BR112017006154B1

BR112017006154B1 - Composições de formação de espuma e métodos para liberar um agente ativo a uma cavidade do corpo

Info

Publication number: BR112017006154B1
Application number: BR112017006154-6A
Authority: BR
Inventors: Åke Lindal
Original assignee: Pharmiva Ab
Priority date: 2014-09-25
Filing date: 2015-09-25
Publication date: 2024-01-23
Also published as: HUE062224T2; JP2017529377A; PL3197431T3; KR102569954B1; AU2015322112B2; AU2015322112A1; WO2016048230A1; RU2017112055A3; ES2946510T3; BR112017006154A2; CN106687109A; PT3197431T; FI3197431T3; US9895311B2; RU2710019C2; EP4218803A3; RU2017112055A; JP6659674B2; CA2959717A1; EP4218803A2

Abstract

composições de formação de espuma e métodos para entregar um agente ativo a uma cavidade do corpo. é fornecida uma formulação de formação de espuma e método de tratamento de uma infecção em uma cavidade do corpo. a formulação de formação de espuma contém peróxido de hidrogênio, cristais de monoglicerídeo, pelo menos um ácido e/ou tampão que está presente em uma quantidade para fornecer um ph de 3 a 5 dentro de uma cavidade de corpo, um agente de expansão em uma quantidade para expandir a composição de formação de espuma e forma uma espuma, e água. a composição de formação de espuma é adequada para aplicação à cavidade do corpo quando expandir para formar a espuma e a forma degrada em uma temperatura do corpo para liberar peróxido de hidrogênio a tecidos na cavidade do corpo a um ph de 3 a 5. também é fornecida um veículo de composição de formação de espuma para entregar um agente ativo.

Description

Campo da Invenção

[0001] A invenção diz respeito a composições de formação de espuma e métodos para liberar um ingrediente ativo a uma cavidade do corpo. A invenção também diz respeito a um novo sistema de liberação de espuma e a um método de liberação.

Fundamentos da Invenção

[0002] Existem vários problemas associados com o tratamento de infecções transmitidas sexualmente (ITS). O excesso de uso de tratamento sistêmico com agentes ativos, tais como antibióticos, tem levado ao desenvolvimento de resistência e a diversidade das doenças, que leva à necessidade de vários tratamentos com diferentes agentes ativos que aumentam o risco de maus tratos. A dificuldade de diagnosticar é outra questão que pode tornar terapias ineficientes. Tratamento local tem até então sido ineficientes. A razão para a ineficácia do tratamento local é falta de agentes locais eficazes. Existem numerosos agentes germicidas disponíveis mas a concentração para gerar um efeito antibacteriano é cerca do mesmo como concentrações tóxicas. Uma exceção é peróxido de hidrogênio, que é endógeno e não tóxico a baixos níveis. Até agora tentativas para curar infecções vaginais com peróxido de hidrogênio falharam devido aos efeitos do peróxido degradar enzimas, tais como catalases. Existe também uma necessidade de um tratamento de curto prazo barato uma vez que ITS é muito frequente nos países em desenvolvimento com poucos recursos e poucos médicos. Desenvolvimento e fabricação de novos antibióticos é caro, enquanto a presente invenção pode ser realizada localmente a um custo razoável.

[0003] Peróxidos, e em particular peróxido de hidrogênio, são descritos na literatura como sendo ativos contra bactérias anaeróbicas envolvidas em infecções do trato vaginal e urinário representadas mas não limitadas a G. vaginosis, N. gonorrhea. A atividade é rápida, Block, S. Lea & Febiger 1983, p.243, reivindicações 2 log redução em 7 segundos. Entretanto, isto é válido apenas para condições de laboratório. Na situação clínica existem enzimas, tais como catalases degradando peróxido de hidrogênio. As catalases são geradas parcialmente pelas células de plasma disponíveis na área infectada mas também por patógenos tais como G. vaginosis e N. gonorrhea. As catalases não são ativas a pH baixo, p.ex. abaixo de 4 e tem muito pouca atividade entre pH 4 e 5. O pH em uma vagina saudável é cerca de 4,5 ou inferior e em uma idem infectada acima de pH 5. Nos homens a infecção é localizada na mucosa da uretra. O pH aqui é de alguma forma maior, cerca de 5 a 8. A presente invenção resolve este problema fornecendo um pH abaixo de 4,5 durante a fase de tratamento permitindo erradicação dos patógenos pelo peróxido de hidrogênio. O quanto antes os patógenos são mortos, lactobactéria será estabelecida na área e pH será mantido baixo pela presente invenção.

[0004] Houveram tentativas para desenvolver produtos incluindo peróxido de hidrogênio para o tratamento de infecções vaginais. No uso clínico, tal como em uma cavidade do corpo, a atividade é rapidamente destruída pelas enzimas que degradam peróxido de hidrogênio, p.ex. catalases. Uma vez que as catalases não são ativas a pH abaixo de 4 e tem uma atividade muito reduzida na faixa de pH de 4 a 5 tentativas tem sido feitas para desenvolver produtos contendo uma fonte de peróxido, incluindo peróxido de hidrogênio, para tratamento de infecções vaginais incluindo um ácido poliacrílico reduzindo pH (US 5741 525). Entretanto, tal um produto é provável a ter estabilidade ao armazenamento insuficiente com respeito ao peróxido de hidrogênio, é associado com dificuldades em autoadministração eficaz e não enche a cavidade toda seguindo administração, deixando áreas não tratadas das quais a infecção pode se espalhar. Adicionalmente, se peróxido de hidrogênio não estabilizado é exposto a matéria orgânica um processo de auto oxidação inicia degradação do conteúdo de peróxido de hidrogênio a água e oxigênio em segundos ou minutos. Isto irá diminuir a eficácia e duração do efeito do peróxido de hidrogênio. A presente invenção resolve estes problemas por estabilização e auto oxidação é menos provável de ocorrer a uma velocidade muito menor.

[0005] Na Patente US N° 7709026, Bologna et al descreve o uso de uma “fonte de peróxido de hidrogênio” em combinação com um polímero para regulação da liberação de peróxidos. Como para a patente anterior não existe registro em estabilização de peróxido de hidrogênio. Nenhum dado no efeito antimicrobiano é revelado mas deve ser baixo desde que liberação de peróxido de hidrogênio é baixo, apenas 26 mM é reivindicado, e quando diluído no fluido vaginal a concentração de peróxido de hidrogênio deve ser ainda reduzida. Desde que 20 mM ou mais é requerido para inibição de várias espécies até a baixo pH o produto não deve ser eficaz. Attassi F., Servin, A., “Individual and cooperative roles of lactic acid and hydrogen peroxide ...” FEMS Microbiological letter 394 (2010) 29-38. A presente invenção resolve este problema liberando instantaneamente, tanto quanto 88 mM de peróxido de hidrogênio a um pH mais baixo que 5, onde as catalases são ineficazes. O produto de US 7709026 é também associado com dificuldades na autoadministração eficaz e não enche a cavidade inteira seguindo administração deixando áreas não tratadas das quais a infecção pode ser espalhada.

