KR20110096054A

KR20110096054A - 과불화탄소 겔 배합물

Info

Publication number: KR20110096054A
Application number: KR1020117014730A
Authority: KR
Inventors: 개리 허바드; 리차드 키랄; 맥신 퀴타로; 데보라 피 톰슨; 아론 그로스맨; 개리 클라우슨; 거브하갓 샌드후; 제랄드 클라인
Original assignee: 옥시젠 바이오테라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date: 2008-11-25
Filing date: 2009-11-17
Publication date: 2011-08-26
Also published as: ZA201104263B; CN102223877A; IL213095A0; MX2011005536A; EP2367531A4; CA2744526A1; NZ593357A; AU2009322989A2; JP2012509870A; WO2010065059A1; US20120225102A1; AU2009322989A1; EP2367531A1

Abstract

국소적 의료 및 화장품 용도를 비롯한 다양한 용도를 갖는 과불화탄소 겔 조성물이 개시된다.

Description

과불화탄소 겔 배합물{PERFLUOROCARBON GEL FORMULATIONS}

본 발명은 국소적 의료 및 화장품 용도를 비롯한 다양한 용도를 갖는 과불화탄소 겔 조성물에 관한 것이다.

본원은 2009년 10월 19일에 출원된 미국 특허 출원 제12/589,202호의 계속 출원으로서, 1) 2009년 1월 21일에 출원된 미국 가출원 제61/205,499호, 2) 2009년 1월 9일에 출원된 미국 가출원 제61/204,785호, 및 3) 2008년 11월 25일에 출원된 미국 가출원 제61/200,254호의 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다.

본원에 걸쳐, 다양한, 간행물, 발행된 특허 출원 및 특허 공보가 참고로 언급된다. 이들 문헌의 전체 개시내용은 본 발명에 관한 기술 상태를 보다 완전하게 기재하기 위해 본원에 참고로 인용된다.

배경기술

과불화탄소(PFC)는 물, 실란 및 플라즈마보다 훨씬 더 높은 농도로 대량의 많은 기체를 용해시키는 능력을 갖고 있다. 또한, PFC는 이들 기체를 용해시키기 위해 일정 거리를 수송할 수 있다. 따라서, PFC는, 조직 및 기관계에 높은 수준의 산소 또는 다른 치료 기체를 전달하는 간편하고 비싸지 않은 수단일 수 있다.

의학적 연구에서 통상적으로 사용되는 PFC는 비독성이며, 생물학적으로 불활성이며, 실온에서 약 1.5 내지 2.0 g/mL의 밀도와 산소 및 이산화탄소에 대한 높은 용해도를 갖는 바이오스태틱(biostatic) 액체이다. 이런 PFC는, 정맥내 사용을 위한 에멀젼으로서 및 액체 환기(ventilation) 제품용 순(neat) 액체로서 모두 효과적인, 기체의 담체인 것이 밝혀졌다.

본원은 겔의 총 중량에 대해 10 내지 90중량%의 과불화탄소 및 8 내지 70중량%의 물을 포함하는 과불화탄소 겔 조성물을 제공한다.

또한, 본원은 전술된 과불화탄소 겔 조성물과 조직을 접촉시킴에 의해 조직에 산소를 24시간 이하 동안 0.2 cc/시간 내지 20.0 cc/시간의 속도로 연속적으로 전달하는 방법을 제공한다.

또한, 본원은 상처, 화상(burn injury), 여드름 또는 장미증(rosacea)을 겪는 대상에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상처, 화상, 여드름 또는 장미증의 치료에 효과적인 전술된 과불화탄소 겔 조성물을 상기 대상의 피부에 국소 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

또한, 본원은 대상의 피부 탄력을 증가시키거나 피부의 잔주름, 주름 또는 흉터의 외형을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상의 피부 탄력을 증가시키거나 대상의 피부의 잔주름, 주름 또는 흉터의 외형을 감소시키는 데에 효과적인 본원에 기재된 과불화탄소 겔 조성물을 상기 대상의 피부에 국소 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

또한, 본원은

a) 수성 상 성분들을 용기에서 혼합하는 단계; b) 상기 혼합물을 균질화시키는 단계; c) 상기 혼합물에 과불화탄소를 고속 균질화 동안 시간에 걸쳐 첨가하는 단계; 및 d) 겔을 수득하는 단계를 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물의 제조 방법을 제공한다.

