TW201204359A - Compositions and methods for enhancing reduction of spore-forming microorganisms - Google Patents
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Description
201204359 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於&南抱子形成微生物減少率之組合物 及方法。具體而言’本發明係關於用於提高醫藥組合物對 抗孢子形成微生物之防腐效能之方法。 【先前技術】 醫藥調配物通常係提供於多用瓶中。諸如眼用組合物等 調配物可用於多種眼用應用中。通常每天一或多次將此等 組合物直接滴入眼中以遞送藥劑或緩解眼部病況之症狀, 該等病況係例如乾眼症或眼部表皮組織炎症,其伴隨各種 過敏反應(例如花粉熱過敏症及諸如此類、異物對眼之刺 激或眼疲勞)。其他眼用溶液係用於隱形眼鏡護理領域 中。利用隱形眼鏡溶液來浸泡、消毒、清潔及潤濕隱形眼 鏡。此等溶液並非係自瓶直接滴入眼中,而是在將鏡片置 於眼上後與眼接觸。 眼用組合物係無菌提供,但開啟後易受微生物污染。在 可重複使用之洛液之情形下,該等調配物至少含有經設計 以殺死與該溶液接觸之微生物之防腐劑,從而在指定使用 期間使患者免受因受污染眼用溶液所引起之感染。 通常’用於眼用組合物之防腐劑分為兩個傳統類別:醇 及胺或含錄化合物。典型基於醇之抗微生物劑包括节醇、 苯乙醇及氣丁醇。基於醇之防腐劑係藉由破壞細胞膜之脂 質結構來發揮作用,且因此可增加細胞壁之滲透性,從而 導致細胞溶解。此等醇在水溶液中具有有限溶解度且因易 156706.doc 201204359 發生氧化、蒸發及與塑膠瓶之相互作用而往往並非穩定防 腐劑。更通常地,在眼用溶液中利用有機胺及含銨化合物 作為抗微生物劑。此類別之代表性化合物包括苯紮氯銨 (benzalkonium chloride)(「BAK」)、苯紮溴銨(benzododecinium bromide)(「BDD」)、氯己定(chlorhexidine)、聚合雙胍(例 如聚六亞曱基雙胍或「PHMB」據信此等化合物含氮部 分之親電性可促進其與微生物之帶負電細胞膜之相互作 用,從而導致細胞溶解,且因此嚴重影響其存活。 儘管胺及含銨化合物具有良好之抗微生物活性且在商業 上用於保存眼用溶液’但存在與此等化合物相關之顯著缺 點。具體而言,此等化合物以較高劑量使用時會對眼部之 敏感組織產生毒性。舉例而言,已知含BAK之眼用溶液在 患者中引起眼部刺激。其在極低濃度(0.00001〇/〇)下導致生 長停滞’在0.01%下導致細胞凋亡,且在更高濃度(〇 〇5% 至0.1 %)下導致壞死。可能處於BAK產生之不利影響之更 大風險之患者係彼等患有乾眼症候群者,此乃因其通常在 較長時期内需要使用滴眼劑。聚合胺及含敍化合物之毒性 比BAK小’但仍可在某些其他患者中引起刺激反應。舉例 而言,已顯示聚四級銨·1(01_4_{叁(2_羥基乙基)銨_2_ 丁烯 基}聚{1_二甲基銨_2·丁烯基}-ω-叁(2-羥基乙基)氯化銨)(亦 稱為Polyquad®)之毒性比ΒΑΚ小且用於有限數量之眼用調 配物中。然而’聚四級銨_丨仍對眼部組織顯示一些不利影 響。已顯示0.5%聚四級銨_丨調配物會顯著降低杯形細胞密 度。產生適當黏蛋白需要健康杯形細胞,黏蛋白係淚膜之 156706.doc 201204359 二組份層中之一者。A. Labb0 等人,J. Ocular Pharmacol. & Therapeutics,第 22 卷,第 4冊,267 (2006)。另一方 面,已證實氯己定之生物相容性高於其他胺及含銨抗微生 物劑,且因此在常用濃度下無刺激性。然而,氣己定係相 對較弱防腐劑之事實抵消了氣己定對眼部環境之溫和性。 氧化防腐劑係藉由氧化細胞壁或細胞膜來發揮作用,從 而影響膜結合酶並干擾細胞功能。美國專利5,576,028 ; 5,6〇7,698 ; 5,725,887 ;及 5,807,585 及歐洲專利 035486揭 示含有10 ppm (〇.〇〇1%)至1000 ppm (〇 1%)過氧化氫及過氧 化氫穩定劑之溶液’其可為眼用溶液或隱形眼鏡溶液。然 而,尚未獲知此等溶液之長期防腐效能。人們建議在此等 患者中過氧化氫濃度應為痕量以便在直接施加時使患者耐 受。 在夕剑量谷器中,此等傳統防腐劑在醫藥組合物中為保 證無菌度之用量通常會使此等組合物在滴入敏感患者眼中 時引起不適。 因此,業内仍需要提供具有提高之對抗一系列微生物之 防腐效能之改良之醫藥組合物及用於提高醫藥組合物防腐 效能之方法。 【發明内容】 -般而言’本發明提供具有提高之對抗孢子形成微生物 之防腐S能之?文良之醫藥組合4勿或調配物及用於提高醫藥 組合物對抗抱子形成微生物之防腐效能之方法。 在-個態樣中,該等抱子形成微生物選自由抱子形成細 156706.doc 201204359 菌、孢子形成真菌及其組合組成之群。 在另-態樣中,本發明組合物及方法亦可有效對抗非抱 子形成微生物。 在再一態樣中,該等組合物或調配物為使用者提供改良 之安全性及/或舒適度。 · 在再一態樣中’該等組合物及方法可有效地對抱子形成 微生物活力產生不利影響或抑制其生長並為使用者提供更 佳之安全性及/或舒適度。 在再一態樣中,本發明醫藥調配物包含醫藥上可接受之 防腐劑及可提高防腐效能之材料,該材料選自由〇_葡萄 糖、嚴糖、麥芽糖、D-甘露糖、海藻糖、麩胺酸、其混合 物及其組合組成之群。 在又一態樣中,本發明醫藥調配物包含醫藥上可接受 之防腐劑、硼酸及可提高防腐效能之材料,該材料選自由 D-葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、D_甘露糖、海藻糖、麩胺酸、 其混合物及其組合組成之群。 在再一態樣中’本發明醫藥調配物包含醫藥上可接受之 防腐劑、磷酸鹽、硼酸及選自由D_葡萄糖、蔗糖、麥芽 糖、D-甘露糖、海藻糖、麩胺酸、其混合物及其組合組成 之群之材料》 在另一態樣中,此一醫藥調配物係眼用組合物,當其施 加至眼部組織表面時所產生之刺激小於先前技術組合物。 在再一態樣中’該孢子形成真菌之代表物包含曲黴菌屬 (Aspergillus species),例如巴西麯黴(Aspergillus I56706.doc 201204359 brasiliensis)。 在另-態樣中,本發明提供製備具有提高之對抗孢子形 成微生物之防腐效能之醫藥調配物之方法。該方法包含向 醫藥調配物中添加醫藥上可接受之防腐劑及選自由〇_葡萄 糖、薦糖、麥芽糖、D-甘露糖、海藻糖、麵胺酸、其混合 物及其組合組成之群之材料。 在又-態樣中’本發明提供治療、控制、或預防眼部病 況或病症之方法。該方法包含向眼部局部投與有效量之眼 用組合物’該眼用組合物包含醫藥上可接受之防腐劑及選 自由D-葡萄糖、嚴糖、麥芽糖、D_甘露糖、海簾糖、麩胺 酸、其混合物及其組合組成之群之材料。 在另一態樣中,本發明提供處理眼用裝置之方法。該方 法包含使該眼用裝置與眼用溶液接觸,該眼用溶液包含醫 藥上可接受之防腐劑及選自*D_葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、 D-甘露糖、海藻糖、麩胺酸、其混合物及其組合組成之群 之材料。 在再一態樣中,該眼用裝置係隱形眼鏡。 自以下實施方式及申請專利範圍可瞭解本發明之其他特 徵及優點。 【實施方式】 一般而言,本發明提供具有提高之對抗孢子形成微生物 之防腐效能之改良之醫藥組合物或調配物及用於提高醫藥 組合物對抗孢子形成微生物之防腐效能之方法。 在一個態樣中’該等改良之醫藥組合物或調配物及方法 I56706.doc 201204359 為使用者提供改良之安全性及/或舒適度。 在另一態樣_,本發明提供可對孢子形成微生物活力產 生不利影響或抑制其中跑子形成微生物之生長之眼用組合 • 物、製備方法及使用該等組合物之方法。另外,該組合物 村對㈣子形成微生物活力產生不利影響或抑制其中抱 子形成微生物之生長。在本發明料内,受本發明調配物 不利影響之微生物包括選自由細菌、酵母、黴菌及其混合 物組成之群之微生物。 在一個態樣中,當該等微生物與本發明s藥組合物或調 配物接觸時,該等組合物或調配物可殺死該等微生物或對 其存活或繁殖產生不利影響,例如導致其中該等微生物之 種群減少。在-個實施例中,該等微生物之代表物包含金 黃色葡萄球菌(57叩妙/ococc w⑽或孓⑽)、綠膿桿 菌(户咖而則贿«細或八細)、大腸桿菌 lESchrechia coliAE. co…、白色念洙 %[Candida αΠ^αΜ 或 C. albicans)反巴西 mm(AspergiUus brasiUensis^A brasiliensis)。 在另一態樣中,本發明醫藥組合物或調配物包含醫藥上 可接受之防腐劑及可提高防腐效能之材料,該材料選自由 D-葡萄糖、f、糖、麥芽糖、D_甘露糖、海藩糖、楚胺酿、 其混合物及其組合組成之群。 適宜醫藥上可接受之防腐劑選自由下列組成之群:醫藥 上可接受之醇、胺及含銨化合物、過氧化氫及在該組合物 中可產生過氧化氫之化合物(例如過氧化碳醯胺、碳醯胺 156706.doc 201204359 過氧化氫合物、過碳醯胺或過硼酸鹽)氧基氯化合物(例如 二氧化氯)、鋅化合物、其混合物及其組合。 在另一態樣中,醫藥上可接受之防腐劑係以當本發明組 合物投與至普通患者眼部時不會對其產生刺激或不適之量 包括於該組合物中。 含銨化合物之非限制性實例包括苯紮氣銨(「B AK」)、 苯紮溴銨(「BDD」)、氣己定、聚合雙胍(例如聚六亞甲基 雙胍或「PHMB」)、聚四級銨-1(亦稱為泊利氯銨 (polidronium chloride),下文所示之式)、聚四級銨-4(經基 乙基纖維素二曱基-二烯丙基氯化銨共聚物,時常以商品 名Celquat® H-100或Celquat® L-200為吾人所知)及聚四級 銨-42(下文所示之式)。
CHS
NiCHzCHjOHh H3C-
ch2 I CHII CH
HjC- -N(CH2CH2OH)3 • (x+2)cr 聚四級銨-1 ch3 ch3 -O-tHaC^—-N(CH2)2——(CHaJa-CH3 ch3 聚四級銨-42 .2xcr 其他聚四級銨化合物(其闡述於國際化妝品成份詞典及 手冊(International Cosmetic Ingredient Dictionary and 156706.doc -10· 201204359
