JP2013529636A - 胞子形成微生物の減少を増強するための組成物及び方法 - Google Patents

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Abstract

医薬製剤は、医薬として許容される保存剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質と含み、ここでこの製剤は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有する。この製剤は、ホウ酸及び／又はリン酸塩をさらに含むことができる。医薬として許容される保存剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質とを、医薬製剤に加えることを含んでなる、胞子形成微生物に対する、医薬製剤の保存効果を増強する方法。この製剤は、場合により、眼の疾患又は障害を治療又は抑制するための活性物質を含む。この製剤は、コンタクトレンズを処理し、消毒し、保存し、湿らせ、又は再度湿らせるために使用してもよい。

Description

本発明は、胞子形成微生物の減少を増強するための組成物及び方法に関する。特に本発明は、胞子形成微生物に対して医薬組成物の保存効果を増強するための方法に関する。
医薬製剤は、通常多数回使用用のビンで提供される。眼科用組成物のような製剤は、多くの眼科用途で使用される。これらの組成物は、薬物を投与するために、あるいは眼の症状、例えば、ドライアイや種々のアレルギー反応（例えば、花粉症アレルギーなど、異物による眼の刺激又は眼精疲労）に伴う眼の表面組織の炎症を緩和するために、しばしば、１日に１回以上、眼に直接注入される。他の眼科用液剤は、コンタクトレンズケアの分野で使用される。コンタクトレンズ液剤は、コンタクトレンズを浸漬し、消毒し、洗浄し、そして湿らせるために使用される。これらの液剤は、ビンから直接眼には注入されないが、その後レンズを眼上に置いた場合に眼と接触する。
眼科用組成物は無菌で提供されるが、いったん開封されると、微生物の汚染を受けやすい。多回使用液剤の場合、製剤は、これと接触すると微生物を死滅させる用に計画された保存剤を少なくとも含有し、処方された使用中に、汚染された眼科用液剤による感染から患者を防御する。
典型的には眼科用組成物の保存剤は、アルコール類とアミン類又はアンモニウム含有化合物の２つの伝統的カテゴリーに分類される。典型的なアルコール系の抗微生物剤には、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、及びクロロブタノールがある。アルコール系の保存剤は、細胞膜の脂質構造を破壊することにより作用し、こうして細胞壁の透過性を上昇させ、細胞溶解に至らしめる。これらのアルコール類は、水溶液中の溶解度が限定されており、酸化、蒸発、及びプラスチックビンとの相互作用を受けやすいため、安定な保存剤とならないことが多い。より一般的には、有機アミン類やアンモニウム含有化合物が、眼科用液剤中の抗微生物剤として使用される。この分類で代表的な化合物には、塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＫ」）、臭化ベンゾドデシニウム（「ＢＤＤ」）、クロルヘキシジン、ポリマービグアニド（例えば、ポリヘキサメチレンビグアニド、すなわち「ＰＨＭＢ」）がある。これらの化合物の窒素含有成分の求電子性が、微生物の陰性に荷電した細胞膜との相互作用を促進し、細胞溶解に至らしめ、これにより、微生物の生存に重大な影響を与えると考えられる。
アミン類及びアンモニウム含有化合物は良好な抗微生物活性を有し、眼科用液剤を保存するために商業的に使用されているが、これらの化合物には大きな欠点がある。特に、高用量で使用されるこれらの化合物は、眼の感受性のある組織に対して毒性となることがある。例えばＢＡＫ含有眼科用液剤は、患者の眼の刺激を引き起こす。これは、低濃度（０．００００１％）で増殖停止を引き起こし、０．０１％でアポトーシスを、高濃度（０．０５〜０．１％）で壊死を引き起こす。ドライアイの患者は、しばしば長期間にわたって点眼薬を使用する必要があるため、これらの患者はＢＡＫ誘導性の有害作用を受けるリスクが大きい。ポリマー性アミンやアンモニウム含有化合物はＢＡＫよりは毒性が低いが、他の一部の患者では刺激を引き起こすことがある。例えば、ポリカテルニウム−１（α−４ー｛トリス（２−ヒドロキシルエチル）アンモニウム−２−ブテニル｝ポリ｛１−ジメチルアンモニウム−２−ブテニル｝−ω−トリス（２−ヒドロキシルエチル）アンモニウムクロリド）（Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）としても知られている）は、ＢＡＫより毒性が小さいことが証明されており、少数の眼科用製剤で使用されている。しかし、ポリカテルニウム−１はまだ、眼の組織に対してある程度の有害作用を示す。０．５％のポリカテルニウム−１製剤は、杯細胞密度を大幅に低下させることが証明されている。涙液膜の３つの成分層の１つである充分なムチンを産生するには、健康な杯細胞が必要である。A. Labbe et al., J. Ocular Pharmacol. & Therapeutics, Vol. 22, No. 4,267 (2006)。一方、クロルヘキシジンは、他のアミン類やアンモニウム含有抗微生物剤よりも、生体適合性が高いことがわかっており、従って通常使用されるレベルでは刺激性は無い。しかしながら、眼の環境へのクロルヘキシジンの作用の穏やかさは、クロルヘキシジンが高温弱い保存剤であるという事実により相殺される。
酸化的保存剤は、細胞壁又は細胞膜を酸化し、膜結合酵素に影響を与え、そして細胞機能を破壊することにより作用する。米国特許第５，５７６，０２８号、５，６０７，６９８号、５，７２５，８８７号、及び５，８０７，５８５号、及び欧州特許第０３５４８６号は、１０ｐｐｍ（０．００１％）〜１０００ｐｐｍ（０．１％）の過酸化水素と過酸化水素安定剤とを含有する眼科用液剤又はコンタクトレンズ液剤でもよい液剤を開示する。しかし、これらの液剤の長期保存効果は不明である。これらの特許では、直接適用した場合に患者が許容できるものであるために、過酸化水素濃度は微量であるべきであると提唱されている。
多回投与容器中の無菌性を確保するために医薬組成物で使用されるこれらの従来の保存剤の量は、感受性の高い患者の眼に注入した時には、これらの組成物が不快なものとなるような量である。
従って、一定の範囲の微生物に対して増強された保存効果を有する改良された医薬組成物や医薬組成物の保存効果を増強するための方法を提供する必要性が依然として存在する。
一般に本発明は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有する改良された医薬組成物又は製剤、及び胞子形成微生物に対して医薬組成物の保存効果を増強するための方法を提供する。
ある態様において、このような胞子形成微生物は、胞子形成細菌、胞子形成真菌、及びこれらの組合せよりなる群から選択される。
別の態様において、本発明の組成物及び方法はまた、非胞子形成微生物に対しても有効である。
さらに別の態様において、このような組成物又は製剤は、使用者に対して改良された安全性及び／又は快適性を与える。
さらに別の態様において、このような組成物及び方法は、胞子形成微生物の生存活性に対して有害作用を与えるのに、又はその増殖を阻害するのに有効であり、使用者に対してより優れた安全性及び／又は快適性を与える。
さらに別の態様において、本発明の医薬製剤は、医薬として許容される保存剤、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含む。
さらに別の態様において、本発明の医薬製剤は、医薬として許容される保存剤、ホウ酸、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含む。
さらに別の態様において、本発明の医薬製剤は、医薬として許容される保存剤、リン酸塩、ホウ酸、及び特定の材料（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含む。
さらなる態様において、このような医薬製剤は、眼の組織に適用した場合、従来の組成物より刺激が少ない眼科用組成物である。
さらに別の態様において、このような胞子形成真菌の代表例は、アスペルギルス属の種、例えばアスペルギルス・ブラジリエンシス（Aspergillus brasiliensis）を含む。
さらなる態様において、本発明は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有する医薬製剤を製造するための方法を提供する。この方法は、医薬として許容される保存剤、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質を、医薬製剤に加えることを含む。
さらに別の態様において、本発明は、眼の症状又は障害を治療、抑制、又は防止するための方法を提供する。この方法は、医薬として許容される保存剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質とを含む眼科用組成物の有効量を、眼に局所投与することを含む。
さらなる態様において、本発明は、眼科用器具を処理するための方法を提供する。この方法は、眼科用器具に、医薬として許容される保存剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質とを含む眼科用液剤を接触させることを含む。
さらに別の態様において、眼科用器具はコンタクトレンズである。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなる。
一般に本発明は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有する改良された医薬組成物又は医薬製剤、及び胞子形成微生物に対して医薬組成物の保存効果を増強する方法を提供する。
