RU2773520C2 - Пенообразующие композиции для доставки активного агента в полость тела - Google Patents
Пенообразующие композиции для доставки активного агента в полость тела Download PDFInfo
- Publication number
- RU2773520C2 RU2773520C2 RU2019137562A RU2019137562A RU2773520C2 RU 2773520 C2 RU2773520 C2 RU 2773520C2 RU 2019137562 A RU2019137562 A RU 2019137562A RU 2019137562 A RU2019137562 A RU 2019137562A RU 2773520 C2 RU2773520 C2 RU 2773520C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- foam
- composition
- foaming
- cavity
- body cavity
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 153
- 238000005187 foaming Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims abstract description 194
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 238000007664 blowing Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 50
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 20
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Monolaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N 1-monomyristoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 3
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 claims description 2
- 206010000496 Acne Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003928 Nasal Cavity Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001078 anti-cholinergic Effects 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002682 anti-psoriatic Effects 0.000 claims description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010067647 Delivery Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- UWLPCYBIJSLGQO-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O UWLPCYBIJSLGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DGPCSURYVBYWAT-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;tetradecanoic acid Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCC(O)=O DGPCSURYVBYWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 57
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 35
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 21
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 21
- -1 acyl monoglyceride Chemical compound 0.000 description 13
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 11
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 102000016938 EC 1.11.1.6 Human genes 0.000 description 10
- 108010053835 EC 1.11.1.6 Proteins 0.000 description 10
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 8
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 8
- 229940105657 CATALASE Drugs 0.000 description 7
- 210000001215 Vagina Anatomy 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 7
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 6
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 206010040490 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 5
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 5
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 4
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 4
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 4
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- 208000001786 Gonorrhea Diseases 0.000 description 4
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 4
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 210000003708 Urethra Anatomy 0.000 description 4
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 4
- 206010062167 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000002421 anti-septic Effects 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 4
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Incidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 229940061720 Alpha Hydroxy Acids Drugs 0.000 description 2
- 229940064004 Antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 210000003756 Cervix Mucus Anatomy 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 2
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 2
- VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N Potassium permanganate Chemical compound [K+].[O-][Mn](=O)(=O)=O VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J Pyrophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229940048084 Pyrophosphate Drugs 0.000 description 2
- 208000006379 Syphilis Diseases 0.000 description 2
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 description 2
- 206010046901 Vaginal discharge Diseases 0.000 description 2
- 208000010484 Vulvovaginitis Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 2
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N tin hydride Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 2
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N CHEMBL1888176 Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 1
- 101700072812 COX2 Proteins 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N Calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N Darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N Doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960005426 Doxepin Drugs 0.000 description 1
- 206010014013 Ear infection Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000000416 Exudates and Transudates Anatomy 0.000 description 1
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N Fesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 210000003495 Flagella Anatomy 0.000 description 1
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N Glycol stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 101710034449 MT-CO2 Proteins 0.000 description 1
- 102100007359 MT-CO2 Human genes 0.000 description 1
- 241000352021 Malasseziales Species 0.000 description 1
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N Mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229960002016 Oxybutynin chloride Drugs 0.000 description 1
- 101710040930 PTGS2 Proteins 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 Polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 1
- 102100004239 SOD2 Human genes 0.000 description 1
- 229940079864 SODIUM STANNATE Drugs 0.000 description 1
- 206010040872 Skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229940039790 Sodium Oxalate Drugs 0.000 description 1
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L Sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N Solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N Terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J Tetrasodium pyrophosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940042130 Topical Foam Drugs 0.000 description 1
- 229940025703 Topical Product Drugs 0.000 description 1
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- 210000002438 Upper Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000000143 Urethritis Diseases 0.000 description 1
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 1
- 229940044952 Vaginal Foam Drugs 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 1
- 206010047786 Vulvovaginal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960004649 calcipotriene Drugs 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960004729 colecalciferol Drugs 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQLLNFANZSCGY-UHFFFAOYSA-N disodium;dioxido(oxo)tin Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Sn]([O-])=O TVQLLNFANZSCGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial Effects 0.000 description 1
- 229960002978 fesoterodine Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 1
- 239000008246 gaseous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000008236 heating water Substances 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- SWIJYDAEGSIQPZ-UHFFFAOYSA-N oxybutynin chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 SWIJYDAEGSIQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasites Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- NPDODHDPVPPRDJ-UHFFFAOYSA-N permanganate Chemical compound [O-][Mn](=O)(=O)=O NPDODHDPVPPRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 108010045815 superoxide dismutase 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 239000006264 topical foam Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 1
- 239000000259 vaginal foam Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin D3 Drugs 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к доставке активного агента. Пенообразующая фармацевтическая композиция для доставки активных агентов на поверхность тела или в полости тела содержит воду; твердые кристаллы липидов, суспендированные в воде, которые имеют точку плавления в их кристаллическом состоянии ниже 37°C и выше 25°C; нелипофильный пропеллент для выдувания композиции и образования пены, который представляет собой воздух или газовую смесь, имитирующую воздух, где кристаллы присутствуют в количестве, необходимом для поддержания пены, когда композицию выдувают при помощи пропеллента, композиция адаптирована для нанесения на поверхность тела или в полости тела, когда ее выдувают, так что при нагревании пены поверхностью тела или полостью тела пена разрушается в точке плавления и высвобождает содержимое пены на ткани; где кристаллы липидов представляют собой комбинацию глицерин-монолаурата и глицерин-мономиристата, которая присутствует в количестве 1-35% по массе от массы композиции, и где композиция находится под атмосферным давлением, обеспечиваемым пропеллентом. Также раскрыты система доставки пены, способ получения пены и применение пенообразующей композиции для лечения заболевания в полости тела. Группа изобретений обеспечивает плотную и стабильную пену. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 ил., 19 табл., 17 пр.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к пенообразующим композициям, содержащим кристаллические липиды, и к способам местной доставки терапевтически активных агентов на кожу или в полость тела. Изобретение также относится к новой системе доставки пены и способу доставки.
Предшествующий уровень техники
Авторы изобретения обнаружили, что местные и внутриполостные пенные композиции являются подходящими для доставки терапевтически активных агентов. Пена имеет некоторые привлекательные свойства в терапевтическом лечении, так как она обладает способностью распределяться по большим поверхностям и имеет низкую плотность, что делает менее болезненным введение на чувствительные области, такие как раны, инфицированные или воспаленные области или кожную ткань после хирургической операции. Пена также хорошо распределяться в полостях тела.
Моноглицериды использовали с липидными пропеллентами. Однако, при использовании липидного пропеллента в комбинации с кристаллическими моноглицеридами авторы изобретения обнаружили, что полученный продукт является неоднородным и некристаллическим. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что, если использовать полярные или гидрофильные пропелленты, то можно сохранить кристаллическую структуру моноглицеридов и полученный продукт является стабильным и однородным.
Существуют некоторые проблемы, связанные с доставкой лекарственных средств в полость тела и на кожу. Одним важным вопросом является распределение лекарственного средства. Полутвердые композиции, кремы, гели и мази не способны обеспечивать однородную доставку лекарственного средства в области полости тела. Кроме того, введение полутвердых веществ на чувствительные области кожи является малоподходящим, так как механическая работа по введению продукта может вызывать боль и дискомфорт. Пенные композиции на основе липидных кристаллических композиций могут быть решением этой проблемы. Лечение инфекций и воспалений репродуктивных органов, таких как STI, инфекции, передающиеся половым путем, бактериальный вагиноз и вульвовагинит, является одной областью, где пена по изобретению имеет преимущества применительно к распределению и доставки лекарственного средства. Также лечение вагинального дискомфорта, такого как неприятный запах, боль, зуд и повышенная секреция влагалищного отделяемого, является проблематичным. Злоупотребление системным лечением с помощью активных агентов, таких как антибиотики, приводит к формированию резистентности и разнородности заболеваний, что приводит к необходимости нескольких обработок разными активными агентами, что повышает риск неправильного лечения. Трудность диагностики является другой проблемой, которая может сделать терапевтическое лечение неэффективным. Местное лечение до настоящего времени было неэффективным. Причинами неэффективности местного лечения отчасти является отсутствие эффективных местных агентов, а также неэффективное покрытие поверхности продуктом для местного применения. Гелевый продукт или вагинальные свечи не доставляют лекарственное средство на всю площадь репродуктивных органов.