도 1은, 1리터의 액체 A(퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산) 또는 "FtBu") 및 1리터의 액체 B(물)(각각 초기에는 산소가 결여됨)가 공기로부터 산소를 흡수하도록 허용된, 본원에 기재된 실험의 개략도를 도시한다.
도 2는, 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산) 및 물에 대한 헨리의 법칙 흡수 등온선을 도시한다. 액체 내에 용해된 산소량은 기체와 평형된 후에 측정된다. 기체(여기서는 산소)의 분압은 변한다. 공기 중의 산소의 분압은 0.21 atm이다.
도 3은, 예상 실험의 개략도이다. 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산)은 물보다 실제로 더 무겁고, 시험되는 경우 가라 앉을 것이다. 이 예상 실험의 목적은 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산)의 층이 물 위에 위치되는 경우 수 중 산소의 농도가 평형상태에서 상이한가를 결정하는 것이다.
도 4는 다른 예상 실험을 도시한다. 케이스 A에서, 공기와 접촉하는 잘 교반된 소량의 물이 존재한다. 그러나, 공기는 2개 층으로 분할된다.
도 5는 시간 경과에 따른 도 4에서의 수 중 산소의 농도를 도시한다.

하나의 실시양태에서, 상기 과불화탄소는 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산)이다. 다른 실시양태에서, 과불화탄소는 퍼플루오로데칼린이다. 다른 실시양태에서, 과불화탄소는 트라이메틸 퍼플루오로데칼린 또는 퍼플루오로이소프로필데칼린이다.

또 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 1 내지 5중량%의 계면활성제를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 폴록사머 105 및/또는 폴록사머 188을 포함한다.

하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 0.01 내지 10중량%의 비타민 E를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 0.03중량%의 비타민 E를 포함한다.

하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 0.02 내지 3.20중량%의 보존제를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 보존제는 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드), 폴리(아크릴아미드-코-다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드) 및/또는 에틸렌 다이아민 테트라아세트산을 포함한다.

하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 90중량%의 과불화탄소, 8중량%의 물 및 2중량%의 계면활성제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 30 내지 50중량%의 과불화탄소, 48 내지 70중량%의 물 및 2중량%의 계면활성제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 86.86중량%의 과불화탄소, 10.42중량%의 물, 2.69중량%의 계면활성제 및 0.03중량%의 비타민 E를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 86.86중량%의 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산), 10.42중량%의 물, 2.43중량%의 폴록사머 105, 0.26중량%의 폴록사머 188 및 0.03중량%의 비타민 E를 포함한다.

하나의 실시양태에서, 상기 보존제는 0 내지 0.40중량%의 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드), 0.01 내지 0.80중량%의 폴리(아크릴아미드-코-다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드) 및 0.01 내지 2.00중량%의 에틸렌 다이아민 테트라아세트산을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 84 내지 88중량%의 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산), 9 내지 11중량%의 물, 2 내지 3중량%의 폴록사머 105, 0.01 내지 1중량%의 폴록사머 188, 0 내지 0.40중량%의 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드), 0.01 내지 0.80중량%의 폴리(아크릴아미드-코-다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드) 및 0.01 내지 2.00중량%의 에틸렌 다이아민 테트라아세트산을 포함한다.

하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 85.98중량%의 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산), 10.28중량%의 물, 2.45중량%의 폴록사머 105, 0.31중량%의 폴록사머 188, 0.74중량%의 폴리(아크릴아미드-코-다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드) 및 0.25중량%의 에틸렌 다이아민 테트라아세트산을 포함한다.

하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 86.73중량%의 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산), 10.37중량%의 물, 2.47중량%의 폴록사머 105, 0.31중량%의 폴록사머 188, 0.10중량%의 폴리(아크릴아미드-코-다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드) 및 0.03중량%의 에틸렌 다이아민 테트라아세트산을 포함한다.

하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 85.98중량%의 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산), 10.28중량%의 물, 2.45중량%의 폴록사머 105, 0.31중량%의 폴록사머 188, 0.25중량%의 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드), 0.50중량%의 폴리(아크릴아미드-코-다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드) 및 0.25중량%의 에틸렌 다이아민 테트라아세트산을 포함한다.

하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 86.73중량%의 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산), 10.37중량%의 물, 2.47중량%의 폴록사머 105, 0.31중량%의 폴록사머 188, 0.03중량%의 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드), 0.07중량%의 폴리(아크릴아미드-코-다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드) 및 0.03중량%의 에틸렌 다이아민 테트라아세트산을 포함한다.

하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 0.10 내지 2중량%의 구리를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 구리는 산화 구리(II)이다.

