ES2946510T3

ES2946510T3 - Composiciones formadoras de espuma y métodos para suministrar un agente activo a una cavidad corporal

Info

Publication number: ES2946510T3
Application number: ES15843723T
Authority: ES
Inventors: Åke Lindal
Original assignee: Pharmiva AB
Current assignee: Pharmiva AB
Priority date: 2014-09-25
Filing date: 2015-09-25
Publication date: 2023-07-20
Anticipated expiration: 2035-09-25
Also published as: HUE062224T2; DK3197431T3; US9895311B2; RU2017112055A; KR20170059000A; BR112017006154B1; RU2710019C2; FI3197431T3; AU2015322112A1; PT3197431T; CA2959717A1; EP3197431B1; CN106687109A; PL3197431T3; CN106687109B; EP4218803A2; JP6659674B2; EP4218803A3; AU2015322112B2; EP3197431A1

Abstract

Se proporciona una formulación formadora de espuma y un método para tratar una infección en una cavidad corporal. La formulación formadora de espuma contiene peróxido de hidrógeno, cristales de monoglicérido, al menos un ácido y/o tampón que está presente en una cantidad para proporcionar un pH de 3 a 5 dentro de una cavidad corporal, un agente de expansión en una cantidad para soplar la espuma. formando composición y formar una espuma, y agua. La composición formadora de espuma es una aplicación adecuada en la cavidad corporal cuando se sopla para formar la espuma y la forma se degrada a la temperatura corporal para liberar el peróxido de hidrógeno a los tejidos en la cavidad corporal a un pH de 3 a 5. También se proporciona una espuma- composición formadora de vehículo para administrar un agente activo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones formadoras de espuma y métodos para suministrar un agente activo a una cavidad corporal

Campo de la invención

La invención se relaciona con composiciones formadoras de espuma y métodos para suministrar un agente activo a una cavidad corporal. La invención también se relaciona con un nuevo sistema de suministro de espuma y a un método de suministro.

Antecedentes de la invención

Existen varios problemas asociados con el tratamiento de las infecciones de transmisión sexual (STI, por sus siglas en inglés). El uso excesivo de un tratamiento sistémico con agentes activos, tales como los antibióticos, ha llevado al desarrollo de resistencias y a la diversificación de las enfermedades, lo que lleva a la necesidad de varios tratamientos con diferentes agentes activos que aumentan el riesgo de un mal tratamiento. La dificultad del diagnóstico es otro problema que puede hacer que las terapias sean ineficientes. Un tratamiento local ha sido hasta ahora ineficiente. La razón de la ineficacia de un tratamiento local es la falta de agentes locales efectivos. Existen numerosos agentes germicidas disponibles, pero la concentración para generar un efecto antibacteriano es casi la misma que las concentraciones tóxicas. Una excepción es el peróxido de hidrógeno, que es endógeno y no tóxico en niveles bajos. Hasta ahora, los intentos de curar las infecciones vaginales con peróxido de hidrógeno han fracasado debido a los efectos de las enzimas que degradan el peróxido, tales como las catalasas. También existe la necesidad de un tratamiento no costoso a corto plazo, ya que las STI son muy frecuentes en los países en desarrollo con pocos recursos y pocos proveedores médicos. El desarrollo y fabricación de nuevos antibióticos es costoso, mientras que la presente invención se puede realizar localmente a un costo razonable.

Los peróxidos, y en particular el peróxido de hidrógeno, se describen en la bibliografía como siendo activos contra las bacterias anaerobias involucradas en infecciones vaginales y de los canales urinarios representadas por, pero no limitadas a, G. vaginalis, N. gonorrhea. La actividad es rápida, Block, S. Lea & Febiger 1983, p. 243, reivindica una reducción de 2 logaritmos en 7 segundos. Sin embargo, esto es válido solamente para condiciones de laboratorio. En la situación clínica existen enzimas, tales como las catalasas que degradan el peróxido de hidrógeno. Las catalasas son generadas en parte por las células plasmáticas disponibles en el área infectada, pero también por patógenos, tales como G. vaginalis y N. gonorrhea. Las catalasas no son activas a pH bajos, por ejemplo, bajo un pH de 4, y tienen muy poca actividad entre pH 4 y 5. El pH en una vagina sana es de aproximadamente 4,5 o menos, y en una ídem infectada es por encima de un pH de 5. En los hombres la infección se localiza en la mucosa de la uretra. El pH aquí es algo más alto, de aproximadamente 5 a 8. La presente invención soluciona este problema al proporcionar un pH por debajo de 4,5 durante la fase de tratamiento, permitiendo la erradicación de patógenos por peróxido de hidrógeno. Tan pronto como se eliminen los patógenos, las lactobacterias se establecerán en el área, y el pH se mantendrá bajo por la presente invención.

Ha habido intentos de desarrollar productos que incluyen peróxido de hidrógeno para el tratamiento de infecciones vaginales. En el uso clínico, tal como en una cavidad corporal, la actividad es rápidamente destruida por enzimas que degradan el peróxido de hidrógeno, por ejemplo, catalasas. Dado que las catalasas no son activas a un pH por debajo de 4 y tienen una actividad muy reducida en el rango de pH de 4 a 5, se han realizado intentos para desarrollar productos que contienen una fuente de peróxido, incluido el peróxido de hidrógeno, para el tratamiento de infecciones vaginales por la inclusión del agente reductor de pH ácido poliacrílico (US 5,741,525). Sin embargo, es probable que tal producto tenga una estabilidad de almacenamiento insuficiente con respecto al peróxido de hidrógeno, esté asociado con dificultades en la autoadministración efectiva y no llene toda la cavidad después de la administración, dejando áreas sin tratar desde las cuales se puede esparcir la infección. Asimismo, si el peróxido de hidrógeno no estabilizado se expone a la materia orgánica, comienza un proceso de autooxidación que degrada el contenido de peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno en segundos o minutos. Esto disminuirá la eficacia y la duración del efecto del peróxido de hidrógeno. La presente invención resuelve estos problemas por la estabilización, y es menos probable que ocurra la autooxidación o que ocurra a una velocidad mucho más baja.

En la Patente de EE.UU. No. 7,709,026, Bologna et al. describen el uso de una “fuente de peróxido de hidrógeno” en combinación con un polímero para la regulación de la liberación de peróxidos. En cuanto a la patente anterior, no hay registro sobre la estabilización del peróxido de hidrógeno. No se revelan datos sobre el efecto antimicrobiano, pero debe ser bajo, ya que la liberación de peróxido de hidrógeno es baja, solamente se reivindica 26 mM, y cuando se diluye en el fluido vaginal, la concentración de peróxido de hidrógeno se debe reducir aún más. Dado que se requieren 20 mM o más para la inhibición de varias especies incluso a un pH bajo, el producto no debería ser efectivo. Attassi F., Servin, A., “Individual and co-operative roles of lactic acid and hydrogen peroxide” FEMS Microbiological letter 394 (2010) 29-38. La presente invención resuelve este problema al liberar instantáneamente hasta 88 mM de peróxido de hidrógeno a un pH menor a 5, en donde las catalasas son ineficaces. El producto de US 7,709,026 también está asociado con dificultades en la autoadministración efectiva y no llena toda la cavidad después de la administración, dejando áreas sin tratar desde las cuales se puede esparcir la infección.