Местное лечение заболеваний в полостях тела, таких как влагалище, уретра, ухо, анальное отверстие и полость носа, в общем случае требует лечения всей площади полости тела. Если обрабатывают только часть площади, местные инфекции и воспаления могут сохраняться частично нелечеными и в скором времени восстанавливают свою первоначальную силу. Внутриполостные препараты, такие как гели, мази, вагинальные свечи/суппозитории и таблетки имеют недостаток, заключающийся в том, что обрабатывается только незначительная часть поверхности. В случае системной доставки активных соединений посредством введения в полости тела недостаточное покрытие поверхности означает, что воздействию подвергается только небольшая и от случая к случаю меняющаяся площадь. Это будет приводить к неконтролируемому поглощению лекарственного средства и варьированию биологического ответа и лекарственного эффекта, и риску развития резистентности. Напротив, представленная новая система доставки способна обрабатывать всю поверхность полости тела благодаря своей твердой кристаллической структуре в композиции, выбранной для обеспечения механически стабильной пены. Полости тела могут представлять собой природные или искусственные полости тела, образованные ранами или в результате хирургической операции.
Другим аспектом местной доставки лекарственного средства, где необходима пена, является введение на большие и чувствительные области. В лечении чувствительных областей, как, например, при дерматите и при инфицированных или хронических ранах, будет полезен минимум физического контакта, и здесь применение пены по изобретению является полезным для пациента и для соблюдения пациентом режима и схемы лечения.
Эффективность использования пен для лечения полостей тела описана в Arzhavitina A, Steckel Η. " Foams for pharmaceutical and cosmetic application", Int J Pharm. 2010 Jul 15;394(1-2):1-17. doi: 10.1016/j.ijpharm.2010.04.028. Epub 2010 Apr 29. Пены, содержащие моноацилглицериды, не являются распространенными. В US 4684479 описано применение ацилмоноглицеридов в пенах, образование микропузырьков. Отсутствует информация о точке плавления, и ацилмоноглицерид не находится в кристаллической форме. В US 5554315 описано применение ацилмоноглицеридов для улучшения физических свойств пен на основе поверхностно-активных веществ, полиоксиалкиленовых эфиров. В US 5693258 описано применение производных ацилмоноглицерида полиоксиэтилена в пенах. Применение ацилмоноглицеридов самих по себе или их кристаллов, не упоминается. В US 7141237 и US 7374747 описано применение высших спиртов, С14-С22, небольшого спирта С1-С6, воды и поверхностно-активного вещества для создания чувствительной к температуре пены. В презентациях изобретения ацилмоноглицерид не упоминается, и композиции содержат поверхностно-активное вещество на основе сложного эфира лауринмоноглицерида. В US 7749488 в первом пункте формулы изобретения описана пена, состоящая из этилового спирта, воды, поверхностно-активного вещества, рН-регулирующего соединения и пропеллента. Поверхностно-активное вещество определено как соединение из групп блок-сополимеров, этоксилатов жирных кислот и/или жирных спиртов, полисорбатов и этоксилатов сложных эфиров глицерина. Специалист в данной области техники может добавить одно или несколько поверхностно-активных веществ этих групп в композицию по изобретению с целью улучшения физических свойств, но настоящее изобретение основано на применении кристаллических липидов и их плавлении при температурах ниже 37°С, что не раскрыто в этом патенте. В US 8193244 заявлено применение С12 моноацилглицерола в комбинации с длинноцепочечными солями алкиловых эфиров двухосновных аминокислот в качестве синергической антимикробной комбинации, что не является релевантным для применения пены. Применение С12 ацилмоноглицерида для лечения отита было описано в US 8476319, но отсутствует информация о применении ацилмоноглицерида в кристаллической форме или его плавлении.
В US 8512723 описано применение С12 ацилмоноглицерида. Однако в этом патенте продукт должен содержать по меньшей мере 50% гидрофобного соединения, и отсутствует информация о применении ацилмоноглицерида в кристаллической форме и/или его плавлении. В US 8586008 представлена пена для местного назначения, содержащая различные лекарственные агенты. Патент раскрывает, что точку плавления этой пены можно регулировать в присутствии этилового спирта. В композиции по изобретению температура плавления регулируется посредством соотношения ацилмоноглицеридов в смеси. Присутствие этилового спирта повышает растворимость ацилмоноглицеридов, тем самым препятствуя образованию кристаллов, что является важным для свойств пены. Данный патент уводит от использования кристаллов в композиции.
В (Tamarkin) WO 2011039637 главный пункт формулы изобретения в этой патентной заявке представляет собой "По существу не содержащая поверхностно-активного вещества вспениваемая композиция, содержащая: а) от примерно 60% до примерно 95% по массе гидрофобного растворителя, или от примерно 1% до примерно 80% по массе вазелина, и от примерно 15% до примерно 94% по массе гидрофобного растворителя, где при комбинировании суммарное количество гидрофобного растворителя и вазелина составляет по меньшей мере примерно 60% по массе". Эта патентная заявка не раскрывает использование кристаллических липидов в водной основе для образования пены.
Предшествующая заявка автора изобретения, опубликованная как US 2016-0201186 от 14 июля 2016, включена в данное описание изобретения посредством ссылки.
Существует необходимость улучшений в лечении инфекций в полостях в тела, в ранах и на коже, особенно при состояниях, когда классические антибиотики могут быть неэффективными, и/или когда существует риск развития резистентности. Существует необходимость в продукте, который можно вводить немедленно после обнаружения инфекции без какого-либо риска образования резистентности к антибиотикам у инфекционного агента и с высокой вероятностью эффективного лечения независимо от природы инфекционного агента, например бактерий, вируса, грибка и жгутиковых.
Другой проблемой является физическая стабильность композиции во время хранения. Если используются липофильные пропелленты, будет нежелательно растворять моноглицериды в этих пропеллентах. Это будет снижать количество кристаллических моноглицеридов, и будет происходить разделение фаз. Фактически, композиция будет находиться в форме двухфазной системы, содержащей липидную фазу, состоящую из раствора моноглицеридов в пропеллентах, затвердевших под давлением, и водной фазы, содержащей воду, кристаллические моноглицериды с гидрофильной поверхностью и другие гидрофильные элементы. При высвобождении из сжатого состояния пропеллент будет испаряться и оставлять полутвердую пленку воды и смесь кристаллических и аморфных липидов. Неограничивающие примеры таких непригодных липидных пропеллентов представляют собой пропан, бутан и изопропан. Когда используются такие непригодные пропелленты, стабильность пены ухудшается, и пеноообразующая способность снижается. Подходящий пропеллент должен быть способен сохранять кристаллическую структуру моноглицеридов как в контейнере во время периода хранения, так и после образования пены. Примерами подходящих пропеллентов являются полярные и гидрофильные пропелленты, которые в качестве своей основной части содержат воздух или газовую смесь, имитирующую воздух, кислород, азот, углекислый газ. В настоящем изобретении авторы изобретения продемонстрировали, что использование воздуха и подобных пропеллентов лучше, чем использование липидных пропеллентов. Другим аспектом использования воздуха в качестве пропеллента или агента пенообразования является возможность образовывать пены при низком давлении или при давлении окружающей среды. Это свойство было обнаружено при хранении композиций, содержащих воздух. С течением времени микроскопия выявила стабильные пузырьки воздуха. Эту особенность можно использовать для распределения пенных продуктов в контейнерах, не находящихся под давлением, что является значительным преимуществом с промышленной точки зрения и с точки зрения безопасности.
Подходящие терапевтически активные агенты представляют собой агенты, которые эффективны в лечении кожных инфекций и воспаления, в лечении состояний в ранах и в полостях тела. Неограничивающие примеры терапевтически активных агентов представляют собой противовоспалительные агенты, антибиотики, противовирусные средства, противогрибковые средства, антипсориатические агенты, агенты для контроля влажности или рН кожи, а также агенты для лечения акне.
Другой проблемой в лечении кожи, открытых ран или полостей тела является использование инородного вещества. Липидные пропелленты, например пропан или бутан, не являются физиологическими, и такие соединения являются неподходящими для применения в полостях тела человека или животного.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение решает проблемы, упомянутые выше в данном описании изобретения, путем предложения плотной и стабильной пены. Продукт смешивают с нелипофильными газами или сдавливают с помощью нелипофильных газов с образованием стабильных липидных кристаллов. Продукт адаптируют для применения на коже, в ранах или других областях кожи с нарушенной защитной функцией и в полостях тела.
Настоящее изобретение содержит суспензию или полутвердый препарат, содержащий кристаллические моноглицериды, смешанные с пропеллентом (выдувающий агент) для образования пены. Смешивание можно выполнять под давлением вплоть до 10 бар (1 МПа) или в условиях окружающей среды при давлении 1 бар (0,1 МПа). В результате введения продукта в форме пены может быть заполнен весь объем полости или вся поверхность области. Пена сконструирована, чтобы физически разрушаться, плавиться при температуре кожи и посредством этого будет обработана вся поверхность полости.