ある態様において、改良された医薬組成物又は医薬製剤及び方法は、使用者に対して、改良された安全性及び／又は快適さを提供する。
別の態様において、本発明は、胞子形成微生物の生存活性に対して有害作用を与えるのに有効な、又はその増殖を阻害するのに有効な眼科用組成物、このような組成物の製造方法、及び使用方法を提供する。さらに本組成物はまた、非胞子形成微生物の生存活性に対して有害作用を与えるのに、又はその増殖を阻害するのに有効である。
本発明の範囲内で、本発明の製剤により有害作用を受ける微生物には、細菌、酵母、カビ、及びこれらの混合物よりなる群から選択される微生物がある。
ある態様において、本発明の医薬組成物又は医薬製剤は、このような組成物又は製剤に接触した時、上記微生物を死滅させるか、又はその生存もしくは増殖に有害作用を与えることができ、従ってこれらの集団の減少を招く。ある実施態様において、このような微生物の代表例は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（又はS. aureus）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（又はP. aeruginosa）、大腸菌（Escherichia coli）（又はE. coli）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）（又はC. albicans）、及びアスペルギルス・ブラジリエンシス（Aspergillus brasiliensis）（又はA. brasiliensis）を含む。
別の態様において、本発明の医薬組成物又は医薬製剤は、医薬として許容される保存剤と、保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）とを含む。
適切な医薬として許容される保存剤は、医薬として許容されるアルコール、アミン、及びアンモニウム含有化合物、過酸化水素、及びこの組成物中で過酸化水素を産生する化合物（例えば、過酸化カルバミド、カルバミド過水和物、ペルカルバミド、又は過ホウ酸塩）、オキシクロロ化合物（例えば二酸化塩素）、亜鉛化合物、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される。
別の態様において、医薬として許容される保存剤は、一般患者の眼に投与した場合、刺激又は不快感を引き起こさない量において、本発明の組成物に含まれる。
アンモニウム含有化合物の非限定例には、塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＫ」）、臭化ベンゾドデシニウム（「ＢＤＤ」）、クロルヘキシジン、ポリマービグアニド（例えば、ポリヘキサメチレンビグアニド、すなわち「ＰＨＭＢ」）、ポリカテルニウム−１（塩化ポリドロニウムとしても知られている、式は下記）、ポリカテルニウム−４（ヒドロキシエチルセルロースジメチル−ジアリルアンモニウムクロリド共重合体（時に、商品名Celquat（登録商標）H-100、又はCelquat（登録商標）L-200で知られている）、及びポリカテルニウム−４２（式は下記）がある。
Figure 2013529636
International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbookに記載されている他のポリカテルニウム化合物もまた、本発明の組成物で使用することができる。このような他のポリカテルニウム化合物の非限定例は、ポリカテルニウム−２、−５、−６、−７、−８、−９、−４５、−５４、−７１、及び−７２である。
典型的なアルコール系の抗微生物剤には、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、及びクロルブタノールがある。
ある実施態様において、本発明の組成物は、複数の陽性荷電を含む有機窒素含有化合物、例えば有機窒素含有小分子もしくはポリマー、又は複数の陽性荷電を含むアルコールよりなる群から選択される物質を含まない。
ある態様において、本発明の医薬組成物は、医薬活性成分、医薬として許容される保存剤、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含み、ここで、上記医薬組成物は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有する。
ある実施態様において、本明細書に開示の本発明の医薬組成物いずれも、ホウ酸をさらに含む。
ある実施態様において、本発明の医薬組成物は、医薬活性成分、医薬として許容される保存剤、ホウ酸、リン酸塩、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含み、ここで、医薬組成物は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有する。
本発明の医薬組成物又は製剤は、医薬活性成分、医薬として許容される保存剤、ホウ酸、リン酸塩、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含み、ここで、医薬組成物は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有する。
本発明の医薬組成物又は製剤は、医薬活性成分、医薬として許容される保存剤、ホウ酸、リン酸塩、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含み、ここで、保存効果増強物質は、胞子形成微生物に対する保存効果を増強する。
ある態様において、本明細書に開示された本発明のいずれの組成物も有効である胞子形成微生物は、胞子形成カビ又は胞子形成酵母である。
別の態様において、本明細書に開示された本発明のいずれの組成物又は製剤も有効である胞子形成微生物は、胞子形成性のアスペルギルス・ブラジリエンシス（A. brasiliensis）である。
本明細書に開示された本発明のいずれの医薬組成物又は製剤も、医薬活性成分、医薬として許容される保存剤、ホウ酸、リン酸塩、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコースよりなる群から選択される）を含むことができ、ここで該医薬組成物は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有する。
本明細書に開示された本発明の医薬組成物又は医薬製剤のいずれも、医薬活性成分、医薬として許容される保存剤、ホウ酸、リン酸塩、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、及びこれらの混合物よりなる群から選択される）を含むことができ、ここで該医薬組成物は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有し、医薬として許容される保存剤は、医薬として許容されるアルコール、アミン、及びアンモニウム含有化合物、過酸化水素、及び上記組成物中で過酸化水素を産生する化合物（例えば、過酸化カルバミド、カルバミド過水和物、ペルカルバミド、又は過ホウ酸塩）、オキシクロロ化合物（例えば二酸化塩素）、亜鉛化合物、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される。
本発明の医薬組成物又は医薬製剤のいずれも、医薬活性成分、医薬として許容される保存剤、ホウ酸、リン酸塩、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含むことができ、ここで該医薬組成物又は医薬製剤は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有し、医薬として許容される保存剤は、医薬として許容されるアルコール、アミン、及びアンモニウム含有化合物、過酸化水素、及び上記組成物中で過酸化水素を産生する化合物（例えば、過酸化カルバミド、カルバミド過水和物、ペルカルバミド、又は過ホウ酸塩）、オキシクロロ化合物（例えば二酸化塩素）、亜鉛化合物、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される。
本発明の医薬組成物又は医薬製剤のいずれも、医薬活性成分、医薬として許容される保存剤、ホウ酸、リン酸塩、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含むことができ、ここで該医薬組成物又は医薬製剤は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有し、医薬として許容される保存剤は、ポリカテルニウム−１、−２、−４、−５、−６、−７、−８、−９、−４５、−５４、−７１、及び−７２よりなる群から選択される。
本発明の医薬組成物又は医薬製剤のいずれも、医薬活性成分、医薬として許容される保存剤、ホウ酸、リン酸塩、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含むことができ、ここで該医薬組成物又は医薬製剤は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有し、医薬として許容される保存剤は、ポリカテルニウム−１、−２、−４、−５、−６、−７、−８、−９、−４５、−５４、−７１、及び−７２よりなる群から選択される。
本発明の医薬組成物又は医薬製剤のいずれも、医薬活性成分、医薬として許容される保存剤、緩衝剤、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含むことができ、ここで該医薬組成物又は医薬製剤は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有し、医薬として許容される保存剤は、ポリカテルニウム−１、−２、−４、−５、−６、−７、−８、−９、−４５、−５４、−７１、及び−７２よりなる群から選択される。