El tratamiento local de enfermedades en cavidades corporales, tales como la vagina, la uretra, el αdo, el ano y la cavidad nasal en general requieren el tratamiento de toda el área de la cavidad corporal. Si solamente se trata una parte del área, las infecciones e inflamaciones locales pueden quedar parcialmente sin tratar. Las preparaciones intracavitales, tales como geles, ungüentos, vagitorios/supositorios y comprimidos tienen el inconveniente de que solamente se trata una pequeña parte de la superficie. En el caso del suministro sistémico de compuestos activos por administración en cavidades corporales, la falta de cobertura superficial significa que solamente queda expuesta una pequeña área que varía con el tiempo. Esto llevará a una captura impredecible del fármaco, y a una variación en la respuesta biológica y el efecto médico, y al riesgo de desarrollo de resistencia. Por el contrario, el nuevo sistema de suministro presente es capaz de tratar toda la superficie de una cavidad corporal debido a su estructura cristalina sólida en una composición seleccionada para proporcionar una espuma mecánicamente estable. Las cavidades corporales pueden ser cavidades corporales naturales o artificiales, creadas por heridas o cirugías.

La utilidad de usar espumas para el tratamiento de las cavidades corporales es bien conocida y se describe en Arzhavitina A, Steckel H. “Foams for Pharmaceutical and Cosmetic Application” Int J Pharm. 15 Jul 2010; 394( 1 -2): 1-17. doi:10.1016/j.ijpharm.2010.04.028. Epub 29 Abr 2010. Las espumas que contienen monoacilglicéridos no son comunes. En US 4,684,479 se describe el uso de monoacilglicéridos en espumas y la formación de microburbujas. No hay información sobre el punto de fusión, y el monoacilglicérido no está en forma cristalina. En US 5,554,315 se describe el uso de monoacilglicéridos de éteres de polioxialquileno para mejorar las propiedades físicas de espumas basadas en tensioactivos. En US 5,693,258 se describe el uso de derivados de monoacilglicéridos de polioxietileno para espumas. No se menciona el uso de monoacilglicéridos solos o sus cristales. En US 7,141,237 y US 7,374,747 se describe el uso de alcoholes superiores (C14 a C22), agua con bajo contenido de alcohol (C1 a C6), y un tensioactivo para la generación de una espuma sensible a la temperatura. En las presentaciones de la invención no se menciona monoacilglicéridos y las formulaciones contienen un tensioactivo basado en un éster de laurinmonoglicérido. En US 7,749,488, se describe en la primera reivindicación una espuma que consiste en etanol, agua, un tensioactivo, un compuesto para ajustar el pH, y un propelente. El tensioactivo se define como un compuesto de los grupos de copolímeros de bloques, etoxilatos de ácidos grasos, y/o alcoholes grasos, polisorbatos y etoxilatos de ésteres de glicerol. Un experto en la técnica puede adicionar uno o varios de los tensioactivos de estos grupos a la composición inventada con el fin de mejorar las propiedades físicas, pero la presente invención está basada en el uso de lípidos cristalinos y su fusión a temperaturas por debajo de 37 °C lo cual es no enseñado por esta patente. En US 8,193,244 se ha reivindicado el uso de un monoacilglicerol de C¹²en combinación con sales de ésteres alquílicos de aminoácidos dibásicos de cadena larga como una combinación antimicrobiana sinérgica, que no es relevante para una aplicación de espuma. El uso de un monoacilglicérido de C¹²para el tratamiento de la otitis se ha descrito en US 8,476,319 pero no se enseña el uso del monoacilglicérido en forma cristalina ni su punto de fusión.

En US 8,512,723 se describe el uso de un monoacilglicérido de C¹². Sin embargo, en esta patente el producto debe contener al menos 50 % del compuesto hidrofóbico, y no se enseña el uso del monoacilglicérido en forma cristalina y/o su fusión. En US 8,586,008 se presenta una espuma para uso tópico que contiene varios agentes médicos. La patente enseña que el punto de fusión de esta espuma se puede regular con la presencia de etanol. En la formulación inventada, la temperatura de fusión está regulada por las proporciones de mezcla de los monoacilglicéridos. La presencia de etanol aumenta la solubilidad de los monoacilglicéridos y, por lo tanto, inhibe la formación de cristales, que es importante para las propiedades de la espuma. La patente enseña evitar el uso de cristales en la formulación.

Los cristales de lípidos de monoglicéridos que comprenden peróxido de hidrógeno son conocidos para su administración externa, por ejemplo, sobre la piel, en forma de cremas. El peróxido de hidrógeno no está formulado para ser activo en presencia de catalasas, los productos no son adecuados para la administración en las cavidades corporales, por ejemplo, vagina, y la formulación no puede llenar adecuadamente una cavidad corporal.

En (Tamarkin) WO2011039637, la principal reivindicación de esta solicitud de patente es “Una composición espumable sustancialmente libre de tensioactivos que comprende: a) de aproximadamente 60 % a aproximadamente 95 % en peso de un disolvente hidrofóbico, o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 80 % en peso de petrolato, y de aproximadamente 15 % a aproximadamente 94 % en peso de un disolvente hidrofóbico, en donde, si se combinan, la cantidad total del disolvente hidrofóbico y del petrolato es al menos aproximadamente 60 % en peso”. Esta solicitud de patente no enseña el uso de lípidos cristalinos en una base de agua para formar una espuma. En WO 2008/110872 se describe una composición terapéutica espumable que comprende agentes activos, agua, cristales líquidos, y un gas propelente. En US,5778,886 se describe una composición vaginal que comprende un agente espermicida y un compuesto de peroxígeno. En US 2004/197270 se describe un sistema para suministrar agentes químicos en forma de aspersiones o de espuma.

Existe la necesidad de mejoras en el tratamiento de infecciones en las cavidades corporales, especialmente bajo condiciones en donde los antibióticos clásicos pueden no ser efectivos, y/o en donde existe el riesgo de desarrollo de resistencia. Existe la necesidad de un producto que se pueda administrar inmediatamente después de descubrir una infección sin ningún riesgo de crear resistencia a los antibióticos del agente infeccioso, y con una alta probabilidad de un tratamiento efectivo independientemente de la naturaleza del agente infeccioso, por ejemplo, bacterias, virus, hongos y flagelados.

Breve descripción de la invención

La invención resuelve los problemas mencionados anteriormente al proporcionar una composición farmacéutica formadora de espuma para suministrar un agente activo a una cavidad corporal que comprende: agua; cristales de lípidos sólidos suspendidos en el agua; en donde los cristales de lípidos sólidos tienen un punto de fusión en su estado cristalino menor a 37 °C y mayor a 25 °C; y un propelente para expandir la composición y formar una espuma, en donde los cristales de lípidos sólidos están presentes en una cantidad para sostener la espuma cuando el propelente expande la composición, y la composición se adapta para su aplicación en la cavidad corporal cuando se expande, de modo tal que cuando la espuma es calentada por la cavidad del cuerpo, la espuma se degrada en el punto de fusión y se libera el contenido de la espuma a los tejidos de la cavidad del cuerpo; en donde los cristales de lípidos sólidos comprenden al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en monoacilglicéridos. La presente invención también se relaciona con un producto antiséptico general para uso local, peróxido de hidrógeno (HP, por sus siglas en inglés), con bajo perfil de irritación y con muy bajo o abundante riesgo para el desarrollo de resistencias. El HP es efectivo contra todos los microorganismos, incluidos bacterias, virus, hongos y flagelados, y el tratamiento se puede realizar por administraciones únicas. El HP es sensible a la presencia de catalasas, y ésa es una de las razones por las que este activo no se ha usado por completo. Las catalasas son generadas por los patógenos involucrados y por células endógenas de varios orígenes. En la presente invención, la catalasa se inactiva por la presencia de un sistema ácido y/o amortiguador que mantiene el pH suficientemente bajo para inhibir las catalasas.

La presente invención comprende una suspensión o una preparación semisólida que contiene monoglicéridos cristalinos, presurizados con un propelente (agente de expansión) para formar una espuma cuando se administra. Al administrar el producto en forma de espuma se puede llenar todo el volumen de la cavidad. La espuma está construida para descomponerse, tal como fundirse, a la temperatura corporal y, por lo tanto, se tratará toda la superficie de la cavidad. El producto está adaptado para el tratamiento local de infecciones causadas por microorganismos sensibles al peróxido de hidrógeno. La presente invención evita el problema de la enzima que degrada el HP, usando un pH que es desfavorable para la enzima.