Настоящее изобретение также относится к новой пенообразующей системе доставки, содержащей твердые липидные кристаллы, которая разрушается (плавится) при температуре тела. Пена является прочной и стабильной при субтемпературах разложения (плавления), и таким образом способна покрывать даже самые узкие части внутреннего объема полостей тела или подлежащей лечению области кожи. Как только объем или область покрыты пеной, пена нагревается телом или кожей до достижения пеной температуры разложения, и кристаллы плавятся, а пена разрушается благодаря повышенной температуре. Расплавленные остатки разложившейся пены, нетекучая вязкая жидкость, покрывает ткани обрабатываемой области. Такая пена является полезной для доставки терапевтически активных агентов на кожу и внутрь полостей тела. Этот продукт также можно использовать для системной доставки с использованием полостей тела или кожи.
Липидный кристалл имеет твердую форму, что достаточно для сохранения структуры пены при температуре ниже температур тела и кожи (98,6°F или 37°С и 93,2°F или 34°С). Пену можно получить двумя способами. Первый имеет место во время процесса изготовления путем примешивания полярных газов в продукт, после чего продукт хранят в форме пены при нормальном давлении. Другой способ представляет собой введение выдувающего газа в композицию и хранение продукта при повышенном давлении, вплоть до 10 бар (1 МПа), в находящемся под давлением контейнере. Пенообразующую композицию, содержащую липидные кристаллы и по меньшей мере одно активное вещество, хранят, и пропеллент можно использовать для выдувания пенообразующей композиции и образования пены во время нанесения в полость или на кожу. Как только пена оказывается на месте, пена нагревается телом. Когда пена достигает температуры разложения (температура разложения меньше или равна температуре тела/кожи), липидные кристаллы плавятся и пена разрушается с высвобождением захваченного выдувающего газа и активного агента из пены с образованием слоя активного агента на подвергающейся воздействию ткани в полости или обрабатываемой области.
Настоящее изобретение также относится к способу введения местно или системно активных агентов в ткани кожи или в полости тела. Как описано ранее, существуют некоторые проблемы, связанные с дермальным и внутриполостным введением лекарственного средства. Решение этих проблем состоит в доставке терапевтически активного агента в форме пены кристаллических липидов, которые плавятся при температуре тела. Пена имеет структуру, ниже температуры плавления, достаточно прочную, чтобы позволить пене распределиться во всем объеме полости, и в то же время быть способной прилипать ко всей поверхности при расплавлении. Пена также является достаточно прочной, чтобы делать возможным введение на кожу без мгновенного разрушения.
Настоящее изобретение также относится к пенообразующей композиции, раскрытой в данном описании изобретения, в комбинации с устройством для доставки, способным образовывать пену из этой композиции и содержащим направляющую пену трубку, адаптированную для обеспечения доставки пены в полость тела или на область кожи. Трубка обычно адаптирована, чтобы сделать возможным введение сначала в те части полости тела, которые наиболее удалены от входа, например она имеет соответствующую длину, и после этого в части, находящиеся с краю, например при извлечении этой трубки контролируемым и заранее определенным образом.
Цели изобретения могут быть достигнуты при помощи пенообразующей композиции, адаптированной для лечения заболевания на коже или в полости тела, содержащей:
моноглицеридные кристаллы в количестве, необходимом для образования пены;
нелипофильный выдувающий агент в количестве, необходимом для выдувания пенообразующей композиции и образования пены;
по меньшей мере один лекарственный агент, эффективный против заболеваний кожи или полости тела; и
воду, где пенообразующей композиции придают форму для нанесения в полость тела при выдувании или смешивании с образованием пены и пены разрушается при температуре тела с высвобождением терапевтически активного агента. Все % указаны по массе от массы всей композиции, если не оговорено иное.
Цели изобретения также могут быть достигнуты при помощи пенообразующей фармацевтической композиции для доставки активного агента в полость тела, содержащей:
воду;
кристаллы твердых липидов, суспендированные в воде, где кристаллы твердых липидов имеют точку плавления в своем кристаллическом состоянии ниже 37°С и выше 25°С; и
пропеллент для выдувания композиции и пенообразования, где кристаллы твердых липидов присутствуют в количестве, необходимом для поддержания пены при выдувании композиции пропеллентом, и композиция адаптирована для применения в полости тела при выдувании так, чтобы при нагревании пены полостью тела пена разрушалась в точке плавления и высвобождала содержимое пены на ткани в полости тела.
Цели изобретения также могут быть достигнуты посредством адаптирования состава пены таким образом, чтобы при плавлении она контактировала с поверхностью полости для доставки активного вещества и контактирующая форма являлась устойчивой к удалению истечением из раны или влагалищными отделяемыми.
Цели изобретения предпочтительно достигаются путем направления доставки пены, образованной из пенообразующих композиций, в полость тела с помощью направляющей пену трубки, адаптированной для обеспечения доставки во всю полость тела.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1 представляет собой изображение пены, образованной согласно Примеру 16.
Фиг. 2 представляет собой изображение пены с Фиг. 1 после 1 месяца хранения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пенные композиции
Настоящее изобретение может представлять собой форму, которая образует пену при смешивании с выдувающим газом. Это может быть осуществлено путем добавления выдувающего газа во время изготовления при нормальном давление (1 бар (0,1 МПа)) при смешивании и путем упаковки смешанного с газом продукта при нормальном давлении, или путем добавления выдувающего газа при давлении вплоть до 10 бар (1 МПа) и хранения ее в находящемся под давлением контейнере, где пена главным образом образуется при нанесении продукта на кожу или полости тела. Композиция предпочтительно представляет собой суспензию кристаллов липидов и может быть смешана с выдувающим газом или находиться под давлением выдувающего газа для образования пены. В композиции по изобретению авторы изобретения обнаружили, что предпочтительная комбинация двух моноглицеридов, С12 монолаурина и С14 моно мир истина, может создавать пену, которая будет разрушаться при воздействии температур при температуре кожи или тела. Это воплощение будет описывать предпочтительное применение этой пены. Однако в композиции можно использовать любую пену, которая будет разрушаться при воздействии температур тела человека, включая новую систему доставки пены, описанную в данном описании изобретения, и традиционные пены. Таким образом, можно использовать любую подходящую пенообразующую композицию, и изобретение не ограничивается предпочтительными примерами, раскрытыми в данном описании изобретения.
Чтобы оказать терапевтическое воздействие, композиция должна находиться в физическом контакте с пораженной тканью. Местные композиции в форме жидкостей и полутвердых веществ находятся в контакте только с незначительной частью слизистой ткани и, следовательно, не способны оказать свое полное воздействие. В предлагаемой композиция пена, во-первых, заполняет всю полость или область кожи и, во-вторых, пена разрушается в результате плавления моноглицеридов при температуре тела. Таким образом, вся внутренняя поверхность обрабатываемой области покрыта и обработана композицией, когда пена разрушается и высвобождает активный агент на всю пораженную область.
Пена может быть образована путем добавления пропеллента (выдувающего агента), подходящего для применения у человека, например, но без ограничения ими, воздуха и углекислого газа. Любой желательный подходящий выдувающий агент можно использовать в количестве, достаточном для получения пены во время нанесения в полость тела. Примерное количество пропеллента представляет собой количество, которое обеспечивает давление от атмосферного давления до 10 бар (1 МПа). Количество пропеллента может зависеть от желательной структуры пены и определено квалифицированным специалистом. Предпочтительно пропеллент составляет от 0,0001 до 0,5% по массе композиции.
Кроме того, настоящее изобретение может содержать дополнительный стабилизатор в форме кристаллических липидов, таких как моноглицериды, в количестве от 1 до 35%. Моноглицериды представляют собой 1-глицерин-монолаурат, С12, и 1-глицерин-мономиристат, С14. Количество и соотношение С12 и С14 можно варьировать в зависимости от требующейся вязкости конечного продукта. Предпочтительно соотношение между этими моноацилглицеридами составляет от 1:20 до 20:1. Соотношение С12 к С14 может варьироваться от 1:3 до 1:1 для продукта в виде крема и от 1:3 до 1:0 для продукта в форме лосьона/спрея с более низкой вязкостью. Количество липидов в креме может варьироваться между 15 и 35%, в то время как лосьоны и спреи имеют предпочтительное содержание липидов от 1 до 15%. Моноглицериды находятся в кристаллической форме в конечной композиции. Изготовление дисперсии кристаллов моноглицерида выполняют путем нагревания всех компонентов, смотри примеры, до 70°С и охлаждения с фиксированной скоростью, от 0,5 до 5°С в минуту, до начала кристаллизации при температуре от 30 до 39°С. До или во время процесса кристаллизации газ может быть примешан в продукт путем перемешивания с использованием гомогенизаторов. Газ будет оставаться в продукте во время остальной части процесса получения и во время упаковки. Такие продукты не находятся под давлением, но образуют стабильную при хранении пену.