本発明の医薬組成物又は医薬製剤のいずれも、医薬活性成分、医薬として許容される保存剤、ホウ酸、リン酸塩、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含むことができ、ここで該医薬組成物又は医薬製剤は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有し、医薬として許容される保存剤は、ポリカテルニウム−１、−２、−４、−５、−６、−７、−８、−９、−４５、−５４、−７１、及び−７２よりなる群から選択される。
本発明の医薬組成物又は医薬製剤のいずれも、医薬活性成分、医薬として許容される保存剤、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含むことができ、ここで該医薬組成物又は医薬製剤は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有し、医薬として許容される保存剤は、ポリカテルニウム−１、−２、−４、−５、−６、−７、−８、−９、−４５、−５４、−７１、及び−７２よりなる群から選択される。
本発明の医薬組成物又は医薬製剤のいずれも、医薬活性成分、医薬として許容される保存剤、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含むことができ、ここで該医薬組成物又は医薬製剤は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有し、医薬として許容される保存剤は、過酸化水素の供給源（例えば、過ホウ酸塩、過酢酸塩、又は過酸化尿素）、過酸化水素、安定化されたオキシクロロ錯体、及びこれらの混合物よりなる群から選択される。
本発明の医薬組成物又は医薬製剤のいずれも、医薬活性成分、緩衝剤（例えば、ホウ酸塩、リン酸塩、又はこれらの混合物）、医薬として許容される保存剤、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含むことができ、ここで該医薬組成物又は医薬製剤は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有し、医薬として許容される保存剤は、過酸化水素の供給源（例えば、過ホウ酸塩、過酢酸塩、又は過酸化尿素）、過酸化水素、安定化されたオキシクロロ錯体、及びこれらの混合物よりなる群から選択される。
本発明の医薬組成物又は医薬製剤のいずれも、医薬活性成分、緩衝剤（例えば、ホウ酸塩、リン酸塩、又はこれらの混合物）、医薬として許容される保存剤、及び保存効果増強物質（これは、Ｄ−グルコース、ショ糖、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される）を含むことができ、ここで該医薬組成物又は医薬製剤は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有し、医薬として許容される保存剤は、過酸化水素の供給源（例えば、過ホウ酸塩、過酢酸塩、又は過酸化尿素）、過酸化水素、安定化されたオキシクロロ錯体、及びこれらの混合物よりなる群から選択される。
本発明の医薬組成物又は医薬製剤のいずれも、溶液、懸濁液、エマルジョン、分散剤、軟膏、又はクリームの形であり得る。
本発明の医薬組成物又は医薬製剤のいずれも、溶液又は懸濁液の形であるか、又はこれを含んでよい。
本発明の医薬組成物又は医薬製剤のいずれも、水溶液形であるか、又はこれを含んでよい。
微生物に対する本発明の医薬製剤の保存効果（「ＰＥ」）を評価するための方法
本発明の医薬製剤のＰＥが評価される微生物は、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、緑膿菌（P. aeruginosa）、カンジダ・アルビカンス（C. albicans）、及びアスペルギルス・ブラジリエンシス（A. brasiliensis）である。この方法は、米国の市販前届［US FDA premarket notification (5 10(k)) guidance document］と USP/ISO/DIS 14730 standard preservative efficacy testing with a 14-day rechallenge に該当する。この評価は、各微生物について各試験溶液の異なる３つのロットを用いて行った。各ロットは、各微生物の異なる調製物を用いて試験した。
細菌細胞を、トリプチックソイ寒天（「ＴＳＡ」）スラント上で、インキュベーター中３０〜３５℃の温度範囲で１８〜２４時間培養した。真菌細胞を、サブローデキストロース寒天（「ＳＤＡ」）スラント上で、インキュベーター中２０〜２５℃の温度範囲で２〜７時間培養した。細胞を、０．１％のツイーン８０界面活性剤を含むか又は含まない食塩水（５〜１０ｍｌ、ＵＳＰ、０．９％食塩水）中に採取し、これを各寒天スラントに加え、次に無菌の綿棒で静かに攪拌した。細胞懸濁液を、別の無菌ポリプロピレン遠心分離管に無菌的に加えた。細胞を、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、１回洗浄し、Ｓａｌｉｎｅ ＴＳに２×１０8 細胞／ｍｌで懸濁して、細胞を採取した。
細胞懸濁液（０．１ｍｌ）を２０ｍｌの試験溶液で希釈して、最終濃度を１．０×１０5〜１．０×１０6コロニー形成単位（「ｃｆｕ」）とした。リン酸緩衝化生理食塩水（「ＰＢＳ」）を対照溶液として使用した。接種した試験溶液と対照溶液とを、２０℃〜２５℃の範囲の温度で静止培養でインキュベートした。時間０に、対照溶液から１ｍｌのＰＢＳ（ＵＳＰ、ｐＨ７．２）を９ｍｌのＰＢＳで希釈し、連続希釈した細胞を三重で、細菌についてはＴＳＡに、真菌についてはＳＤＡに蒔いた。細菌のプレートを３０〜３５℃の範囲の温度で２〜４日間インキュベートした。真菌のプレートは、２０〜２５℃の範囲の温度で２〜７日間インキュベートした。
同様に、７日目と１４日目に、試験溶液から１ｍｌを、９ｍｌのＤｅｙ−Ｅｎｇｌｅｙ中和ブロス（「ＤＥＢ」）中に加え、ＤＥＢで連続希釈し、三重で、細菌についてはＴＳＡに、真菌についてはＳＤＡに蒔いた。細菌のプレートを３０〜３５℃の範囲の温度で２〜４日間インキュベートした。真菌のプレートは、２０〜２５℃の範囲の温度で２〜７日間インキュベートした。成長してきたコロニーを計数した。
１４日目のサンプリング直後に、試験溶液を再接種して、各微生物について１．０×１０4〜１．０×１０5の最終濃度を得た。時間０に、接種対照からの１ｍｌを９ｍｌのＰＢＳに加え、以後の連続希釈物を三重で、細菌についてはＴＳＡに、真菌についてはＳＤＡに蒔いた。細菌のプレートを３０〜３５℃の範囲の温度で２〜４日間インキュベートした。真菌のプレートは、２０〜２５℃の範囲の温度で２〜７日間インキュベートした。
２１日目と２８日目に、試験物品から１ｍｌを９ｍｌのＤＥＢ中に加え、連続希釈物を三重でＴＳＡに蒔いた。プレートを３０〜３５℃の範囲の温度で２〜４日間インキュベートし、成長してきたコロニーを計数した。
米国薬局方（「ＵＳＰ」）の細菌の判定基準に基づいて、１ｍｌにつき回収された生存している細菌の濃度が、７日目に少なくとも１ｌｏｇ（底が１０の対数、すなわちｌｏｇ１０）低下し、１４日目に少なくとも３ｌｏｇ低下し、１４日目に再投与後、２８日目までに少なくとも３ｌｏｇ低下した場合に、溶液は合格とする。さらに、１ｍｌの溶液につき回収された生存している酵母とカビの濃度が、１４日目に初期濃度を維持しているか又はそれ以下（±０．５ｌｏｇの実験的不確かさの範囲内）で、１４日目に再投与後、２８日目までに、生存している酵母とカビの濃度が初期濃度を維持しているか又はそれ以下（±０．５ｌｏｇの実験的不確かさの範囲内）の場合に、溶液は合格とする。
欧州で販売されている製品の判断基準は、上記したものより厳しいことに注意されたい。このようなより厳しい基準を満足する医薬組成物は、「微生物に対して増強された保存効果を有する」と言うことができる。
細菌についてのより厳しい一群の目標判断基準（「ＥＰ−Ａ」、すなわち欧州目標基準）に基づくと、１ｍｌにつき回収された生存している細菌の濃度が、６時間目の最後に少なくとも２ｌｏｇ（ｌｏｇ１０）低下し、２４時間目の最後に少なくとも３ｌｏｇ低下し、そして１４日目の再投与後、２８日目までに細菌が回収されない（「回収無し」、４ｌｏｇに等しいか又はそれ以上の低下と考えられる）場合、溶液は合格とされる。さらに、１ｍｌの溶液につき回収された生存している酵母とカビの濃度が、７日目までに少なくとも２ｌｏｇ低下し、１４日目に再投与後、２８日目までに、生存している酵母とカビの濃度が初期濃度を維持しているか又はそれ以下（±０．５ｌｏｇの実験的不確かさの範囲内）の場合に、溶液は合格とする。
細菌についての別の群のより厳しい判断基準（「ＥＰ−Ｂ」、すなわち欧州判断基準）に基づくと、１ｍｌにつき回収された生存している細菌の濃度が、２４時間目の最後に少なくとも１ｌｏｇ（ｌｏｇ１０）低下し、７日目までに少なくとも３ｌｏｇだけ低下し、そして１４日目の再投与後、２８日目までに細菌濃度が、初期濃度を維持しているか又はそれ以下（±０．５ｌｏｇの実験的不確かさの範囲内）の場合に、溶液は合格とする。さらに、１ｍｌの溶液につき回収された生存している酵母とカビの濃度が、１４日目までに少なくとも１ｌｏｇ低下し、そして１４日目の再投与後、２８日目までに、生存している酵母とカビの濃度が初期濃度を維持しているか又はそれ以下（±０．５ｌｏｇの実験的不確かさの範囲内）の場合に、溶液は合格とする。
上記の判断基準は、表１に要約される。
Figure 2013529636
さらに、本発明の眼科用液剤は、例えば抗炎症剤、抗生物質、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫剤、これらの組合せ、又はこれらの混合物などの活性医薬成分（又は治療薬）を含むことができる。抗炎症剤の非限定例としては、グルココルチコステロイド（例えば、短期的な治療のために）及び非ステロイド性抗炎症薬（"ＮＳＡＩＤ"）が含まれる。