La presente invención también se refiere a un nuevo sistema de suministro formador de espuma que comprende cristales sólidos de lípidos que se descomponen (se funden) a la temperatura corporal. La espuma es fuerte y estable a temperaturas de subdescomposición (fusión) y, de esta manera, puede cubrir incluso las partes más estrechas del volumen interno de las cavidades corporales. Una vez que el volumen está cubierto por la espuma, la espuma es calentada por el cuerpo hasta que la espuma alcanza una temperatura de descomposición, los cristales se funden, y la espuma se rompe debido a la temperatura corporal. Los restos fundidos de la espuma descompuesta, un fluido de baja viscosidad, recubre los tejidos de la cavidad corporal. Dicha espuma es útil para el suministro de agentes médicamente activos al interior de las cavidades corporales y, particularmente, para el suministro sistémico mediante las cavidades corporales.

El cristal de lípido tiene una forma sólida que es suficiente para mantener la estructura de la espuma a una temperatura por debajo de la temperatura corporal (98,6 °F o 37 °C). La composición formadora de espuma que comprende cristales de lípidos y al menos un agente activo se almacena, y se usa un propelente para expandir la composición formadora de espuma y formar la espuma durante la aplicación a una cavidad. Una vez que la espuma está en su lugar dentro de la cavidad, la espuma es calentada por el cuerpo. Cuando la espuma alcanza una temperatura de descomposición (la temperatura de descomposición es menor o igual a la temperatura corporal), los cristales de lípidos se funden, y la espuma se descompone liberando el gas de expansión atrapado y el agente activo de la espuma para formar una capa de agente activo en tejido expuesto dentro de la cavidad.

La invención además se relaciona con una composición formadora de espuma para su uso en el tratamiento de una infección o enfermedad en una cavidad corporal, en donde la composición formadora de espuma es una composición farmacéutica formadora de espuma para suministrar un agente activo a una cavidad corporal que comprende: agua; cristales de lípidos sólidos suspendidos en el agua; en donde los cristales de lípidos sólidos tienen un punto de fusión en su estado cristalino menor a 37 °C y mayor a 25 °C; y un propelente para expandir la composición y formar una espuma, en donde los cristales de lípidos sólidos están presentes en una cantidad para sostener la espuma cuando el propelente expande la composición, y la composición se adapta para su aplicación en la cavidad corporal cuando se expande, de modo tal que cuando la espuma es calentada por la cavidad del cuerpo, la espuma se degrada en el punto de fusión y se libera el contenido de la espuma a los tejidos de la cavidad del cuerpo; en donde los cristales de lípidos sólidos comprenden al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en monoacilglicéridos. Como se describió anteriormente, existen varios problemas asociados con la administración intracavital de fármacos. Una solución a estos problemas es suministrar el agente médicamente activo en forma de una espuma de lípidos cristalinos que se funden a la temperatura corporal. La espuma tiene una estructura, por debajo de la temperatura de fusión, lo suficientemente fuerte como para permitir que la espuma se distribuya en todo el volumen de la cavidad mientras que al mismo tiempo se puede adherir a toda la superficie una vez fundida.

La invención además se relaciona con la composición formadora de espuma, descrita en la presente, en combinación con un dispositivo de suministro capaz de generar una espuma de la composición, y que comprende un conducto de guía de la espuma adaptado para proporcionar el suministro de la espuma en una cavidad corporal.

Los objetivos de la invención se pueden obtener por una composición formadora de espuma adaptada para tratar una enfermedad en una cavidad corporal que comprende:

una cantidad farmacéuticamente efectiva de peróxido de hidrógeno;

cristales de monoglicérido en una cantidad para formar una espuma;

al menos un ácido y/o amortiguador que está presente en una cantidad para proporcionar un pH de 3 a 5 dentro de una cavidad corporal; un agente de expansión en una cantidad para expandir la composición formadora de espuma, y formar una espuma; y

agua, en donde la composición formadora de espuma es adecuada para su aplicación en la cavidad corporal cuando se expande para formar la espuma, y la espuma se degrada a la temperatura corporal para liberar el peróxido de hidrógeno a los tejidos de la cavidad corporal a un pH de 3 a 5.

Los objetivos de la invención también se pueden obtener por una composición farmacéutica formadora de espuma para suministrar un agente activo a una cavidad corporal que comprende:

agua;

cristales de lípidos sólidos suspendidos en el agua, los cristales de lípidos sólidos tienen un punto de fusión en su estado cristalino menor a 37 °C y mayor a 25 °C; y

un propelente para expandir la composición y formar una espuma, en donde los cristales de lípidos sólidos están presentes en una cantidad suficiente para sostener una espuma cuando el propelente expande la composición, y la composición se adapta para su aplicación en la cavidad corporal cuando se expande de modo tal que cuando la espuma es calentada por la cavidad del cuerpo; la espuma se degrada en el punto de fusión y libera el contenido de la espuma a los tejidos de la cavidad del cuerpo; en donde los cristales de lípidos sólidos comprenden al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en monoacilglicéridos.

Los objetivos de la invención también se pueden obtener al adaptar la composición de la espuma de modo tal que al fundirse entre en contacto con la superficie de la cavidad para suministrar, por ejemplo, el peróxido de hidrógeno, y la forma de contacto es resistente a la eliminación por flujo de fluido vaginal.

Los objetivos de las invenciones se pueden obtener al guiar el suministro de la espuma formada a partir de las composiciones formadoras de espuma a una cavidad corporal con un conducto de guía de la espuma adaptado para proporcionar el suministro a toda la cavidad corporal.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 ilustra un contenedor ejemplar.

La figura 2 ilustra una bolsa de almacenamiento ejemplar.

La figura 3 ilustra una válvula y un conducto ejemplares.

Descripción detallada de la invención

Todos los % son en peso de la composición total, a menos que se mencione lo contrario.

Efectos del peróxido de hidrógeno

Un problema en el tratamiento de la gonorrea es el desarrollo de resistencia a los antibióticos. Los antibióticos son específicos en su acción y operan sobre la membrana celular de las bacterias, y pequeñas alteraciones en la síntesis de la pared celular pueden llevar a la inactivación del antibiótico. Los antisépticos de acción menos específica como los peróxidos, los halógenos, tales como el cloro y el yodo, los fenoles y los alcoholes, así como los compuestos fenólicos y nitrogenados son menos propensos a generar resistencias debido a su efecto bactericida general. Sin embargo, la menor especificidad lleva en general a un mayor riesgo de toxicidad. De los antisépticos enlistados, la mayoría de ellos no son adecuados para la administración en las cavidades corporales. Uno que es adecuado es el peróxido de hidrógeno (HP).

Se sabe que los peróxidos y, en particular, el HP es un compuesto antiséptico efectivo, y que la mayoría de los microorganismos son sensibles al HP. Hemos encontrado que la presente invención es capaz de erradicar las bacterias relevantes cuando está presente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Las cantidades preferidas del HP incluyen de 0,05 a 1 %, más preferiblemente de 0,05 a 0,5 %, y más preferiblemente de 0,1 a 0,5 %. En esta solicitud, el contenido de un ingrediente se da en % en peso basado en el peso total de la composición.

El HP se ha administrado a humanos por más de 100 años y un problema que ha limitado el uso del HP ha sido la autooxidación del peróxido de hidrógeno. Este fenómeno lleva a una rápida degradación de HP tan pronto como el HP se expone a materia reactiva. La reacción rápida lleva a la ebullición, desarrollo de oxígeno, un producto de degradación del HP, y el HP se consume dentro de minutos o segundos. Con la presencia de monoacilglicéridos cristalinos, preferiblemente de C¹²a C¹⁴, la tasa de degradación del HP en el sitio de acción se puede regular y optimizar para un efecto máximo. Este procedimiento se ha descrito en la literatura para su uso en la piel a concentraciones más altas de HP. Sin embargo, no se ha demostrado que este procedimiento se use en cavidades corporales, y tampoco para cantidades bajas de HP, tales como 0,5 % e inferiores.