[0006] Tratamento local de doenças nas cavidades do corpo tal como vagina, uretra, orelha, ânus e a cavidade nasal em geral requer tratamento da área inteira na cavidade do corpo. Se apenas uma parte da área é tratada de infecções locais e inflamações podem permanecer parcialmente não tratadas. Preparações intra-cavidade tais como géis, pomadas, vagitórios/supositórios e tabletes tem o inconveniente que apenas uma parte menor da superfície é tratada. No caso de liberação sistêmica de compostos ativos pela administração nas cavidades do corpo a falta de cobertura de superfície significa que apenas uma pequena quantidade de tempo para área variando no tempo é exposto. Isto irá levar a uma absorção de medicamento não prevista e a uma variação na resposta biológica e efeito médico e risco para desenvolvimento de resistência. Em contraste, o presente sistema de liberação é capaz de tratar a superfície toda de uma cavidade do corpo devido a sua estrutura cristalina sólida em uma composição selecionada para fornecer uma espuma estável mecanicamente. As cavidades do corpo podem ser cavidades do corpo naturais ou artificiais, criadas por feridas ou cirurgia.

[0007] A utilidade de usar espumas para o tratamento de cavidades do corpo é bem conhecida e descrita em Arzhavitina A, Steckel H. “Foams for pharmaceutical and cosmetic application“. Int J Pharm 2010 Jul 15; 394(1 -2): 1-17. doi: 10.1016/j.ijpharm.2010.04.028. Epub 2010 Abril, 29. Espumas contendo monoacilglicerídeos não são comuns. Em US 4684479 o uso de acilmonoglicerídeos em espumas, e formação de microbolhas é descrita. Não existe informação no ponto de fusão e o acilmonoglicerídeo não está na forma cristalina. Em US 5554315 o uso de acilmonoglicerídeos para melhorar propriedades físicas de espumas com base nos tensoativos, éteres de polioxialquileno são descritos. Em US 5693258 o uso de derivados de acilmonoglicerídeo de polioxietileno para espumas é descrito. O uso de acilmonoglicerídeos sozinho ou seus cristais não é mencionado. Em US 7141237 e US 7374747 o uso de álcoois maiores (C4 a C22), um álcool inferior (C1 a C6), água e um tensoativo para a geração de uma espuma sensível à temperatura é descrito. Nas apresentações da invenção nenhum acilmonoglicerídeo é mencionado e as formulações contém um tensoativo com base em um éster de laurinmonoglicerídeo. Em US 7 749 488, uma espuma consistindo de etanol, água, um tensoativo, um composto de ajuste de pH e um propelente é descrito na primeira reivindicação. O tensoativo é definido como um composto dos grupos de copolímeros de bloco, ácido graxo e/ou álcoois graxos etoxilados, polisorbatos gliceróis ésteres etoxilados. Uma pessoa versada na técnica pode adicionar um ou vários dos tensoativos destes grupos para a composição pretendida para fins de melhorar as propriedades físicas, mas a presente invenção é com base no uso de lipídeos cristalinos e sua fusão a temperaturas abaixo de 37°C que não é ensinada por esta patente. Em US 8,193,244 o uso de C12 monoacilglicerol em combinação com sais de alquil éster de aminoácido dibásico de cadeia longa tem sido reivindicados como uma combinação antimicrobiana sinergística, que não é relevante para uma aplicação de espuma. O uso de C12 acilmonoglicerídeo para o tratamento de otite tem sido descrito em US 8,476,319 mas não existe ensinamento do uso de acilmonoglicerídeo na forma cristalina ou de seu ponto de fusão.

[0008] Em US 8,512,723 o uso de C12 acilmonoglicerídeo é descrito. Entretanto, nesta patente o produto deve conter pelo menos 50% do composto hidrofóbico e não existe ensinamento do uso de acilmonoglicerídeo na forma cristalina e/ou sua fusão. Em US 8,586,008 uma espuma para fins tópicos contendo vários agentes médicos é apresentada. A patente ensina que o ponto de fusão desta espuma pode ser regulado com a presença de etanol. Na formulação inventada a temperatura de fusão é regulada pelas proporções de mistura dos acilmonoglicerídeos. A presença de etanol aumenta solubilidade dos acilmonoglicerídeos e assim inibindo a formação de cristais que é importante para as propriedades da espuma. A patente ensina não usar cristais na formulação.

[0009] Cristais de lipídeo de monoglicerídeo compreendendo peróxido de hidrogênio são conhecidos pela administração externa, p.ex. na pele, na forma de cremes. O peróxido de hidrogênio não é formulado a ser ativo na presença de catalases, os produtos não são adequados para administração nas cavidades do corpo, p.ex. vagina, e a formulação não pode adequadamente encher uma cavidade do corpo.

[00010] Em WO 2011039637 (Tamarkin) a reivindicação principal deste pedido de patente é “Uma composição formadora de espuma substancialmente livre de tensoativo compreendendo: a) cerca de 60% a cerca de 95% em peso de um solvente hidrofóbico, ou cerca de 1% a cerca de 80% em peso de petrolato e cerca de 15% a cerca de 94% em peso de solvente hidrofóbico, em que se combinado com a quantidade total de solvente hidrofóbico e petrolato é pelo menos cerca de 60% em peso”. Este pedido de patente não ensina o uso de lipídeos cristalinos em uma base de água para formar uma espuma.

[00011] Existe uma necessidade para melhorias no tratamento de infecções em cavidades corporais, especialmente sob condições em que os antibióticos clássicos podem não ser eficazes e/ou onde existe um risco para desenvolvimento de resistência. Existe a necessidade de um produto que possa ser administrado imediatamente após descobrir uma infecção sem qualquer risco de criar resistência antibiótica do agente infeccioso e com uma elevada probabilidade de tratamento eficiente independentemente da natureza do agente infectante, p.ex. bactérias, vírus, fungos e flagelados.

Sumário da Invenção

[00012] A invenção resolve os problemas mencionados anteriormente fornecendo um produto antisséptico geral para uso local, peróxido de hidrogênio (HP), com baixo perfil de irritação e com risco muito baixo ou abundante para o desenvolvimento de resistência. O HP é eficaz contra microrganismos que incluem bactérias, vírus, fungos e flagelados e o tratamento pode ser realizado por administrações individuais. A HP é sensível à presença de catalases e essa é uma das razões pelas quais esta substância ativa não chegou a ser totalmente utilizada. As catalases são geradas pelos patógenos envolvidos e por células endógenas de várias origens. Na presente invenção a catalase é inativada pela presença de um sistema de ácido e/ou tampão mantendo o pH suficientemente baixo para inibir as catalases.

[00013] A presente invenção compreende uma suspensão ou uma preparação semissólida contendo monoglicerídeos cristalinos, pressurizados com um propelente (agente de expansão) para formar uma espuma quando administrado. Ao administrar o produto sob a forma de espuma, o volume total da cavidade pode ser cheio. A espuma é construída para se decompor, tal como a massa fundida, a uma temperatura corporal e assim toda a superfície da cavidade será tratada. O produto é adaptado para o tratamento local de infecções causadas por microrganismos sensíveis ao peróxido de hidrogênio. A presente invenção evita o problema da degradação de HP por HP utilizando um pH que é desfavorável para a enzima.

[00014] A presente invenção também se refere a um novo sistema de liberação de formação de espuma compreendendo cristais sólidos de lipídeos que se decompõem (derretem) à temperatura corporal. A espuma é forte e estável em temperaturas de sub-decomposição (fusão), sendo assim capaz de cobrir mesmo as partes mais estreitas do volume interno das cavidades corporais. Uma vez que o volume é coberto pela espuma, a espuma é aquecida pelo corpo até a espuma atingir uma temperatura de decomposição, os cristais derretem e a espuma se rompe devido à temperatura do corpo. Os restos derretidos da espuma decomposta, um fluido de baixa viscosidade, revestem os tecidos da cavidade do corpo. Tal espuma é útil para a liberação de agentes medicamente ativos para o interior das cavidades corporais e particularmente para a liberação sistêmica através de cavidades corporais.