グルココルチコイドの非限定例には以下が挙げられる：２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタルネート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソロン２５−ジエチルアミノアセテート、プレドニソロンリン酸ナトリウム、プレドニソン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、これらの生理学的に許容し得る塩、これらの誘導体、これらの組合せ、及びこれらの混合物。ある実施態様において、治療薬は、ジフルプレドネート、エタボン酸ロテプレドノール、プレドニソロン、これらの組合せ、及びこれらの混合物よりなる群から選択される。
ＮＳＡＩＤの非限定例には以下が挙げられる：アミノアリールカルボン酸誘導体（例えば、エンフェナミン酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルメート、テロフェナメート、トルフェナム酸）、アリール酢酸誘導体（例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナック、アンフェナク、アムトルメチングアシル、ブロムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラック、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジック酸、フェチアザック、グルカメタシン、イブフェナック、インドメタシン、イソフェゾラック、イソキセパック、ロナゾラック、メチアジン酸、モフェゾラック、オキサメタシン、ピラゾラック、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラク）、アリール酪酸誘導体（例えば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン）、アリールカルボン酸（例えば、クリダナック、ケトロラク、チノリジン）、アリールプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシック酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン）、ピラゾール（例えば、ジフェナミゾール、エピリゾール）、ピラゾロン（例えば、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピルフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン）、サリチル酸誘導体（例えば、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサレート、フェンドサル、ゲンチシン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リジン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、１−ナフチルサリチル酸、オルサラジン、パルサルミド、フェニルアセチルサリチル酸、サリチル酸フェニル、サルアセトアミド、サリチルアミドＯ−酢酸、サリチル硫酸、サルサラート、スルファサラジン）、チアジンカルボキサミド（例えば、アムピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）、ε−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−（５’−アデノシル）−Ｌ−メチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、α−ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサル、プロクアゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダプ、ジレウトン、これらの生理学的に許容し得る塩、これらの組合せ、及びこれらの混合物。
抗生物質の非限定例には以下が挙げられる：ドキソルビシン；アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン類、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォルチマイシン（Ｓ）、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネオマイシンウンデシレン酸、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン）、アンフェニコール（例えば、アジダンフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール）、アンサマイシン（例えば、リファミド、リファンピシン、リファマイシンＳＶ、リファペンチン、リファキシミン）、β−ラクタム（例えば、カルバセフェム（例えば、ロラカルベフ））、カルバペネム（例えば、ビアペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム）、セファロスポリン（例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セファカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフィネノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラミド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン）、セファマイシン（例えば、セフブペラゾン、セフィネタゾール、セフィニノクス、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム）、オキサセフェム類、フロモキセフ、モキサラクタム）、ペニシリン（例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタ、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヒドリオジド、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ 、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピシクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストレート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルコヘプトネート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン類、ミデカマイシン類、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、レアンドマイシン）、ポリペプチド（例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンヅラシジン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジンＳ、グラミシジン類、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン、バシトラシン亜鉛）、テトラサイクリン（例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン）、その他（例えば、サイクロセリン、ムピロシン、ツベリン）。
抗生物質の他の例は以下が挙げられる：合成抗細菌剤、例えば２，４−ジアミノピリミジン（例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン（例えば、フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン）、キノロンと類似体（例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン−Ｂ、クロラミン−Ｔ、ジクロラミンＴ、ｎ2−ホルミルスルフィソミジン、ｎ4−β−Ｄ−グルコシルスルファミラミド、マフェニド、４’−（メチルスルファモイル）フルファニラニリド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセトミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファアセトアミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、サルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキシ酸、スルファメラジン、スルファメテル、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニルアミドサリチル酸、ｎ4−スルファニルスルファニルアミド、スルファニル尿素、ｎ−スルファニリル−３，４−キシラミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトールアミド、スルフイソミジン、スルフイソキサゾール）、スルホン（例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、スラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニルベンジルアミン、スルフォキソンナトリウム、チアゾールスルホン）、その他（例えば、クロフォクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチレンクエン酸、メテナミン馬尿酸、メテナミンマンデル酸、メテナミンサリチル酸、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボモール）。