El HP se puede degradar enzimáticamente, por ejemplo, por catalasas, y hay al menos dos fuentes de catalasas en infecciones vaginales y uretrales, una es la catalasa natural de las células eucariotas, y la otra es la catalasa generada por los patógenos, es decir, N. gonorrhea y G. vaginalis. La catalasa es efectiva a un pH mayor a 5, y con el fin de evitar este efecto es ventajoso que el producto contenga un ácido alfa-hidroxilo en cantidad suficiente para mantener el pH en la cavidad corporal entre 3 y 5, preferiblemente entre 3,5 y 4,5. Se puede usar cualquier sistema ácido y/o amortiguador adecuado para la aplicación a una cavidad corporal. En el caso de la vagina, un ácido preferido es el ácido láctico, dado que el ácido láctico ya está presente en la vagina. Otros agentes acidificantes preferidos son los polímeros y oligómeros del ácido láctico, del ácido glicólico y ácidos acrílicos, o combinaciones de los mismos.

La cantidad de ácido alfa-hidroxilo en la composición, las combinaciones de monómeros y/u oligómeros y/o polímeros presentes es preferiblemente de 1 a 10 %, más preferiblemente de 2 a 7 %, y lo más preferiblemente de 3 a 6 %. Con el fin de operar dentro de un rango de pH más pequeño, parte del ácido se puede reemplazar con la sal del ácido o con bases para hacer un amortiguador. El pH final debe estar preferiblemente entre 3 y 6, más preferiblemente entre 3,5 y 5, y lo más preferiblemente entre 3,5 y 4,5 cuando se expone a 1 a 10 partes de fluido vaginal.

Ácido láctico

Otra propiedad importante de la presente invención es la capacidad de regular el pH en el sitio de aplicación. El pH en una vagina sana es de aproximadamente 4, mientras que el sitio principal de las infecciones de gonorrea en los hombres, el canal urinario, está entre 8 y 5, con buenas oportunidades para la actividad de la catalasa. La presente invención contiene ácidos alfa-hidroxilo con el fin de mantener el pH intravaginal suficientemente bajo para inhibir las catalasas. Preferiblemente, la cantidad de ácido es suficiente para proporcionar un pH por debajo de 5 con el fin de inhibir la actividad catalasa generada por los patógenos o por las células invasoras, locales o del plasma. Con el fin de proporcionar un pH entre 3 y 5, se prefiere el uso de al menos un amortiguador basado en ácidos alfa-hidroxilados. Un amortiguador preferido es el amortiguador de ácido láctico. Los pH preferidos son un pH de 3 a 5, y más preferiblemente un pH de 3,5 a 4,5. El amortiguador está preferiblemente presente en una cantidad que sea capaz mantener el pH por debajo de 5 cuando se diluye en fluidos vaginales o uretrales.

Estabilizadores para el peróxido de hidrógeno

La presente invención contiene al menos uno, preferiblemente al menos dos, y más preferiblemente varios estabilizadores para el HP con el fin de evitar la autooxidación. Los estabilizadores para el HP son bien conocidos, y se puede usar cualquier estabilizador adecuado.

Un ácido policarboxílico que tiene una longitud de cadena de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente ácido oxálico, ha mostrado efectos estabilizadores sobre el HP. Los ácidos se pueden adicionar a la formulación como sales o como ácido. El ácido más preferido de este tipo es el ácido oxálico. Los ácidos se adicionan preferiblemente en concentraciones entre 0,05 y 0,5 %, y más preferiblemente de 0,1 a 0,3 %.

El estaño, en forma de sal, ya sea como sal de sodio o como pirofosfato, puede estar presente en una cantidad de 0,005 a 0,05 %, o preferiblemente de 0,01 a 0,03 % correspondiente a la cantidad de estaño.

El ácido salicílico se puede adicionar en una cantidad de 0,02 a 0,5 %, preferiblemente de 0,05 a 0,2 %. El ácido salicílico también se puede adicionar como una sal de ácido salicílico. Preferiblemente, se evitan concentraciones de ácido salicílico por encime de 0,5 %, ya que por encima de este nivel se pueden esperar efectos farmacológicos del ácido salicílico.

Asimismo, la presente invención puede contener un estabilizador adicional en forma de lípidos cristalinos, tales como monoglicéridos en una cantidad de 1 a 35 %. Los monoglicéridos son el monolaurato de 1 -glicerol, C¹², y el monomiristato de 1 -glicerol, C¹⁴. La cantidad y la relación entre C¹²y C¹⁴se pueden variar dependiendo de la viscosidad requerida del producto final. La relación de C¹²a C¹⁴puede variar de 1 a 3 a 1 a 1 para un producto en crema, y de 1 a 3 a 1 a 0 para un producto en forma de loción/aspersión con menor viscosidad. La cantidad de lípidos en una crema puede variar entre 15 y 35 %, mientras que las lociones y las aspersiones tienen un contenido de lípidos preferible de 1 a 15 %. Los monoglicéridos están en forma cristalina en la formulación final. La fabricación de la dispersión cristalina de monoglicéridos se realiza al calentar todos los componentes, ver los ejemplos, a 70 °C, y al enfriar a una tasa fija, de 0,5 a 5 °C por minuto, hasta que se inicia la cristalización a 30 a 39 °C.

La presente invención se puede ajustar a un pH con respecto a la estabilidad del HP. En esta combinación de estabilizadores, se encontró que el pH preferido durante el almacenamiento es de 3,5 a 4,5, lo cual es inesperado en vista de las enseñanzas de las técnicas anteriores, por ejemplo, la de Schumb et al. y otros autores mencionados en la sección de antecedentes. Si no se amortigua, el pH en la presente invención típicamente aumenta después de la fabricación, por ejemplo, una formulación que inmediatamente después de la fabricación tiene un pH de 4,5 típicamente aumentará a un pH de 5 después de unas pocas semanas de almacenamiento y permanecerá por debajo de un pH de 5,3 durante el resto del período de vida útil.

También es posible incorporar a la formulación estabilizadores adicionales, tales como pirofosfato y secuestrantes, tales como, entre otros, EDTA (por sus siglas en inglés) y ácidos fosfónicos, así como ácido salicílico. También se pueden adicionar estabilizadores físicos a la formulación, contra la sedimentación de los lípidos, tales como los tensioactivos polares con un HLB (por sus siglas en inglés) superior a 20, y espesantes, tales como los derivados del ácido poliacrílico, para mejorar las propiedades de almacenamiento de la composición formadora de espuma. Los agentes humectantes dermatológicos tradicionales, tales como glicerol y propilenglicol se pueden adicionar en cantidades para mejorar las propiedades humectantes de la composición de espuma en contacto con el tejido mucoso y/o la piel.

Formulaciones de espuma

La presente invención puede estar en una forma tal que se forme una espuma cuando se presuriza con un gas de expansión cuando se administra, ventajosamente, una suspensión o un semisólido de baja viscosidad, y se puede presurizar con un gas de expansión para formar una espuma cuando se administra. En la presente formulación hemos encontrado que una combinación preferible de dos monoglicéridos, monolaurina, C¹², y monomiristina, C¹⁴, pueden crear una espuma que se descompondrá cuando esté expuesta a temperaturas por encima de 33 °C. Esta realización describirá el uso preferido de esta espuma. Sin embargo, la formulación puede usar cualquier espuma que se descomponga cuando esté expuesta a la temperatura del cuerpo humano, incluido el nuevo sistema de suministro de espuma descrito en la presente, y las espumas convencionales. De esta manera, se puede usar cualquier composición formadora de espuma adecuada, y la invención no se limita a los ejemplos preferidos divulgados en la presente.