Handbook)中)亦可用於本發明組合物中 銨化合物之非限制性實例係聚四級銨_ 2 四級録_6、聚四級錄·7、聚四級銨·8、 。s亥等其他聚 、聚四級銨_5 聚四級銨-9、 四級 、聚 級録-45、聚四級錄_54 聚四 聚四級錄-71及聚四級録_72。 典型基於醇之抗微生物劑包括节醇、苯乙醇及氯丁醇。 在:個實施例中,本發明組合物不含選自由含有複數個 正電何之有機含氮化合物組成之群之材料,例如含有複數 個正電荷之有機含氮小分子或聚合物或醇。 在一個態樣中,本發明醫藥組合物包含醫藥活性成份、 醫藥上可接受之防腐劑及可提高防腐效能之材料,該材料 選自由D-葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、D_甘露糖、海藻糖、糙 胺酸、其混合物及其組合組成之群,其中該醫藥組合物具 有k兩之對抗抱子形成微生物之防腐效能。 在一個實施例中,本文所揭示之任一本發明醫藥組合物 皆進一步包含硼酸。 在另一實施例中,本發明醫藥組合物包含醫藥活性成 份、醫藥上可接受之防腐劑、硼酸、磷酸鹽及可提高防腐 效能之材料,該材料選自由D-葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、D_ 甘露糖、海藻糖、麩胺酸、其混合物及其組合組成之群, 其中該醫藥組合物具有提高之對抗孢子形成微生物之防腐 效能。 本發明醫藥組合物或調配物包含醫藥活性成份、醫藥上 可接受之防腐劑、硼酸、磷酸鹽及可提高防腐效能之材 料’該材料選自由D_葡萄糖、蔗糖、其混合物及其組合組 156706.doc -11- 201204359 成之群,其中該醫藥組合物具有提高之對抗孢子形成微生 物之防腐效能。 本發明醫藥組合物或調配物包含醫藥活性成份、醫藥上 可接受之防腐劑、硼酸、磷酸鹽及可提高防腐效能之材 料,該材料選自由D-葡萄糖、蔗糖、其混合物及其組合組 成之群,其中該提高防腐效能之材料可提高對抗孢子形成 微生物之防腐效能。 在一個態樣中,本文所揭示之任一本發明組合物皆可有 效對抗之抱子形成微生物係孢子形成徽菌或酵母。 在另一態樣中’本文所揭示之任一本發明組合物或調配 物皆可有效對抗之孢子形成微生物係孢子形成巴西麯黴。 本文所揭示之任一本發明醫藥組合物或調配物皆可包含 醫藥活性成份、醫藥上可接受之防腐劑、硼酸、磷酸鹽及 可提高防腐效能之材料,該材料選自由D_葡萄糖組成之 群’其中該醫藥組合物具有提高之對抗孢子形成微生物之 防腐效能。 本文所揭示之任一本發明醫藥組合物或調配物皆可包含 醫藥活性成份、醫藥上可接受之防腐劑、硼酸、填酸鹽及 可提高防腐效能之材料,該材料選自由D_葡萄糖、蔗糖及 其混合物組成之群;其中該醫藥組合物具有提高之對抗孢 子形成微生物之防腐效能,該醫藥上可接受之防腐劑選自 由下列組成之群:醫藥上可接受之醇、胺及含銨化合物、 過氧化氫及在該組合物中可產生過氧化氫之化合物(例如 過氧化破酿胺、碳醯胺過氧化氫合物、過碳醯胺或過硼酸 156706.doc -12- 201204359 -)氧基氣化合物(例如二氧化氯广鋅化合物、其混合物 及其組合。 任-本發明醫藥組合物或調配物皆可包含醫藥活性成 份·、醫藥 t *〇!* 4Λ. Λ* ’、 接又之防腐劑、硼酸、磷酸鹽及可提高防腐 材料°亥材料選自由D_葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、 甘路糖$蒸糖、麵胺酸、其混合物及其組合組成之群, 其中該4藥組合物或調配物具有提高之對抗孢子形成微生 物之防腐效能;該醫藥上可接受之防腐劑選自由下列組成 之群.邊藥上可接受之醇、胺及含銨化合物、過氧化氫及 在該組合物中可產生過氧化氫之化合物(例如過氧化碳醯 胺、碳酿胺過氧化氫合物、過碳醯胺或過硼酸鹽)、氧基 氯化合物(例如二氧化氣)、辞化合物、其混合物及其組 合。 任—本發明醫藥組合物或調配物皆可包含醫藥活性成 份、醫藥上可接受之防腐劑、硼酸、磷酸鹽及可提高防腐 效能之材料’該材料選自由D-葡萄糖、蔗糖及其組合組成 之群’其中該醫藥組合物或調配物具有提高之對抗孢子形 成微生物之防腐效能;該醫藥上可接受之防腐劑選自由下 列組成之群:聚四級銨_ 1、聚四级敍-2、聚四級銨-4、聚 四級銨-5、聚四級銨_6、聚四級銨-7、聚四級銨-8、聚四 級銨·9、聚四級錄_45、聚四級敍_54、聚四級敍-71及聚四 級銨-72〇 任一本發明醫藥組合物或調配物皆可包含醫藥活性成 份、醫藥上可接受之防腐劑、硼酸、磷酸鹽及可提高防腐 156706.doc -13· 201204359 效能之材料,該材料選自由D-葡萄糠、蔗糖、麥芽糖、D- 甘露糖、海藻糖、麩胺酸、其混合物及其組合組成之群, 其中該醫藥組合物或調配物具有提高之對抗孢子形成微生 物之防腐效能;該醫藥上可接受之防腐劑選自由下列組成 之群:聚四級銨-丨、聚四級銨_2、聚四級銨-4、聚四級銨_ 5、聚四級銨-6、聚四級銨-7、聚四級銨-8、聚四級銨·9、 聚四級銨-45、聚四級銨-54、聚四級銨-71及聚四級錢_ 72 〇 任一本發明醫藥組合物或調配物皆可包含醫藥活性成 份、醫藥上可接受之防腐劑、缓衝液及可提高防腐效能之 材料’該材料選自由D-葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、D-甘露 糖、海藻糖、麩胺酸、其混合物及其組合組成之群,其中 該醫藥組合物或調配物具有提高之對抗孢子形成微生物之 防腐效能;該醫藥上可接受之防腐劑選自由下列組成之 群.聚四級錄-1、聚四級敍-2、聚四級敍-4、聚四級錢_ 5、聚四級錄-6 '聚四級敍-7、聚四級錄-8、聚四級銨_9、 聚四級銨、45、聚四級銨_54、聚四級銨-71及聚四級録_ 72 〇 任—本發明醫藥組合物或調配物皆可包含醫藥活性成 份、醫藥上可接受之防腐劑、硼酸、磷酸鹽及可提高防腐 效能之材料’該材料選自由D-葡萄糖、蔗糖及其組合組成 之群’其中該醫藥組合物或調配物具有提高之對抗孢子形 成微生物之防腐效能;該醫藥上可接受之防腐劑選自由下 列組成之群:聚四級銨_丨、聚四級銨_2、聚四級銨_4、聚 156706.doc 201204359 四,、細-5、聚四級錢·6、聚四級銨·7、聚四級銨、聚四 級銨-9、聚四級銨_45、聚四級銨_54、聚四級銨_7ι及聚四 級敍-7 2。 任一本發明醫藥組合物或調配物皆可包含醫藥活性成 份、醫藥上可接受之防腐劑及可提高防腐效能之材料,該 材料選自由D-葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、D-甘露糖、海藻 糖、麩胺酸、其混合物及其組合組成之群,其中該醫藥組 合物或調配物具有提高之對抗孢子形成微生物之防腐效 能;該醫藥上可接受之防腐劑選自由下列組成之群:聚四 級銨-1、聚四級銨-2、聚四級銨-4、聚四級銨_5、聚四級 敍-6、聚四級敍_7、聚四級敍-8、聚四級錄_9、聚四級敍_ 45、聚四級敍-54、聚四級錄-71及聚四級錄-72。 任一本發明醫藥組合物或調配物皆可包含醫藥活性成 份、醫藥上可接受之防腐劑及可提高防腐效能之材料,該 材料選自由D-葡萄糖 '蔗糖、麥芽糖、D_甘露糖、海藻 糖、麩胺酸、其混合物及其組合組成之群,其中該醫藥組 合物或調配物具有提高之對抗孢子形成微生物之防腐效 能;該醫藥上可接受之防腐劑選自由下列組成之群:過氧 化氫來源(例如過硼酸鹽、過乙酸鹽或過氧化尿素)、過氧 化氫、經穩定化之氧基氯錯合物及其混合物。
任一本發明醫藥組合物或調配物皆可包含醫藥活性成 份、緩衝液(例如硼酸鹽、磷酸鹽或其混合物)、醫藥上可 接受之防腐劑及可提高防腐效能之材料,該材_ $自& D 葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、D-甘露糖 '海藻糖、麵胺酸、其 156706.doc -15- 201204359 混合物及其組合組成之群,其中該醫藥組合物或調配物具 有提高之對抗抱子形成微生物之防腐效能4醫藥上可接 受之防腐劑選自由下列組成之群:過氧化氫:源(例如過 硼酸鹽、過乙酸鹽或過氧化尿素)、過氧化氫、經穩定化 之氧基氣錯合物及其混合物。 任一本發明醫藥組合物或調配物皆可包含醫藥活性成 份、緩衝液(例如硼酸鹽、磷酸鹽或其混合物)、醫藥上可 接焚之防腐劑及可提高防腐效能之材料,該材料選自由D_ 葡萄糖、蔗糖、其混合物及其組合組成之群,其中該醫藥 組合物或調配物具有提高之對抗孢子形成微生物之防腐效 能;該醫藥上可接受之防腐劑選自由下列組成之群:過氧 化氫來源(例如過硼酸鹽、過乙酸鹽或過氧化尿素)、過氧 化氫、經穩定化之氧基氣錯合物及其混合物。 任一本發明醫藥組合物或調配物皆可呈溶液、懸浮液、 乳液、分散液、軟膏或乳霜形式。 任一本發明醫藥組合物或調配物皆呈溶液或懸浮液形式 或可包含溶液或懸浮液。 任一醫藥組合物或調配物皆可呈水溶液形式或可包含水 溶液。 用於評價本發明醫藥調配物對抗微生物之防腐效能 (「PE」)之程序。 評價本發明醫藥調配物之PE所對抗之微生物係金黃色葡 萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、白色念珠菌及巴西麯黴。 此程序適用於US FDA上市前通知(510(k))指導文件及 156706.doc • 16 - 201204359 USP/ISO/DIS 14730標準防腐效能測試(第14天實施再激發 4驗)。對於每一微生物,使用每一測試溶液之3個單獨批 次來實施評價。每一批次皆使用每一微生物之不同製劑進 行測試。 在30°C至35°C範圍内之溫度下在培育箱中使細菌細胞在 胰蛋白酶大豆瓊脂(「TSA」)斜面上生長18小時至24小時 時間段。在2(TC至25。(:範圍内之溫度下在培育箱令使真菌 細胞在沙氏(Sabouraud)葡萄糖瓊脂(rSDAj )斜面上生長2 天至7天時間段。在鹽水溶液(5如至1〇 ml usp、〇 9%鹽 水,含或不含0.1% Tween 80表面活性劑)中收穫細胞,將 鹽水溶液添加至每一瓊脂斜面上,隨後用無菌棉花棒輕輕 攪動。將細胞懸浮液以無菌方式分配至單獨無菌聚丙烯離 心管中。藉由以3000 rpm離心10分鐘來收穫細胞,洗滌t 次’並懸浮於Saline TS中至2 X 1〇8個細胞/瓜丨之濃度。 用20 ml測試溶液稀釋細胞懸浮液(〇1 ml)以達到1〇 χ 1〇5個至1.0 χ 1〇6個菌落形成單位(「CFU」)之最終濃度。 使用磷酸鹽緩衝液鹽水(「PBS」)作為對照溶液。在介於 20 C至25 C之間之溫度下在靜置培養物中培育經接種之測 。式/谷液及對照溶液。在時間為〇時,用9 ml PB S稀釋來自 對照溶液之1 ml PBS (USP,pH 7.2)並將經連續稀釋之細胞 二重複地平鋪於TSA(對於細菌而言)及SDA(對於真菌而言) 上。在介於30C至35C之間之溫度下將細菌板培育2天至4 天時間。在介於2〇 C至25 C之間之溫度下將真菌板培育2 天至7天時間。 156706.doc 17 201204359 同樣,在第7天及第14天,將1毫升體積測試溶液添加至 9 ml Dey-Engley中和培養液(「DEB」)中並連續稀釋於 DEB中並二重複地平鋪於TSA(對於細菌而言)及sda(對於 真菌而言)上。在介於3(rc至3VC之間之溫度下將細菌板 培月2天至4天時間。在介於2(^c至25(>(:之間之溫度下將真 菌板培育2天至7天時間。對正在形成之菌落進行計數。 在第14天取樣後立即將測試溶液重新接種以得到〗.〇 X 10個至1.0 X 1〇5個每一微生物之最終濃度。在時間為〇 時,將1 ml接種物對照添加至9 ml pBS中且隨後將系列稀 釋物三重複地平鋪於TSA(對於細菌而言)及SDA(對於真菌 而s )上。在介於3〇°c至35t之間之溫度下將細菌板培育2 天至4天時間。在介於⑼^至^它之間之溫度下將真菌板 培育2天至7天時間。 在第21天及第28天,將1 mi測試物添加至9 ml DEB中並 再次將系列稀釋物三重複地平鋪於TSA上。在介於3〇β(:至 35 C之間之溫度下將各板培育2天至4天時間並對正在形成 之菌落進行計數。 基於美國藥典(「USP」)關於細菌之驗收準則,若每毫 升所回收之活細菌之濃度在第7天減少至少丨1〇g(以1〇為底 之log或l〇g〗o),在第14天減少至少3 1〇g,且在第14天再激 發試驗後’戴至第28天時細菌濃度減少至少3 i〇g,則該溶 液係可接受的。另外,若在第14天每毫升溶液所回收之活 酵母及黴菌之濃度保持等於或低於初始濃度(在±〇.5丨〇§之 實驗不確定度内)’且在第14天再激發試驗後,在第28天 156706.doc • 18 · 201204359 活酵母及黴菌之濃度保持等於或低於初始濃度(在土〇.5 i〇g 之實驗不確定度内),則該溶液係可接受的。 應注意’歐洲市售產品之驗收準則比彼等上文所述者更 嚴格。滿足該更嚴格準則之醫藥組合物可稱為「具有提高 之對抗微生物之防腐效能」。 基於關於細菌之一組更嚴格目標驗收準則(「ep_a」或 歐洲目標準則),若在6小時結束時每毫升所回收之活細菌 之濃度減少至少2 log (l〇g 1()),在24小時結束時減少至少3 log,且在第14天再激發試驗後,截至第28天時回收濃度 為零細菌(「零回收率」視為減少率等於或大於4 1〇g),則 該溶液係可接受的。另外,若截至第7天時每毫升溶液所 回收之活酵母及黴菌之濃度減少至少2 1〇g,且在第14天再 激發試驗後,在第28天活酵母及黴菌之濃度保持等於或低 於初始濃度(在±0.5 log之實驗不確定度内),則該溶液係可 接受的。 基於關於細菌之另一組更嚴格之驗收準則(「Ep_B」或 歐洲可接受準則),若在24小時結束時每毫升所回收之活 細菌之濃度減少至少1 log (丨ogl〇),截至第7天時減少至少3 log,且在第14天再激發試驗後,截至第28天時細菌濃度 保持等於或低於初始濃度(在±〇 5 1〇g之實驗不確定度内), 則該溶液係可接受的。另外,若截至第14天時每毫升溶液 所回收之活酵母及黴菌之濃度減少至少丨1〇g,且在第14天 再激發試驗後,在第28天活酵母及黴菌之濃度保持等於或 低於初始濃度(在±〇.5 1〇g之實驗不確定度内),則該溶液係 156706.doc 19 201204359 可接受的。 前述驗收準則匯總於表1中。