免疫抑制剤の非限定例には以下が挙げられる：デキサメタゾン、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、ブレキナール、グスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、ラパマイシン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、葉酸類似体（例えば、デノプテリン、エダトレキセート、メソトレキセート、ピリトレキシム、プテロプテリン、トムデックス（登録商標）、トリメトレキセート）、プリン類似体（例えば、クラドリビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チアグアニン）、ピリミジン類似体（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール）、フルオシノロン、トリアミノロン、アネコルタベ酢酸、フルオロメトロン、メドリソン、及びプレドニソロン。
抗真菌剤の非限定例には以下が挙げられる：ポリエン（例えば、アムホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハキマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、マパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン、ペリマイシン）、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン類、ネオマイシンウンデシレン酸、ピロールニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、アリルアミン（例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）、イミダゾール（例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、チオカルバメート（例えば、トルシクレート、トリンデート、トルナフテート）、トリアゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール）、アクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール二塩酸塩、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、及びプロピオン酸亜鉛。
抗ウイルス剤の非限定例には、アシクロビル、カルボビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、ジドブジンが挙げられる。
抗原虫剤の非限定例には、ペンタミジンイセチオネート、キニーネ、クロロキン、及びメフロキンが挙げられる。
ある態様において、治療薬の量は、医薬組成物の０．００１〜１０重量％（又は、０．００５〜５、又は０．０１〜２、又は０．０１〜１、又は０．０１〜０．５、又は０．１〜０．５、又は０．１〜１、又は０．１〜２、又は０．５〜２、又は０．５〜５重量％）の範囲である。
ある実施態様において、医薬成分は式Ｉを有するフルオロキノロン（新世代フルオロキノロン抗細菌剤、米国特許第５，４４７，９２６号に開示されており、これは参照することにより本明細書に組み込まれる）を含む。
Figure 2013529636
ここで、Ｒ1は、水素、非置換Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、置換Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基、非置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、非置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、及び置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基よりなる群から選択され；Ｒ2は、水素、非置換アミノ基、及び１つ又は２つのＣ1〜Ｃ5アルキル基で置換されたアミノ基よりなる群から選択され；Ｒ3は、水素、非置換Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、置換Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基、非置換Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基、置換Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基、非置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24アリール基、非置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリール基、非置換Ｃ5〜Ｃ24アリールオキシ基、置換Ｃ5〜Ｃ24アリールオキシ基、非置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、置換Ｃ5〜Ｃ24ヘテロアリールオキシ基よりなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン原子よりなる群から選択され；Ｙは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及びＮＲ４よりなる群から選択され、ここでＲ4は、水素、非置換Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、置換Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基よりなる群から選択され；及び、Ｚは、酸素及び２つの水素原子よりなる群から選択され；ここで、基が置換される時、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5ハロゲン化アルキル、ＳＯ2、及びチオールよりなる群から選択される。
別の実施態様において、医薬成分は、式IIを有するフルオロキノロンを含む。
Figure 2013529636
 （（Ｒ−（＋）−７−（３−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸）。
さらに別の実施態様において、医薬成分は、式III又は式IVを有する糖質コルチコイド受容体アゴニスト（米国特許出願第２００６／０１１６３９６号に開示されており、これは参照することにより本明細書に組み込まれる）を含む。
Figure 2013529636
ここで、Ｒ4とＲ5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10（あるいは、Ｃ1〜Ｃ5又はＣ1〜Ｃ3）アルコキシ基、非置換Ｃ1〜Ｃ10（あるいは、Ｃ1〜Ｃ5又はＣ1〜Ｃ3）直鎖又は分岐鎖アルキル基、置換Ｃ1〜Ｃ10（あるいは、Ｃ1〜Ｃ5又はＣ1〜Ｃ3）直鎖又は分岐鎖アルキル基、非置換Ｃ3〜Ｃ10（あるいは、Ｃ3〜Ｃ6又はＣ1〜Ｃ3）シクロアルキル基、及び置換Ｃ3〜Ｃ10（あるいは、Ｃ3〜Ｃ6又はＣ3〜Ｃ5）シクロアルキル基よりなる群から独立に選択され、ここで、基が置換される時、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5ハロゲン化アルキル、及びチオールよりなる群から選択される。
さらに別の実施態様において、医薬成分は、式Ｖ（式IIIを有する化合物の１種）を有する糖質コルチコイド受容体アゴニストを含む。
Figure 2013529636
別の実施態様において、治療薬は、式VIを有する抗炎症剤である、エタボン酸ロテプレドノールである。
Figure 2013529636
本発明の医薬組成物は、緩衝剤、張性調整剤、粘度調整剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、キレート剤、及び界面活性剤、ならびに所望の他の物質をさらに含んでよい。
本発明の眼科用液剤は、眼科用途とその中に存在する活性成分とに適合する範囲のｐＨと張性とを制御するために、生物学的に許容し得る緩衝剤中で調製することができる。生物学的に許容し得る緩衝剤の非限定例には以下が挙げられる：トリス−塩酸緩衝剤（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとＨＣｌとを含む）；以下を主成分とする緩衝剤：２５℃でｐＫａが７．５であり、ｐＨが約６．８〜８．２の範囲であるＨＥＰＥＳ（Ｎ−｛２−ヒドロキシルエチル｝ピペラジン−Ｎ’−｛２−エタンスルホン酸｝）；２５℃でｐＫａが７．１であり、ｐＨが約６．４〜７．８の範囲であるＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス｛２−ヒドロキシルエチル｝２−アミノエタンスルホン酸）；２５℃でｐＫａが７．２であり、ｐＨが約６．５〜７．９の範囲であるＭＯＰＳ（３−｛Ｎ−モルホリノ｝プロパンスルホン酸）；２５℃でｐＫａが７．４であり、ｐＨが約６．８〜８．２の範囲であるＴＥＳ（Ｎートリス（ヒドロキシメチル）−メチル−２−アミノエタンスルホン酸）；２５℃でｐＫａが７．６であり、ｐＨが６．９〜８．３の範囲であるＭＯＢＳ（４−｛Ｎ−モルホリノ｝ブタンスルホン酸）；２５℃でｐＫａが７．５２であり、ｐＨが約７〜８．２の範囲であるＤＩＰＳＯ（３−Ｎ，Ｎ−ビス｛２−ヒドロキシルエチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロパン））；２５℃でｐＫａが７．６１であり、ｐＨが約７〜８．２の範囲であるＴＡＰＳＯ（２−ヒドロキシ−３｛トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ｝−１−プロパンスルホン酸））；２５℃でｐＫａが８．４であり、ｐＨが約７．７〜９．１の範囲であるＴＡＰＳ（｛（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ｝−１−プロパンスルホン酸））；２５℃でｐＫａが８．９であり、ｐＨが約８．２〜９．６の範囲であるＴＡＢＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−４−アミノブタンスルホン酸）；２５℃でｐＫａが９．０であり、ｐＨが約８．３〜９．７の範囲であるＡＭＰＳＯ（Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸））；ＣＨＥＳ（２−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）、２５℃でｐＫａが９．５であり、ｐＨが約８．６〜１０．０の範囲である；２５℃でｐＫａが９．６であり、ｐＨが約８．９〜１０．３の範囲であるＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）；又は、２５℃でｐＫａが１０．４であり、ｐＨが約９．７〜１１．１の範囲であるＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）。