하나의 실시양태에서, 상기 과불화탄소 겔 조성물은 조직에 산소를 24시간 이하 동안 0.2 cc/시간 내지 20.0 cc/시간의 속도로 연속적으로 전달한다. 다른 실시양태에서, 상기 과불화탄소 겔 조성물은 조직에 산소를 24시간 동안 2.0 cc/시간의 속도로 연속적으로 전달한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 과불화탄소 겔 조성물은 우레아 과산화수소를 추가로 포함한다.

또한, 본원은 상처, 화상(burn injury), 여드름 또는 장미증을 겪는 대상에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 상처, 화상, 여드름 또는 장미증의 치료에 효과적인 전술된 과불화탄소 겔 조성물을 상기 대상의 피부에 국소 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다.

또한, 본원은 대상의 피부 탄력을 증가시키거나 피부의 잔주름, 주름 또는 흉터의 외형을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상의 피부 탄력을 증가시키거나 대상의 피부의 잔주름, 주름 또는 흉터의 외형을 감소시키는 데에 효과적인 본원에 기재된 과불화탄소 겔 조성물을 상기 대상의 피부에 국소 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다.

또한, 본원은

하나의 실시양태에서, 단계 a)에서 상기 수성 상 성분은 증류수, 계면활성제 및/또는 보존제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 단계 a)에서 상기 용기는 유리, 폴리에틸렌, PET 또는 스테인레스 스틸 용기이다.

하나의 실시양태에서, 단계 b)에서 상기 균질화기는 회전자(rotor) 고정자(stator) 균질화기이다. 다른 실시양태에서, 단계 b)에서 상기 혼합물은 4 내지 6분 동안 균질화된다. 다른 실시양태에서, 단계 b)에서 상기 혼합물은 5분 동안 균질화된다. 또 다른 실시양태에서, 단계 b)에서 상기 혼합물은 10,000 내지 35,000 RPM으로 균질화된다.

하나의 실시양태에서, 단계 c)에서 상기 과불화탄소는 10 내지 30분에 걸쳐 분취량으로 또는 연속으로 첨가된다.

하나의 실시양태에서, 상기 과불화탄소는 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산)이다.

본원에 기재된 다양한 요소들의 모든 조합은 본원의 범위 내에 포함된다.

상처 치료를 위한 상처 치유 및 전략의 생화학은 본원에 참고로 인용된 문헌[Chin et al., (2007) "Biochemistry of Wound Healing in Wound Care Practice" Wound Care Practice, 2^nd ed., Best Publishing, AZ.]에 기재되어 있다.

여드름 치료는 본원에 참고로 인용된 문헌[section 10, chapter 116, pp 811-813 of The Merck Manual, 17^th Edition (1999), Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, U.S.A.]에 기재되어 있다.

용어

달리 기재되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어 각각은 하기 정의를 가져야 한다.

본원에 사용된 "치유 가속화"는 치료되지 않은 대조군 대상에서의 화상/상처 회복 및 치유의 속도와 비교 시에 화상/상처 회복 및 치유의 증가된 속도를 의미한다.

"대상에 투여함"은 병적 증상을 완화 또는 치료하기 위해 약제, 약물 또는 치료제를 대상에게 제공, 분배 또는 적용하는 것을 의미한다. 국소 투여는 대상에게 본 화합물 및 조성물을 투여하는 하나의 방식이다.

"개선함"은 본원에서 언급된 증상(condition) 또는 상태가, 그 증상 또는 상태의 징후(symptom)가 줄어든 것을 의미한다. 피부 면포(comedone), 농포(pustule) 또는 구진(papule)과 관련하여 "개선함"은, 이들에 의해 발생된 불편함을 감소시키고/시키거나 이들의 외형 및/또는 물리적 크기를 감소시키는 것이다.

"항박테리아제"는 살박테리아 화합물, 예컨대 은 나이트레이트 용액, 마페나이드 아세테이트 또는 은 설파다이아진, 또는 항생제를 의미한다. 본 발명에 따르면, 항박테리아제는 "쿠프론^TM" 제품에 존재할 수 있다. "쿠프론^TM" 제품은 구리의 성질을 이용하고 고리를 텍스타일 섬유에 결합시켜 미생물, 예컨대 박테리아 및 균류에 대한 항미생물적 보호를 갖는 구리-함침된 섬유를 함유하는 직조물, 편직물 및 부직물의 생산을 가능케 한다.

"생물학적 활성제"는 생물체에 유익한 또는 유리한 효과를 갖는 물질을 의미한다.

"화상 상처(burn wound)"는 화상에 기인한 상처를 의미하며, 이는 예컨대 문헌[page 2434, section 20, chapter 276 of The Merck Manual, 17th Edition (1999),Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, U.S.A.]에 기재된 바와 같이 열 가열, 복사, 전기적 또는 화학적 가열에 의해 발생된 1도, 2도 또는 3도 손상이 있다.