Con el fin de ejercer un efecto antimicrobiano la formulación debe estar en contacto físico con el tejido afectado. Las formulaciones locales en forma de fluidos y semisólidos solamente están en contacto con una pequeña parte del tejido de la mucosa y, de esta manera, no pueden ejercer su efecto completo. En la presente formulación, en primer lugar la espuma llena toda la cavidad y, en segundo lugar, la espuma se descompone debido a la fusión de los monoglicéridos en la cavidad. De esta forma, toda la superficie interna de la cavidad corporal tratada se cubre y se trata con la formulación cuando la espuma se descompone.

Se puede generar (expandir) una espuma al adicionar de un propelente (agente de expansión) adecuado para el uso humano, por ejemplo, pero sin estar limitado a, propano y/o butano. Se puede usar cualquier agente de expansión adecuado deseado en una cantidad suficiente para proporcionar la espuma durante la aplicación a la cavidad corporal. Una cantidad ejemplar del propelente es de 1 a 20 % en peso. La cantidad de propelente puede depender de la estructura deseada de la espuma.

Uso vaginal u en otra cavidad corporal de la formulación

La presente formulación se puede adaptar para su uso en cavidades corporales para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias anaerobias. Los ejemplos de cavidades corporales adecuadas son la vagina, el canal urinario, el ano, y la cavidad oral. También las infecciones en la nariz y en los αdos se pueden tratar con esta formulación.

Ejemplos de Infecciones que se pueden tratar con HP

El activo, HP, es activo contra la mayoría de los microorganismos. Solamente cuando el microorganismo puede degradar el HP, por ejemplo, por catalasas o enzimas similares, la capacidad antimicrobiana se ve comprometida. Dado que la presente formulación evita este efecto de catalasa, la formulación se puede usar ampliamente. Las infecciones de transmisión sexual, las STI, tales como la gonorrea y la cándida, así como la vaginosis bacteriana y las tricomonas, se pueden tratar satisfactoriamente con la presente invención. Otras infecciones localizadas en la vagina, uretra, región anal, oral y nasal así como en el αdo, causadas por bacterias sensibles al peróxido de hidrógeno, deberían ser tratables con la presente invención.

La cavidad corporal incluye no solamente las cavidades naturales en contacto con el entorno, tales como la vagina, la boca y la garganta, la región nasal, el αdo, la uretra y el recto, sino también las cavidades corporales artificiales, tales como las cavidades formadas durante intervenciones quirúrgicas, diálisis, introducción de prótesis o heridas, etc. Sin embargo, la cavidad debe poder ser accesible desde el exterior sin causar un traumatismo que excluya las cavidades en el cerebro, el corazón y la columna vertebral, así como el canal gastrointestinal superior.

Nuevo sistema de suministro de espuma

La nueva composición formadora de espuma con HP descrita en la presente no se limita al nuevo sistema de suministro de espuma, y puede usar el nuevo sistema de suministro de espuma descrito en la presente, así como los sistemas convencionales de suministro de espuma.

En una realización del nuevo sistema de suministro de espuma, hemos inventado una formulación que, en presencia de un propelente (agente de expansión), tal como un gas poco soluble en agua, bajo presión para formar un líquido, es capaz de formar espumas que comprenden cristales de lípidos (sólidos). Tales cristales pueden comprender lípidos individuales o una mezcla de lípidos. Los lípidos adecuados son fosfolípidos, mono y diacilglicéridos, N-acetiletanolamidas, y ésteres de ácido láctico y ácidos grasos. Dado que los lípidos están en su estado cristalino, la espuma mantendrá su estructura mientras llena la cavidad corporal. Los lípidos deberían estar al menos parcialmente en su estado cristalino, más preferiblemente a 50 %, e incluso más preferiblemente a 70 %, y lo más preferiblemente a 80 %, determinado por calorimetría de barrido.

Los lípidos cristalinos se definen por una estructura repetida continua en tres dimensiones, pero la naturaleza de la repetición puede no ser la misma en todas las direcciones. Los cristales pueden contener bicapas de agua y lípidos creando una estructura repetida de capas de agua y lípidos en una dirección y cristales de lípidos en dos direcciones. Una manera fácil de detectar la cristalinidad es estudiar la birrefringencia en el microscopio. Por ejemplo, una definición de un cristal laminar de lípidos es un cristal sólido con continuidad tridimensional que tiene las mismas celdas repetidas en dos dimensiones, pero una diferente en la tercera dimensión, a partir de Small, The Lipid Handbook, que se puede establecer por una amplia referencia de ángulos de rayos X. La cristalinidad de los monoglicéridos en las composiciones se puede determinar por calorimetría diferencial de barrido, DSC (por sus siglas en inglés). La transferencia de cristales líquidos sólidos es exotérmica y da lugar a una liberación de energía. Esto se puede determinar por un calorímetro de barrido.

Hay varias ventajas asociadas con el uso de cristales de lípidos (sólidos). Dado que el estado cristalino en general es el estado energético más bajo, sucederá muy poco con la estructura durante el almacenamiento. A diferencia de las emulsiones y los cristales líquidos que cambian con el tiempo por cristalización, sedimentación o coalescencia, las estructuras cristalinas de los lípidos sólidos no cambian con el tiempo desde una perspectiva farmacéutica. Los constituyentes estables se consideran una gran ventaja en el desarrollo de productos farmacéuticos.

Otra realización importante de la invención es la capacidad de la espuma para descomponerse (fundirse) a la temperatura corporal o en la cavidad corporal. Cuando los cristales de lípidos se funden, se liberará el gas y la espuma se descompondrá para formar una solución que puede cubrir el tejido de la cavidad corporal. El contenido de la espuma, agentes activos, agentes modificadores de pH, etc. se liberará al tejido, y el producto podrá ejercer su efecto. Tal espuma se debe fundir preferiblemente a una temperatura de 25 a 37 °C, más preferiblemente de 30 a 37 °C, y lo más preferiblemente de 32 a 37 °C.

Otra realización más de la invención es la capacidad de llenar el volumen interno de una cavidad corporal y cubrir una superficie una vez fundida para permitir que los agentes médicamente activos estén en la formulación para hacer un buen contacto con la membrana mucosa en el sitio de administración.

Las formulaciones de suministro de espuma de acuerdo con la presente invención pueden comprender un disolvente o un medio de dispersión, ventajosamente agua. El agua puede compensar el equilibrio de la composición. Los cristales de lípidos sólidos están presentes en una cantidad adecuada para formar la espuma, por ejemplo, de 0,5 a 25 %. La composición también puede incluir compuestos reguladores de pH y de la tonicidad, y agentes farmacéuticamente activos. Las formulaciones también pueden contener agentes para mejorar las propiedades de la espuma, y los ejemplos no limitantes son los tensioactivos no iónicos de un alto HLB. Los ejemplos de tales tensioactivos son ésteres de ácidos grasos y alcoholes o sacáridos de naturaleza polar.

En un procedimiento típico pero no limitante, los cristales de lípidos sólidos se fabrican al calentar los lípidos en agua de 70 a 75 °C para fundir los lípidos, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente para solidificar los cristales laminares. El agente médicamente activo se puede adicionar antes, durante o después del calentamiento, e incluso después del enfriamiento. La dispersión enfriada de cristales se puede diluir, si se requiere, y mezclar con otros agentes antes de empaquetar en un contenedor presurizado. Los ejemplos no limitantes de tales agentes son modificadores de pH, disolventes, potenciadores de la viscosidad, estabilizadores químicos y físicos, y conservantes.

En otra realización de la invención, el producto se puede presentar en un contenedor presurizado que contiene un propelente adecuado (agente de expansión). Los ejemplos no limitantes de propelentes adecuados son propano, nbutano, isobutano y propano. Otros propelentes adecuados incluyen éter dimetílico, éter metiletílico, oxígeno, óxido nítrico de nitrógeno, y dióxido de carbono. La cantidad de propelente es suficiente para formar la espuma.