[00015] O cristal lipídico tem uma forma sólida que é suficiente para manter a estrutura de espuma a uma temperatura abaixo da temperatura corporal (98,6 °F ou 37 °C). A composição formadora de espuma que compreende cristais lipídicos e pelo menos um agente ativo é armazenada, e um propelente é utilizado para expandir a composição formadora de espuma e formar a espuma durante a aplicação a uma cavidade. Uma vez que a espuma está no lugar dentro da cavidade, a espuma é aquecida pelo corpo. Quando a espuma atinge uma temperatura de decomposição (a temperatura de decomposição é inferior ou igual à temperatura corporal), os cristais lipídicos fundem e a espuma se rompe liberando o gás de expansão aprisionado e o agente ativo da espuma para formar uma camada de agente ativo sobre o tecido exposto dentro da cavidade.

[00016] A invenção refere-se ainda a um método de administração de agentes ativos locais ou sistemicamente a tecidos dentro de cavidades corporais. Conforme descrito anteriormente, existem vários problemas associados com a administração intravaginal de fármacos. Uma solução para estes problemas é liberar o agente medicamente ativo sob a forma de uma espuma de lipídeos cristalinos que derretem à temperatura corporal. A espuma tem uma estrutura, abaixo da temperatura de fusão, suficientemente forte para permitir que a espuma seja distribuída em todo um volume da cavidade enquanto, ao mesmo tempo, é capaz de aderir a toda a superfície depois de fundida.

[00017] A invenção refere-se ainda à composição de formação de espuma, aqui revelada, em combinação com um dispositivo de liberação capaz de gerar uma espuma da composição e compreendendo um conduto de guia de espuma adaptada para proporcionar a liberação da espuma em uma cavidade do corpo.

[00018] Os objetivos da invenção podem ser obtidos por uma composição formadora de espuma adaptada para tratar uma doença em uma cavidade do corpo compreendendo: uma quantidade farmaceuticamente eficaz de peróxido de hidrogênio; cristais de monoglicerídeo em uma quantidade para formar uma espuma; pelo menos um ácido e/ou tampão que está presente em uma quantidade para proporcionar um pH de 3 a 5 dentro de uma cavidade do corpo; um agente de expansão em uma quantidade para expandir a composição formadora de espuma e formar uma espuma; e em que a composição formadora de espuma é adequada para aplicação à cavidade do corpo quando soprada para formar a espuma e a espuma degrada-se à temperatura do corpo para liberar o peróxido de hidrogênio para tecidos na cavidade do corpo a um pH de 3 a 5.

[00019] Os objetivos das invenções podem também ser obtidos por uma composição farmacêutica de formação de espuma para administrar um agente ativo a uma cavidade do corpo compreendendo: água; cristais lipídicos sólidos suspensos na água, tendo os cristais lipídicos sólidos um ponto de fusão no seu estado cristalino inferior a 37 °C e superior a 25°C; e um propelente para expandir a composição e formar uma espuma, em que os cristais lipídicos sólidos estão presentes em uma quantidade para suportar uma espuma quando a composição é soprada pelo propelente e a composição é adaptada para aplicação à cavidade do corpo quando soprada de modo que Quando a espuma é aquecida pela cavidade do corpo a espuma degrada- se no ponto de fusão e libera o conteúdo da espuma para os tecidos na cavidade do corpo.

[00020] Os objetivos da invenção também podem ser obtidos adaptando a composição da espuma de tal modo que, após a fusão, contate a superfície da cavidade para liberar, por exemplo, o peróxido de hidrogênio e a forma de contato é resistente à remoção por fluxo de fluido vaginal.

[00021] Os objetivos das invenções podem ser obtidos guiando o fornecimento da espuma formada a partir das composições de formação de espuma para uma cavidade de corpo com um conduto de guia de espuma adaptado para fornecer a liberação a toda a cavidade do corpo.

Breve Descrição dos Desenhos

[00022] A Figura 1 ilustra um recipiente exemplificativo.

[00023] A Figura 2 ilustra um saco de armazenamento exemplificativo.

[00024] A Figura 3 ilustra uma válvula exemplar e um conduto.

[00025] Descrição Detalhada da Invenção

[00026] Todas as % são em peso da composição total, salvo indicação em contrário. Efeitos do Peróxido de Hidrogênio

[00027] Um problema no tratamento da gonorréia é o desenvolvimento de resistência a antibióticos. Os antibióticos são específicos em sua ação e operam na membrana da célula bacteriana e pequenas alterações na síntese da parede celular podem levar à inativação do antibiótico. Os antissépticos com menos ação específica, como os peróxidos, os halogênios como o cloro e o iodo, os fenóis e os álcoois, bem como os compostos fenólicos e nitrogenados são menos propensos a gerar resistência devido ao seu efeito bactericida geral. Entretanto, a baixa especificidade leva em geral a maiores riscos para toxicidade. Dos antissépticos listados a maioria deles são inadequados para administração em cavidades corporais. Um que é adequado é o peróxido de hidrogênio (HP).

[00028] Sabe-se que os peróxidos e em particular HP é um composto antisséptico eficaz e que a maioria dos microrganismos são sensíveis à HP. Verificou-se que a presente invenção é capaz de erradicar as bactérias relevantes quando presentes em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. As quantidades preferidas de HP incluem 0,05 a 1%, mais preferencialmente 0,05 a 0,5% e mais preferencialmente 0,1 a 0,5%. Nesta aplicação, o teor de um ingrediente é dado em% em peso com base no peso total da composição.

[00029] O HP foi administrado a seres humanos durante mais de 100 anos e um problema que tem limitado a utilização de HP tem sido a auto oxidação de peróxido de hidrogênio. Este fenômeno leva a uma rápida degradação da HP assim que a HP é exposta a matéria reativa. A reação rápida leva a ferver, desenvolvimento de oxigênio um produto de degradação do HP, e o HP é consumido em minutos ou segundos. Com a presença de monoglicerídeos de acila cristalinos, de preferência de C12 a Cl, a taxa de degradação de HP no local de ação pode ser regulada e otimizada para efeito máximo. Este procedimento foi descrito na literatura para utilização na pele em concentrações mais elevadas de HP. Contudo, este procedimento não foi demonstrado para utilização em cavidades corporais, nem para pequenas quantidades de HP, tais como 0,5% e abaixo.

[00030] O HP pode ser degradado enzimaticamente, p.ex. por catalases e existem pelo menos duas fontes de catalase em infecções vaginais e uretrais e que é a catalase natural de células eucariotas e a outra é a catalase gerada pelos patógenos, isto é, N. Gonorréia e G. vaginalis. A catalase é eficaz a um pH superior a 5 e para evitar este efeito o produto contém vantajosamente um ácido de alfa-hidroxila em uma quantidade suficiente para manter o pH na cavidade do corpo entre 3 e 5, de preferência entre 3,5 e 4,5. Qualquer ácido ou sistema tampão adequado para aplicação a uma cavidade do corpo pode ser utilizado. No caso da vagina, um ácido preferido é ácido láctico uma vez que o ácido láctico já está presente na vagina. Outros agentes acidificantes preferidos são polímeros e oligômeros de ácido láctico, ácido glicólico e ácidos acrílicos ou suas combinações.

[00031] A quantidade de ácido alfa hidroxila na composição, combinações de monômeros e/ou oligômeros e/ou polímeros presentes é preferencialmente 1 a 10%, mais preferencialmente 2 a 7% e mais preferencialmente 3 a 6%. Para operar dentro de uma gama de pH mais pequena, parte do ácido pode ser substituída com o sal do ácido ou com bases para formar um tampão. O pH final deve estar preferencialmente entre 3 e 6, mais preferencialmente entre 3,5 e 5 e mais preferencialmente entre 3,5 e 4,5 quando exposto a 1 a 10 partes de fluido vaginal.