緩衝剤は、眼科用液剤を特定のイオン濃度及びｐＨに広く維持する「張性調整剤」及び「ｐＨ調整剤」であるが、液剤の最終張性を調整するために、追加の「張性調整剤」を加えることができる。張性調整剤の非限定例には、特に限定されないが、マンニトール、ソルビトール、尿素、プロピレングリコール、及びグリセリンがある。また、１価カチオンのハロゲン化塩（例えば、ＮａＣｌ又はＫＣｌ）を含む種々の塩を利用することができる。
張性調整剤は存在する時は、約０．０１〜約１０、又は約０．０１〜約７、又は約０．０１〜約５、又は約０．１〜約２、又は約０．１〜約１重量％の濃度でもよい。張性調整剤が存在するいくつかの実施態様において、液剤は、単一の物質又は異なる張性調整剤の組合せを含むことができる。典型的には本発明の製剤の張性は、約２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。あるいは、本発明の製剤の張性は、約２２０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約２２０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約２２０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約２５０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約２４０〜２８０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。例えばドライアイ症状の緩和又は眼の炎症の治療のようないくつかの用途において、本発明の眼科用製剤は好ましくは低張であり、例えば約２００〜２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約２５０〜２７０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の張性を有する。
張性調整剤の非限定例としては、合成および天然ポリマー、例えばポリ（アクリル酸）（例えば、カーボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）、カルボマー、又はポリカルボフィルとして知られている、わずかに架橋したポリ（アクリル酸））、多糖類（例えば、アルギン酸、ジェランガム、β−グルカン、グアールガム、アラビアガム（アラビノガラクタン、オリゴ糖、多糖類、及び糖タンパク質の混合物）、ローカストビーンガム、ペクチン、キサンタンガム、ヒアルロン酸、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデキストラン、デキストラン硫酸、カルボキシメチルキトサン、又はコンドロイチン硫酸（例えば、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｂ、又はコンドロイチン硫酸Ｃ）、カラゲニナン、又はカードランガム）、セルロースの誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はヒドロキシエチルメチルセルロース）、又はこれらの塩がある。上記に列挙した多糖類の一部が天然に存在する塩を有さないこともあることを理解すべきである。種々のポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ−１００００）も張性調整剤であると考えられる。
張性調整剤の量は、ＣＰＥ−４０スピンドルを有するBrookfield粘度計（モデルRVDV III）を用いて２５℃で測定して、約２〜約２，０００センチポイズ（又はｍＰａ・ｓ）の範囲の粘度と１〜７ｓｅｃ-1の剪断率を、医薬組成物に与えるように選択することができる。ある粘度を達成するために加えられる粘度調整剤の量は、容易に実験的に決定することができる。
酸化防止剤の非限定例には、アスコルビン酸（ビタミンＣ）及びその塩とエステル；トコフェロール（例えばα-トコフェロール）及びトコトリエノール（ビタミンＥ）、及びこれらの塩とエステル（例えば、ビタミンＥ ＴＧＰＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩））；グルタチオン；リポ酸；尿酸；ブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）；ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）；３級ブチルヒドロキノン（ 「ＴＢＨＱ」）；及び、ポリフェノール抗酸化剤（例えば、没食子酸、桂皮酸、フラボノイド、及びこれらの塩、エステル、誘導体）。いくつかの実施態様では、酸化防止剤は、アスコルビン酸（ビタミンC）及びその塩とエステル；トコフェロール（例えばα-トコフェロール）とトコトリエノール（ビタミンE）、及びこれらの塩とエステル；ＢＨＴ；又はＢＨＡを含む。
さらに別の実施態様において、本発明の医薬製剤中の酸化防止剤の量は、製剤の約０．０００１〜約５重量％の範囲である。あるいは酸化防止剤の量は、約０．００１〜約３重量％、又は約０．００１〜約１重量％、又は約０．０１〜約２重量％、又は約０．０１〜約１重量％、又は約０．０１〜約０．７重量％、又は約０．０１〜約０．５重量％、又は約０．０１〜約０．２重量％、又は約０．０１〜約０．１重量％、又は約０．０１〜約０．０７重量％、又は約０．０１〜約０．０５重量％、又は約０．０５〜約０．１５重量％、又は約０．０３〜約０．１５重量％、又は約０．１〜約１重量％、又は約０．１〜約０．７重量％、又は約０．１〜約０．５重量％、又は約０．１〜約０．２重量％、又は約０．１〜約０．１５重量％の範囲である。
非限定のキレート剤は、式VII、VIII、又はIXを有する化合物を含む。
Figure 2013529636
ここで、ｎ1、ｎ2、ｎ3、ｎ4、ｎ5、ｎ6、及びｎ7は、独立に１〜４の範囲の整数であり；ｍは１〜３の整数であり；ｐ1、ｐ2、ｐ3、及びｐ4は、０と１〜４の整数から独立に選択される。
いくつかの実施態様において、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、ジエチレントリアミンペンタキス（メチルホスホン酸）、エチドロン酸、これらの医薬として許容される塩、及びこれらの混合物よりなる群から選択される化合物を含む。
別のいくつかの態様において、キレート剤は、エチドロン酸の四ナトリウム塩（「ＨＡＰ」としても知られており、これは３０％溶液として入手できる）を含む。
さらに別のいくつかの態様において、キレート剤は、ＥＤＴＡナトリウム塩を含む。
本発明の眼科用液剤はまた、１種以上の界面活性剤を含むことができる。適切な界面活性剤は、陽イオン性、陰イオン性、非イオン性、又は両性界面活性剤を含むことができる。好適な界面活性剤は、中性又は非イオン性界面活性剤である。本発明の製剤に適した界面活性剤の非限定例としては、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」、例えばＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−８００、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−３３５０、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−８０００、ＰＥＧ−１００００）、ポリソルベート（例えばポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）、一般的にはこれらの商品名である、ツイーン（登録商標）８０、ツイーン（登録商標）６０、ツイーン（登録商標）２０により知られている）、ポロキサマー（エチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロックポリマー、例えば一般にプルロニック（登録商標）の商品名で知られているもの、例えば、プルロニック（登録商標）Ｆ１２７又はプルロニック（登録商標）Ｆ１０８））、ポロキサミン（エチレンジアミンに結合したエチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロックポリマー、例えば一般にテトロニック（登録商標）の商品名で知られているもの、例えば、テトロニック（登録商標）１５０８又はテトロニック（登録商標）９０８）、他の非イオン性界面活性剤、例えばＢｒｉｊ（登録商標）、Ｍｙｒｊ（登録商標）、及び約１２個以上の炭素原子（例えば、約１２〜約２４個の炭素原子）を有する炭素鎖を有する長鎖脂肪アルコール（すなわち、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ドコソヘキサノイルアルコール）がある。このような化合物は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、第３４版、１４１１〜１４１６頁（Martindale, "The Complete Drug Reference," S.C. Sweetman（編）、Pharmaceutical Press, London, 2005）、及び Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," 第21版、291頁、及び第22章の内容、Lippincott Williams & Wilkins, New York, 2006年に記載されている。本発明の組成物中の非イオン性界面活性剤の濃度は、存在する場合には、約０．００１〜約５重量％（又は、約０．０１〜約４、又は約０．０１から約２、又は約０．００１〜約１重量％）でもよい。