時間 6小時 24小時 /卞 7天 _ 14天 28 天—~ USP :細菌 -- 1 3 露增加 EP-A :細菌 2 3 裳θιΐίτ座 ΕΡ·Β .細菌 — 1 3 容增加 USP :真菌 — —— 零增加 ^零增加 零增加 ΕΡ·Α :真菌 ΕΡ-Β :真菌 「-·.咅柏 一 — 2 零增加~~ 「土》七 — — 1 零增加 本發明眼用溶液可進一步包含活性醫藥成份(或治療 劑),例如消炎劑、抗生素、免疫抑制劑、抗病毒劑、抗 真菌劑、抗原蟲劑、其組合或其混合物。消炎劑之非限制 性實例包括糖皮質激素(例如,用於短期治療)及非類固醇 消炎藥(「NSAID」)。 糖皮質激素之非限制性實例係:21-乙醯氧基孕稀醇 酮、阿氣米松(alclometasone)、阿爾孕酮(algest〇ne)、安 西奈德(amcinonide)、倍氣米松(beclomethasone)、倍他米 松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氣潑尼松 (chloroprednisone)、氣倍他索(clobetasol)、氣倍他松 (clobetasone)、氯可托龍(clocortolone)、氣潑尼醇 (cloprednol)、皮質甾酮(corticosterone)、皮質酮(cortisone)、 可的伐°坐(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德 (desonide)、去經米松(desoximetasone)、地塞米松 156706.doc -20- 201204359 (dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龍 (diflucortolone)、二氟潑尼醋(difluprednate)、甘草次酸 (enoxolone)、氟紮可特(fluazacort)、氟氯奈德 (flucloronide) ' 敗地塞米松(flumethasone)、氟尼縮松 (flunisolide)、氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、乙酸氟輕 鬆(fluocinonide)、氟考丁醋(fluocortin butyl)、氟可龍 (fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、乙酸氣培龍 (fluperolone acetate)、乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、 氣潑尼龍(fluprednisolone)、氟經可舒松(flurandrenolide)、 丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他 (formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸鹵倍他索 (halobetasol propionate)、鹵米松(halometasone)、乙酸鹵 潑尼松(halopredone acetate)、氫可他醋(hydrocortamate)、氫 化可的松(hydrocortisone)、氣替潑諾碳酸乙醋(loteprednol etabonate)、馬潑尼酮(mazipredone)、甲經松(medrysone)、 曱潑尼松(meprednisone)、曱潑尼.龍(methylprednisolone)、 。夫0南甲酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松 (paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、潑尼松龍 (prednisolone)、2,5-二乙基胺基乙酸潑尼松龍、潑尼松龍 填酸納、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍戊酸酯 (prednival)、潑尼立定(prednylidene)、利美索龍(rimexolone)、 替可的松(tixocortol)、去炎松(triamcinolone)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)、其 156706.doc 21 201204359 生理上可接受之鹽、其衍生物、其組合及其混合物。在一 個實施例中,治療劑選自由二氟潑尼酯、氣替潑諾碳酸乙 酯、潑尼松龍、其組合及其混合物組成之群》 NSAID之非限制性實例係:胺基芳基羧酸衍生物(例 如,苯乙胺茴酸、依託芬那醋(etofenamate)、說芬那酸 (flufenamic acid)、異尼辛(isonixin)、曱氣芬那酸 (meclofenamic acid)、曱芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸 (niflumic acid)、他尼氟酯(talniflumate)、特羅芬那酯 (terofenamate)、托芬那酸(tolfenamic acid))、芳基乙酸衍 生物(例如,醋氣芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、 阿氣芬酸(alclofenac)、氣芬酸(amfenac)、旅氨托美丁 (amtolmetin guacil)、溴芬酸(bromfenac)、丁 苯羥酸 (bufexamac)、桂美辛(cinmetacin)、氣 D比酸(clopirac)、雙 氣紛酸鈉(diclofenac sodium)、依託度酸(etodolac)、聯苯 乙酸(felbinac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸 (fentiazac)、葡美辛(glucametacin)、異 丁芬酸(ibufenac)、 0弓I 0朵美辛(indomethacin)、三苯。坐酸(isofezolac)、伊索克 酸(isoxepac)、氯那唾酸(lonazolac)、甲嗪酸(metiazinic acid)、莫苯®坐酸(mofezolac)、奥沙美辛(oxametacine)、0比 拉0坐酸(pirazolac)、丙谷美辛(proglumetacin)、舒林酸 (sulindac)、嗟拉米特(tiaramide)、托美·;丁(tolmetin)、托匹 星(tropesin)、佐美酸(zomepirac))、芳基丁酸衍生物(例 如,布馬地宗(bumadizon)、布替布芬(butibufen)、芬布芬 (fenbufen)、聯笨丁酸(xenbucin))、芳基叛酸類(例如,環 156706.doc -22- 201204359 氣知酸(clidanac)、酮u各酸(ketorolac)、替諾立定 (tinoridine))、芳基丙酸衍生物(例如,阿明洛芬 (alminoprofen) ' 苯惡洛芬(benoxaprofen)、柏莫洛芬 (bermoprofen)、布鼠酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、 非諾洛芬(fenoprofen)、氟諾洛芬(flunoxaprofen)、氟比洛 芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、異 丁普生(ibuproxam)、 吲哚洛芬(indoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、洛索洛 芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、 吡酮洛芬(piketoprolen)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬 (pranoprofen)、丙替嗪酸(protizinic acid)、舒洛芬 (suprofen)、β塞洛芬酸(tiaprofenic acid)、希莫洛芬 (ximoprofen)、紮托洛芬(zaltoprofen))、°比唾類(例如,二 笨米°圭(difenamizole)、依匹°坐(epirizole))、°比°坐琳酮類 (例如,阿紮丙宗(apazone)、苄α底立隆(benzpiperylon)、非 普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、嗎拉宗 (morazone) ' 經布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone)、 0底布宗(pipebuzone)、異丙安替比林(propyphenazone)、雷 米那 _ (ramifenazone)、號布宗(suxibuzone)、°塞0坐 丁炎酮 (thiazolinobutazone))、水揚酸衍生物(例如,醋氨沙洛 (acetaminosalol) ' 阿斯匹林(aspirin)、貝諾酯(benorylate)、 漠水揚醇(bromosaligenin)、_乙醢水楊酸#5、二氟尼柳 (diflunisal)、依特柳酯(etersalate)、芬度柳(fendosal)、龍 膽酸(gentisic acid)、水楊酸乙二醇酯、水揚酸味。坐、離胺 酸乙醯水揚酸酯、美沙拉秦(mesalamine)、水楊酸嗎琳、 156706.doc -23- 201204359 水楊酸1-.萘基酯、奥色拉°秦(olsalazine)、帕沙米特 (parsalmide) +、乙酿水楊酸苯基醋、水楊酸苯基醋、醋水楊 胺(salacetamide)、水楊醯胺〇-乙酸、水揚基硫酸、雙水楊 醋、柳氮續°比咬(sulfasalazine))、°塞唤甲醯胺(例如,安°比 昔康(ampiroxicam)、屈惡昔康(droxicam)、伊索昔康 (isoxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、°比羅昔康(piroxicam)、 替諾昔康(tenoxicam))、ε-乙胺基己酸、S-(5'-腺苦基)-L-曱硫胺酸、3-胺基-4-經基丁酸、阿米西群(amixetrine)、苄 達酸(bendazac)、节達明(benzydamine)、α-甜沒藥萜醇、 布可隆(bucolome)、聯苯。比胺(difenpiramide)、地他唾 (ditazol)、依莫法宗(emorfazone)、非普地醇(fepradinol)、 愈創藍油烴(guaiazulene)、萘普酮(nabumetone)、尼美舒 利(nimesulide)、奥沙西羅(oxaceprol)、瑞尼托林 (paranyline)、°底立索。