物在4至5℃时熔化,其温度太低,而甘油单肉豆蔻酸酯和单硬脂酸酯的组合G在太高的温度下熔化。
实施例10,用于局部治疗阴道感染的制剂。
表12. 3mg/g过氧化氢阴道泡沫的组合物的实施例
成分 | 量%(w/w) |
过氧化氢 | 0.3 |
EDTA | 0.05 |
焦磷酸钠 | 0.025 |
锡酸钠 | 0.04 |
草酸钠 | 0.14 |
甘油单月桂酸酯 | 2.5 |
甘油单肉豆蔻酸酯 | 7.5 |
乳酸(90%) | 3.0 |
氢氧化钠 | 3.0 |
去矿物质水 | 83.745 |
总计 | 100.00 |
空气达到5.5atm | 约0.2% |
测试了3mg/g过氧化氢阴道泡沫的组合物的实施例,该量保持了本文公开的组合物和泡沫的特性,以增强与组织和皮肤接触的特性,该量保持了本文公开的组合物和泡沫的特性,以增强与组织和皮肤接触的特性。
活性物质HP对大多数微生物具有活性。仅当微生物可以降解HP时(例如通过过氧化氢酶或类似的酶),抗微生物能力受到损害。由于本发明的制剂避免了这种过氧化氢酶作用,因此该制剂可以广泛使用。性传播感染STI,例如淋病和念珠菌,以及细菌性阴道病和滴虫,可以用本发明成功治疗。由对过氧化氢敏感的细菌引起的位于阴道、尿道、肛门、口腔和鼻腔区域以及耳朵中的其他感染应可以用本发明治疗。
体腔不仅包括与周围环境(如阴道,嘴和喉咙,鼻区域,耳朵,尿道和直肠)接触的天然腔体,还包括人造体腔,例如在外科手术、透析、引入假体或伤口等中形成的体腔。
该制剂的阴道或其他体腔用途
本发明的制剂可适合用于体腔中以治疗由厌氧细菌引起的感染。合适的体腔的例子是阴道、导尿管、肛门和口腔。该制剂还可以治疗鼻子和耳朵中的感染。
可以用HP治疗的感染的实例
但是,体腔应该能够从外部进入而不会造成创伤,该体腔不包括脑、心脏、脊柱和上胃肠道中的腔体。
表8列出了可用于治疗阴道感染的制剂。该制剂可用于治疗对过氧化氢敏感的微生物引起的感染。这种细菌的非限制性实例与细菌性阴道病、真菌感染、淋病、梅毒和衣原体有关。它还对病毒局部有效。
实施例11.类固醇在泡沫中的制剂
该类型泡沫可用于治疗炎性疾病如银屑病、皮炎和其它类型湿疹。
表13.用于治疗湿疹的制剂.
通过以下来进行制造:将甘油单酸酯与水加热至75℃并搅拌15分钟,随后加入甘油和糠酸莫米松,然后在约35℃下缓慢冷却至结晶。然后将产物冷却至环境温度。通过在环境压力下将空气搅打到疏松乳膏中来测试起泡能力和泡沫质量。已经开发出一种用于该目的的方法,并且在30秒后形成泡沫。通过显微镜评估,该泡沫在25℃的标准大气压中稳定超过30天。夹带的气泡表明该结构是由平面晶体而不是由液体双层膜构成的。
实施例12,治疗尿失禁的泡沫
表14.治疗尿失禁的制剂.
通过以下来进行制造:将甘油单酸酯与水加热至75℃并搅拌15分钟,随后加入甘油和奥昔布宁氯化物,然后在约35℃下缓慢冷却至结晶。然后将产物冷却至环境温度。通过在环境压力下将空气搅打到疏松乳膏中来测试起泡能力和泡沫质量。已经开发出一种用于该目的的方法,并且在30秒后形成泡沫。通过显微镜评估,该泡沫在25℃的标准大气压中稳定超过30天。夹带的气泡表明该结构是由平面晶体而不是由液体双层膜构成的。
实施例13,治疗银屑病的泡沫
表15.治疗银屑病的制剂
通过以下来进行制造:将甘油单酸酯与水加热至75℃并搅拌15分钟,然后在约35℃下缓慢冷却至结晶。然后将产物冷却至环境温度。结晶后添加卡泊三醇和甘油。通过在环境压力下将空气搅打到疏松乳膏中来测试起泡能力和泡沫质量。已经开发出一种用于该目的的方法,并且在30秒后形成泡沫。通过显微镜评估,该泡沫在25℃的标准大气压中稳定超过30天。夹带的气泡表明该结构是由平面晶体而不是由液体双层膜构成的。
实施例14,治疗搔痒的泡沫.