Un ejemplo no limitante de un contenedor presurizado de acuerdo con la invención se muestra en las figuras 1-3, que muestran un contenedor 2 que tiene una abertura 6. El contenedor 2 se puede llenar con la cantidad deseada de propelente. La bolsa 4 comprende una bolsa laminada 10, por ejemplo, de una combinación de aluminio y polímero, unida a la tapa 8 que encaja dentro de la abertura 6 del contenedor 2. Después de insertar la tapa 8 en el contenedor 2, la bolsa se puede llenar con la composición formadora de espuma y la cantidad deseada de propelente. La tapa 8 se puede fijar al contenedor 2, y se puede unir la parte superior del aspersor 12, que incluye una válvula 14 y un conducto 16. Las operaciones de llenado se pueden realizar bajo presión. El conducto 16 se puede dimensionar y adaptar para permitir la administración inicialmente a las partes de la cavidad corporal más alejadas de la entrada, por ejemplo, con una longitud L adecuada, y posteriormente a las partes externas, por ejemplo, mientras se retira el conducto 16 de la cavidad del cuerpo de una manera controlada y predeterminada. Los tamaños adecuados para el conducto para una administración vaginal son de 3 mm a 30 mm, preferiblemente de 5 mm a 20 mm de diámetro D por 20 mm a 200 mm, preferiblemente de 30 mm a 150 mm de largo L. Un ejemplo preferido no limitante de un tamaño adecuado para el conducto para la administración vaginal es de 6,5 mm de diámetro D por 121 mm de largo L, como se muestra en la figura 3.

En realizaciones adicionales, el sistema de suministro de espuma se puede presentar en forma de un empaque presurizado. Éste puede ser de un interior abierto en donde todo el propelente se mezcla con el producto, o en forma de una bolsa en un contenedor con una válvula en donde el producto está contenido en una pequeña bolsa de membrana polimérica/sándwich dentro del contenedor y, por lo tanto, separado de la mayor parte del producto. el propelente, como se muestra en las figuras 1 y 2. Se pueden usar diferentes propelentes en el interior y en el exterior de esta bolsa para optimizar las propiedades de la espuma y la estabilidad del producto.

En realizaciones preferidas, el sistema de suministro de espuma se presenta en un contenedor presurizado, empaque o similar, que comprende un conducto de guía de la espuma adaptado para proporcionar un suministro adecuado a todas las áreas de la cavidad corporal a tratar. Basados en las enseñanzas de las presentes descripciones, la selección del conducto puede ser realizada por un experto en la técnica. Un ejemplo preferido del contenedor presurizado se muestra en las figuras 1-3.

Generalmente, el conducto de guía de la espuma está adaptado para resultar en una cobertura de la superficie de la cavidad interna mayor que la que se puede lograr en ausencia del conducto, ventajosamente una cobertura completa. En realizaciones alternativas, la cobertura se puede seleccionar entre más de cualquiera de: 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % del tejido expuesto dentro de la cavidad corporal.

Cualquier agente médicamente activo deseado usado para tratar y/o prevenir una condición, enfermedad, infección u otra, en una cavidad corporal se puede usar en la presente invención en sus cantidades farmacéuticamente efectivas. Los agentes médicamente activos incluyen los descritos en la presente, por ejemplo, HP, antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios, esteroides, anticolinérgicos, y cualquier otro agente médicamente activo deseado.

En otra realización, la espuma se puede usar para el tratamiento de enfermedades locales, tales como infecciones por bacterias, hongos, virus, parásitos u otros microorganismos. Los ejemplos no limitantes de tales infecciones son vaginosis bacteriana o fúngica, e infecciones de transmisión sexual, tales como gonorrea, sífilis y clamidia. Otros ejemplos son las otitis y las infecciones nasales así como el tratamiento profiláctico contra infecciones o inflamaciones tras una cirugía.

Otras indicaciones médicas adecuadas para el tratamiento con este producto inventado son procesos inflamatorios locales ejemplificados, pero no limitados a, vulvovaginitis. Los compuestos adecuados son esteroides y agentes antiinflamatorios no esteroideos.

Todavía otras indicaciones médicas son preparaciones para el tratamiento de úlceras o reducción de la formación de cicatrices después de úlceras generadas por cirugía o por otras causas. Los ejemplos no limitantes de compuestos adecuados se recogen del grupo de factores de crecimiento o compuestos que tienen efecto sobre los factores de crecimiento.

Otra condición médica que se puede tratar con la formulación inventada es la incontinencia urinaria. Los ejemplos no limitantes de sustancias adecuadas son compuestos anticolinéricos, tales como oxibutinina, tolterodina, darifenacina, solifenacina, trospio, fesoterodina, y compuestos relajantes de la vejiga, tal como Myrbetriq.

La administración de espuma a las cavidades corporales se puede usar para tratar una enfermedad sistémica. La aplicación de una espuma en una cavidad corporal puede crear una gran área de aplicación y condiciones favorables para la penetración a través o dentro de las membranas mucosas.

En todavía otras realizaciones de la invención, hemos encontrado que los agentes tensioactivos pueden ser útiles en la composición. Estos agentes pueden mejorar las propiedades de la espuma, pero también aumentan el contacto entre las superficies cerosas, tales como las del αdo, y el producto.

Se divulgan en la presente, pero no se reivindican, métodos para tratar una condición en una cavidad corporal que comprende formar una espuma a partir de la composición formadora de espuma que comprende el HP, peróxido de hidrógeno, cristales de un monoglicérido en una cantidad para formar una espuma, al menos un ácido y/o amortiguador que está presente en una cantidad para proporcionar un pH de 3 a 5 dentro de una cavidad corporal, y agua, al expandir la espuma con un agente de expansión en una cantidad para expandir la composición formadora de espuma y formar la espuma. Los métodos incluyen aplicar la espuma a una cavidad corporal para recubrir los tejidos de la cavidad corporal con la composición de espuma con el agente de expansión y permitir que el cuerpo caliente la espuma a una temperatura de descomposición de la espuma, en donde la espuma se degrada y libera el HP a los tejidos en la cavidad del cuerpo a un pH de 3 a 5. La espuma puede ser guiada por un conducto de guía de la espuma.

Se divulga en la presente, pero no se reivindica, un método para suministrar un agente activo a los tejidos en una cavidad corporal que comprende formar una espuma a partir de una composición farmacéutica que forma espuma para suministrar un activo a una cavidad corporal que comprende agua, un agente activo y cristales de lípidos sólidos suspendidos en el agua, teniendo los cristales de lípidos sólidos un punto de fusión en su estado cristalino menor a 37 °C y mayor a 25 °C, al expandir la composición formadora de espuma con un agente de expansión. Aplicar la espuma a una cavidad corporal para recubrir los tejidos en la cavidad corporal con la composición formadora de espuma con el agente de expansión. Permitir que el cuerpo caliente la espuma a una temperatura de descomposición de la espuma, en donde la espuma se degrada y libera el agente activo a los tejidos en la cavidad corporal. La espuma puede ser guiada por un conducto de guía de la espuma.