坐(perisoxal)、普羅 奎宗(proquazone)、 超氧化物歧化酶、替尼達普(tenidap)、齊留通(zileuton)、 其生理上可接受之鹽、其組合及其混合物。 抗生素類之非限制性實例包括多柔比星(doxorubicin); 胺基糖苷類(例如,阿米卡星(amikacin)、安普黴素 (apramycin)、阿貝卡星(arbekacin)、班貝黴素(bambermycins)、 丁苷菌素(butirosin)、地貝卡星(dibekacin)、雙氫鏈黴素 (dihydrostreptomycin)、福提黴素(fortimicin)、慶大黴素 (gentamicin)、異帕米星(isepamicin)、卡那黴素(kanamycin)、 小諾米星(micronomicin)、新黴素(neomycin)、Ί--稀酸新 黴素、奈替米星(netilmicin)、巴龍黴素(paromomycin)、核 156706.doc -24- 201204359 糖黴素(ribostamycin)、西索米星(sisomicin)、大觀黴素 (spectinomycin)、鏈黴素(streptomycin)、妥布黴素 (tobramycin)、丙大觀黴素(trospectomycin))、氯黴素類 (amphenicols)(例如,疊氮氣黴素(azidamfenicol)、氯黴素 (chloramphenicol)、氟苯尼考(florfenicol)、甲颯徽素 (thiamphenicol))、安沙徽素類(ansamycins)(例如,利福米 特(rifamide)、利福平(rifampin)、利福黴素鈉(rifamycin SV)、利福噴汀(rifapentine)、利福昔明(rifaximin))、β-内 醯胺類(例如,碳頭孢稀類(carbacephems)(例如,氣碳頭抱 (loracarbef))、碳青黴烯類(carbapenems)(例如,比阿培南 (biapenem)、亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)、 帕尼培南(panipenem)) '頭抱菌素類(cephalosporins)(例 如,頭孢克洛(cefaclor)、頭孢經氨苄(cefadroxi)、頭抱孟 多(cefamandole)、頭孢曲秦(cefatrizine)、頭.孢西 _ (cefazedone)、頭抱。坐林(cefazolin)、頭抱卡品(cefcapene pivoxil)、頭孢克定(cefclidin)、頭孢地尼(cefdinir)、頭抱 托命(cefditoren)、頭抱。比厢(cefepime)、頭抱他美 (cefetamet)、頭孢克月亏(cefixime)、頭胞曱將(cefinenoxime)、 頭孢地秦(cefodizime)、頭孢尼西(cefonicid)、頭抱旅顏I (cefoperazone)、頭孢雷特(ceforanide)、頭抱嗟將 (cefotaxime)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢。坐蘭 (cefozopran)、頭孢咪唑(cefpimizole)、頭孢匹胺 (cefpiramide)、頭抱匹羅(cefpirome)、頭孢泊肪普昔酯 (cefpodoxime proxetil)、頭抱羅齊(cefprozil)、頭抱沙定 156706.doc -25- 201204359 (cefroxadine)、頭抱罐》定(cefsulodin)、頭孢他 〇定 (ceftazidime)、頭抱特侖(cefteram)、頭抱替唑(ceftezole)、 頭抱布稀(ceftibuten)、頭孢唾月亏(ceftizoxime)、頭抱曲松 (ceftriaxone)、頭抱。夫辛(cefuroxime)、頭抱唑南 (cefuzonam)、頭抱赛曲納(cephacetrile sodium)、頭抱力新 (cephalexin)、頭孢來星(cephaloglycin)、頭孢利素 (cephaloridine)、頭抱菌素(cephalosporin)、頭孢金素 (cephalothin)、頭抱匹林納(cephapirin sodium)、頭抱雷定 (cephradine)、特頭孢氨苄(pivcefalexin))、頭黴素類(例 如’頭抱拉宗(cefbuperazone)、頭抱美。坐(cefmetazole)、 頭抱米諾(cefminox)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢西丁 (cefoxitin))、單菌胺類(例如,氨曲南(aztreonam)、卡蘆莫 南(carumonam)、替吉莫南(tigemonam))、氧頭孢烯類 (oxacephems)、氟氧頭孢(flomoxef)、拉氧頭孢(moxalactam))、 青黴素類(例如,氮卓西林(amdinocillin)、氮卓脎青黴素 匹酯(amdinocillin pivoxil)、阿莫西林(amoxicillin)、氨节 西林(ampicillin)、阿帕西林(apalcillin)、阿撲西林 (aspoxicillin)、阿度西林(azidocillin)、阿洛西林 (azlocillin)、巴氨西林(bacampicillin)、节基青黴素酸 (benzylpenicillinic acid)、 苄基青黴素鈉、羧苄西林 (carbenicillin)、卡茚西林(carindacillin)、氣曱西林 (clometocillin)、氣唑西林(cloxacillin)、環西林(cyclacillin)、 雙氣西林(dicloxacillin)、依匹西林(epicillin)、芬貝西林 (fenbenicillin)、氟氣西林(floxacillin)、海他西林 156706.doc -26 · 201204359
(hetacillin)、侖氨西林(lenamPiciUin)、美坦西林 (metampicillin)、甲氧西林鈉(methicillin sodium)、美洛西 林(mezlocillin)、萘夫西林鈉(nafcillin sodium)、苯唑西林 (oxacillin)、培那西林(Penamecillin)、氫碘酸喷沙西林 (penethamate .hydriodide)、本乙胺青棱素G、~星青徽素 G(penicillin G benzathine)、二苯甲胺青黴素G、青黴素 G
鈣、海巴明青黴素G(penicillin G hydrabamine)、青黴素G 鉀、普魯卡因青黴素G(Penicillin G Procaine)、青黴素N、 青黴素Ο、青黴素V、苄星青黴素v、海巴明青黴素V、青 哌環素(penimepicycline)、非奈西林鉀(phenethicillin potassium)、派拉西林(piperacillin)、匹氨西林(pivampicillin)、 丙匹西林(propicillin)、喹那西林(quinacillin)、磺苄西林 (sulbenicillin)、舒他西林(sultamicillin)、敌氨西林 (talampicillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林 (ticarcillin))、林可醯胺類(lincosamides)(例如,克林徽素 (clindamycin)、林可黴素(lincomycin))、大環内醋類(例 如,阿奇毒素(azithromycin)、卡波黴素(carbomycin)、克 拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、紅黴 素(erythromycin)、醋硬脂紅黴素(erythromycin acistrate)、 依託紅黴素(erythromycin estolate)、葡庚糖酸紅黴素 (erythromycin glucoheptonate)、乳糖紅黴素(erythromycin lactobionate)、紅黴素丙酸酯、紅黴素硬脂酸酯、交沙黴 素(josamycin)、柱晶白黴素(leucomycins)、麥迪黴素 (midecamycins)、美歐卡黴素(miokamycin)、竹桃黴素 156706.doc -27- 201204359 (oleandomycin)、普利黴素(primycin)、羅他黴素 (rokitamycin)、羅沙米星(rosaramicin)、羅紅黴素 (roxithromycin) ' 螺旋黴素(spiramycin)、醋竹桃黴素 (troleandomycin))、多肽類(例如,安福黴素(amphomycin)、 桿菌肽(bacitracin)、卷麯黴素(capreomycin)、黏菌素 (colistin)、持久殺菌素(enduracidin)、恩維黴素 (enviomycin)、夫沙芬淨(fusafungine)、短桿菌肽 S (gramicidin S)、短桿菌肽(類)(gramicidin(s))、米卡黴素 (mikamycin)、 多黏菌素(polymyxin)、 普那黴素 (pristinamycin)、瑞斯托菌素(ristocetin)、替考拉寧 (teicoplanin)、硫鏈絲菌肽(thiostrepton)、結核放線菌素 (tuberactinomycin)、短桿菌酪肽(tyrocidine)、短桿菌素 (tyrothricin)、萬古黴素(vancomycin)、紫黴素(viomycin)、 維吉黴素(virginiamycin)、桿菌肽鋅(zinc bacitracin))、四 環素類(例如,阿π底環素(apicycline)、金黴素 (chlortetracycline)、氣莫環素(clomocycline)、地美環素 (demeclocycline)、多西環素(doxycycline)、胍甲環素 (guamecycline)、賴甲環素(lymecycline)、曱氣環素 (meclocycline)、甲稀 土黴素(methacycline)、米諾環素 (minocycline)、土黴素(oxytetracycline)、青 °底環素 (penimepicycline)、匹0底環素(pipacycline)、羅利環素 (rolitetracycline)、山環素(sancycline)、四環素 (tetracycline))及其他(例如環絲氨酸(cycloserine)、莫匹羅 星(mupirocin)、抗結核菌素(tuberin))。 