В одном воплощении новой системы доставки пены авторы изобретения изобрели композицию, которая в присутствии пропеллента (выдувающего агента), такого как нелипофильный газ, способна образовывать пены, содержащие кристаллы (твердого) липида. Такие кристаллы могут содержать отдельные липиды или смесь липидов. Подходящие липиды представляют собой фосфолипиды, моно- и диацилглицериды, N-ацетилэтаноламиды и сложные эфиры молочной кислоты и жирных кислот.Так как липиды находятся в своем кристаллическом состоянии, пена будет сохранять свою структуру во время заполнения полости тела. Липиды должны находиться по меньшей мере частично в своем кристаллическом состоянии, более предпочтительно до 50%, и еще более предпочтительно до 70%, и наиболее предпочтительно до 80%, что устанавливается при помощи сканирующей калориметрии.
Кристаллические липиды определяются по непрерывной повторяющейся структуре в трех измерениях, но природа повторения может быть неодинаковой во всех направлениях. Кристаллы могут содержать бислои воды и липида, образующие повторяющуюся структуру воды и липидных слоев в одном направлении и липидные кристаллы в двух направлениях. Легким путем обнаружения кристалличности является изучение двойного лучепреломления в микроскопе. Например, согласно определению из Small, «The lipid handbook)), липидный слоистый кристалл представляет собой твердый кристалл с трехмерной непрерывностью, имеющий одни и те же повторяющиеся ячейки в двух измерениях, но другую ячейку в третьем измерении, что может быть установлено при помощи широкоугольной рефракции рентгеновских лучей. Кристалличность моноглицеридов в композициях может быть установлена при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии, DSC. Переход твердое вещество-жидкость является экзотермическим и вызывает высвобождение энергии. Это может быть определено при помощи сканирующего калориметра.
Имеют место несколько преимуществ, связанных с использованием (твердых) липидных кристаллов. Так как кристаллическое состояние в общем случае представляет собой самое низкоэнергетическое состояние, очень мало что может происходить со структурой во время хранения. В отличие от эмульсий и липидных кристаллов, которые изменяются с течением времени вследствие кристаллизации, образования осадка или коалесценции, кристаллические структуры твердых липидов не изменяются с течением времени в фармацевтической перспективе. Стабильные компоненты считаются значительным преимуществом в разработке фармацевтических продуктов.
Другим воплощением изобретения является способность пены разрушаться (плавиться) при температуре кожи или в полости тела. Когда кристаллы липида плавятся, будет высвобождаться газ, и пена будет разрушаться с образованием раствора, который покрывает ткань на коже или в полости тела. Содержимое пены, активные агенты, рН-модифицирующие агенты и так далее, будет высвобождаться на ткань и продукт может проявлять свой эффект. Такая пена должна плавиться предпочтительно при температуре от 25 до 37°С, более предпочтительно при температуре от 30 до 37°С, и наиболее предпочтительно при температуре от 32 до 37°С.
Еще одним воплощением изобретения является способность заполнять внутренний объем полости тела и покрывать поверхность при плавлении, давать возможность лекарственным активным агентам находиться в композиции, чтобы обеспечить хороший контакт со слизистой оболочкой в месте введения.
Композиции для доставки пены по настоящему изобретению могут содержать растворитель или дисперсионные среды, предпочтительно воду. Вода может составлять остаток композиции. Кристаллы твердых липидов присутствуют в количестве, подходящем для образования пены, например от 0,5 до 30%. Композиция также может включать соединения, регулирующие рН и тоничность, и эффективное количество терапевтически активного, косметического или восстанавливающего агента, предпочтительно фармацевтически активные агенты. Композиции также могут содержать агенты для улучшения свойств пены, и неограничивающими примерами являются неионные поверхностно-активные вещества с высоким HLB (гидрофильно-липофильный баланс). Примерами таких поверхностно-активных веществ являются сложные эфиры жирных кислот и спиртов или сахариды полярного типа.
В типичной, но неограничивающей методике, кристаллы твердых липидов готовят путем нагревания липида(ов) в воде до 70-75°С для плавления липидов с последующим охлаждением до комнатной температуры для затвердевания слоистых кристаллов. Терапевтически активный агент может быть добавлен до, во время или после нагревания и даже после охлаждения. Охлажденную дисперсию кристаллов можно затем разбавить, если необходимо, и смешать с другими агентами перед упаковкой в находящийся под давлением контейнер. Неограничивающие примеры таких агентов представляют собой модификаторы рН, растворители, усилители вязкости, химические и физические стабилизаторы, увлажняющие вещества, смягчающие вещества и консерванты.
В еще одном воплощении изобретения продукт может быть представлен в находящемся под давлением контейнере, содержащем подходящий пропеллент (выдувающий агент). Неограничивающие примеры подходящих пропеллентов в контакте с продуктом представляют собой воздух или аналогичные композиции кислорода и азота, азота, кислорода и углекислого газа. Другие подходящие пропелленты представляют собой гидрофильные пропелленты и их смеси. Под гидрофильным авторы изобретения подразумевают, что пропеллент не может растворять кристаллическую структуру моноглицеридов при температурах хранения от 0 до 30°С. Количество необходимого пропеллента представляет собой количество, достаточное для образования подходящей пены. Оно является индивидуальным и зависит от состава и желательных свойств пены и может быть вычислено специалистом в данной области техники.
В дополнительных воплощениях система доставки пены может быть представлена в форме упаковки, находящейся под давлением. Она может быть из открытой внутренней части, где весь пропеллент смешан с продуктом, или в форме контейнера представляющего собой клапанный мешок, где продукт содержится в небольшом мешочке из полимерной/сэндвич-мембраны внутри контейнера и, таким образом, отделен от основного объема пропеллента, как показано на Фиг. 1 и 2. Разные пропелленты можно использовать внутри и снаружи этого мешочка для оптимизации свойств пены и стабильности продукта. Пропелленты, которые не находятся в контакте с композицией во время хранения, могут представлять собой ранее упомянутые гидрофильные пропелленты или любой подходящий липофильный пропеллент, такой как бутан, пропан и так далее, включая смеси с ранее упомянутыми гидрофильными пропеллентами.
В предпочтительных воплощениях система доставки пены, представленная в виде находящегося под давлением контейнера, упаковки или тому подобного, содержит направляющую пену трубку, адаптированную для обеспечения адекватной доставки ко всем областям полости тела, подлежащей лечению. Исходя из идей настоящего изобретения, выбор трубки может быть сделан специалистом в данной области техники.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения продукт смешивается с выдувающим газом при давлении окружающей среды. Такой продукт можно хранить в контейнерах, не находящихся под давлением, например, но без ограничения ими, с насосами, предназначенными для хранения и доставки детергентов и мыл.
В общем случае направляющая пену трубка адаптирована, при применении в полости тела, чтобы обеспечивать покрытие внутренней поверхности полости более значительное, чем покрытие, достигаемое в отсутствие трубки, предпочтительно полное покрытие. В альтернативных воплощениях покрытие может быть выбрано из любого из: 50%, 60%, 70%, 80% и 90%.
Любой желательный активный агент, используемый для лечения и/или предупреждения состояния, заболевания, инфекции или иного, в полости тела, можно использовать в настоящем изобретении в их фармацевтически эффективных количествах.
В другом воплощении пену можно применять для лечения местных заболеваний, таких как инфекции, вызванные бактериями, грибками, вирусом, паразитами или другими микроорганизмами. Неограничивающие примеры таких инфекций представляют собой бактериальный или грибковый вагиноз и инфекции, передающиеся половым путем, такие как гонорея, сифилис и хламидии. Другими примерами являются отит и назальные инфекции, а также профилактическое лечение против инфекции или воспаления после хирургической операции. Другой пример представляет собой профилактическое применение продукта для того, чтобы избежать грибковых инфекций, вызываемых бритьем (грибковое поражение кожи лица), включающих дерматофитный или малассезиозный фолликулит.
Другие медицинские показания, подходящие для лечения этим продуктом по изобретению, представляют собой местные воспалительные процессы, например, но без ограничения им, вульвовагинит. Подходящими соединениями являются стероиды и нестероидные противовоспалительные агенты.
Другие примеры подходящего медицинского показания представляют собой псориаз, и полезные лекарственное агенты, которые можно включать в пенную композицию, представляют собой антагонисты витамина D3 и стероиды. Соединения, полезные в лечении экземы, также могут получать пользу от включения в пенную композицию по изобретению. Примерами таких соединений являются стероиды, NSAID и ингибиторы СОХ2 (супероксиддисмутаза 2).