表16.治疗搔痒的制剂.
/>
通过以下来进行制造:将甘油单酸酯与水加热至75℃并搅拌15分钟,然后添加甘油和多塞平,然后在约35℃下缓慢冷却至结晶。然后将产物冷却至环境温度。通过在环境压力下将空气搅打到疏松乳膏中来测试起泡能力和泡沫质量。已经开发出一种用于该目的的方法,并且在30秒后形成泡沫。通过显微镜评估,该泡沫在25℃的标准大气压中稳定超过30天。夹带的气泡表明该结构是由平面晶体而不是由液体双层膜构成的。图1为泡沫的图而图2为1一个月后泡沫的图。
实施例15治疗局部炎症的泡沫
表17.治疗局部炎症的制剂。
通过以下来进行制造:将甘油单酸酯与水加热至75℃并搅拌15分钟,然后添加甘油和双氯芬酸二乙胺,然后在约35℃下缓慢冷却至结晶。然后将产物冷却至环境温度。通过在环境压力下将空气搅打到疏松乳膏中来测试起泡能力和泡沫质量。已经开发出一种用于该目的的方法,并且在30秒后形成泡沫。通过显微镜评估,该泡沫在25℃的标准大气压中稳定超过30天。夹带的气泡表明该结构是由平面晶体而不是由液体双层膜构成的。
实施例16治疗真菌感染的泡沫
表18.抗真菌制剂
通过以下来进行制造:将甘油单酸酯与水加热至75℃并搅拌15分钟,然后添加甘油和盐酸特比萘芬,再搅拌5分钟,然后在约35℃下缓慢冷却至结晶。然后将产物冷却至环境温度。通过在环境压力下将空气搅打到疏松乳膏中来测试起泡能力和泡沫质量。已经开发出一种用于该目的的方法,并且在30秒后形成泡沫。通过显微镜评估,该泡沫在25℃的标准大气压中稳定超过30天。夹带的气泡表明该结构是由平面晶体而不是由液体双层膜构成的。
实施例17用于干燥和刺激的皮肤和体腔的泡沫
表19.用于干燥皮肤的制剂
通过以下来进行制造:将甘油单酸酯与水加热至75℃并搅拌15分钟,然后添加乳酸、甘油和Myrj 59,然后在约35℃下缓慢冷却至结晶。然后将产物冷却至环境温度。通过在环境压力下将空气搅打到疏松乳膏中来测试起泡能力和泡沫质量。已经开发出一种用于该目的的方法,并且在30秒后形成泡沫。通过显微镜评估,该泡沫在25℃的标准大气压中稳定超过30天。夹带的气泡表明该结构是由平面晶体而不是由液体双层膜构成的。
出乎意料和令人惊讶的是,通过将发泡剂(例如空气)搅打入悬浮液而形成的泡沫表现出长期稳定性。出乎意料且令人惊讶的是,通过允许发泡剂膨胀并形成泡沫而形成的泡沫也表现出长期稳定性。
Claims (13)
1.用于将活性剂递送至身体表面或体腔的泡沫形成药物组合物,其包含:
水;
悬浮于水中的固体脂质晶体,所述固体脂质晶体在其结晶状态具有的熔点小于37℃且大于25℃;和
用于吹制该组合物并形成泡沫的非亲脂性推进剂,其中所述推进剂为空气或模拟空气的气态混合物,
其中所述固体脂质晶体以一定量存在以支撑当该组合物被推进剂吹制时的泡沫,且当吹制时该组合物适用于施加至身体表面或体腔,使得当泡沫被身体表面或体腔加热时该泡沫在熔点消除且释放泡沫的内含物至身体表面上或体腔中的组织;其中,所述脂质晶体是甘油单月桂酸酯和甘油单肉蔻酸酯的组合,其中甘油单月桂酸酯和甘油单肉蔻酸酯的该组合以基于组合物的重量的1%-35%的量存在;且
其中通过所述推进剂使得所述组合物处于大气压下。
2.根据权利要求1的泡沫形成药物组合物,其包含有效量的药物活性剂、美容剂或舒缓剂。
3.根据权利要求1的泡沫形成药物组合物,其中所述推进剂为组合物重量的0.0001至0.5%。
4.根据权利要求1的泡沫形成药物组合物,所述组合物被包装在单或双隔室容器中;且任选地,其中所述产品包含泡沫引导管道,其适于提供泡沫的阴道递送。
5.根据权利要求2的泡沫形成药物组合物,其中所述活性剂包括用于治疗体腔中感染的过氧化氢。
6.根据权利要求2的泡沫形成药物组合物,其中所述活性剂包括适合治疗尿失禁的抗胆碱能化合物或膀胱松弛化合物。
7.根据权利要求2的泡沫形成药物组合物,其中所述活性剂包括适合治疗银屑病的抗银屑病药物。
8.根据权利要求2的泡沫形成药物组合物,其中所述活性剂包括适合治疗痤疮的化合物。
9.根据权利要求2的泡沫形成药物组合物,其中所述活性剂包括适合治疗局部炎症的抗炎剂。
10.一种制备由如权利要求1所述的泡沫形成药物组合物形成的泡沫的方法,包括:在水中形成固体脂质晶体的悬浮液;并通过在环境压力下将发泡剂混合到该悬浮液中来形成泡沫。
11.泡沫形成药物组合物在制备用于治疗体腔中的感染或疾病的制剂中的应用,其中所述泡沫形成药物组合物为根据权利要求1所述的泡沫形成药物组合物。
12.根据权利要求11所述的应用,其中所述泡沫形成药物组合物最初在体腔中为泡沫形式,然后在存在身体热度的情况下转化为pH为3至5的液体,且所述泡沫形成药物组合物包含有效量的药物活性剂,所述活性剂包括过氧化氢。
13.根据权利要求11所述的应用,其中,所述体腔是阴道腔、尿道腔、肛门腔、口腔、鼻腔或耳腔。
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WO2022261466A1 (en) * | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Ankh Life Sciences Limited | Lipid crystalline compositions with enhanced stability for topical delivery of active agent combinations |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1856294A (zh) * | 2003-08-25 | 2006-11-01 | 弗米克斯有限公司 | 渗透性药物泡沫 |
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Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4684479A (en) | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