上記に開示したクラスの成分以外に、本発明の医薬製剤（例えば眼科用液剤）は、さらに１種以上の他の成分、例えばビタミン（上記で開示したもの以外）、又は使用者に健康上の利点を提供する他の成分を含むことができる。眼科用液剤がコンタクトレンズのケアを意図する場合、これは、コンタクトレンズの清掃および保守のために一般的に使用される他の公知の成分を含むことができる（ただし、これらの成分が、製剤中の他の成分と適合性である場合）。ある実施態様において、コンタクトレンズケア溶液は、微小研磨剤（例えば、ポリマーマイクロビーズ）を含むことができる。
ある実施態様において、本発明の医薬組成物は、治療薬、緩衝剤、非イオン性界面活性剤、医薬として許容される保存剤、及びＤ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質を含み、ここで医薬組成物は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有する。
別の実施態様において、本発明の医薬組成物は、治療薬、緩衝剤剤、非イオン性界面活性剤、医薬として許容される保存剤、張性調整剤、酸化防止剤、ホウ酸、キレート剤、及びＤ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質を含み、ここで医薬組成物は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有する。
さらに別の実施態様において、本発明の医薬組成物は、治療薬、緩衝剤剤、非イオン性界面活性剤、医薬として許容される保存剤、張性調整剤、酸化防止剤、ホウ酸、キレート剤、及びＤ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質からなるか又は基本的にこれらからなり、ここで医薬組成物は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有する。
いくつかの実施態様において、治療薬は、式Ｉ〜Ｖを有する化合物、及びこれらの混合物よりなる群から選択される。
さらに別の実施態様において、本発明の医薬組成物は、化合物Ｖ、ＰＥＧ−３３５０、ポリソルベート８０、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、リン酸緩衝剤、Ｄ−グルコースもしくはショ糖、グリセリン、チオ硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、ポリアミノプロピルビグアニド（「ＰＡＰＢ」、ポリヘキサメチレンビグアニド、又はＰＨＭＢとしても知られている）、ポリカテルニウム−１、及びＥＤＴＡからなるか、又は基本的にこれらからなる。
このような組成物成分の濃度の例を表２に示す。
Figure 2013529636
好適な組成物と比較例１と２の保存効果は、上記で開示した方法に従って試験した。結果を表３に示す。
Figure 2013529636
すなわち、ショ糖を有する本発明の組成物は、胞子形成真菌であるアスペルギルス・ブラジリエンシス（A. brasiliensis）に対して増強された保存効果を有し、この増強された保存効果は、ＥＰ−Ａの最も厳しい基準を満たす。
他の組成物も調製し、試験した。これらの組成物を作成するために、実施例１の組成物中のショ糖を、Ｌ−グルコース、Ｄ−マンノース、マルトース、トレハロース、又はＤ−フルクトースで、それぞれ表４に示す濃度で置換した。アスペルギルス・ブラジリエンシス（A. brasiliensis）（胞子形成真菌）に対する保存効果試験の結果もまた、表４に示す。
Figure 2013529636
すなわち、Ｄ−マンノース、マルトース、トレハロース、又はＤ−フルクトースを有する本発明の組成物は、胞子形成真菌であるアスペルギルス・ブラジリエンシス（A. brasiliensis）に対して増強された保存効果を有し、この増強された保存効果は、ＥＰ−Ｂの厳しい基準、又はＥＰ−Ａの最も厳しい基準を満たす。
さらに別の組成物も調製し、試験した。これらの組成物を作成するために、実施例１の組成物中のショ糖を、Ｄ−グルコースで置換し、及び／又はポリカテルニウム−１（「ＰＱ−１」）の濃度を１０ｐｐｍに上昇させ、各濃度は表５に示す。アスペルギルス・ブラジリエンシス（A. brasiliensis）（胞子形成真菌）に対する保存効果試験の結果もまた、表５に示す。
Figure 2013529636
すなわち、１０ｐｐｍのＰＱ−１はＥＰ−Ｂ基準には合格し、Ｄ−グルコース又はショ糖を加えると、ＥＰ−Ａのより厳しい基準を満たすまで、保存効果が増強された。
本発明の別の実施態様において、モキシフロキサシンを含む市販の点眼液に、０．５％（重量）のショ糖を加えた。市販の点眼薬と０．５％ショ糖を含む溶液を、胞子形成性アスペルギルス・ブラジリエンシス（A. brasiliensis）に対する保存効果について試験した。結果を表６に示す。
Figure 2013529636
すなわち、０．５％のショ糖の添加は、胞子形成性アスペルギルス・ブラジリエンシス（A. brasiliensis）に対する保存効果を増強した。
治療薬がエタボン酸ロテプレドノールとトブラマイシンである、本発明の他の実施態様を作成し、これを表７に示す。すべての成分はｍｇ／ｍｌである。
Figure 2013529636
本発明の別の実施態様において、細菌性結膜炎の治療のために処方される市販の眼科用懸濁剤であるベシバンス（Besivance）（登録商標）にショ糖を加えた。胞子形成性のアスペルギルス・ブラジリエンシス（A. brasiliensis）に対する保存効果試験の結果は、ショ糖を添加すると、これらの組成物が最も厳しいＥＰ−Ａの基準を満たすことを示した。
別の態様において本発明は、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有する医薬製剤の製造法を提供する。この方法は、医薬として許容される保存剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質とを、医薬製剤に加えることを含む。
さらに別の態様において、この方法は、医薬として許容される保存剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質とを、医薬製剤に加えることを含み、ここでこの医薬製剤は、治療薬、緩衝剤、張性調整剤、粘度調整剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、及び界面活性剤を含むか、これらからなるか、又はこれらから基本的になる。
さらに別の態様において、この方法は、医薬として許容される保存剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質とを、医薬製剤に加えることを含み、ここでこの医薬製剤は、緩衝剤、張性調整剤、粘度調整剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、酸化防止剤、及び界面活性剤を含むか、これらからなるか、又はこれらから基本的になる。これらの物質の非限定例は、上記で開示されている。
この方法は、（１）すべての上記物質を一緒に加え、（２）実質的に均一になるまでこれらを混合する、ことを含む。
この方法は、（１）いくつかの物質を一緒に加えて混合して、第１の混合物を作成し、（２）混合を続けながら、第１の混合物に残りの物質を加えて、組成物を作成する、ことを含む。
この方法は、（１）いくつかの物質を一緒に加えて混合して、第１の混合物を作成し、（２）残りの物質を一緒に加え混合して、第２の混合物を作成し、（３）混合を続けながら、第１の混合物と第２の混合物を一緒にして、組成物を作成する、ことを含む。
本発明のさらなる非限定例を、以下の表に示す。
実施例１２：抗炎症剤を有する眼科用製剤
以下の成分を一緒にして、このような製剤を作成する。
Figure 2013529636
実施例１３：高眼圧を治療又は抑制するための眼科用製剤
以下の成分を一緒にして、高眼圧を治療又は抑制するための製剤例を作成する。
Figure 2013529636
実施例１４：眼の感染を治療又は抑制するための眼科用製剤
以下の成分を一緒にして、このような製剤を作成する。
Figure 2013529636
実施例１５：眼の感染を治療又は抑制するための眼科用製剤
以下の成分を一緒にして、このような製剤を作成する。
Figure 2013529636
実施例１６：眼の感染を治療又は抑制するための眼科用製剤
以下の成分を一緒にして、このような製剤を作成する。
Figure 2013529636
実施例１７：眼のアレルギーを治療又は抑制するための眼科用製剤
以下の成分を一緒にして、眼のアレルギーを治療又は抑制するための製剤の例を作成する。
Figure 2013529636
実施例１８：眼のアレルギーを治療又は抑制するための眼科用製剤
以下の成分を一緒にして、眼のアレルギーを治療又は抑制するための製剤の例を作成する。
Figure 2013529636
実施例１９：眼のアレルギーを治療又は抑制するための眼科用製剤
以下の成分を一緒にして、眼のアレルギーを治療又は抑制するための製剤の例を作成する。
Figure 2013529636
実施例２０：眼の感染を治療又は抑制するための眼科用製剤