Ácido Láctico

[00032] Outra propriedade importante da presente invenção é a capacidade de regular o pH no local de aplicação. O pH em uma vagina saudável é de cerca de 4, enquanto o principal local de infecções gonorréias para homens, o tubo urinário, está entre 8 e 5, com boas oportunidades para a atividade de catalase. A presente invenção contém ácidos alfa hidroxila com o objetivo de manter o pH intra-vaginal suficientemente baixo para inibir as catalases. De preferência, a quantidade de ácido é suficiente para proporcionar um pH abaixo de 5 para inibir a atividade de catalase gerada pelos patogênios ou por células invasoras, locais ou a partir de plasma. De modo a proporcionar um pH entre 3 e 5, a utilização de pelo menos um tampão baseado em alfa hidroxila são preferidos. Um tampão preferido é tampão ácido láctico. Os pH preferidos são de pH 3 a 5 e mais preferencialmente um pH de 3,5 a 4,5. O tampão está preferencialmente presente em uma quantidade para ser capaz de manter o pH abaixo de 5 quando diluído em fluidos vaginais ou uretrais.

[00033] Estabilizantes para peróxido de Hidrogênio

[00034] A presente invenção contém pelo menos um, de preferência pelo menos dois, e mais preferencialmente vários estabilizantes para HP, a fim de evitar a auto oxidação. Os estabilizantes para HP são bem conhecidos e qualquer estabilizante adequado pode ser utilizado.

[00035] Um ácido policarboxílico tendo um comprimento de cadeia de 2 a 6 átomos de carbono, de preferência ácido oxálico tem mostrado efeitos estabilizantes sobre HP. Os ácidos podem ser adicionados à formulação como sais ou como o ácido. Um ácido mais preferido deste tipo é o ácido oxálico. Os ácidos são preferencialmente adicionados em concentrações entre 0,05 e 0,5% e mais preferencialmente entre 0,1 e 0,3%.

[00036] O estanho, na forma de um sal, quer como sal de sódio quer como pirofosfato pode estar presente em uma quantidade de 0,005 a 0,05% ou de preferência 0,01 a 0,03% correspondente à quantidade de estanho.

[00037] O ácido salicílico pode ser adicionado em uma quantidade de 0,02 a 0,5%, de preferência 0,05 a 0,2%. O ácido salicílico também pode ser adicionado como um sal de ácido salicílico. Concentrações de ácido salicílico acima de 0,5% são preferencialmente evitadas, uma vez que acima deste nível os efeitos farmacológicos do ácido salicílico podem ser esperados.

[00038] Além disso, a presente invenção pode conter um estabilizante adicional na forma de lipídeos cristalinos tais como monoglicerídeos na quantidade de 1 a 35%. Os monoglicerídeos são 1-glicerol monolaurato, C12 e 1-Glicerolmonomiristato, C14. A quantidade de e a razão entre C12 e C14 podem ser variadas dependendo da viscosidade requerida do produto final. A razão C12 a C14 pode variar de 1 a 3 a 1 a 1 para um produto de creme e 1 a 3 a 1 a 0 para um produto em forma de loção/spray com menor viscosidade. A quantidade de lipídeos em um creme pode variar entre 15 e 35%, sendo que as loções e sprays têm um teor de lipídeos preferível de 1 a 15%. Os monoglicerídeos estão na forma cristalina na formulação final. A fabricação da dispersão cristalina de monoglicerídeo é realizada por cicatrização de todos os componentes, ver exemplos, a 70 °C e arrefecer a uma taxa fixa, 0,5 a 5 °C por minuto, até a cristalização começar a 30 a 39 °C.

[00039] A presente invenção pode ser ajustada a um pH em relação à estabilidade de HP. Nesta combinação estabilizante, verificou-se que o pH preferido durante o armazenamento era de 3,5 a 4,5, o que era inesperado em vista dos ensinamentos da técnica anterior, por exemplo os de Schumb et al. e outros autores referidos na seção de fundo. Se não for tamponado, o pH na presente invenção aumenta tipicamente após a fabricação, por exemplo uma formulação que imediatamente após a fabricação tem um pH de 4,5 tipicamente aumentará para pH 5 após algumas semanas de armazenamento e permanecerá abaixo de pH 5,3 durante o período de vida útil restante.

[00040] É também possível incorporar na formulação estabilizantes adicionais tais como pirofosfato e sesquestrantes, tais como, mas não limitado a EDTA e ácidos fosfônicos, assim como ácido salicílico. Os estabilizantes físicos, contra a sedimentação dos lipídeos, tais como tensoativos polares com HLB acima de 20 e espessantes tais como derivados de ácido poliacrílico, podem também ser adicionados à formulação para melhorar as propriedades de armazenamento da composição formadora de espuma. Podem ser adicionados agentes umectantes dermatológicos tradicionais tais como glicerol e propilenoglicol em quantidades para aumentar as propriedades umectantes da composição de espuma em contato com tecido mucoso e/ou pele.

Formulações de espuma

[00041] A presente invenção pode estar sob uma forma que forma uma espuma quando pressurizada com um gás de expansão quando administrada, vantajosamente, a uma suspensão ou semissólido de baixa viscosidade e pode ser pressurizada com um gás de expansão para formar uma espuma quando administrada. Na presente formulação verificou-se que uma combinação preferível de dois monoglicerídeos, monolaurina C12 e monomicristina C14 pode criar uma espuma que se decompõe quando exposta a temperaturas acima de 33 °C. Esta concretização descreverá a utilização preferida desta espuma. No entanto, a formulação pode utilizar qualquer espuma que se decompõe quando exposta à temperatura do corpo humano, incluindo o novo sistema de liberação de espuma aqui descrito e espumas convencionais. Assim, qualquer composição formadora de espuma adequada pode ser utilizada, e a invenção não está limitada aos exemplos preferidos aqui revelados.

[00042] Para exercer um efeito antimicrobiano, a formulação deve estar em contato físico com o tecido afetado. As formulações locais na forma de fluidos e semissólidos estão apenas em contato com uma pequena parte do tecido mucoso e não são, portanto, capazes de exercer o seu efeito. Na presente formulação, a espuma primeiro preenche toda a cavidade e em segundo lugar a espuma se decompõe devido à fusão dos monoglicerídeos na cavidade. Deste modo, toda a superfície interna da cavidade do corpo tratada é coberta e tratada com a formulação quando a espuma se decompõe.

[00043] Uma espuma pode ser gerada (expandida) por adição de um propelente (agente de expansão) adequado para uso humano, exemplificado mas não limitado a propano e/ou butano. Pode ser utilizado qualquer agente de expansão apropriado, adequado, em uma quantidade suficiente para proporcionar a espuma durante a aplicação à cavidade do corpo. Uma quantidade exemplar de propelente é de 1 a 20% em peso. A quantidade de propelente pode depender da estrutura desejada da espuma.

[00044] Uso da Formulação na cavidade vaginal ou outra cavidade do corpo

[00045] A presente formulação pode ser adaptada para utilização em cavidades corporais para o tratamento de infecções causadas por bactérias anaeróbias. Exemplos de cavidades corporais adequadas são a vagina, o trato urinário, o anal e a cavidade oral. Também as infecções no nariz e nas orelhas podem ser tratadas com esta formulação.