156706.doc 28 · 201204359 抗生素類之其他實例係合成抗細菌藥,例如2,4-二胺基 唆咬(例如’漠莫普林(brodimoprim)、四氧普林 (tetroxoprim)、甲氧苄啶(trimethoprim))、硝基呋喃類(例 如,呋喃他酮(furaltadone)、呋唑氣銨(furazolium chloride)、硝’ 0夫拉定(nifuradene)、确吱太爾(nifuratel)、 石肖0夫複林(nifurfoline)、石肖咬n比醇(nifurpirinol)、硝咬拉口秦 (nifurprazine)、硝呋妥因醇(nifurt〇in〇i)、呋喃妥因 (nitrofurantoin))、喹諾酮類及類似物(例如,西諾沙星 (cinoxacin)、環丙沙星(ciprofi〇xacin)、克林沙星 (clinafloxacin)、二氟沙星(difloxacin)、依諾沙星 (enoxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)、氟甲喹(flumequine)、 格帕沙星(grepafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、米洛 沙星(miloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)、萘啶酸 (nalidixic acid)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星 (ofloxacin)、奥索利酸(oxolinic acid)、帕珠沙星 (pazufloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、吡哌酸(pipemidic acid)、0比 °各米酸(piromidic acid)、囉索沙星(rosoxacin)、 蘆氟沙星(rufloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替馬沙星 (temafloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、曲伐沙星 (trovafloxacin))、磺醯胺類(例如,醋磺胺曱氧嗪、苄基磺 醯胺、氯胺-B、氯胺-T、二氯胺-T、η2-曱醯基磺胺二曱異 °密咬、η4-β-ϋ-葡萄糖基石黃胺、續胺米隆(mafenide)、4’-(甲 基胺續酿基)對胺苯績酿替苯胺、諾丙績胺 (noprylsulfamide)、酞磺醋胺(phthalylsulfacetamide)、酞 156706.doc -29- 201204359 續胺售嗤(phthalylsulfathiazole)、 柳氮績D密咬 (salazosulfadimidine)、破 ίέ 續胺 °塞0坐(succinylsulfathiazole)、 確胺苯酿(sulfabenzamide)、續胺醋醯(sulfacetamide)、績 胺氣塔唤(sulfachlorpyridazine)、續胺柯定(sulfachrysoidine)、 續胺乙胞°密0定(sulfacytine)、續胺0^咬(sulfadiazine)、續胺 戊稀(sulfadicramide)、項胺地索辛(sulfadimethoxine)、續 胺多辛(sulfadoxine)、確胺乙二 °坐(sulfaethidole)、績胺脒 (sulfaguanidine) ' 續胺脈諾(sulfaguanol)、續胺林 (sulfalene)、項胺洛西酸(sulfaloxic acid)、確胺甲喊咬 (sulfamerazine)、續胺對曱氧嘴咬(sulfameter)、確胺二甲 嘯0定(sulfamethazine)、續胺曱二。坐(sulfamethizole)、績胺 曱氧曱。密咬(sulfamethomidine)、續胺曱惡0坐(sulfamethoxazole)、 續胺甲氧嗪(sulfamethoxypyridazine)、績胺美曲 (sulfametrole)、項胺米村定(sulfamidochrysoidine)、績胺 °惡°坐(sulfamoxole)、續胺(sulfanilamide)、4-續胺水楊酸、 η4-磺胺醯基磺胺、磺胺醯脲、N-磺胺醯基-3,4-二曱苯曱 酿胺、續胺确苯(sulfanitran)、績胺培林(sulfaperine)、續 胺苯 °比唾(sulfaphenazole)、石黃胺普羅林(sulfaproxyline)、 磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺均三嗪 (sulfasymazine)、續胺。塞嗤、續胺硫脲、續胺托拉米 (sulfatolamide)、石黃胺索嘴咬(sulflsomidine)、靖胺異 °惡 0坐)、石風類(例如,醋氨苯石風(acedapsone)、氨苯颯乙酸 (acediasulfone)、氨苯颯乙酸納、氨苯楓(dapsone)、地百 里颯(diathymosulfone)、葡萄糖氨苯颯納(glucosulfone 156706.doc -30· 201204359 sodium)、苯丙礙(solasulfone)、號 ϊό 氨苯職(succisulfone)、 石黃胺酸、對-續胺酿基爷胺、阿地i風鈉(sulfoxone sodium)、°塞唾碗)及其他(例如,氣福克紛(clofoctol)、海 克西定(hexedine)、烏洛托品(methenamine)、脫水亞甲檸 檬酸烏洛托品(methenamine anhydromethylene citrate)、馬 尿酸烏洛托品(methenamine hippurate)、孟德立酸烏洛托 品(methenamine mandelate)、績基水揚酸烏洛托品 (methenamine sulfosalicylate)、硝經喧琳(nitroxoline)、牛 續羅定(taurolidine)及希波紛(xibomol))。 免疫抑制劑之非限制性實例包括地塞米松、環孢菌素A (cyclosporin A)、硫 °坐嗓吟(azathioprine)、布喧那 (brequinar)、脈立莫司(gusperimus)、6-疏嗓吟、咪。坐立賓 (mizoribine)、雷帕黴素(rapamycin)、他羅利姆(tacrolimus) (FK-506)、葉酸類似物(例如,二曱葉酸、依達曲沙 (edatrexate)、氨曱蝶吟(methotrexate)、。比曲克辛(piritrexim)、 蝶羅吟(pteropterin)、Tomudex®、三曱曲沙(trimetrexate))、 嘌呤類似物(例如,克拉屈濱(cladribine)、氟達拉濱 (fludarabine)、6-疏 17票吟、硫 σ米 °票 °令(thiamiprine)、硫鳥 °票 呤(thioguanine))、°密°定類似物(例如,安西他濱 (ancitabine)、阿紮胞苦(azacitidine)、6-氮尿武、卡莫氟 (carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、去氧敗尿普 (doxifluridine)、乙喊替氟(emitefur)、依諾他濱(enocitabine)、 氟尿苷(floxuridine)、氟尿鳴。定(fluorouracil)、吉西他濱 (gemcitabine)、替加氟(tegafur))、膚輕鬆(fluocinolone)、 156706.doc -31- 201204359 去炎松、乙酸阿奈可他(anecortave acetate)、氟米龍、甲 經松及潑尼松龍。 抗真菌劑之非限制性實例包括聚烯類(例如,兩性黴素B (amphotericin B)、克念菌(candicidin)、製皮菌素(dermostatin)、 非律平(filipin)、製黴色基素(fungichromin)、曲古黴素 (hachimycin)、哈黴素(hamycin)、魯斯黴素(lucensomycin)、 美帕曲星(mepartricin)、那他黴素(natamycin)、製黴菌素 (nystatin)、培西洛星(pecilocin)、表黴素(perimycin))、偶 氮絲胺酸、灰黃黴素(griseofulvin)、寡黴素類 (oligomycins)、Η--稀酸新黴素(neomycin undecylenate)、 0比0各尼林(pyrrolnitrin)、西卡寧(siccanin)、殺結核菌素 (tubercidin)、綠毛菌素(viridin)、稀丙胺類(例如,布替萘 芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬 (terbinafine))、0米0坐類(例如,聯笨节0坐(bifonazole)、布康 0坐(butoconazole)、氯登妥因(chlordantoin)、氣米達0坐 (chlormidazole)、氣康 °^(cloconazole)、克黴唾(clotrimazole)、 益康。坐(econazole)、安尼康唾(enilconazole)、芬替康口坐 (fenticonazole)、氟曲馬唾(Hutrimazole)、異康0坐 (isoconazole)、酮康 ^(ketoconazole)、拉諾康。坐(lanoconazole)、 咪康唑(miconazole)、奥莫康唑(omoconazole)、硝酸奥昔 康0坐(oxiconazole nitrate)、舍他康 ^(sertaconazole)、硫康 0坐(sulconazole)、°塞康。坐(tioconazole))、硫代胺曱酸酿類 (例如,托西拉酯(tolciclate)、托林達酯(tolindate)、托萘 酯(tolnaftate))、三唑類(例如,氟康唑(fluconazole)、伊曲 156706.doc -32· 201204359 康吐(itraconazole)、沙康。坐(saperconazole)、特康吐 (terconazole))、0丫 σ定瑣辛(acrisorcin)、阿莫羅芬 (amorolfine)、珍尼柳醋(biphenamine)、漠柳氣苯胺 (bromosalicylchloranilide)、丁氯柳胺(buclosamide)、丙酸 飼、氣紛鰱(chlorphenesin)、環°比酮(ciclopirox)、氯經啥 (cloxyquin)、科帕臘芬内特(coparaffinate)、鹽酸地馬嗤 (diamthazole dihydrochloride)' 依沙醯胺(exalamide)、氟 胞嘧啶(flucytosine)、哈利他唑(halethazole)、海克替咬 (hexetidine)、氯氟卡班(loflucarban)、硝呋太爾(nifuratel)、 蛾化鉀、丙酸、魏氧。比咬(pyrithione)、水揚苯胺 (salicylanilide)、丙酸鈉、舒苯汀(suibentine)、替諾尼唑 (tenonitrozole)、三醋汀(triacetin)、苄硫噻二嗪乙酸 (ujothion)、十一稀酸(undecylenicacid)及丙酸辞。 抗病毒劑之非限制性實例包括阿昔洛韋(acycl〇vir)、卡 波佛(carbovir)、泛昔洛韋(famcici〇vir)、更昔洛韋 (ganciclovir)、噴昔洛韋(pencicl〇vir)及齊多夫定(zid〇vudine) 〇 抗原蟲劑之非限制性實例包括羥乙磺酸戊氣苯脒、奎寧 (quinine)氣啥(chl〇r〇qUine)及 ψ 氣啥(mefi〇qUine) 〇 在一個態樣中’治療劑之量以醫藥組合物重量計係在 0.001%至10%範圍内(或另一選擇為,〇 〇〇5%至5%、或 0.01%至 2%、或 〇.01%至 1%、或 〇 〇1%至 〇 5%、或 〇」%至 0.5%、或 0.1。/。至 1%、或 〇 1%至2%、或〇 5%至2%、或〇 至 5%)。 在-個實施例中’該醫藥組份包含具有式j之氟喹諾酮 I56706.doc -33- 201204359 (fluoroquinolone)(新一代氟諾酮抗細菌劑,其揭示於美 國專利第5,447,926號中,該專利以引用方式併入本文 中)。
其中R1選自由氫、未經取代C^-C5烷基、經取代Cl_C5;fe 基、cvc:7環烷基、未經取代eve:24芳基、經取代C5_C245 基、未經取代Cs-C24雜芳基及經取代c^c;24雜芳基組成3 群;R2選自由氫、未經取代胺基及經!個或2個(:1_(:5烷^ 取代之胺基組成之群;R3選自由下列組成之群:氫、未矣 取代q-C5烷基、經取代Cl_C5烷基、環烷基、未經写 代^^-匕烷氧基、經取代Cl_C5烷氧基、未經取代 基、經取代C5-C24芳基、未經取代C5_C24雜芳基、經取个 CVC24雜芳基、未經取代C5_C24芳氧基、經取代c5_c^芳專 基、未經取代CS-C24雜芳氧基及經取代雜芳氧基;: 選自由函素原子組成之群;γ選自由CH2、〇、s/s〇i S〇2及NR4組成之群’其tR4選自由氫、未經取代_ 基、經取代^5院基及C3_C7環燒基組成之群;且2選自 由氧及2個氫原子組成之群;且其中當基團經取代時,卑 代基選自由羥基、胺基、函素、c , 1 y 烷基、Ci-c5烧 | 土 丨~C5鹵代统基、S〇2及硫醇組成之群。 在另一實施例中,該醫藥組份包含具有式Π之氣❹ 156706.doc •34- 201204359 酮