Еще одни медицинские показания представляют собой препараты для лечения язв или уменьшения образования рубцов после язв, образовавшихся вследствие хирургической операции или по другим причинам. Неограничивающие примеры подходящих соединений получают из группы факторов роста или соединений, имеющих влияние на высвобождение факторов роста.
Грибковые инфекции на коже, или ранах, или в полостях тела можно лечить, применяя пену по изобретению, включающую противогрибковый агент, эффективный против дерматофитов или видов Candida.
Другое медицинское состояние, которое можно лечить с помощью композиции по изобретению, представляет собой недержание мочи. Неограничивающие примеры подходящих веществ представляют собой антихолинергические соединения, такие как оксибутинин, толтеродин, дарифенацин, солифенацин, троспий, фезотеродин и соединения, расслабляющие мочевой пузырь, такие как мирбетрик.
Введение пены в полости тела можно применять для лечения системного заболевания. Применение пены в полости тела может создавать значительную область нанесения и подходящие условия для проникновения через или в слизистые оболочки.
В других воплощениях изобретения авторы изобретения обнаружили, что поверхностно-активные агенты могут быть полезными в композиции. Эти агенты могут улучшать свойства пены, а также увеличивать контакт между воскообразными поверхностями, такими как в ухе, и продуктом.
Изобретение также относится к способам лечения состояния в полости тела, включающим образование пены из пенообразующей композиции, содержащей HP, перекись водорода, моноглицеридные кристаллы в количестве, достаточном для образования пены, по меньшей мере одну кислоту и/или буфер, который присутствует в количестве, достаточном для обеспечения рН от 3 до 5 в полости тела, и воду, посредством выдувания пены с помощью выдувающего агента в количестве, достаточном для выдувания пенообразующей композиции и образования пены. Способы включают нанесение пены в полость тела, чтобы покрыть ткани в полости тела пенообразующей композицией с помощью выдувающего агента, и/или обеспечение возможности нагревать пену телом до температуры разложения пены, где пена разрушается и высвобождает перекись водорода на ткани в полости тела при рН от 3 до 5, и/или направление пены при помощи направляющей пену трубки.
Изобретение также относится к способу доставки активного агента к тканям в полости тела, включающему образование пены из пенообразующей фармацевтической композиции для доставки активного вещества в полость тела, содержащей воду, активный агент и кристаллы твердых липидов, суспендированные в воде, кристаллы твердых липидов, имеющие точку плавления в их кристаллическом состоянии менее 37°С и более 25°С, путем выдувания пенообразующей композиции с помощью выдувающего агента. Нанесение пены в полости тела, чтобы покрыть ткани в полости тела пенообразующей композицией с помощью выдувающего агента. Обеспечение возможности нагреть пену телом до температуры разложения пены, где пена разрушается и высвобождает активный агент на тканях в полости тела, и/или направление пены при помощи направляющей пену трубки.
Эффекты перекиси водорода
Одной из проблем в лечении передающихся половым путем и других вагинальных инфекций, например, но без ограничения ими, гонореи и бактериального вагиноза, является развитие резистентности к антибиотикам. Антибиотики являются специфическими по своему действию и оказывают действие на мембрану бактериальной клетки, и небольшие изменения синтеза клеточной стенки могут приводить к инактивации антибиотика. Антисептики с менее специфичным действием, такие как перекиси, галогены, такие как хлор и йод, фенолы и спирты, а также фенольные и азотные соединения, с меньшей вероятностью вызывают резистентность из-за их общего бактерицидного эффекта. Однако меньшая специфичность в общем случае приводит к большему риску токсичности. Большинство перечисленных антисептиков не подходит для введения в полости тела. Одним из подходящих антисептиков является перекись водорода (HP).
Известно, что перекиси, и в частности HP, являются эффективными антисептическими соединениями, и что большинство микроорганизмов являются чувствительными к HP. Авторы изобретения обнаружили, что настоящее изобретение способно ликвидировать релевантные бактерии, когда присутствует в фармацевтически эффективном количестве. Предпочтительные количества HP включают от 0,05 до 1%, более предпочтительно от 0,05 до 0,7% и наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,6%. В данной заявке содержание ингредиента приведено в % по массе в расчете на общую массу композиции.
HP вводят людям в течение более 100 лет, и одной проблемой, которая ограничивает применение HP, является автоокисление перекиси водорода. Это явление приводит к быстрому разрушению HP, как только HP подвергается воздействию реакционноспособного вещества. Быстрая реакция приводит к кипению, образованию кислорода продукта разложения HP, и HP расходуется в пределах минут или секунд. В присутствии кристаллических ацилмоноглицеридов, предпочтительно С12-С14, скорость разрушения HP в месте действия можно регулировать и оптимизировать для максимального эффекта. Этот метод был описана в литературе для применения на коже при более высоких концентрациях HP. Однако этот метод не была продемонстрирован ни для применения в полостях тела, ни для низких количеств HP, таких как 0,5% и менее.
HP может разрушаться ферментативно, например каталазами, и существуют по меньшей мере два источника каталазы при вагинальных и уретральных инфекциях, и это встречающаяся в природе каталаза из эукариотических клеток, и другая каталаза, образуемая патогенами, т.е. N. gonorrhea и G. vaginalis. Каталаза является эффективной при рН выше 5, и, чтобы избежать данного эффекта, продукт преимущественно содержит альфа-гидроксикислоту в достаточном количестве, чтобы поддерживать в полости тела рН от 3 до 5, предпочтительно от 3,5 до 4,5. Можно использовать любую кислоту или буферную систему, подходящую для нанесения в полость тела. В случае влагалища предпочтительной кислотой является молочная кислота, поскольку она уже присутствует во влагалище. Другими предпочтительными подкисляющими агентами являются полимеры и олигомеры молочной кислоты, гликолевой кислоты и акриловых кислот или их комбинации.
Количество альфа-гидроксикислоты в композиции, присутствующие комбинации мономеров и/или олигомеров и/или полимеров предпочтительно составляет от 1 до 10%, более предпочтительно от 2 до 7% и наиболее предпочтительно от 3 до 6%. Для того, чтобы действовать в пределах меньшего интервала рН, некоторое количество кислоты можно заменять солью данной кислоты или основаниями с получением буфера. Конечное значение рН предпочтительно должно составлять от 3 до 6, более предпочтительно от 3,5 до 5, и наиболее предпочтительно от 3,5 до 4,5, при воздействии 1-10 частей вагинальной жидкости.
Неограничивающим примером альфа-гидроксикислоты является молочная кислота.
Другой важной характеристикой настоящего изобретения является способность регулировать рН в месте нанесения. рН в здоровом влагалище составляет примерно 4, тогда как в основном сайте гонорейных инфекций у мужчин, мочеиспускательном канале, составляет от 8 до 5 с хорошими возможностями для каталазной активности. Настоящее изобретение включает альфа-гидроксикислоты с целью поддержания внутривлагалищного рН достаточно низким для ингибирования каталаз. Предпочтительно, количество кислоты является достаточным для обеспечения рН ниже 5, чтобы ингибировать каталазную активность, генерированную патогенами или инвазивными клетками, местными или из плазмы. Для обеспечения рН от 3 до 5 предпочтительным является применение по меньшей мере одного буфера на основе альфа-гидроксикислот. Предпочтительным буфером является буфер на основе молочной кислоты. Предпочтительные значения рН составляют от 3 до 5, и более предпочтительно рН от 3,5 до 4,5. Буфер предпочтительно присутствует в количестве, способном поддерживать рН ниже 5 при разбавлении в вагинальных или уретральных жидкостях.
Для лечения кожных заболеваний может требоваться низкое значение рН, между 5 и 5,5, чтобы избежать местного раздражения. Для этой цели можно использовать любую физиологически приемлемую буферную систему и специалист может определить необходимое количество буфера.
Стабилизаторы перекиси водорода
Настоящее изобретение включает по меньшей мере один, предпочтительно по меньшей мере два, и более предпочтительно несколько стабилизаторов HP для того, чтобы избежать автоокисления. Стабилизаторы HP хорошо известны, и можно использовать любой подходящий стабилизатор.
Поликарбоновая кислота, имеющая длину цепи от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно щавелевая кислота, продемонстрировала стабилизирующие эффекты на HP. Кислоты можно добавлять в композицию в виде солей или в виде кислоты. Наиболее предпочтительной кислотой данного типа является щавелевая кислота. Кислоты предпочтительно добавляют в концентрации от 0,05 до 0,5% и более предпочтительно от 0,1 до 0,3%.