[00046] Exemplos de infecções que podem ser tratadas com HP

[00047] O ativo, HP, é ativo contra a maioria dos microrganismos. Somente quando o microorganismo pode degradar HP, por exemplo, por catalases ou enzimas semelhantes, a capacidade antimicrobiana está comprometida. Uma vez que a presente formulação evita este efeito de catalase, a formulação pode ser utilizada amplamente. Infecções sexualmente transmissíveis, ITS, tais como gonorréia e Candida, bem como vaginose bacteriana e tricomonas podem ser possíveis de tratar com êxito com a presente invenção. Outras infecções localizadas na vagina, uretra, região anal, oral e nasal, bem como na orelha causada por bactérias sensíveis ao peróxido de hidrogênio, devem ser tratáveis com a presente invenção.

[00048] A cavidade do corpo inclui não apenas cavidades naturais em contato com o ambiente, tais como vagina, boca e garganta, região nasal, orelha, uretra e reto, mas também cavidades corporais artificiais tais como cavidades formadas durante a intervenções cirúrgicas, diálise, introdução de próteses ou feridas etc. No entanto, a cavidade deve ser capaz de acessar a partir do exterior, sem causar trauma que exclui as cavidades no coração do cérebro e da coluna vertebral, bem como a parte superior do canal gastrointestinal.

Novo Sistema de Liberação de Espuma

[00049] A nova composição de formação de espuma HP aqui descrita não se limita ao novo sistema de liberação de espuma e pode utilizar o novo sistema de liberação de espuma aqui descrito, tal como os sistemas de liberação de espuma convencionais.

[00050] Em uma modalidade do novo sistema de liberação de espuma, inventamos uma formulação de que na presença de um propelente (agente de expansão), tal como um gás fracamente solúvel em água, sob pressão para formar um líquido, é capaz de formar espumas compreendendo cristais de lipídeo (sólido). Tais cristais podem compreender lipídeos individuais ou uma mistura de lipídeos. Os lipídeos adequados são fosfolipídeos, mono e di- acilglicerídeos. N-acetil-etanolamidas e ésteres de ácido láctico e ácidos graxos. Uma vez que os lipídeos estão no seu estado cristalino, a espuma manterá a sua estrutura enquanto enche a cavidade do corpo. Os lipídeos devem estar pelo menos parcialmente no seu estado cristalino, mais preferível a 50% e ainda mais preferível a 70% e mais preferencialmente a 80% determinado por calorimetria de varrimento.

[00051] Os lipídeos cristalinos são definidos por uma estrutura repetida contínua em três dimensões, mas a natureza da repetição pode não ser a mesma em todas as direções. Os cristais podem conter bicamadas de água e lipídeo criando uma estrutura repetida de água e camadas de lipídeos em uma direção e cristais de lipídeo em duas direções. Uma maneira fácil de detectar a cristalinidade é estudar a birrefringência em microscópio. Por exemplo, uma definição de um cristal lamelar de lipídeos é um sólido cristalino com três continuidades dimensionais com as mesmas células utilizadas em duas dimensões, mas uma diferente na terceira dimensão, de pequena, o Manual de lipídeos, que pode ser estabelecido pelo ângulo amplo de Ref. de raios-X. A cristalinidade de monoglicerídeos nas composições pode ser determinada por calorimetria de varrimento diferencial, DSC. A transferência de cristais líquidos sólidos é exotérmica e dá origem a uma liberação de energia. Isto pode ser determinado por um calorímetro de varrimento.

[00052] Há várias vantagens associadas com o uso de cristais (sólidos) de lipídeos. Uma vez que o estado cristalino em geral, é o menor estado energético muito pouco vai acontecer com a estrutura durante o armazenamento. Em contraste com as emulsões e cristais líquidos, que estão a mudar ao longo do tempo por cristalização, sedimentação ou coalescência, as estruturas cristalinas de lipídeos sólidos não se alteram ao longo do tempo em uma perspectiva farmacêutica. Constituintes estáveis são consideradas uma grande vantagem no desenvolvimento de produtos farmacêuticos.

[00053] Uma outra modalidade importante da invenção é a capacidade da espuma para se decompor (derreter) à temperatura do corpo ou na cavidade do corpo. Quando os cristais de lipídeo derretem, o gás será liberado e a espuma irá decompor-se para formar uma solução que pode revestir o tecido na cavidade do corpo. O teor de espuma, agentes ativos, agentes modificadores de pH, etc. serão liberados para o tecido e o produto pode exercer o seu efeito. Tal espuma de preferência deve derreter a uma temperatura de 25 a 37 °C mais preferivelmente a entre 30 e 37 °C e mais preferencialmente a 32 a 37 °C.

[00054] Ainda uma outra modalidade da invenção é a capacidade para preencher o volume interno de uma cavidade do corpo e para cobrir uma superfície uma vez derretida para permitir agentes medicamente ativos a estarem na formulação de fazer bom contato com a membrana mucosa no local de administração.

[00055] As formulações de liberação de espuma de acordo com a presente invenção podem compreender um solvente ou meio de dispersão, vantajosamente água. A água pode fazer o balanço da composição. Os cristais de lipídeos sólidos estão presentes em uma quantidade apropriada para formar a espuma, por exemplo, de 0,5 e 25%. A composição pode também incluir compostos de regulação de pH e tonicidade e agentes farmaceuticamente ativos. As formulações podem também conter agentes para melhorar as propriedades da espuma e exemplos não limitantes são tensoativos não iónicos de HLB elevado. Exemplos de tais tensoativos são os ésteres de ácidos graxos e álcoois ou sacarídeos de natureza polar.

[00056] Em um procedimento típico, mas não limitante os cristais de lipídeos sólidos são fabricados por aquecimento do lipídeo(s) em água para 70 a 75 °C para fundir os lipídeos seguido de resfriamento até à temperatura ambiente para solidificar os cristais lamelares. O agente medicamente ativo pode ser adicionado antes, durante ou após o aquecimento e até mesmo após o resfriamento. A dispersão resfriada de cristais pode então ser diluída, se necessário, e mistura-se com outros agentes antes da embalagem em um recipiente pressurizado. Exemplos não limitantes de tais agentes são modificadores de pH, solventes, intensificadores de viscosidade, estabilizantes químicos e físicos e conservantes.

[00057] Em uma outra modalidade da invenção, o produto pode ser apresentado em um recipiente pressurizado contendo um propelente (agente de expansão) adequado. Exemplos não limitantes de propelentes adequados são propano, n-octano, isobutano e propano. Outros propelentes adequados incluem dimetil éter, metil etil éter, oxigênio, óxido nítrico e dióxido de carbono de nitrogênio. A quantidade de propelente é suficiente para formar a espuma.

[00058] Um exemplo não-limitante de um recipiente pressurizado de acordo com a invenção é mostrado nas Figuras. 1 a 3, que mostram um recipiente 2 que tem uma abertura 6. O recipiente 2 pode ser enchido com uma quantidade desejada de agente propelente 4. A bolsa compreende uma bolsa laminada 10, por exemplo uma combinação de alumínio e de polímero, fixada na tampa 8 que se encaixa dentro da abertura 6 do recipiente 2. Após a inserção da tampa 8 dentro da lata 2, o saco pode ser cheio com a composição de formação de espuma e uma quantidade desejada de agente propelente da Figura 8 pode ser dobrado para o recipiente 2 e o topo do pulverizador 12, que inclui uma válvula 14 e conduto 16 pode ser ligado. As operações de enchimento podem ser realizadas sob pressão. O conduto 16 pode ser dimensionado e adaptado para permitir a administração inicialmente para as partes da cavidade do corpo mais afastada da entrada, por exemplo, ter adequado comprimento L, e então para as partes externas, por exemplo, ao retirar o conduto 16 a partir da cavidade do corpo de uma maneira controlada e predeterminada. Tamanhos adequados para o conduto para administração vaginal são de 3 mm a 30 mm, preferivelmente 5 mm a 20 mm em diâmetro D de 20 mm a 200 milímetros, de preferência 30 milímetros a 150 milímetros de comprimento L. Um exemplo não limitante preferido de um tamanho adequado para a conduto para vaginal administração é 6,5 milímetros de diâmetro D, por 121 mm de comprimento L, como mostrado na Figura, 5mm de diâmetro D, por 121 mm de comprimento L, como mostrado na Figura, 5mm de diâmetro D, por 121 mm de comprimento L, como mostrado na Figura 3.