nh2 ((R)-(+)-7-(3-胺基 _2,3 ^ ’’’6,7-六氫-111-氣呼-1-基)-8-氣- 1-氣丙基^-氟-丨,‘二氫 1 -侧氧基喹啉-3-曱酸)。 在再實施例中,該盤越& ^ , 資樂組份包含具有式III或IV之糖皮 質激素受體激動劑,如Μ固击 中所述,該專利以弓丨用方式併人本文中β
吳國專利申請公開案2006/0116396 其中R4及R5獨立地選自由以 ' F、且成之群:氫、鹵素、氰 基、輕土、C丨-C丨0(另一選摆失 … 擇為’ Cl~c5或cvc3)烧氧基、未 經取代另一選擇為, 美、崾取代c P f 直鏈或具支鏈烷 基、表取代Ci-C丨〇(另—選堪 鏈烧基、未經取代C3_c、r/、 1-C4C1-C3)直鍵或具支 ι〇(另一選擇為, C c )環烧 基及經取代CVC1Q(另 C3'C6^ 3 5; 擇為’ C3-C4C3_C5)環烷基;其 156706.doc • 35 - 201204359 中當基團經取代時,取代基選自由經基、胺基、齒素、 C〗-C5院基、Ci-C5燒氧基、Ci-Cs鹵代烧基及硫醇組成之 群。 在又一實施例中,該醫藥組份包含具有式V之糖皮質激 素受體激動劑(一種具有式III之化合物)。
在另一實施例中,該治療劑係氣替潑諾碳酸乙酯(具有 式VI之消炎劑)。
本發明醫藥組合物視需要可進—步包含選自由下列組成 之群之材料:緩衝液、張力調節劑、黏度調節劑、pH調節 劑、抗氧化劑、螯合劑及表面活性劑、及其他試劑。 可於生理上可接受之緩衝液中調配本發明眼用溶液以調 控pH及張力而使二者處於與眼用應用及該溶液中存在之任 一活性成份相容之範圍内。生理上可接受之緩衝液之非限 制性實例包括磷酸鹽緩衝液;Tris_Hcl緩衝液(包含叁(羥 基甲基)胺基甲烷及HC1);基於下列之緩衝液:在25它下 具有7.5之PKa及在約6.8至8.2範圍内之阳的HEpES(N {2_ 156706.doc -36 - 201204359 羥基乙基}六氫吡嗪-N'-{2-乙烷磺酸});在25°C下具有7.1 之pKa及在約6·4至7.8範圍内之pH的BES(N,N-雙{2-羥基乙 基}2-胺基乙烷磺酸);在25°C下具有7.2之pKa及在約6.5至 7.9範圍内之?11的]^0?8(3-{1^-嗎啉基}丙烷磺酸);在25°〇 下具有7.4之pKa及在約6.8至8.2範圍内之pH的TES(N-叁{羥 基甲基}-甲基-2-胺基乙烷磺酸);在25°C下具有7.6之pKa 及在約6.9至8.3範圍内之pH的MOBS(4-{N-嗎啉基}丁烷磺 酸);在25°C下具有7.52之pKa及在約7至8.2範圍内之pH的 DIPSO(3-(N,N-雙{2-羥基乙基}胺基)-2-羥基丙烷);在25°C 下具有7.61之pKa及在約7至8.2範圍内之pH的TAPSO(2-羥 基_3{叁(羥基曱基)甲基胺基}-1-丙烷磺酸);在25°C下具有 8.4之?1及在約7.7至9.1範圍内之?11的丁八卩8({(2-羥基-1,1-雙(羥基曱基)乙基)胺基}-1-丙烷磺酸);在25°C下具有8.9 之pKa及在約8.2至9.6範圍内之pH的TABS (N-叁(羥基甲基) 曱基-4-胺基丁烷磺酸);在25°〇下具有9.0之?!^及在約8.3 至9.7範圍内之pH的AMPSO(N-(l,l-二甲基-2-羥基乙基)-3-胺基-2-經基丙院績酸);在25°C下具有9.5之pKa及在約8.6 至10_0範圍内之pH的CHES(2-環己基胺基)乙烷磺酸);在 25°C下具有9.6之pKa及在約8.9至10_3範圍内之pH的 CAPSO(3-(環己基胺基)-2-羥基-1-丙烷磺酸);或在25。(:下 具有10.4之pKa及在約9.7至11.1範圍内之pH的CAPS(3-(環 己基胺基)-1-丙院續酸)。 當緩衝液自身係「張力調節劑」及使眼用溶液大致維持 在特定離子濃度及pH下之「pH調節劑」時,可添加其他 156706.doc •37· 201204359 張力調節劑」以調節溶液之最終張力。張力調節劑之非 限制性實例包括但不限於甘露醇、山梨醇、尿素、丙二醇 及丙三醇。亦可利用各種鹽,包括單價陽離子之_化物鹽 (例如,NaCl 或 KC1)。 張力調節劑(當存在時)之濃度可介於約0.01重量%至約 10重量%之間、或介於約0·01重量%至約7重量%之間、或 介於約0.01重量%至約5重量%之間、或介於約〇丨重量%至 約2重量%之間、或介於約〇1重量%至約1重量%之間。在 其中存在張力調節劑之一些實施例中,溶液可含有單一試 劑或不同張力調節劑之組合。通常,本發明調配物之張力 係在約200 mOsm/kg至400 mOsm/kg範圍内。另一選擇 為’本發明調配物之張力係在以下範圍内:約220 mOsm/kg 至 400 mOsm/kg、或約 220 mOsm/kg 至 350 mOsm/kg、或約 220 mOsm/kg 至 300 mOsm/kg、或約 250 mOsm/kg 至 350 mOsm/kg、或約 250 mOsm/kg 至 300 mOsm/kg、或約 240 mOsm/kg至 280 mOsm/kg。對於某些應 用(例如緩解乾眼症症狀或治療眼部炎症)而言,本發明眼 用調配物可期望具有低渗性,例如具有在約2〇〇 mOsm/kg 至約 270 mOsm/kg或約 250 mOsm/kg至約 270 mOsm/kg範圍 内之張力。 黏度調節劑之非限制性實例包括合成及天然聚合物,例 如聚(丙稀酸)(例如,稱為Carbopol®之輕質交聯聚(丙稀 酸)、卡波姆(carbomer)或聚卡波非(p〇lyCarb〇phil))、多糖 (例如’海藻酸、吉蘭膠(gellan gum)、β-葡聚糖、瓜爾 156706.doc • 38 - 201204359 膠、阿拉伯膠(阿拉伯半乳聚糖寡糖、多糖及糖蛋白之混 合物)、豆角膠、果膠、黃原膠、透明質酸、羧甲基澱 粉、羧甲基葡聚糖、葡聚糖硫酸酯、羧甲基殼聚糖或硫酸 軟骨素(例如,硫酸軟骨素A、硫酸軟骨素B或硫酸軟骨素 C)、角叉菜膠或卡德蘭膠(curdlan gum))、纖維素衍生物 (例如,羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、 羥基丙基甲基纖維素或羥基乙基曱基纖維素)或其鹽。應 暸解,上文所列舉之一些多糖可能不具有天然存在鹽。各 種聚乙二醇 G?H〇PEG-1000、PEG-3350、PEG-4000、PEG- 8000、PEG-10000)亦可視為黏度調節劑。 黏度調節劑之量可經選擇以使醫藥組合物之黏度在約2 厘泊至約2,000厘泊(或mPa.s)範圍内,如在25°C及1 sec-1至 7 sec·1剪切速率下藉由具有CPE-4〇轉轴之Brookfield黏度 計(RVDV III型)所量測。所添加黏度調節劑達成某一黏度 之量可以實驗方式容易地測定。 抗氧化劑之非限制性實例包括抗壞血酸(維生素C)及其 鹽及酯;生育酚(例如α-生育酚)及生育三烯酚(維生素E)、 及其鹽及酯(例如維生素E TGPS (D_a_生育酚聚乙二醇1〇〇〇 琥珀酸酯));麩胱甘肽;硫辛酸;尿酸;丁基羥基苯曱醚 (「BHA」);丁基羥基曱苯(「BHT」);第三丁基氫醌 (「TBHQ」);及多酚抗氧化劑(例如沒食子酸、肉桂酸、 類只酮、及其鹽、g旨及衍生物)。在一些實施例中,抗氧 化劑包含抗壞血酸(維生素c)及其鹽及酯;生育酚(例如 生月酚)及生育二烯酚(維生素幻、及其鹽及酯;bht ;或 156706.doc •39· 201204359 BHA。 在再一實施例中,本發明醫藥調配物中抗氧化劑之量以 調配物重量計係在約0.00010/。至約5%範圍内。另一選擇 為’抗氧化劑之量以溶液重量計係在以下範圍内:約 0.001%至約3%、或約0.001%至約1%、或大於約〇 〇1%至約 2/〇、或大於約0.01%至約1%、或大於約〇〇1%至約〇7%、 或大於約0.01%至約0.5%、或大於约〇 至約〇 2%、或 大於約0.01%至約0.1%、或大於約〇 〇1%至約〇 〇7%、或大 於約〇.01°/。至約〇.〇5%、或大於約〇〇5%至約〇15%、或大 於約0.03。/。至約〇.15%、或大於約〇1%至約ι%、或大於約 〇·1/〇至約0‘7%、或大於約0.1%至約0.5%、或大於約0.1% 至約0.2%、或大於約〇 1%至約〇 15%。
非限制性螯合劑包括具有式VII、VIII或IX之化合物。 156706.doc 201204359
其中η!、n2、n3、n4、n5、n6及n7獨立地為在1至4範圍内之 整數(包括1及4) ; m係在1至3範圍内之整數(包括1及3);
Pi、P2、P3及P4獨立地選自0及在1至4$包圍内之整數(包括1 及4) 〇 在一些實施例中,螯合劑包含選自由乙二胺四乙酸 (「EDTA」)、二伸乙基三胺五(甲基膦酸)、羥乙構酸、其 醫藥上可接受之鹽及其混合物組成之群之化合物。 在一些其他實施例中,螯合劑包含羥乙磷酸之四鈉鹽 (亦稱為「HAP」,其係以30%溶液形式購得)。 在又一些其他實施例中,螯合劑包含EDTA鈉鹽。 一或多種表面活性劑。適宜之
本發明眼用溶液亦可包含一或多泡 表面活性劑可包括陽離子、陰離子、 156706.doc •41· 201204359 (P〇l〇Xamer)(環氧乙烷與環氧丙烷之合成嵌段聚合物例 如彼等以其商品名稱Pluronic®著稱者;例如, FI27 或 Pluronic® F108))、或保麗視明(p〇1〇xamines)(連接 至乙一胺之環氧乙烷與環氧丙烷之合成嵌段聚合物,例如 彼等以其商品名稱Tetronic®著稱者;例如,Tetr〇nic® 1508或Tetronic® 908等)、其他非離子表面活性劑(例如 Brij®、Myrj®及具有約12個或更多個碳原子(例如,約以個 至約24個碳原子)之碳鍵之長鏈脂肪醇(即,油醇、硬脂 醇、肉豆蔻醇、二十二碳己醯基醇等))β該等化合物係描 述於Martindale,第34版,第1411頁至第1416頁 (Martindale,「The Complete Drug Reference」s c Sweetman(編輯),醫藥出版社,L0nd0n,2〇〇5)及 Remington >「The Science and PracUce 〇f Pharmacy」第 21 版’第 291 頁及第 22 章内容 ’ Lippincott Williams &