以下の成分を一緒にして、眼の感染を治療又は抑制するための製剤の例を作成する。この製剤に含まれる多糖類はカルボキシメチルセルロースである。
Figure 2013529636
実施例２１：眼の炎症を治療又は抑制するための眼科用製剤
以下の成分を一緒にして、眼の炎症を治療又は抑制するための製剤の例を作成する。
Figure 2013529636
実施例２２：眼の炎症を治療又は抑制するための眼科用製剤
以下の成分を一緒にして、眼の炎症を治療又は抑制するための製剤の例を作成する。
Figure 2013529636
実施例２３：眼の炎症を治療又は抑制するための眼科用製剤
以下の成分を一緒にして、眼の炎症を治療又は抑制するための製剤の例を作成する。
Figure 2013529636
実施例２４：眼圧を治療又は抑制するための眼科用製剤
以下の成分を一緒にして、眼圧を治療又は抑制するための製剤の例を作成する。
Figure 2013529636
実施例２５：第２の保存剤を含む製剤
以下の成分を一緒にして、製剤の例を作成する。この製剤は、眼科用活性物質のビヒクルとして使用されるか、又はコンタクトレンズの処理液、洗浄液、湿潤液、もしくは保存液として使用してもよい。
Figure 2013529636
別の態様において、ドライアイ、眼の炎症、アレルギー、又は感染のような眼の症状を治療するために使用できる治療薬を含む本発明の眼科用液剤。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を作成し使用するための方法を提供する。本明細書に開示した材料、化合物、及び成分のいずれも、本発明の方法に適用できるか、又は本発明の方法に含まれる。
さらに別の態様において、本発明は、医薬製剤を作成するための方法を提供する。この方法は、医薬として許容される保存剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質とを、医薬製剤に提供することを含む。
ある実施態様において、この方法は、（ａ）最初の製剤を提供し、そして（ｂ）医薬として許容される保存剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質とを、最初の製剤に加えて、最終的な医薬製剤を作成することを含む。別の実施態様においてこの方法は、治療薬、緩衝剤、張性調整剤、界面活性剤、粘度調整剤、及び他の物質よりなる群から選択される別の成分を、医薬製剤に加えることを、さらに含む。治療薬は、抗炎症剤、眼圧を低下させるための薬剤、眼の神経保護剤、抗生物質、免疫抑制剤、抗アレルギー剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫薬剤、及びこれらの混合物よりなる群から選択することができる。さらに別の実施態様において、過酸化水素の供給源は、水性媒体中で可溶性の化合物を含む。これらのクラスの各物質、化合物、及び成分の非限定例は、本明細書を通して開示されている。
さらに別の態様において、この方法は、ホウ酸とリン酸緩衝剤とを最初の製剤に加えることを含む。
さらに別の態様において、この方法は、医薬製剤の使用者に、安全性、快適性、又はこれらの両方を与える方法を提供する。この方法は、医薬として許容される保存剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質とを、医薬製剤に加えることを含み、ここで医薬として許容される保存剤は、一般使用者に刺激又は不快感を引き起こさない量で加えられる。ある実施態様において、医薬製剤は眼科用組成物であり、刺激又は不快感は眼の組織で感知される。
さらに別の態様において、本発明は、胞子形成微生物に対する医薬製剤の保存効果を増強する方法を提供する。この方法は、医薬として許容される保存剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質とを、医薬製剤に加えることを含む。
ある実施態様において、この方法は、（ａ）最初の製剤を提供し、（ｂ）医薬として許容される保存剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合せよりなる群から選択される物質とを、最初の医薬製剤に加えて、最終的な医薬製剤を作成することを含む。別の実施態様において、この方法は、治療薬、緩衝剤、張性調整剤、界面活性剤、粘度調整剤、及び他の物質よりなる群から選択される別の成分を、医薬製剤に加えることを、さらに含む。治療薬は、抗炎症剤、眼圧を低下させるための薬剤、眼の神経保護剤、抗生物質、免疫抑制剤、抗アレルギー剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫薬剤、及びこれらの混合物よりなる群から選択することができる。さらに別の実施態様において、過酸化水素の供給源は、水性媒体中で可溶性の化合物を含む。これらのクラスの各物質、化合物、及び成分の非限定例は、本明細書を通して開示されている。
さらに別の態様において、この方法は、胞子形成微生物に対する医薬製剤の保存効果を増強する方法を提供する。この方法は、医薬として許容される保存剤と、ホウ酸と、リン酸塩と、及びＤ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合よりなる群から選択される物質とを、医薬製剤に加えることを含む。
さらに別の態様において、この方法は、胞子形成微生物に対する医薬製剤の保存効果を増強する方法を提供する。この方法は、医薬として許容される保存剤、ホウ酸又はホウ酸緩衝剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物、及びこれらの組合よりなる群から選択される物質とを、医薬製剤に加えることを含む。
さらに別の態様において、この方法は、上記で本明細書に開示した試験法に従って、ＥＰ−Ａ基準を満たすために、胞子形成微生物に対する製剤の保存効果を増強する。
ある実施態様において、このような微生物は、胞子形成真菌を含む。別の態様において、このような微生物は、胞子形成細菌を含む。さらに別の実施態様において、このような微生物は、胞子形成細菌と胞子形成真菌とを含む。
本発明の具体的な実施態様を上記で説明したが、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の精神と範囲とを逸脱することなく、多くの同等物、修飾、置換、及び変更ができることは、当業者に理解されるであろう。

Claims (15)

  1. 医薬として許容される保存剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物及びこれらの組合せよりなる群から選択される保存効果増強物質とを含んでなる医薬製剤であって、ここで該製剤が、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有し、そして該医薬として許容される保存剤が、一般使用者に刺激又は不快感を引き起こさない量で存在することを特徴とする、製剤。
  2. 医薬として許容される保存剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物及びこれらの組合せよりなる群から選択される保存効果増強物質とを含んでなる医薬製剤であって、ここで該製剤が、胞子形成微生物に対して増強された保存効果を有し、そして該医薬として許容される保存剤が、単独ではＥＰ−Ａ保存効果基準を提供しない量で存在することを特徴とする、製剤。
  3. 前記医薬製剤が、ホウ酸又はホウ酸緩衝剤をさらに含んでなる、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  4. 前記医薬製剤が、ホウ酸又はホウ酸緩衝剤とリン酸塩とをさらに含んでなる、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  5. 治療薬をさらに含んでなる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  6. 前記製剤が、溶液、懸濁液、エマルジョン、分散剤、軟膏、又はクリームを含んでなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  7. 前記製剤が、溶液又は懸濁液を含んでなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  8. 前記製剤が、水溶液又を含んでなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  9. 胞子形成微生物に対する医薬製剤の保存効果を増強するための方法であって、医薬として許容される保存剤と、Ｄ−グルコース、ショ糖、マルトース、Ｄ−マンノース、トレハロース、グルタミン酸、これらの混合物及びこれらの組合せよりなる群から選択される保存効果増強物質とを医薬製剤に加えることを含んでなる方法。
  10. ホウ酸又はホウ酸緩衝剤を前記医薬製剤に加えることをさらに含んでなる、請求項９に記載の方法。
  11. リン酸塩を該医薬製剤に加えることをさらに含んでなる、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記保存効果増強物質が、Ｄ−グルコース、ショ糖、及びこれらの組合せよりなる群から選択される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記保存効果増強物質がＤ−グルコースを含んでなる、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記保存効果増強物質がショ糖を含んでなる、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記製剤が、ＥＰ−Ａ保存効果基準を満たすことを特徴とする、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
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