[00059] De acordo com outras modalidades, o sistema de fornecimento de espuma pode ser apresentado sob a forma de embalagens pressurizadas. Isto pode ser de um interior aberto, onde todo o propelente é misturado com o produto ou sob a forma de um saco no recipiente de válvula em que o produto está contido dentro de um saco de membrana polimérica/sanduíche pequena no interior do recipiente e, assim, separado da massa de o propelente como mostrado nas Figuras 1 e 2. Diferentes propelentes podem ser usados dentro e fora deste saco para otimizar as propriedades de espuma e estabilidade do produto.

[00060] Em modalidades preferidas, o sistema de fornecimento de espuma é apresentado em um recipiente pressurizado, embalagem, ou semelhante, compreende um conduto de guia de espuma adaptado para proporcionar a liberação adequada de uma das áreas da cavidade do corpo a ser tratada. Com base nos ensinamentos da presente descrição seleção de conduto podem ser feitas por um perito na arte. Um exemplo preferido do recipiente pressurizado é mostrado nas Figuras 1 a 3 não-limitantes.

[00061] Em geral, o conduto de guia de espuma está adaptado para resultar em uma cobertura da superfície da cavidade interna maior do que a alcançável na ausência do conduto, com vantagem, uma cobertura completa. Em modalidades alternativas a cobertura pode ser selecionada a partir de mais do que qualquer um dos 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% do tecido exposto com na cavidade do corpo.

[00062] Qualquer agente medicamente ativo desejado utilizado para o tratamento e/ou prevenção de uma condição, doença, infecção, ou outras, em uma cavidade do corpo pode ser utilizada na presente invenção nas suas quantidades farmaceuticamente eficazes. Os agentes clinicamente ativos incluem os aqui descritos, por exemplo, HP, antibióticos, antifúngicos, anti-inflamatórios, esteroides, anticolinérgicos, e qualquer outro agente desejado medicamente ativo.

[00063] Em outra modalidade a espuma pode ser utilizada para o tratamento de doenças locais tais como as infecções por bactérias, fungos, vírus, parasitas ou outros microrganismos. Exemplos não limitantes de tais infecções são bactérias ou fungos e vaginose infecções sexualmente transmitidas, tais como, gonorreia, sífilis e clamídia. Outros exemplos são as otites e infecções nasais, bem como o tratamento profiláctico contra a infecção ou inflamação após a cirurgia.

[00064] Outras indicações médicas adequadas para o tratamento por TNS inventado produto são processos inflamatórios locais exemplificados, mas não se limitando a vulvovaginite. Os compostos adequados são esteroides e agentes anti-inflamatórios não esteroides.

[00065] No entanto, outras indicações médicas são preparações para o tratamento de úlceras ou redução da formação de cicatrizes após úlceras geradas por cirurgia ou por outras causas. Exemplos não limitantes de compostos adequados são recolhidos a partir do grupo de fatores de crescimento ou compostos que possuem efeito sobre fatores de crescimento.

[00066] Uma outra condição médica que pode ser tratada com a formulação inventada é incontinência urinaria. Exemplos não limitantes de substâncias adequadas são compostos anticolinérgicos tais como a oxibutinina, Totterodina, Darifenacina, Sotifenaoina, Trospium, Fesoterodina e compostos relaxantes de bexiga como Myrbetriq.

[00067] A administração de espuma de cavidades do corpo pode ser utilizada para tratar uma doença sistêmica. Aplicação de uma espuma de uma cavidade do corpo pode criar uma grande área de aplicação e as condições favoráveis para a penetração através ou nas membranas mucosas.

[00068] Ainda em outras modalidades da invenção descobrimos que os agentes ativos de superfície podem ser úteis na composição. Estes agentes podem melhorar as propriedades de espuma, mas também aumentar o contato entre as superfícies cerosas, tais como na orelha, e o produto.

[00069] A invenção também se refere a métodos de tratamento de uma condição em uma cavidade do corpo compreendendo a formação de uma espuma a partir da composição formadora de espuma que compreende a HP, o peróxido de hidrogênio, os cristais de monoglicerídeos em uma quantidade suficiente para formar uma espuma, pelo menos, um ácido e/ou tampão que está presente em uma quantidade para proporcionar um pH de 3 a 5 em um cavidade do corpo e por água que funde a espuma com um agente de expansão em uma quantidade suficiente para fundir a composição de formação de espuma e formar a espuma. Os métodos incluem a aplicação de espuma para uma cavidade do corpo para os tecidos de revestimento no interior da cavidade do corpo com a composição de espuma com o agente de expansão e permitindo que o corpo para aquecer a espuma para uma temperatura de decomposição da espuma, em que se degrada de espuma e libera a HP para os tecidos da cavidade do corpo com um pH de 3 a 5. A espuma pode ser guiada por um conduto de espuma guiamento

[00070] A invenção também se refere a um método de liberação de um agente ativo para tecidos em uma cavidade do corpo que compreende a formação de uma espuma a partir de uma composição farmacêutica formadora de espuma para a liberação de um ativo a uma cavidade do corpo que compreende água, um agente ativo e cristais de lipídeos sólidos suspensão na água, os cristais de lipídeos sólidos com um ponto de fusão no estado cristalino inferior a 37 °C e mais de 25 °C por expansão da composição formadora de espuma com um agente de expansão. Aplicando a espuma a uma cavidade do corpo para os tecidos de revestimento na cavidade do corpo com a composição formadora de espuma com o agente de expansão permitindo que o corpo para aquecer a espuma para uma temperatura de decomposição da espuma, em que se degrada de espuma e libera o agente ativo para os tecidos na cavidade do corpo. A espuma pode ser guiada por um conduto de guia de espuma.

Exemplos

[00071] Exemplo 1: Variações de formulações estabilizadas de HP/monoglicerídeos/ácido lático

[00072] As formulações da Tabela 1 foram fabricadas e testadas para o teor de HP pelo método de titulação com permanganato, USP, um ensaio para o HP. A fabricação foi realizada de acordo com o procedimento seguinte. EDTA, estanato de sódio, pirofosfato de sódio, sódio e oxalato foram dissolvidos em água. Se aplicável, os agentes espessantes estão incluídos neste hidróxido de ácido láctico e sódio ponto foram adicionados e o pH ajustado. Os monoglicerídeos foram adicionados e a mistura foi aquecida para 70 a 75 °C e aí mantida durante 15 minutos enquanto se agitava. Após resfriamento lento de 15 minutos, menos de 5°C por minuto, aplicou-se a cerca de 35 quando a cristalização ocorreu seguido por um aumento da temperatura. Após a cristalização foi completada foi adicionado peróxido de hidrogênio. Os produtos foram embalados em ampolas de vidro e armazenada a 30, 50 e 70 °C. As amostras foram retiradas a 2,4 e 7 dias para os 70 °C produtos armazenados e aos 7, 14 e 30 dias para as amostras armazenadas a 50 °C e após 30 e 90 dias para os produtos armazenados a 30 °C. A análise do conteúdo de HP foi feito por um método de titulação incluindo dissolução das composições em ácido acético e a titulação para mudança de cor por permanganato de potássio.