Wilkins,New York,2006中。在本發明組合物中非離子表 面活性劑(當存在時)之濃度可在約0.001重量%至約5重量% 範圍内(或另一選擇為’約〇·〇 1重量%至約4重量%、或約 0.01重重%至約2重量%、或約〇.〇1重量%至約1重量%)。 除上文所揭示彼等種類之成份以外,本發明醫藥調配物 (例如眼用溶液)可進一步包含一或多種其他成份,例如維 生素(除彼等上文所揭示者以外)、或可向使用者提供更多 健康益處之其他成份。當眼用溶液欲用於隱形眼鏡護理 時’其可包含通常用於清潔及保養隱形眼鏡之其他已知組 份’只要此等組份與該調配物中其他成份相容。在一個實 156706.doc • 42- 201204359 施例中,隱形眼鏡護理溶液可包含微磨料(例如,聚合物 微珠)。 在-個實施例中’本發明醫藥組合物包含治療劑、緩衝 液、非離子表面活性劑、醫藥上可接受之防腐劑及選自由 D-葡萄糖、Μ糖、麥芽糠、D_甘露糖、海㈣、麵胺酸、 其混合物及其組合組成之群之材料,其中該醫藥組合物具 有提尚之對抗孢子形成微生物之防腐效能。 在另一實施例中,本發明醫藥組合物包含治療劑、緩衝 液、非離子表面活性劑、醫藥上可接受之防腐劑、張力調 節劑、抗氡化劑、硼酸、螯合劑及選自由D_葡萄糖、蔗 糖、麥芽糖、D-甘露糖、海藻糖、麩胺酸、其混合物及其 組合組成之群之材料,其中該醫藥組合物具有提高之對抗 抱子形成微生物之防腐效能。 在再一實施例中’本發明醫藥組合物由下列組成或基本 上由下列魬成·治療劑、緩衝液、非離子表面活性劑、醫 藥上可接受之防腐劑、張力調節劑 '抗氧化劑、硼酸、螯 合劑及選自由D-葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、D-甘露糖、海藻 糖、麩胺酸、其混合物及其組合組成之群之材料,其中該 醫藥組合物具有提高之對抗孢子形成微生物之防腐效能。 在一些實施例中’治療劑選自由具有式I-V之化合物及 其混合物組成之群。 在又一實施例中’本發明醫藥組合物由下列組成或基本 上由下列組成:化合物V、peg-3350、聚山梨醇酯80、 HPMC(羥基丙基甲基纖維素)、磷酸鹽緩衝液、D_葡萄糖 156706.doc •43· 201204359 或蔗糖、丙三醇、硫代硫酸鈉、ΒΗΤ、聚胺基丙基雙胍 (「ΡΑΡΒ」,亦稱為聚六亞曱基雙胍或ΡΗΜΒ)、聚四級銨-1 及 EDTA。 此一組合物各組份之實例性濃度顯示於表2中。 表2 成份 濃度範圍(重 量%) 實例1 較佳濃度(除 非另有說 明,否則以 重量%計) 比較實例1 比較實例2 NF 級 PEG-3350 0.5 - 20 10 10 10 NF級聚山梨醇酯80 0.1-5 1 1 1 HPMCE15LV 0.05-3 1 0 0.5 NF級硼酸 0.05-2 0.5 0.54 0.62 D-葡萄糖或蔗糖 0.1-3 0.5 0 0 丙三醇 0-3 0 0 0.2 無水磷酸氫二鈉 足量以達到 預期緩衝液 pH 0.142 0.182 0.129 一水雖酸二氫納 足量以達到 預期緩衝液 PH 0 01 0.012 五水硫代硫酸納 0.01-0.5 0.05 0 0 NF 級 BHT 0-1 0 0.01 0.01 PAPB HQ,20%溶液 0-30 ppm 0 5 ppm 0 聚四級^$-1 1 - 30 ppm 4 ppm 0 10 ppm 去水EDTA 0-1 0 0.011 0.011 pH 5.5-8 7.4 7.1 7.4 重量莫耳滲透壓濃度, mOsm/kg 200-400 300 290 300 黏度,cp或MPa.s 2-2000 2-500 無數據 無數據 根據上文所揭示程序測試較佳組合物及比較實例1及2之 防腐效能。結果顯示於表3中。 -44 - 156706.doc 201204359 表3 防腐效能
產品 比較實例1 比較實例2 實例1本發明 較佳組合物 批次 C080203A C081102 RPG-091001-10 防腐效能 Logio減少率 金黃色葡萄球 菌 第7天 >4.7 >4.8 >4.8 第14天 >4.7 >4.8 >4.8 第28天 >4.7 >4.8 >4.8 綠膿桿菌 第7天 >4.8 >4.7 >5.0 第14天 >4.8 >4.7 >5.0 第28天 >4.8 >4.7 >5.0 大腸桿菌 第7天 >4.8 >4.8 >4.8 第Μ天 >4.8 >4.8 >4.8 第28天 >4.8 >4.8 >4.8 白色念珠菌 第7天 >4.9 >4.8 >4.8 第14天 >4.9 >4.8 >4.8 第28天 >4.9 >4.8 >4.8 巴西麯黴 第7天 0.8 0.6 2.1 第14天 0.8 0.5 2.9 第28天 1.0 1.2 29 測試傾向(disposition) 通過USP 通過USP 通過USP、EP-A 及 EP-B 因此,具有蔗糖之本發明組合物具有提高之對抗孢子形 成真菌巴西麯黴之防腐效能,該提高之防腐效能滿足最嚴 格準則EP-A。 亦製備其他組合物並測試。為產生此等組合物,用L_葡 萄糖、D-甘露糖、麥芽糖、海藻糖或D_果糖代替實例^組 合物中之蔗糖,每一者之濃度如表4中所顯示。對抗巴西 麯黴(孢子形成真菌)之防腐效能測試之結果亦顯示於表4 中。 156706.doc -45- 201204359 表4 用其他糖代替蔗糖之實例 實例 1 .2 3 4 5 調配物 編號 2593-YH- 290-1 2593-YH- 290-2 2593-YH- 290-3 2593-ΥΗ- 290-4 2593-ΥΗ- 290-5 所測試 添加劑 L-葡萄糖 D-甘露糖 麥芽糖 海藻糖 D-果糖 - Logio減少率 第7天 0.9 2.0 2.3 1.7 1.1 第14天 0.8 2.0 1.7 1.4 1.0 第28天 0.9 2.8 1.9 2.2 1.6 測試傾向 未通過 通過EP-A 及 EP-B 通過ΕΡ·Α 及 ΕΡ-Β 通過ΕΡ-Β 通過ΕΡ-Β 因此’具有D-甘露糖、麥芽糖、海藻糖或D_果糖之本發 明組合物具有提高之對抗孢子形成真菌巴西麯黴之防腐效 能’該提高之防腐效能滿足嚴格準則Ep_b或最嚴格準則 EP-A 〇 亦製備又一些組合物並測試。為產生此等組合物,用D_ 葡萄糖代替實例1組合物中之蔗糖及/或使聚四級銨_ H「PQ-1」)濃度增加至1〇 ppm,每一者之濃度如表5中所 顯示。對抗巴西麯黴(孢子形成真菌)之防腐效能測試之結 果亦顯示於表5中。 156706.doc 46· 201204359 表5 用葡萄糖代替蔗糖之實例
實例 6 7 8 調配物編號 2604-MJC-214-1 2604-MJC-214-3 2604-MJC-2^?-^ 所測試防腐劑 10ppmPQ-l,不 含糖 10 ppmPQ-1 + 0.2% D-葡萄糖 10ppmPQ-l + 0.5%Μ Μ Logio減少率 第7天 0.7 2.0 2.2 第14天 1.0 3.1 2.5 第28天 1.0 3.9 無數據 測試傾向 通過EP-B 通過EP-A及EP-B 通過ΕΡ-Α及EP-B 因此’儘管10 ppm PQ-1通過EP_B準則,但添加可提高 防腐效能之D-葡萄糖或蔗糖以滿足更嚴格準則ερ·α。 在本發明另一實施例中,向包含莫西沙星之市售滴眼劑 溶液中添加一定量0.5%(以重量計)蔗糖。測試市售滴眼劑 及具有0.5 %蔗糖之溶液對抗抱子形成巴西麵黴之防腐效 能。結果顯示於表6中。 表6 向莫西沙星溶液中添加蔗糖之效果 調配物 市售溶液 市售溶液+0.5%兹撼 Logio減少率 第7天 2.1 1 1 第14天 3.5 4.1 因此,添加0.5%Μ糖可提高對抗抱子形成巴西麯徽之防 腐效能。 製備其中治㈣係㈣潑諾碳酸“及妥布黴素之本發 明其他實施例並顯示於表71所有成份均以叫胤計。 156706.doc -47- 201204359 表7 成份 比較實例3 實例9 實例10 實例11 氣替潑諾碳酸乙 酯 5 5 5 5 妥布黴素 3 3 3 3 聚維酮K90 18 18 18 18 羥丙甲纖維素 E15LV 0 0 10 10 去水EDTA二鈉 0.1 0.1 0.1 0.1 泰洛沙泊 (Tyloxapol) 3 3 3 3 硼酸 0 5 5 5 NF級蔗糖 0 5 5 5 丙三醇 23.25 0 0 8.8 丙二醇 0 10 10 10 NF級苯紮氣銨, 50%溶液 0.2 0 0 0 硫酸 補足至pH 5.5 0 0 0 乙酸 0 補足至6.5 補足至6.5 補足至6.5 純化水 補足至1 mL 補足至1 mL 補足至〗mL 補足至1 mL pH 5.3 - 5.6 6.3 - 6.6 6.3 6.6 重量莫耳滲透壓 濃度,mOsm/kg 290 275 280 300 黏度,cp或mPa.s 1-3 1-3 10-15 10-15 在本發明其他實施例中,將蔗糖添加至Besivance®(指定 用於治療細菌性結膜炎之市售眼用懸浮液)中。對抗孢子 形成巴西麯黴之防腐效能測試之結果顯示添加蔗糖使得此 等組合物滿足最嚴格準則EP-A。 在另一態樣中,本發明提供製備具有提高之對抗孢子形 成微生物之防腐效能之醫藥調配物之方法。該方法包含向 醫藥調配物中添加醫藥上可接受之防腐劑及選自由D-葡萄 糖、蔗糖、麥芽糖、D-甘露糖、海藻糖、麩胺酸、其混合 J56706.doc -48 * 201204359 物及其組合組成之群之材料。 在再一態樣中,該方法包含向醫藥調配物中添加醫藥上 可接受之防腐劑及選自由D_葡萄糖、_、麥芽糖、D甘 露糖 ' 海_' Μ胺酸'其混合物及其乡且合組成之群之材 料’其中該醫藥調配物包含治療劑、緩衝液、張力調節 劑、黏度調節劑、ρΗ·調節冑、t合劑及表面活性劑,由 其組成或基本上由其組成。 在又一態樣中’該方法包含向醫藥調配物中添加醫藥上 可接受之防腐劑及選自由D•㈣糖、魏、麥芽糖、D甘 露糖、海藻糖、麵胺酸、其混合物及以合組成之群之材 料,其中該醫藥調配物包含緩衝液、張力調節齊卜黏产調 節劑、PH調節劑、螯合劑、抗氧化劑及表面活性劑?由 其組成或基本上由其組成。此等材料之非限制性實例揭示 於上文中。 該方法包含:⑴一起添加所有該等材料,及⑺將其 混合至實質上均勻。 '、 該方法亦可包含:⑴1添加並混合—些材料以產生 第-混合物;及⑺向該第一混合物令添加其餘材料,同 時繼續混合以產生該組合物。 該方法亦可包含··⑴一起添加並混合一些材料以產生 第-混合物(2)—起添加並混合其餘材料以產生第二混 合物;及⑺將該第一混合物與該第二混合物合併,同時 繼續混合以產生該組合物。 本發明之其他非限制性實施例顯示於下表中。 I56706.doc •49· 201204359 實例12 :具有消炎藥之眼用調配物 合併以下成份以產生此一調配物。 成份 w/w% 硼酸鈉 0.02 硼酸 0.5 丙三醇 0.6 丙二醇 0.6 海潘酸鈉(Protanal LF200M) 0.25 過氧化氫尿素 0.1 HAP (30%) 0.05 BHA 0.01 雙氣芬酸鈉 0.5 D-葡萄糖 0.5 純化水 補足至100 實例13 :用於治療或控制高眼内壓之眼用調配物 合併以下成份以產生用於治療或控制高眼内壓之實例性 調配物。 成份 w/w% 硼酸鈉 0.05 硼酸 0.6 丙三醇 0.75 丙二醇 0.3 海藤酸鈉(Protanal LF200M) 0.3 過氧化氫尿素 0.07 HAP (30%) 0.1 BHA 0.01 馬來酸嚷嗎洛爾(Timolol Maleate) 0.5 鹽酸多佐胺(Dorzolamide hydrochloride) 2 蔗糖 0.7 純化水 足量 實例14 :用於治療或控制眼部感染之眼用調配物 合併以下成份以產生此一調配物。 156706.doc -50- 201204359 成份 w/w% 硼酸鈉 0.02 硼酸 0.5 丙三醇 0.6 丙二醇 0.6 聚卡波非(交聯聚(丙烯酸)) 0.25 PHMB 0.01 EDTA 0.05 莫西沙星 0.5 麥芽糖 1 純化水 足量 實例1 5 :用於治療或控制眼部感染之眼用調配物 合併以下成份以產生此一調配物。 成份 w/w% 硼酸鈉 0.02 硼酸 0.5 丙三醇 1 丙二醇 0.2 羧甲基纖維素 0.25 PO-1 0.002 HAP (30%) 0.05 維生素ETGPS 0.05 加替沙星 0.3 環丙沙星 0.15 磷酸鹽緩衝液 補足至pH 6.3-6.8 D-葡萄糖 0.5 純化水 足量 實例16 :用於治療或控制眼部感染之眼用調配物 合併以下成份以產生此一調配物。 