Олово в форме соли, либо в виде натриевой соли, либо в виде пирофосфата, может присутствовать в количестве от 0,005 до 0,05% или, предпочтительно, от 0,01 до 0,03%, соответствующих количеству олова.
Салициловую кислоту можно добавлять в количестве от 0,02 до 0,5%, предпочтительно от 0,05 до 0,2%. Салициловую кислоту также можно добавлять в виде соли салициловой кислоты. Концентраций салициловой кислоты выше 0,5% предпочтительно избегают, так как выше этого уровня можно ожидать фармакологические эффекты салициловой кислоты.
Композицию по настоящему изобретению можно доводить до значения рН в соответствии со стабильностью HP. В данной комбинации стабилизаторов было обнаружено, что предпочтительный рН во время хранения составляет от 3,5 до 4,5, что было неожиданным с точки зрения данных из уровня техники, например данных, полученных Schumb et al. и другими авторами, на которые дана ссылка в разделе предшествующего уровня техники. В отсутствие буфера, рН композиции по настоящему изобретению типично повышается после изготовления, например, у композиции, которая сразу после изготовления имеет рН 4,5, рН обычно будет повышаться до 5 после нескольких недель хранения и будет оставаться ниже рН 5,3 в течение остального срока хранения.
В композицию также можно включать дополнительные стабилизаторы, такие как пирофосфат и секвестранты, такие как, но без ограничения ими, EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) и фосфоновые кислоты, а также салициловая кислота. В композицию, для улучшения ее свойств, также можно добавлять физические стабилизаторы против осаждения липидов, такие как полярные поверхностно-активные вещества с HLB выше 20, и загустители, такие как производные полиакриловой кислоты. Можно добавлять традиционные дерматологические увлажнители, такие как глицерин и пропиленгликоль.
Другие активные вещества могут иметь других требования к стабилизаторам. При использовании витаминов или их производных можно включать к композиции по изобретению галлаты или другие известные стабилизаторы.
Примеры
Некоторые продукты, изготовленные в качестве примеров, подвергали микроскопическому исследованию для оценки пенообразования и стабильности пены. Исследование выполняли на оптическом микроскопе Motic ВЗ professional, используя увеличение 4x10. Все обнаруженные пузырьки воздуха были неправильной формы, несферические, в форме, показывающей, что структура, образующая эти пузырьки воздуха, находится в твердом состоянии, а не в жидком.
Пример 1
Композиции в таблице 1 готовили и тестировали на содержание HP методом титрования перманганатом, USP (Фармакопеи США), анализа на HP. Изготовление осуществляли согласно следующей методике. EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), станнат натрия, пирофосфат натрия и оксалат натрия растворяли в воде. Если необходимо, на этой стадии включают загустители. Добавляли молочную кислоту и гидроксид натрия и регулировали рН. Добавляли моноглицериды, и смесь нагревали до 70-75°С и поддерживали при этой температуре в течение 15 минут при перемешивании. Через 15 минут медленно охлаждали, менее 5°С в минуту, до примерно 35°С, когда происходила кристаллизация с последующим повышением температуры. После завершения кристаллизации добавляли перекись водорода. Продукты упаковывали в аэрозольные контейнеры, состоящие из металлического корпуса и ламинированного внутреннего мешочка. Продукт предварительно смешивали с воздухом и заполняли внутреннее пространство мешочка на клапане и добавляли воздух вплоть до давления 5 бар (0,5 МПа). Продукт хранили при 30°С, 25°С и 3-8°С. Анализ содержания HP выполняли методом титрования, включающим растворение композиций в уксусной кислоте и титрование перманганатом калия до изменения цвета.
Пример 2. Пенообразование
Авторы изобретения изучали влияние количества липидов на способность образовывать пену и стабильность HP. Композиции готовили согласно Примеру 1 и аэрозоли изготавливали, под давлением, путем добавления 0,25% воздуха или смеси 50/50 пропана и бутана фармацевтической категории в аэрозольный контейнер, имеющий внутренний контейнер из полимера, защищающий продукт от металлического материала в контейнере.
Все три партии, которые содержат воздух, образовывали белую твердую пену при высвобождении из корпуса, которую наблюдали невооруженным глазом. Пена, образованная партией, которая содержала бутан/пропан, создавала неоднородную не совсем белую/желтую пену. Продукт тестировали на кристалличность моноглицеридов, используя DSC, дифференциальный сканирующий калориметр. Продукты, которые содержат воздух, показывают уровень кристалличности более 70%. Контейнер, который находился под давлением бутана, демонстрировал уровень кристалличности менее 50%.
Пример 3
Влияние пропеллента на стабильность перекиси водорода
Изготовление: EDTA и натриевые соли растворяли в основной части, 75%, воды. Добавляли молочную кислоту и гидроксид натрия и регулировали рН. Добавляли моноглицериды и смесь нагревали до 70-75°С и выдерживали при этой температуре в течение 15 минут при перемешивании. После 15 минут медленно охлаждали, менее 5°С в минуту, до примерно 35°С, когда происходит кристаллизация, с последующим повышением температуры. После завершения кристаллизации добавляли перекись водорода и остальную воду. Продукты упаковывали в аэрозольные контейнеры, состоящие из металлического корпуса и аалюминиевого/ламинированного полимером внутреннего мешочка. Один и тот же пропеллент использовали в ламинированном мешочке и вне его. При заполнении смесями бутана и пропана наполняют по массе, но когда в качестве пропеллента используют воздух, им наполняют вплоть до установленного давления. Причина заключается в том, что пропан и бутан представляют собой жидкости при давлении от 3 до 6 атм. (от 0,3 до 0,6 МПа) в зависимости от смеси, в то время как воздух становится жидкостью примерно при -190°С.
Снижение содержания перекиси водорода было очень низким или его не было для партий, перемещаемых воздухом. Когда в качестве пропеллента использовали смесь бутан/пропан, стабильность перекиси водорода была значительно ниже, то есть содержание перекиси водорода значительно снижалось.
Пример 4. Стабильность ВРО (перекись бензоила)
Изготовление: EDTA растворяли в части воды. Добавляли молочную кислоту и гидроксид натрия и регулировали рН. Добавляли моноглицериды и смесь нагревали до температуры 70-75°С и выдерживали при этой температуре в течение 15 минут при перемешивания. После 15 минут медленно охлаждали, менее 5°С в минуту, до примерно 35°С, когда происходит кристаллизация, с последующим повышением температуры. После завершения кристаллизации добавляли суспензию ВРО в воде. Продукты упаковывали в аэрозольные контейнеры, состоящие из металлического корпуса и алюминиевого/ламинированного полимером внутреннего мешочка. Продукт предварительно смешивали с воздухом и заполняли в мешочек на клапане, и добавляли воздух вплоть до давления 5,5 атм (0,55 МПа). Продукт хранили при 25°С и 3-8°С.Анализ содержания ВРО выполняли методом ВЭЖХ-УФ. При 25°С продукт показывал отсутствие деградации после 1 месяца хранения.
Количество пропеллента (выдувающего агента), указанное в Таблице 4, относится к количеству пропеллента в контакте с композицией. Продукт демонстрировал незначительную деградацию при 25°С, но является стабильным при 2-8°С.
Пример 5.
Определяли точку плавления пены
Композиции из Таблицы 5 готовили согласно Примеру 1.
Метод и результаты: Плавление композиций тестировали посредством дифференциальной сканирующей калориметрии, DSC. Использовали DSC 7 и примерно 5 мг каждой композиции взвешивали и помещали в алюминиевые контейнеры. Пик плавления препаратов определяли посредством сначала охлаждения до примерно 0°С и затем нагревания до 50°С со скоростью 5°С в минуту.
Результаты показывают, что комбинация двух моноглицеридов обеспечивает плавление композиции при нагревании до температуры тела и обеспечивает возможность равномерного нанесения активного вещества на пораженную ткань в полости тела.
Пример 6. Изготовление композиции и содержание липидов
Композиции готовили путем нагревания воды до 75°С, растворения солей и молочной кислоты в указанной воде, первых 5 веществ в перечне ингредиентов, и добавления моноглицеридов. Через 15 минут при 75°С моноглицериды плавятся, и смесь медленно охлаждают до примерно 30°С для получения кристаллизации, и охлаждение останавливают. После кристаллизации, видимой как увеличение отражения света от композиции, производили охлаждение до температуры окружающей среды, ниже 25°С. рН регулировали гидроксидом натрия и добавляли перекись водорода. Изготовленные композиции упаковывали в контейнеры для насыпных продуктов.