[00073] Tabela 1. Formulações para testes de estabilidade (% p/p) * quantidade restante de peróxido de hidrogênio (mg/g)

Exemplo 2: Formação de espuma

[00074] Nós estudamos o efeito da quantidade de lipídeos sobre a capacidade de formar uma espuma e a estabilidade de HP. As formulações foram fabricadas de acordo com o exemplo 1 e aerossóis foram produzidos por, sob pressão, a adição de 8% de uma mistura 50/50 de propano e butano grau farmacêutico em um recipiente de aerossol tendo um recipiente interior de um polímero de proteger o produto contra o material metálico no recipiente.

[00075] Tabela 2. Formação de espuma contra a quantidade de monoglicerídeos (%)

[00076] Todas as três bateladas produzidas de uma espuma sólida branca, quando liberada a partir da lata quando observado a olho nu.

[00077] Exemplo 3: O efeito da utilização de estabilizantes em aerossóis

[00078] Três bateladas foram fabricadas de acordo com o Exemplo 1 e testadas quanto à estabilidade de HP usando o método do Exemplo 1. Os aerossóis foram produzidos primeiro fabricando as formulações 1, 2 e 3 de acordo com a Tabela 2 e, em seguida, sob pressão adicionando 8% de um 50/50 de mistura de propano e butano grau farmacêutico em um recipiente de pressão de aerossol tendo um recipiente interior de um polímero de proteger o produto contra o material de metal no recipiente. A estabilidade foi testada tanto para os recipientes sob pressão e para o produto armazenado em recipientes de polietileno, à pressão atmosférica.

[00079] Tabela 3. Composições em % (p/p)

[00080] Este exemplo conclui que a introdução dos sais de aumento da estabilidade de HP e que a introdução dos agentes de superfície não afetou a estabilidade.

[00081] Exemplo 4: Estabilidade de HP entre 2 e 8 C na formulação inventada

[00082] Tabela 4. Estabilidade de HP na presente composição em um recipiente pressurizado * Quantidade remanescente de HP (mg/g)

[00083] Fabricação foi realizada de acordo com o Exemplo 1 e a composição foi embalada em recipientes de alumínio equipados com um saco interior feito de laminado de polímero/alumínio. A quantidade de propelente (agente de expansão) observado na tabela 4 refere-se à quantidade de propelente em contato com a composição. O produto demonstrou uma ligeira degradação a 25 °C, mas é estável a 2-8 °C.

Exemplo 5: Efeito no N. gonorreia

[00084] Um produto de acordo com a Tabela 5 foi testado para o efeito contra Neisseria gonorreia em um meio contendo células produtoras de catalase a partir de sangue de carneiro e a partir do próprio patogênio. O produto foi fabricado de acordo com o Exemplo 1.

[00085] Tabela 5.

[00086] O produto é diluído com ágar Muller Hinton, com sangue de carneiro e sem, nas seguintes proporções, 1: 1, 01:10 e 01:15, e inoculou-se em discos de petri com uma suspensão recentemente feita de N. gonorreia.

Resultados.

[00087] Em todas as diluições, 1: 1, 1: 10 e 1: 15 N. gonorreia foram erradicadas. Um placebo foi incluído e neste disco forte crescimento foi visto. A formulação também foi diluída 1: 1000 e nestes discos foi detectado um forte crescimento.

[00088] Este exemplo demonstra um forte efeito antimicrobiano, apesar da presença de catalases.

[00089] Exemplo 6: Efeito no Gardnerella vaginalis

[00090] Neste exemplo, nós incluímos as formulações que contêm a substância ativa, monoglicerídeos e ácido láctico. As formulações foram fabricadas de acordo com o Exemplo 1. Foram testadas a concentração inibitória mínima por adição de quantidades decrescentes do ativo a um caldo contendo o agente patogênico.

[00091] Tabela 6. Formulações (%)

[00092] Tabela 7. Resultado s dos testes de Inibição *% De produto na mistura do caldo e do produto. I = inibição N = Não inibição

[00093] Os resultados indicam um forte efeito do peróxido de hidrogênio quando monoglicerídeos cristalinos estão presentes, enquanto o peróxido de hidrogênio em combinação com ácido láctico é menos eficaz e ácido láctico por si só é ineficaz após diluição a cerca de 5 vezes.

Exemplo 7: Propriedades de espuma

[00094] Ponto de fusão de espuma foi determinado.

[00095] As formulações de acordo com a Tabela 8 foram obtidas de acordo com o Exemplo.

[00096] Tabela 8. Formulações para teste de ponto de fusão

[00097] Método e resultados: A fusão das formulações foi testada por calorimetria de varrimento diferencial, DSC. A DSC 7 foi utilizada e cerca de 5 mg de cada formulação foram pesados e colocados em recipientes de alumínio. O pico de fusão das preparações foi determinado por primeiro resfriamento a cerca de 0C e, em seguida, aquecendo a 50 °C a uma taxa de 5 °C por minuto.

[00098] Os resultados mostram que a combinação dos dois monoglicerídeos torna a composição derretida quando aquecida a temperatura do corpo e fornece uma aplicação uniforme do ingrediente ativo para o tecido afetado na cavidade do corpo.

Exemplo 8: Fabricação da formulação e o conteúdo de lipídios

[00099] Tabela 10. Composições (g)

[000100] As formulações foram fabricadas por meio de aquecimento de água a 75 °C, dissolvendo-se os sais e ácido láctico na referida água, os primeiros 5 itens da lista de ingredientes e adição dos monoglicerídeos. Após 5 minutos a 75 °C, os monoglicerídeos são fundidos e a mistura é resfriada lentamente até cerca de 30 °C para se obter a cristalização e o resfriamento é interrompido. Depois da cristalização, visível como um aumento da reflexão da luz a partir da composição, resfriamento até à temperatura ambiente, < 25 °C, foi realizado. O pH foi ajustado com hidróxido de sódio e peróxido de hidrogênio foi adicionado. As composições produzidas foram acondicionadas em recipientes de granel.

[000101] Produtos, suspensões de lipídeos cristalinos em água fabricados de acordo com o Exemplo 1 e com as composições de acordo com a Tabela 10 foram embaladas sob pressão em dois tipos de recipientes de pressão, saco sobre válvula que é uma embalagem de compartimento duplo e um único dispositivo de embalagem de compartimento. Embalagem de saco na válvula, BOV, pacotes de pressão foram feitas usando um equipamento de enchimento manual a primeira composição estava cheia, em seguida, o gás foi preenchido fora do saco sobre válvula e finalmente o gás dentro do saco na válvula (em contato com a composição). O gás utilizado em contato com a composição foi butano sozinho enquanto o gás fora do saco foi uma mistura de propano e butano.

[000102] Tabela 11. Composição, recipiente de pressão de um compartimento

[000103] Tabela 12. Composição, saco na válvula

[000104] A partir do ponto de vista de acondicionamento do aerossol são possíveis ambos tipos de pacotes para usar uma vez que uma espuma branca sólida que fundiu a cerca de 35 °C foi gerado.

Exemplo 9: Estabilidade de Espuma

[000105] Dois produtos de espuma, um comercial e um de acordo com a invenção, são fabricados e embalados de pressão, e a estabilidade da espuma é testada por uma modificação de um método EP para testes de estabilidade de espuma.