Ejemplos

Ejemplo 1: Variaciones de HP/monoacilglicéridos/ácido láctico de formulaciones estabilizadas

Las formulaciones de la Tabla 1 se fabricaron y analizaron para el contenido de HP por un método de titulación de permanganato, USP (por sus siglas en inglés), valoración de HP. La fabricación se realizó de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se disolvieron EDTA, estanato de sodio, pirofosfato de sodio y oxalato de sodio en agua. Si corresponde, los agentes espesantes se incluyen en este punto. Se adicionaron ácido láctico e hidróxido de sodio, y se ajustó el pH. Se adicionaron los monoglicéridos, y la mezcla se calentó de 70 a 75 °C y se mantuvo durante 15 minutos bajo agitación. Después de 15 minutos se aplicó un enfriamiento lento, menos de 5 °C por minuto, hasta aproximadamente 35 °C cuando se produjo la cristalización seguida de un aumento de la temperatura. Una vez completada la cristalización, se adicionó peróxido de hidrógeno. Los productos se empaquetaron en ampollas de vidrio y se almacenaron a 30, 50 y 70 °C. Las muestras se tomaron a los 2, 4 y 7 días para los productos almacenados a 70 °C, a los 7, 14 y 30 días para las muestras almacenadas a 50 °C, y a los 30 y 90 días para los productos almacenados a 30 °C. El análisis del contenido de HP se realizó por un método de titulación que incluye la disolución de las composiciones en ácido acético y la titulación del cambio de color con permanganato de potasio.

T l 1. F rm l i n r r ili

Ejemplo 2: Formación de espuma

Hemos estudiado el efecto de la cantidad de lípidos sobre la capacidad de formar espuma y la estabilidad del HP. Las formulaciones se fabricaron de acuerdo con el Ejemplo 1, y los aerosoles se produjeron por la adición, bajo presión, de 8 % de una mezcla 50/50 de propano y butano de grado farmacéutico en un contenedor de aerosol con un contenedor interior de un polímero protege el producto contra el material metálico del contenedor.

Tabla 2. Formación de espuma contra cantidad de monoglicéridos (%)

Ingrediente 1 2 3

Peróxido de hidrógeno 0,3 0,3 0,3

Monolaurato de 1 -glicerol 2,5 5 1,25

^{Monomiristato de 1-} _glicerol7,5 15 3,75

Myrj 59 _{0 ,1 0 ,1 0 ,1}

Estanato de sodio 0,04 0,04 0,04

Pirofosfato de sodio 0,025 0,025 0,025

Ácido sulfúrico 0,038 0,038 0,038

EDTA 0,05 0,05 0,05

Ácido oxálico 0,14 0,14 0,14

Ácido láctico 5,0 5,0 5,0

Hidróxido de sodio 0 0 0

Agua purificada hasta 100 100 100

pH 4 4 4

Gas butano 8 8 8

Los tres lotes produjeron una espuma sólida blanca cuando se liberaron de la lata, cuando se observaron a simple vista.

Ejemplo 3: El efecto del uso de estabilizadores en aerosoles

Se fabricaron tres lotes de acuerdo con el Ejemplo 1 y se probó la estabilidad del HP usando el método del Ejemplo 1. Los aerosoles se produjeron fabricando primero las formulaciones 1, 2 y 3 de acuerdo con la Tabla 2, y posteriormente por la adición, bajo presión, de 8 % de una mezcla 50/50 de propano y butano de grado farmacéutico en un contenedor a presión de aerosol con un contenedor interior de un polímero que protege el producto contra el material metálico del contenedor. Se probó la estabilidad tanto para los contenedores presurizados como para el producto almacenado en contenedores de polietileno a presión atmosférica.

Tabla 3. Com osiciones en % /

Este ejemplo concluye que la introducción de las sales aumentó la estabilidad del HP, y que la introducción de tensioactivos no afectó a la estabilidad.

Ejemplo 4: Estabilidad del HP a 2 a 8 °C en la formulación inventada

Tabl 4. E ili l HP n l r n m i i n n n n n r r rjzado

La fabricación se realizó de acuerdo con el Ejemplo 1 y la composición se empaquetó en contenedores de aluminio equipados con una bolsa interior hecha de aluminio/polímero laminado. La cantidad de propelente (agente de expansión) indicada en la Tabla 4 se refiere a la cantidad de propelente en contacto con la composición. El producto demostró una ligera degradación a 25 °C pero es estable de 2 a 8 °C.

Ejemplo 5: Efecto sobre N. gonorrhea

Se probó el efecto de un producto de acuerdo con la Tabla 5 contra Neisseria gonorrhea en un medio que contiene células productoras de catalasa de sangre de oveja y del propio patógeno. El producto se fabricó de acuerdo con el Ejemplo 1.

Tabla 5.

El producto se diluye con agar Muller Hinton, con y sin sangre de carnero, en las siguientes proporciones, 1:1, 1:10 y 1:15, y se inocula en placas Petri con una suspensión recién preparada de N. gonorrhea.

Resultados.

En todas las diluciones, 1:1, 1:10 y 1:15, se erradicó N. gonorrhea. Se incluyó un placebo y en esta placa se observó un fuerte crecimiento. La formulación también se diluyó 1:1000 y en estas placas se detectó un fuerte crecimiento.

Este ejemplo demuestra un fuerte efecto antimicrobiano a pesar de la presencia de catalasas.

Ejemplo 6: Efecto sobre Gardnerella vaginalis

En este ejemplo hemos incluido formulaciones que contienen el principio activo, monoglicéridos y ácido láctico. Las formulaciones se fabricaron de acuerdo con el Ejemplo 1. Hemos probado la concentración inhibitoria mínima al adicionar cantidades decrecientes del activo a un caldo que contiene el patógeno.

Tabla 6. Formulaciones (%)

Los resultados indican un fuerte efecto del peróxido de hidrógeno cuando los monoglicéridos cristalinos están presentes, mientras que el peróxido de hidrógeno en combinación con ácido láctico es menos efectivo, y el ácido láctico solo es inefectivo después de una dilución de aproximadamente 5 veces.

Ejemplo 7: Propiedades de la espuma

Se determinó el punto de fusión de la espuma.

Las formulaciones de acuerdo con la Tabla 8 se fabricaron de acuerdo con el Ejemplo 1.

Tabla 8. Formulaciones para prueba de punto de fusión

Método y resultados: La fusión de las formulaciones se probó por calorimetría diferencial de barrido, DSC. Se usó una DSC 7, se pesaron aproximadamente 5 mg de cada formulación y se colocaron en contenedores de aluminio. El pico de fusión de las preparaciones se determinó primero al enfriar a aproximadamente 0 °C, y posteriormente al calentar a 50 °C a una tasa de 5 °C por minuto.

Los resultados muestran que una combinación de los dos monoglicéridos hace que la composición se funda cuando se calienta a la temperatura corporal, y proporciona una aplicación uniforme del activo al tejido afectado en la cavidad corporal.

Ejemplo 8: Elaboración de la formulación y contenido de lípidos

Tabla 10. Com osiciones

Las formulaciones se fabricaron al calentar agua a 75 °C, y disolver en dicha agua las sales y el ácido láctico, los primeros 5 elementos de la lista de ingredientes, y la adición de los monoglicéridos. Después de 15 minutos a 75 °C se funden los monoglicéridos y se enfría lentamente la mezcla hasta aproximadamente 30 °C para obtener la cristalización y se detiene el enfriamiento. Después de la cristalización, visible como un aumento en la reflexión de la luz de la composición, se enfrió a temperatura ambiente, < 25 °C. Se ajustó el pH con hidróxido de sodio y se adicionó peróxido de hidrógeno. Las composiciones fabricadas se empaquetaron en contenedores a granel.

Los productos, suspensiones de lípidos cristalinos en agua fabricados de acuerdo con el Ejemplo 1 y con composiciones de acuerdo con la Tabla 10 se empaquetaron a presión en dos tipos de contenedores a presión, una bolsa con válvula que es un empaque de compartimento doble, y un dispositivo de empaque de un compartimento único. El empaquetamiento en los empaques a presión de una bolsa con válvula, BOV (por sus siglas en inglés), se realizó usando un equipo de llenado manual. Primero se llenó la composición, posteriormente se llenó el gas en el exterior de la bolsa con la válvula, y finalmente el gas en el interior de la bolsa con la válvula (en contacto con la composición). El gas usado en contacto con la composición fue butano solo, mientras que el gas en el exterior de la bolsa fue una mezcla de butano y propano.