Пример 7
Продукты, суспензии кристаллических липидов в воде, изготовленные согласно Примеру 1 и с составом согласно Таблице 5, упаковывали под давлением в два типа контейнеров под давлением, мешочек на клапане, который представляет собой упаковку с двумя отделениями, и устройство для упаковки с одним отделением. Упаковывая в мешочек на клапане, BOV, изготавливали аэрозольные упаковки, используя фасовочное оборудование с ручным управлением. Сначала заполняли композицией, затем заполняли газом вне мешочка на клапане, и наконец газом в мешочек на клапане (в контакте с композицией). Газ, используемый в контакте с композиций, представлял собой сжатый воздух, также как газ вне мешочка.
С точки зрения аэрозольной упаковки, можно использовать оба типа упаковки, так как образовывалась твердая белая пена, которая плавится примерно при 35°С.Пример 8. Стабильность пены
Готовят и упаковывают под давлением два пенных продукта, один - имеющийся в продаже, а другой согласно изобретению, и тестируют стабильность пены посредством модификации способа тестирование стабильности пены из ЕР (Европейская Фармакопея).
Стабильность пены и тест на прилипание
Стеклянную пробирку объемом 60 мл с диаметром 26 мм нагревали до 37°С на водяной бане. Стеклянную пробирку извлекали и переворачивали вверх дном. Пены вводили в пробирку посредством направляющей пену трубки, смотри графические материалы, до ее заполнения посредством контролируемого метода, включающего сначала заполнение объема полости, самого дальнего от отверстия, и затем извлечение трубки для оптимизации доставки пены. Затем пробирку возвращали на водяную баню. Изучали способность распределяться, плавление и прилипание к поверхности пробирки.
Результаты:
Пена по изобретению заполняла объем стеклянной пробирки полностью и быстро. Примерно через 30 секунд на водяной бане она начинала плавиться и прилипала к поверхности. Вся внутренняя поверхность стеклянной пробирки была покрыта расплавленной пеной, которую наблюдали невооруженным глазом. Пена из уровня техники сжималась при контакте с поверхностью и не заполняла объем, и только часть внутренней поверхности пробирки была покрыта пеной из уровня техники.
Пример 9. Анализ температур плавления для смешанных кристаллов моноглицеридов
Смеси моноглицеридов
Изготовление: Воду нагревали до 75°С и добавляли молочная кислоту и затем моноглицериды. После 15 минут перемешивания и после завершения плавления, медленно охлаждали. Охлаждение останавливали при 30°С, когда начиналась кристаллизация. После кристаллизации препарат оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды посредством пассивного охлаждения. Температуру плавления изготовленных композиций определяли при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии, DSC-7 Perkin Elmer. Точки плавления анализировали в DSC, отвешивая 5 мг в алюминиевые контейнеры, которые закрывали, и температуру доводили от 0°С до 45°С со скоростью 5°С в минуту. Точки плавления оценивали по началу поглощения энергии. Результаты показаны в Таблице 11.
Точка плавления, начало плавления моноглицеридов демонстрирует плавление при температурах кожи для комбинаций монолаурина и мономиристина, D и Е. Данные также демонстрируют, что смеси моноглицеридов, имеющих разницу в длине углеродной цепи более 2, не образуют совместные кристаллы. Смеси с монокаприлатом в качестве основного компонента плавятся при 4-5°С, что является слишком низкой температурой, в то время как комбинация мономиристина и моностеарата, G, плавится при слишком высокой температуре.
Пример 10. Композиции, предназначенные для местного лечения вагинальных инфекций.
Тестировали пример композиции пены для влагалища с 3 мг/г перекиси водорода в количествах, сохраняющих свойства композиции и пены, раскрытые в данном описании изобретения, для улучшения свойств в контакте с тканью и кожей в количествах, сохраняющих свойства композиции и пены, раскрытые в данном описании изобретения, для улучшения свойств в контакте с тканью и кожей.
Активное вещество, HP, является активным против большинства микроорганизмов. Только когда микроорганизм может разрушать HP, например посредством каталаз или подобных ферментов, антимикробная способность снижается. Так как настоящая композиция избегает данного эффекта каталазы, эту композицию можно широко применять. Инфекции, передающиеся половым путем, STI, такие как гонорея и кандида, а также бактериальный вагиноз и трихомоноз, возможно успешно лечить с помощью настоящего изобретения. Другие инфекции, находящиеся во влагалище, уретре, заднем проходе, полости рта и области носа, а также в ухе, вызываемые бактериями, чувствительными к перекиси водорода, должны поддаваться лечению с помощью настоящего изобретения.
Полость тела включает не только естественные полости в контакте с окружением, такие как влагалище, полость рта и горло, область носа, ухо, уретра и прямая кишка, но также искусственные полости тела, такие как полости, образованные во время хирургических вмешательств, диализа, введения протезов, или ран, и так далее.
Применение композиции в вагинальной или другой полости тела
Настоящая композиция может быть адаптирована для применения в полостях тела для лечения инфекций, вызванных анаэробными бактериями. Примерами подходящих полостей тела являются влагалище, мочевой канал, задний проход и полость рта. Также инфекции в носу и в ушах можно лечить с помощью этой композиции.
Примеры инфекций, которые можно лечить HP
Однако полость должна быть доступной снаружи, не вызывая травму, что исключает полости в головном мозге, сердце и позвоночнике, а также верхние отделы желудочно-кишечного тракта.
Композиция, полезная для лечения вагинальных инфекций, представлена в Таблице 8. Эта композиция является полезной для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами, которые являются чувствительными к перекиси водорода. Неограничивающие примеры таких бактерий ассоциированы с бактериальным вагинозом, грибковыми инфекциями, гонореей, сифилисом и хламидиями. Также она является местно эффективной против вируса.
Пример 11. Композиция стероидов в пене
Этот тип пены является полезным для лечения воспалительных заболеваний, таких как псориаз, дерматит и другие типы экземы.
Изготовление выполняли путем нагревания моноглицеридов с водой до 75°С и перемешивали в течение 15 минут с последующим добавлением глицерина и мометазона фуроата и затем медленным охлаждением до кристаллизации примерно при 35°С.Затем продукт охлаждали до температуры окружающей среды. Тестирование пенообразующей способности и качества пены выполняли путем взбивания воздуха в нерасфасованный крем при давлении окружающей среды. Способ для этого был разработан и пена образовалась через 30 секунд. Пена была стабильной в течение более 30 суток в нормальной атмосфере при 25°С, при оценке с помощью микроскопа. Включенные пузырьки воздуха указывали на то, что структура была образована планарными кристаллами, а не жидкой двухслойной пленкой.
Пример 12. Пена для лечения недержания мочи
Изготовление выполняли путем нагревания моноглицеридов с водой до 75°С и перемешивания в течение 15 минут с последующим добавлением глицерина и оксибутинина хлорида и затем медленным охлаждением до кристаллизации примерно при 35°С.Затем продукт охлаждали до температуры окружающей среды. Тестирование пенообразующей способности и качества пены выполняли путем взбивания воздуха в нерасфасованный крем при давлении окружающей среды. Способ для этого был разработан и пена образовалась через 30 секунд. Пена была стабильной в течение более 30 суток в нормальной атмосфере при 25°С, при оценке с помощью микроскопа.
Включенные пузырьки воздуха указывали на то, что структура была образована планарными кристаллами, а не жидкой двухслойной пленкой.
Пример 13. Пена для лечения псориаза
Изготовление выполняли путем нагревания моноглицеридов с водой до 75°С и перемешивания в течение 15 минут с последующим медленным охлаждением до кристаллизации примерно при 35°С. Затем продукт охлаждали до температуры окружающей среды. После кристаллизации добавляли кальципотриол и глицерин. Тестирование пенообразующей способности и качества пены выполняли путем взбивания воздуха в нерасфасованный крем при давлении окружающей среды. Способ для этого был разработан, и пена образовалась через 30 секунд. Она была стабильной в течение более 30 суток в нормальной атмосфере при 25°С, при оценке с помощью микроскопа. Включенные пузырьки воздуха указывали на то, что структура была образована планарными кристаллами, а не жидкой двухслойной пленкой.
Пример 14. Пена для лечения зуда
Изготовление выполняли путем нагревания моноглицеридов с водой до 75°С и перемешивания в течение 15 минут с последующим добавлением глицерина и доксепина и затем медленным охлаждением до кристаллизации примерно при 35°С. Затем продукт охлаждали до температуры окружающей среды. Тестирование пенообразующей способности и качества пены выполняли путем взбивания воздуха в нерасфасованный крем при давлении окружающей среды. Способ для этого был разработан, и пена образовалась через 30 секунд. Пена была стабильной в течение более 30 суток в нормальной атмосфере при 25°С, при оценке с помощью микроскопа. Включенные пузырьки воздуха указывали на то, что структура была образована планарными кристаллами, а не жидкой двухслойной пленкой. Фиг. 1 представляет собой изображение пены, и Фиг. 2 представляет собой изображение пены через один месяц.