[000106] Tabela 13. Composição de espuma inventada (g) Tabela 14. Espuma comercial

[000107] Estabilidade da espuma e teste de adesão

[000108] Um tubo de vidro, Volume 60 ml, com um diâmetro de 26 mm foi aquecido a 37 °C em um banho de água. O tubo de vidro foi removido e foi virado de cabeça para baixo. As espumas foram administradas no interior do tubo através de um conduto de guia de espuma até que estava cheio por um procedimento controlada compreendendo inicialmente encher o volume da cavidade mais afastada da abertura e, em seguida, retirada do conduto para otimizar o fornecimento de espuma. O tubo foi então devolvido ao banho de água. A espalhabilidade, fusão e adesão à superfície do tubo foi estudada.

Resultados:

[000109] A espuma inventada encheu o volume do tubo de vidro completamente e rapidamente. Após cerca de 30 segundos em banho de água começou a fundir e aderir à superfície. Toda a superfície interna do tubo de vidro foi coberta com a espuma fundida, como observado a olho nu. A espuma da técnica anterior quebrou em contato com a superfície e não encha o volume e apenas uma parte da superfície interior do tubo estava coberta com a espuma da técnica anterior.

[000110] Exemplo 10: As formulações destinadas para o tratamento local de infecções vaginais

[000111] Tabela 15. Exemplo de uma composição de uma espuma vaginal peróxido de hidrogênio a 3 mg/g

[000112] Uma formulação útil para o tratamento de infecções vaginais é apresentada na Tabela 8. A formulação é útil para o tratamento de infecções causadas por microrganismos que são sensíveis ao peróxido de hidrogênio. Exemplos não limitantes de tais bactérias estão associadas a vaginose bacteriana, infecções fúngicas, gonorreia, sífilis e clamídia. É também eficaz contra o vírus localmente.

[000113] Exemplo 11: Formulações destinadas para o tratamento local de infecções se a orelha ou na cavidade nasal

[000114] Tabela 16. Exemplo de uma composição de uma espuma de peróxido de hidrogênio 5 mg/g

[000115] Exemplo 12: Formulações destinadas para o tratamento local de processos inflamatórios em cavidades corporais

[000116] Os compostos adequados compreendem medicamento não esteróide anti-inflamatório, e/ou corticosteróides. Na Tabela 17 encontra-se descrito um exemplo de uma formulação de espuma de esteroides. O esteróide é dissolvido no agente propelente e está homogeneamente distribuído no produto.

[000117] Tabela 17. Exemplo de uma composição de uma espuma vaginal de mometasona 5 mg/g.

[000118] Exemplo 13: administração na vagina para incontinência urinária

[000119] Exemplos de compostos anticolinérgicos tais como Oxibutinina, tolterodina, Darifenacina, Solifenacina, Trospium, Fesoterodina e compostos relaxantes de bexiga como Myrbetriq.

Composição.

[000120] Tabela 18. Exemplo de uma composição de uma espuma vaginal de tolterodina 1 mg/g

Exemplo 14: Teste de aderência

[000121] Para investigar a capacidade da presente espuma de aderir a superfícies a experiência seguinte foi executada. Cerca de 0,4 g do produto de acordo com o Exemplo 9, Tabela 13, foi colocado dentro de um tubo de ensaio de polipropileno de 4 ml. O tubo foi aquecido em um banho de água a 37 C e a espuma fundida e vertida para fora do tubo de ensaio virando de cabeça para baixo. O tubo de ensaio foi, em seguida, lavou-se repetidamente com 0,5 ml de fluido vaginal artificial com um pH de 7,2. O fluido de lavagem foi testado para a presença de peróxido de hidrogênio usando um teste de peróxido (MQvant) que é capaz de detectar > 25 mg/l e quantitativamente entre 25 e 0,5 mg L. A composição do fluido vaginal artificial é mostrado na Tabela MM e é tomado a partir de um papel por Maria SJ Tomas E. e MariaNader-Marias "Efeito de simular meio..." na pesquisa atual de Comunicação e temas educativos e tendências em microbiologia aplicada, pp. 732-739, 2007.

[000122] Tabela 18. Composição de fluido vaginal

[000123] O fluido vaginal artificial foi ajustado com fosfato de di-hidrogenofosfato de potássio, fosfato de potássio e hidróxido de potássio dibásico a pH 7,2. Os resultados indicam que o peróxido de hidrogênio se mantém na superfície embora diluída com o fluido de lavagem sugerindo a adesão do produto ao tubo de ensaio.

[000124] Tabela 19. Peróxido de hidrogênio remanescente depois de repetidas lavagens

[000125] Os resultados experimentais aqui descritos demonstram que surpreendentemente os monoglicerídeos estabilizam o peróxido de hidrogênio na formulação de formação de espuma sob pressão, enquanto que outras formulações de formação de espuma não estabilizam o peróxido de hidrogênio. Sem estar ligado por qualquer teoria, acredita-se que os monoglicerídeos inibem a auto oxidação de peróxido de hidrogênio na formulação de formação de espuma.

[000126] Enquanto modalidades particulares da presente invenção tenham sido ilustradas e descritas, será óbvio para os peritos na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção. Pretende-se portanto abranger nas reivindicações em anexo todas estas alterações e modificações que estão dentro do escopo da presente invenção.

Claims

1. Composição farmacêutica de formação de espuma para liberação de um agente ativo a uma cavidade do corpo, caracterizada por compreender: água; cristais de lipídeo sólidos suspensos em água, em que os cristais de lipídeo sólidos têm um ponto de fusão em seu estado cristalino inferior a 37°C e superior a 25°C; e um propelente para expandir a composição e formar uma espuma, em que os cristais de lipídeo sólidos estão presentes em uma quantidade para suportar a espuma quando a composição é expandida pelo propelente, e a composição é adaptada para aplicação à cavidade do corpo quando expandida, de modo que quando a espuma é aquecida pela cavidade do corpo, a espuma degrada no ponto de fusão e libera conteúdos da espuma a tecidos na cavidade do corpo; em que os cristais de lipídeo sólidos são uma combinação dos monoacilglicerídeos monolaurina C12 e monomiristina C14.

2. Composição de formação de espuma, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelos cristais de lipídeo sólidos estarem presentes em uma quantidade de pelo menos 0,5% e no máximo 28% em peso com base no peso da composição.

3. Composição de formação de espuma, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente ativo, em que preferencialmente o agente ativo compreende peróxido de hidrogênio para o tratamento de infecções nas cavidades do corpo, ou compostos anticolinérgicos ou relaxantes de bexiga adequados para tratamento de incontinência urinária, ou compostos antiinflamatórios para o tratamento de inflamações nas cavidades do corpo.

4. Composição de formação de espuma, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo propelente compreender pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em propano, butano, isopropano, isobutano, oxigênio, nitrogênio, dimetil éter, metil etil éter e dióxido de carbono.

5. Composição de formação de espuma, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo propelente estar presente em uma quantidade de 1 a 20% em peso da composição.

6. Composição de formação de espuma, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela composição ser acondicionada em recipientes de compartimento único ou duplo.

7. Composição de formação de espuma, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela relação entre os monoacilglicerídeos ser 1:20 a 20:1.

8. Composição de formação de espuma, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela composição de formação de espuma ser acondicionada junto com instruções para uso para o tratamento de infecções vaginal, oral, anal, uretal, nasal e de ouvido, e em que as instruções para uso preferencialmente compreendem uso para tratamento local de doenças transmitidas sexualmente.

9. Composição de formação de espuma, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pela composição de formação de espuma ser acondicionada junto com instruções para uso para tratamento local de doenças transmitidas sexualmente.

10. Uso da composição de formação de espuma, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção ou doença fúngica, viral ou bacteriana, em uma cavidade do corpo.