156706.doc -51 - 201204359 成份 w/w% 硼酸鈉 0.03 硼酸 0.35 丙二醇 0.6 HPMC 0.4 EDTA 0.05 苯紮氣銨 0.01 抗壞血酸 0.05 7-[(3R)-3-胺基六氫-1H-氮呼-1-基]-8-氯-1-氣丙 基-6-氟-1,4-二氩-4-側氧基-3 -喹啉曱酸單鹽酸鹽 0.3 蔗糖 0.5 磷酸鹽緩衝液 補足至pH 6.0-7.0 純化水 足量 實例17 :用於治療或控制眼部過敏症之眼用調配物 合併以下成份以產生用於治療或控制眼部過敏症之實例 性調配物。 成份 w/w% 硼酸鈉 0.06 硼酸 0.7 丙二醇 0.6 透明質酸 0.25 聚四級敍-42 0.005 二伸乙基三胺五(甲基膦酸)鈉鹽 0.05 沒食子酸 0.05 富馬酸酮替芬(Ketotifen Fumarate) 0.025 D-葡萄糖 0.5 磷酸鹽緩衝液 補足至7.0-7.6 純化水 足量 實例1 8 :用於治療或控制眼部過敏症之眼用調配物 合併以下成份以產生用於治療或控制眼部過敏症之實例 性調配物。 156706.doc -52- 201204359 成份 w/w% 硼酸鈉 0.06 硼酸 0.7 丙三醇 0.6 丙二醇 0.6 HPMC 0.4 四水過硼酸鈉 0.07 肉桂酸 0.05 EDTA 二納 0.05 HAP (30%) 0.02 鹽酸奥羅他定(Olopatadine Hydrochloride) 0.1 麥芽糖 1 磷酸鹽緩衝液 補足至pH 7-7.5 純化水 足量 實例19 :用於治療或控制眼部感染之眼用調配物 合併以下成份以產生用於治療或控制眼部感染之實例性 調配物。 成份 w/w% 硼酸鈉 0.06 硼酸 0.7 丙三醇 0.6 丙二醇 0.6 CMC 0.25 一水過硼酸鈉 0.1 四水過硼酸鈉 0.05 維生素ETPGS 0.1 HAP (30%) 0.1 阿昔洛韋 0.05 D-葡萄糖 0.5 磷酸鹽緩衝液 補足至pH 6.3-7.4 純化水 足量 實例20 :用於治療或控制眼部感染之眼用調配物 合併以下成份以產生用於治療或控制眼部感染之實例性 調配物。此調配物中所包括之聚糖係羧曱基纖維素。 156706.doc -53- 201204359 成份 w/w% 硼酸鈉 0.06 硼酸 0.7 丙三醇 0.8 丙二醇 0.4 羧曱基纖維素 0.25 PQ-1 0.001 抗壞血酸 0.1 HAP (30%) 0.1 BHA 0.02 7-[(3R)-3-胺基六氮-1H-氣呼-1-基]-8-氣-1-氯丙 基-6-氟-1,4-二氫-4-側氧基-3-喹啉曱酸單鹽酸鹽 0.3 磷酸鹽緩衝液 補足至pH 6.5-7.5 D-葡萄糖 0.6 純化水 足量 實例21 :眼用於治療或控制眼部炎症之科調配物 合併以下成份以產生用於治療或控制眼部炎症之實例性 調配物。 成份 w/w% 硼酸鈉 0.06 硼酸 0.7 丙三醇 0.6 丙二醇 0.6 透明質酸鈉 0.25 PQ-1 0.1 白藜蘆醇 0.075 抗壞血酸 0.025 HAP (30%) 0.1 氯替潑諾碳酸乙酯 0.5 D-葡萄糖 0.5 蔗糖 0.2 磷酸鹽緩衝液 補足至pH 6.5-7.5 純化水 足量 實例22 :用於治療或控制眼部炎症之眼用調配物 合併以下成份以產生用於治療或控制眼部炎症之實例性 156706.doc • 54- 201204359 調配物。 成份 w/w% 硼酸鈉 0.06 硼酸 0.7 丙三醇 0.3 丙二醇 0.8 硫酸軟骨素 0.25 四水過硼酸鈉 0.1 二伸乙基三胺五(甲基膦酸)鈉鹽 0.05 BHA 0.05 氯替潑諾碳酸乙酯 0.5 妥布黴素 0.3 D-葡萄糖 0.6 磷酸鹽緩衝液 補足至6.5 - 7.5 純化水 足量 實例23 :用於治療或控制眼部炎症之眼用調配物 合併以下成份以產生用於治療或控制眼部炎症之實例性 調配物。 成份 w/w% 硼酸鈉 0.06 硼酸 0.7 甘露醇 0.6 丙二醇 0.6 羧曱基葡聚糖 0.25 過氧化氫尿素 0.1 維生素ETPGS 0.05 HAP (30%) 0.05 地塞米松 0.1 D-葡萄糖 0.6 磷酸鹽緩衝液 補足至pH 6.5-7.5 純化水 足量 實例24 :用於治療或控制眼内壓之眼用調配物 合併以下成份以產生用於治療或控制眼内壓中之實例性 156706.doc -55- 201204359 調配物。 成份 w/w% 硼酸鈉 0.06 硼酸 0.7 山梨醇 0.6 丙二醇 0.6 海藻酸鈉 0.25 PHMB 0.005 維生素ETPGS 0.1 BHA 0.075 酒石酸溴莫尼定(Brimonidine tartrate) 2 馬來酸噻嗎洛爾 0.5 D-葡萄糖 0.7 D-甘露糖 0.2 磷酸鹽緩衝液 補足至pH 6.5-7.5 純化水 足量 實例25 :包含第二防腐劑之調配物 合併以下成份以產生實例性調配物。此調配物可用作眼 用活性劑之媒劑或用作隱形眼鏡處理、清潔、潤濕或儲存 溶液。 成份 w/w% 硼酸鈉 0.06 硼酸 0.7 丙二醇 1 海藻酸鈉 0.4 PQ-1 0.05 EDTA 二納 0.02 HAP (30%) 0.05 花色素苷(抗氧化劑) 0.06 經穩定化之氧基氣錯合物 0.01 D-葡萄糖 0.6 磷酸鹽緩衝液 補足至pH 6.5-7.5 純化水 足量 在另一態樣中,包含治療劑之本發明眼用溶液可用於治 156706.doc -56- 201204359 療諸如乾眼症、炎症、過敏症或眼部感染等眼部病況。 在再態、樣中,本發明提供製備及使用本發明醫藥調配 物之方法。本文所揭示之任—材料、化合物及成份皆適用 於與任-本發明方法—起使用或納人該方法中。 在再一態樣中’本發明提供製備醫藥調配物之方法。該 方去l3向邊藥調配物提供醫藥上可接受之防腐劑及選自 由D-葡萄糖、簾糖、麥芽糖、D_甘露糖、耗糖、楚胺 酸、其混合物及其組合組成之群之材料。 在-個實施例中,該方法包含:⑷&供初始調配物; 及(b)向該初始調配物中添加醫藥上可接受之防腐劑及選 自由D-葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、D_甘露糖、海藻糖 '麩胺 酸、其混合物及其組合組成之群之材料以產生最終醫藥調 配物。在另一實施例中,該方法進一步包含向該醫藥調配 物中添加選自由治療劑、緩衝液、張力調節劑、表面活性 劑、黏度調節劑及其他試劑組成之群之另一成份。治療劑 可選自下列之群:消炎劑、降低眼内壓之試劑、眼部神經 保護劑、抗生素、免疫抑制劑、抗過敏劑、抗病毒劑、抗 真菌劑、抗原蟲劑及其混合物。在再一實施例中,過氧化 氫來源包含可溶於水性介質之化合物》此等種類試劑、化 合物及成份中每一者之非限制性實例皆揭示於整個本說明 書中。 在再一態樣中,該方法進一步包含向該初始調配物中添 加硼酸及磷酸鹽緩衝液。 在再一態樣中,本發明提供為醫藥調配物使用者提供安 156706.doc -57- 201204359 全性或舒適度或二者之方法。該方法包含向醫藥調配物中 添加醫樂上可接受之防腐劑及選自由〇·葡萄糖、斧糖、麥 芽糖'〇·甘露糖、海藻糖、楚胺酸、其混合物及其組合: 成之群之材料’其中該醫藥上可接受之防腐劑係以不會對 普通使用者產生刺激或不適之量添加。在一個實施例中, 該醫藥調配物係眼用組合物且在眼部組織中察覺到刺激或 不適。 在再-態樣中’本發明提供用於提高醫藥調配物對抗抱 子形成微生物之防腐效能之方法。該方法包含向醫藥調配 物中添加醫藥上可接受之防腐劑及選自由D_葡萄糖、蔬 糖、麥芽糖、D-甘露糖、海藻糖、麵胺酸、其混合物及其 組合組成之群之材料。 ' 在-個實施例中’該方法包含:⑷提供初始調配物;及 (b)向該初始調配物中添加醫藥上可接受之防腐劑及選自由 D-葡萄糖、薦糖、麥芽糖、D_甘露糖、海蕩糖、麵胺酸、 其混合物及其組合組成之群之材料以產生最終醫藥調配 物。在另一貫施例中,該方法進—步包含向該醫藥調配物 中添加選自由治療劑、緩衝液、張力調節劑、表面活性 劑、黏度調節劑及其他試劑組成之群之另一成份。治療劑 可選自下列之群:消炎劑、降低眼内壓之試劑、眼部神經 保護劑、抗生素、免疫抑制劑、抗過敏劑、抗病毒劑、抗 真菌劑、抗原蟲劑及其混合物。在再一實施例中,過氧化 氫來源包含可溶於水性介質之化合物。此等種類試劑、化 合物及成份中每一者之非限制性實例皆揭示於整個本說明 156706.doc -58· 201204359 書中。 在再—態樣中’本發明提供用於提高醫藥調配物對抗孢 子形成微生物之防腐效能之方法。該方法包含向醫藥調配 物中添加醫藥上可接受之防腐劑、删酸、破酸鹽及選自由 D葡萄糖、薦糖、麥芽糖、d_甘露糖、海藻糖、麵胺酸、 其混合物及其組合組成之群之材料。 在又—態樣令,本發明提供用於提高醫藥調配物對抗孢 子形成微生物之防腐效能之方法。該方法包含向醫藥調配 物中添加j藥上可接受之防腐劑、删酸或删酸鹽緩衝液及 選自由D-葡萄糖、薦糖、麥芽糖、D-甘露糖、海藻糖、麩 胺酸、其混合物及其組合組成之群之材料。 在又一態樣中,該方法可提高該調配物對抗孢子形成微 生物之防腐效能,根據上文所揭示測試方法其滿足Ep_A準 則。 在一個實施例中,該等微生物包含孢子形成真菌。在另 一實施例中,該等微生物包含孢子形成細菌。在再一實施 例中’該等微生物包含孢子形成細菌及真菌。 儘管上文已闡述本發明之特定實施例,但熟習此項技術 者應瞭解,可對本發明作出許多等效變換、修改、替代及 變更,此不背離如隨附申請專利範圍所界定之本發明之精 神及範疇。 156706.doc •59-
Claims (1)
- 201204359 七、申請專利範圍: 1. 種醫藥調配物,其包含醫藥上可接受之防腐劑及可提 向防腐效能之材料,該材料選自由D-葡萄糠、蔗糖、麥 芽糖、D-甘露糖、海藻糠、麩胺酸、其混合物及其組合 ‘紐'成之群’其中該調配物具有提高之對抗孢子形成微生 •物之防腐效能,且其中該醫藥上可接受之防腐劑係以不 t對普通使用者產生刺激或不適之量存在。 2. 如請求項1之醫藥調配物,其中該醫藥上可接受之防腐 劑係以不能單獨滿足EP-A防腐效能準則之量存在。 3. 如請求項1之醫藥調配物,其中該醫藥調配物進一步包 含硼酸或硼酸鹽緩衝液。 4. 如請求項2之醫藥調配物,其中該醫藥調配物進一步包 含硼酸或硼酸鹽緩衝液。 5. 如請求項3之醫藥調配物,其中該醫藥調配物進一步包 含礙酸鹽。 6. 如請求項4之醫藥調配物,其中該醫藥調配物進一步包 含磷酸鹽。 7. 如請求項1之醫藥調配物,其進一步包含治療劑。 , 8.如請求項6之醫藥調配物,其進一步包含治療劑。 9. 如請求項1之醫藥調配物,其中該調配物包含溶液、懸 浮液、乳液、分散液、軟膏劑或乳霜。 10. 如請求項8之醫藥調配物,其中該調配物包含溶液或懸 浮液。 11 _如請求項8之醫藥調配物,其中該調配物包含水溶液。 156706.doc 201204359 12. —種用於提高醫藥調配物對抗孢子形成微生物之防腐效 能之方法,其包含向該醫藥調配物中添加醫藥上可接受 之防腐劑及可提高防腐效能之材料,該材料選自由葡 萄糖、薦糖、麥芽糖、D-甘露糖、海藻糖、麵胺酸、其 混合物及其組合組成之群。 13. 如請求項12之方法,其進一步包含向該醫藥調配物中添 加硼酸或硼酸鹽緩衝液。 14. 如明求項13之方法,其進一步包含向該醫藥調配物中添 加鱗酸鹽。 15. 如請求項12之方法,其中該可提高防腐效能之材料選自 由D-葡萄糖、簾糖及其組合組成之群。 16. 如叫求項12之方法,其中該可提高防腐效能之材料包含 D-葡萄糖β 1 7 ·如咕求項丨2之方法,其中該可提高防腐效能之材料包含 蔗糖。 18_如凊求項12之方法,其中該調配物滿足該Ep_A防腐效能 準則。 19.如睛求項12之方法,其中該調配物滿足該Ep_A防腐效能 準則’其中該抱子形成微生物係巴西麯黴(1 brasiliensis、。 156706.doc 201204359 四、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:156706.doc
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