Пример 15. Пена для лечения местного воспаления
Изготовление выполняли путем нагревания моноглицеридов с водой до 75°С и перемешивания в течение 15 минут с последующим добавлением глицерина и диклофенака диэтиламина и затем медленным охлаждением до кристаллизации примерно при 35°С.Затем продукт охлаждали до температуры окружающей среды. Тестирование пенообразующей способности и качества пены выполняли путем взбивания воздуха в нерасфасованный крем при давлении окружающей среды. Способ для этого был разработан, и пена образовалась через 30 секунд. Пена была стабильной в течение более 30 суток в нормальной атмосфере при 25°С, при оценке с помощью микроскопа. Включенные пузырьки воздуха указывали на то, что структура была образована планарными кристаллами, а не жидкой двухслойной пленкой.
Пример 16. Пена для лечения грибковых инфекций
Изготовление выполняли путем нагрева моноглицеридов с водой до 75°С и перемешивания в течение 15 минут с последующим добавлением глицерина и тербинафина HCl, перемешивания в течение еще 5 минут и затем медленного охлаждения до кристаллизации примерно при 35°С. Затем продукт охлаждали до температуры окружающей среды. Тестирование пенообразующей способности и качества пены выполняли путем взбивания воздуха в нерасфасованный крем при давлении окружающей среды. Способ для этого был раскрыт, и пена образовалась через 30 секунд. Пена была стабильной в течение более 30 суток в нормальной атмосфере при 25°С, при оценке с помощью микроскопа. Включенные пузырьки воздуха указывали на то, что структура была образована планарными кристаллами, а не жидкой двухслойной пленкой.
Пример 17. Пена для сухой и раздраженной кожи и полостей тела
Изготовление выполняли путем нагревания моноглицеридов с водой до 75°С и перемешивания в течение 15 минут с последующим добавлением молочной кислоты, глицерина и Myrj 59 и затем медленного охлаждения до кристаллизации примерно при 35°С. Затем продукт охлаждали до температуры окружающей среды. Тестирование пенообразующей способности и качества пены выполняли путем взбивания воздуха в нерасфасованный крем при давлении окружающей среды. Способ для этого был разработан, и пена образовалась через 30 секунд. Пена была стабильной в течение более 30 суток в нормальной атмосфере при 25°С, при оценке с помощью микроскопа. Включенные пузырьки воздуха указывали на то, что структура была образована планарными кристаллами, а не жидкой двухслойной пленкой.
Неожиданным и удивительным было то, что пена, образованная путем взбивания выдувающего агента (такого как воздух) в суспензию, показывала долгосрочную стабильность. Также неожиданным и удивительным было то, что пена, образованная путем разрешения выдувающему агенту расширяться и образовывать пену, также показывала долгосрочную стабильность.
Claims (21)
1. Пенообразующая фармацевтическая композиция для доставки активных агентов на поверхность тела или в полости тела, содержащая:
воду;
твердые кристаллы липидов, суспендированные в воде, где твердые кристаллы липидов имеют точку плавления в их кристаллическом состоянии ниже 37°C и выше 25°C; и
нелипофильный пропеллент для выдувания композиции и образования пены, где пропеллент представляет собой воздух или газовую смесь, имитирующую воздух,
где твердые кристаллы липидов присутствуют в количестве, необходимом для поддержания пены, когда композицию выдувают при помощи пропеллента, и композиция адаптирована для нанесения на поверхность тела или в полости тела, когда ее выдувают, так что при нагревании пены поверхностью тела или полостью тела пена разрушается в точке плавления и высвобождает содержимое пены на ткани на поверхности тела или в полости тела; где кристаллы липидов представляют собой комбинацию глицерин-монолаурата и глицерин-мономиристата, где комбинация глицерин-монолаурата и глицерин-мономиристата присутствует в количестве от 1% до 35% по массе от массы композиции и
где композиция находится под атмосферным давлением, обеспечиваемым пропеллентом.
2. Пенообразующая композиция по п. 1, содержащая эффективное количество терапевтически активного, косметического или восстанавливающего агента.
3. Пенообразующая композиция по п. 1, где пропеллент составляет от 0,0001 до 0,5% по массе композиции.
4. Пенообразующая композиция по п. 1, где соотношение между моноацилглицеридами составляет от 1:20 до 20:1.
5. Пенообразующая композиция по п. 2, где активный агент содержит перекись водорода для лечения инфекций в полостях тела.
6. Пенообразующая композиция по п. 2, где активный агент содержит антихолинергические или расслабляющие мочевой пузырь соединения, подходящие для лечения недержания мочи.
7. Пенообразующая композиция по п. 2, где активный агент содержит антипсориатические лекарственные средства, подходящие для лечения псориаза.
8. Пенообразующая композиция по п. 2, где активный агент содержит соединения, подходящие для лечения акне.
9. Пенообразующая композиция по п. 2, где активный агент содержит противовоспалительные агенты, подходящие для лечения местных воспалений.
10. Система доставки пены, образованной из композиции по п. 1, содержащая контейнер с одним или двумя отделениями, в который упакована пенообразующая композиция по п. 1.
11. Система доставки по п. 10, которая содержит направляющую пену трубку, адаптированную для обеспечения вагинальной доставки пены.
12. Способ получения пены из композиции по п. 1, включающий образование суспензии твердых кристаллов липидов в воде и образование пены путем перемешивания выдувающего агента в суспензии при давлении окружающей среды.
13. Применение пенообразующей композиции по п. 1 для лечения заболевания в полости тела.
14. Применение по п. 13, где заболевание представляет собой инфекцию.
15. Применение по п. 13 или 14, где пенообразующая композиция сначала находится в форме пены в полости тела и затем превращается в жидкость, имеющую pH от 3 до 5, в присутствии нагревания телом и активный агент содержит перекись водорода.
16. Применение по п. 13 или 14, где полость тела представляет собой вагинальную полость, уретральную полость, аноректальную полость, полость рта, полость носа или полость уха.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762509932P | 2017-05-23 | 2017-05-23 | |
US62/509,932 | 2017-05-23 | ||
PCT/EP2018/063397 WO2018215474A1 (en) | 2017-05-23 | 2018-05-22 | Foam-forming compositions for delivering an active to a body cavity |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019137562A RU2019137562A (ru) | 2021-06-23 |
RU2019137562A3 RU2019137562A3 (ru) | 2021-08-27 |
RU2773520C2 true RU2773520C2 (ru) | 2022-06-06 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2532027C2 (ru) * | 2009-07-24 | 2014-10-27 | Мика Фарма Гезельшафт Фюр Ди Энтвиклюнг Унд Фермарктунг Фармацойтишер Продукте Мбх | Жидкие композиции, способные к пенообразованию и включающие активные средства, и способы их получения и разработки |
WO2016048230A1 (en) * | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Lindal Åke | Foam-forming compositions and methods for delivering an active agent to a body cavity |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2532027C2 (ru) * | 2009-07-24 | 2014-10-27 | Мика Фарма Гезельшафт Фюр Ди Энтвиклюнг Унд Фермарктунг Фармацойтишер Продукте Мбх | Жидкие композиции, способные к пенообразованию и включающие активные средства, и способы их получения и разработки |
WO2016048230A1 (en) * | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Lindal Åke | Foam-forming compositions and methods for delivering an active agent to a body cavity |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Tang C. et al. Responsive foams for nanoparticle delivery // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, V. 133, 2015, P. 81 - 87. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9789057B2 (en) | Pharmaceutical delivery system | |
ES2355439T3 (es) | Parche bioerosionable. | |
JP4871728B2 (ja) | 起泡性医薬組成物および障害の治療方法 | |
JP2013500239A (ja) | 活性剤を含む発泡可能な液体組成物およびその製造または開発方法 | |
RU2710019C2 (ru) | Пенообразующие композиции и способы доставки активного агента в полость тела | |
EP2173322A2 (en) | A pharmaceutical composition comprising polyaphron dispersion | |
US11135166B2 (en) | Foam-forming compositions for delivering an active to a body cavity | |
RU2773520C2 (ru) | Пенообразующие композиции для доставки активного агента в полость тела | |
OA20623A (en) | Foam-forming compositions for delivering an active to a body cavity. | |
OA18854A (en) | Foam-Forming Compositions and Methods for Delivering an Active Agent to a Body Cavity | |
Palekar-Shanbhag et al. | Use of Medicated Foams for Skin Diseases |