Ta l 11. m i i n n n r r i n n m rimi nto

_{_ ____________}

Tabla 12. Com osición bolsa con válvula

Desde el punto de vista del empaque en aerosol, ambos tipos de empaques son posibles de usar, ya que se genera una espuma blanca sólida que se funde a aproximadamente 35 °C.

Ejemplo 9: Estabilidad de la espuma

Se fabrican y empaquetan a presión dos productos de espuma, uno comercial y otro de acuerdo con la invención, y se prueba la estabilidad de la espuma por una modificación de un método de la EP (por sus siglas en inglés) para probar la estabilidad de la espuma.

Tabla 13. Com osición de la es uma inventada

Tabla 14. Es uma comercial

Prueba de estabilidad y adherencia de la espuma.

Un tubo de vidrio de 60 mL de volumen y 26 mm de diámetro se calentó a 37 °C en un baño de agua. Se quitó el tubo de vidrio y se le dio la vuelta. Las espumas se administraron en el tubo a través de un conducto de guía de la espuma hasta que se llenó por un procedimiento controlado que comprendió llenar inicialmente el volumen de la cavidad más alejado de la abertura, y posteriormente retirar el conducto para optimizar el suministro de espuma. Posteriormente el tubo se regresó al baño de agua. Se estudió la capacidad de esparcimiento, fusión y adhesión a la superficie del tubo.

Resultados.

La espuma inventada llenó el volumen del tubo de vidrio completa y rápidamente. Después de unos 30 segundos en el baño de agua, comenzó a fundirse y adherirse a la superficie. Toda la superficie interna del tubo de vidrio se cubrió con la espuma fundida, como se observó a simple vista. La espuma de la técnica anterior se rompió al contacto con la superficie y no llenó el volumen, y solamente una parte de la superficie interna del tubo estuvo cubierta con la espuma de la técnica anterior.

Ejemplo 10: Formulaciones destinadas al tratamiento local de infecciones vaginales

Tabla 15 ^ a 3 mg/g

En la Tabla 8 se presenta una formulación útil para el tratamiento de infecciones vaginales. La formulación es útil para el tratamiento de infecciones provocadas por microorganismos sensibles al peróxido de hidrógeno. Los ejemplos no limitantes de tales bacterias están asociados con vaginosis bacteriana, infecciones fúngicas, gonorrea, sífilis y clamidia. También es localmente efectiva contra los virus.

Ejemplo 11: Formulaciones destinadas al tratamiento local de infecciones en el oído o en la cavidad nasal Tabla 1 . E m l m i i n n m r xi hi r n 5 mg/g

Ejemplo 12: Formulaciones destinadas al tratamiento local de procesos inflamatorios en cavidades corporales Los compuestos adecuados comprenden fármacos antiinflamatorios no esteroideos y/o corticosteroides. En la Tabla 17 se describe un ejemplo de una formulación de esteroides en espuma. El esteroide se disuelve en el propelente y se distribuye homogéneamente en el producto.

Tabla 17. E m l n m i i n n m v in l m m n mg/g.

Ejemplo 13: Formulaciones destinadas a la administración en la vagina para el tratamiento sistémico de la incontinencia urinaria

Los ejemplos de sustancias adecuadas son compuestos anticolinéricos como oxibutinina, tolterodina, darifenacina, solifenacina, trospio, fesoterodina, y compuestos relajantes de la vejiga, tal como Myrbetriq.

Composición.

Tabla 1 . E m l n m i i n n m v in l l r in 1 mg/g

Ejemplo 14: Prueba de adhesión

Para investigar la capacidad de la presente espuma para adherirse a las superficies, se realizó el siguiente experimento. Aproximadamente 0,4 g del producto de acuerdo con el Ejemplo 9, Tabla 13, se introdujeron en un tubo de ensayo de polipropileno de 4 mL. El tubo se calentó en un baño de agua a 37 °C y la espuma se derritió y se vertió fuera del tubo de ensayo al darle la vuelta. Posteriormente, el tubo de ensayo se lavó repetidamente con 0,5 mL de fluido vaginal artificial con un pH de 7,2. Se probó la presencia de peróxido de hidrógeno en el líquido de lavado usando una prueba de peróxido (MQvant) que es capaz de detectar > 25 mg/L, y cuantitativamente entre 25 y 0,5 mg/L. La composición del fluido vaginal artificial se muestra en la tabla MM y está tomada de un artículo de Maria S.J. Tomas & Maria E.Nader-Macias “Effect of medium simulating...” en Communication current research and educational topics and trends in applied microbiology, p.

732-739, 2007.

Tabla 18. Com osición del fluido va inal

______________

El fluido vaginal artificial se ajustó con dihidrogenofosfato de potasio, fosfato de potasio dibásico e hidróxido de potasio a un pH de 7,2. Los resultados indican que el peróxido de hidrógeno permanece en la superficie aunque diluido con líquido de lavado, lo que sugiere la adhesión del producto al tubo de ensayo.

T a l 1 . P r xi hi r n r m n n l v r i s

Los resultados experimentales descritos en la presente demuestran que, sorprendentemente, los monoglicéridos estabilizan el peróxido de hidrógeno en la formulación formadora de espuma presurizada, mientras que otras formulaciones formadoras de espuma no estabilizan el peróxido de hidrógeno. Sin estar limitado a ninguna teoría, se cree que los monoglicéridos inhiben la autooxidación del peróxido de hidrógeno en la formulación formadora de espuma.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica formadora de espuma para suministrar un agente activo a una cavidad corporal que comprende:

agua;

cristales de lípidos sólidos suspendidos en el agua; en donde los cristales de lípidos sólidos tienen un punto de fusión en su estado cristalino menor a 37 °C y mayor a 25 °C; y

un propelente para expandir la composición y formar una espuma,

en donde

los cristales de lípidos sólidos están presentes en una cantidad para sostener la espuma cuando el propelente expande la composición, y la composición se adapta para su aplicación a la cavidad corporal cuando se expande, de modo tal que cuando la cavidad corporal calienta la espuma, la espuma se degrada en el punto de fusión y libera el contenido de la espuma a los tejidos de la cavidad corporal; en donde los cristales de lípidos sólidos comprenden al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en monoacilglicéridos.

2. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los cristales de lípidos sólidos están presentes en una cantidad de al menos 0,5 % y como máximo 28 % en peso con respecto al peso de la composición.

3. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente activo, en donde preferiblemente el agente activo comprende peróxido de hidrógeno para el tratamiento de infecciones en las cavidades corporales, o compuestos anticolinérgicos o relajantes de la vejiga adecuados para el tratamiento de la incontinencia urinaria, o compuestos antiinflamatorios para el tratamiento de inflamaciones en cavidades corporales.

4. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el propelente comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en propano, butano, isopropano, isobutano, oxígeno, nitrógeno, éter dimetílico, éter metiletílico, y dióxido de carbono.

5. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el propelente está presente en una cantidad de 1 a 20 % en peso de la composición.

6. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición se empaqueta en contenedores de un compartimento único o doble.

7. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el lípido comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en monoacilglicéridos que tienen una longitud de cadena de carbono de 10 a 16 átomos de carbono, y en donde la relación entre los monoacilglicéridos es de 1:20 a 20:1.

8. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición formadora de espuma se empaqueta junto con las instrucciones de uso para el tratamiento de infecciones vaginales, orales, anales, uretrales, nasales y del αdo, y en donde las instrucciones de uso comprenden preferiblemente el uso para tratamiento local de enfermedades de transmisión sexual.

9. La composición formadora de espuma de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la composición formadora de espuma se empaqueta junto con instrucciones de uso para el tratamiento local de enfermedades de transmisión sexual.

10. Una composición formadora de espuma para usar en el tratamiento de una infección o enfermedad en una cavidad corporal, en donde la composición formadora de espuma es de acuerdo con la reivindicación 1.