SE454397B (sv) | 1985-12-20 | 1988-05-02 | Biogram Ab | Stabiliserad vattenbaserad antimikrobiell veteperoxidkomposition, forfarande for framstellning derav samt anvendning derav som antimikrobiell spendoppningskomposition for mjolkproducerande djur |
JPH06279228A (ja) | 1993-03-30 | 1994-10-04 | Kao Corp | 発泡性組成物 |
US5576016A (en) | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
JPH07197083A (ja) | 1993-12-28 | 1995-08-01 | Kao Corp | 洗浄剤組成物 |
GB9822419D0 (en) | 1998-10-14 | 1998-12-09 | Unilever Plc | Hair styling composition |
GB9909711D0 (en) | 1999-04-27 | 1999-06-23 | Unilever Plc | Mousse forming hair treatment composition |
US6156294A (en) | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
US7709026B2 (en) | 2001-10-29 | 2010-05-04 | Columbia Laboratories, Inc. | Low concentration of peroxide for treating or preventing vaginal infections |
EP1523300B1 (en) | 2002-07-22 | 2007-10-03 | Unilever N.V. | Hair care method characterised by application of specific 2-hydroxyalkanoic acids |
US20070292355A1 (en) | 2002-10-25 | 2007-12-20 | Foamix Ltd. | Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof |
NZ541526A (en) | 2003-01-24 | 2008-03-28 | Stiefel Res Australia Pty Ltd | Clindamycin phosphate foam |
US8193244B1 (en) | 2008-05-29 | 2012-06-05 | Nevada Naturals, Inc. | Antimicrobial agents |
US20050058673A1 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions and methods |
AU2005204341A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-17 | Foamix Ltd. | Body cavity foams |
US8476319B2 (en) | 2005-03-10 | 2013-07-02 | 3M Innovative Properties Company | Methods of treating ear infections |
US20070299043A1 (en) | 2005-10-03 | 2007-12-27 | Hunter William L | Anti-scarring drug combinations and use thereof |
JP2009522003A (ja) | 2005-12-29 | 2009-06-11 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 発泡性歯科用組成物及び方法 |
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WO2014175814A1 (en) * | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Bioglan Ab | Composition for use in reducing scab formation and promoting healing |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1856294A (zh) * | 2003-08-25 | 2006-11-01 | 弗米克斯有限公司 | 渗透性药物泡沫 |
CN106687109A (zh) * | 2014-09-25 | 2017-05-17 | 法尔米瓦股份公司 | 泡沫形成组合物和用于将活性剂递送至体腔的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Responsive foams for nanoparticle delivery;Christina Tang, et al.;《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》;20150527;第133卷;第81-87页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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