소정의 목적을 성취하기에 효과적인 양에서의 "효과적인"은 과도한 유해 부작용(예컨대, 독성, 자극 또는 알러지 반응) 없이 본원의 방식으로 사용 시에 합리적 유익/위험 비로 균형잡힌 목적하는 치료적 반응을 생성하기에 충분한 성분의 양을 의미한다. 예컨대, 과도한 유해 부작용 없이 상처 치유를 촉진하는 데에 효과적인 양이다. 구체적인 효과량은 치료되는 특정 증상, 환자의 물리적 조건, 치료되는 포유류 유형, 치료 기간, 병용 치료의 성질(존재하는 경우), 및 사용되는 구체적 제제 및 화합물 및 그의 유도체의 구조와 같은 인자들에 의해 변할 것이다.

"겔"은 액체 분산된 상이 고체/반고체 연속 매질 내에 분산되어 있는, 고체/반고체 및 액체의 반고체 또는 고체 콜로이드(농도 및/또는 온도에 좌우됨)를 의미한다. 일부 겔은 교반에 의해 유체가 된 후, 비-교란되는 경우 겔 구조를 회복한다. 통상의 약학적 겔은 적용 시에 및 움직이는 경우 제품이 일시적으로 액체상으로 되게 하여 부드럽게 적용하게 한 후, 점성이 된 후 건조되는 고체이다. 다른 겔은, 반액체 반고체 혼합물이며 적용 시에 점성이 된 후 건조되는 반고체이다. "하이드로겔"은, 입자가 외부 분산 상 내에 존재하고 물이 내부 분산된 상에 존재하는 임의의 콜로이드를 의미한다.

프로피오니박테리움 아크니스(Propionibacterium acnes)에 대해 사용되는 "감염"은 대상에서 염증 반응을 일으키는 프로피오니박테리움 아크니스에 의한 대상(숙주)의 유해 콜로니화(colonization)를 의미한다.

"산소 분압(oxygen tension)" 또는 "조직 산소 분압"은 특정 조직에서 직접 측정된 국소 산소 분압이다.

"산소화된 과불화탄소"는 예컨대 포화 수준 또는 포화 미만의 수준으로 산소를 갖는 과불화탄소이다.

"약학적으로 허용가능한 담체"는 과도한 유해 부작용(예컨대, 독성, 자극 또는 알러지 반응) 없이 합리적 유익/위험 비로 균형되게 인간 및/또는 동물에 사용하기에 적합한 담체 또는 부형제를 의미한다. 이는 본 화합물을 대상에게 전달하기 위한 약학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 또는 비히클일 수 있다. 상기 담체는 액체 또는 고체일 수 있으며, 고려되는 계획된 투여방식으로 선택된다.

"약학적 활성 화합물"은 약학적 제제 내의 활성 성분인 화합물 또는 화합물들을 의미한다.

"통증 완화를 촉진하는"은 대상의 상처 또는 손상(injury), 예컨대 화상으로부터 기인한 통증 경험의 감소를 의미한다.

"생식기"는 유성 생식에 관여하고 복합 유기체의 생식계를 구성하는 신체의 소정의 해부학적 부분을 의미한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 생식기는 대상의 성기(genitalia)이다. 본원에 사용된 "성기"는 외부적으로 시각적인 생식기, 즉 수컷의 음경, 암컷의 클리토리스 및 음문을 의미한다.

"계면활성제"는 액체의 표면 장력을 저하시켜 퍼짐을 용이하게 하고 2종의 액체 사이의 계면 장력을 저하시키는 습윤제이다. 본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 상기 계면활성제는 폴록사머 105(뉴저지주 마운틴 올리브 소재의 바스프 코포레이션으로부터 플루로닉(등록상표) L35로서 입수가능함), 폴록사머 188(뉴저지주 마운틴 올리브 소재의 바스프 코포레이션으로부터 플루로닉(등록상표) F68로서 입수가능함), 폴록사머 188 폴록사머 407 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

본원에 사용된 조성물의 "국소 투여"는 대상의 피부에 대한 조성물의 적용을 의미한다. 실시양태에서, 조성물의 국소 투여는 대상의 표피에 대한 조성물의 적용이다.

상기 겔의 성분의 %를 언급하는 경우 "중량%"는 상기 겔의 총 중량에 대한 겔의 성분의 중량의 %이다.

퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산)

PFC는 예컨대 캘리포니아주 코스타 메사 소재의 옥시젠 바이오테라퓨틱스 인코포레이티드로부터 옥시사이트^TM로서 입수가능한 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산)(C₁₀F₂₀, CAS No. 84808-64-0)을 포함한다. 실시양태에서, 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산)은 하기 구조를 갖는다:

.

퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산)의 물리적 성질은 다음과 같다:

분자식: C₁₀F₂₀

분자량(g/몰): 500.08

실온에서의 물리적 상태: 액체

밀도(g/mL): 1.97

비점(℃): 147

25℃에서의 증기압(mmHg): 3.8

37℃에서의 증기압(mmHg): 4.4

동적 점도(cP): 5.378

20℃에서의 굴절율(mmHg): 1.3098

쌍극자 모멘트 계산치(Debye): 0.287

표면 장력 계산치(dyne/cm): 14.4

퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산)은 100 mL의 PFC 당 약 43 mL의 산소, 및 100 mL의 PFC 당 약 196 mL의 CO₂를 갖는다.

옥시사이트^TM는 과불화탄소 에멀젼 산소 담체이다. 옥시사이트^TM(퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산), C₁₀F₂₀, MW 약 500, 또한 F-3급-부틸사이클로헥산 또는 "FtBu"로서 공지됨)의 활성 성분은 포화 지환족 PFC이다. 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산)은 무색이고, 완전히 불활성이고, 비-수용성이고, 비-친지성인 분자이며, 이는 물보다 2배 정도의 밀도를 갖고, 147℃에서 비등한다. 옥시사이트^TM는 본원에 기재된 PFC 조성물, 방법 및 용도에서 사용될 수 있다.

PFC는 체온에서 약간 친지성이고, 피부 조직으로의 산소의 수송 및 이로부터 이산화탄소의 제거를 돕기 때문에, PFC는 조직의 상처의 치유 과정을 가속화시킬 수 있다. 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산)은 체온에서 단지 약간 친지성이고, 실온에서는 친지성이 아니다.

퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산) 겔

본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 겔은 하기와 같이 배합된다:

본원에 개시된 과불화탄소 겔 조성물 및 이의 제조 방법은 현존하는 겔 및 방법에 대해 유리하다. PFC 겔을 제조하기 위한 초기 시도는 성공적이지 못했다. 또한, 현존하는 과불화탄소 겔의 제조 방법은 최상에서 15 내지 20%의 수율을 제공한다. 본원에 개시된 방법은 80 내지 100%의 수율을 제공한다. 연구 및 실험을 통해 본 발명자들은 높은 수율로 본 발명의 겔을 성공적으로 제조하였다.

본원에 개시된 PFC 겔 조성물은 다양한 조직, 예컨대 피부에 산소를 전달하는 비히클로서 사용될 수 있다. 본원에 개시된 PFC 조성물은, 분자 산소로 예비-담지될 수 있을뿐 아니라 대기 산소를 농축할 수도 있다. 상기 조성물은 확산 구배를 통해 조직 또는 상처에 산소를 전달할 수 있다.

세포는 재생 및 번식을 위해 산소를 필요로 함은 공지되어 있다. 그러므로, 본원에 기재된 PFC 겔은 많은 용도를 갖고, 산소가 조직, 예컨대 노화 또는 손상된 피부 조직 내의 세포에 전달되는 것이 바람직한 경우에 사용될 수 있다.

PFC 작용 메커니즘의 일화적 관찰 및 간략한 논의

APF-200 겔(멀티플루오르(등록상표) APF-200 퍼플루오로이소프로필데칼린, 펜실베니아주 알렌타운 소재의 에어 프로덕츠 앤드 케미칼즈로부터 상업적으로 입수가능함)과 플루로닉(등록상표) L35 액체의 혼합물을 매우 빨갛고 고통스런 대상의 스크래치에 적용하였다.

적용한지 3시간 내에, 상기 대상은 통증의 대부분이 사라지고, 홍조(redness)도 감소한 것으로 보고하였다. 그날 밤 및 다음 날 오전까지 보다 많은 겔을 상기 스크래치에 적용하였고, 상기 스크래치는 흉터 자국이 없이 완전히 치유되었다.

PFC 겔이 작용하는 것 및 작용하지 않는 것

도 1에 도시된 실험을 고려한다: 2종의 액체(FtBu 및 물)가 공기로부터 산소를 흡수하도록 허용하였다. 도 2에 도시된 액체들에 대한 헨리의 법칙 흡수 등온선으로부터 상기 액체들이 공기 중의 산소와 평형 상태가 되는 시점에서의 산소의 양이 각각 용해되었다.

액체 내의 기체의 용해도를 측정하는 경우, 상기 용해도는 거의 항상 기체의 분압의 선형 함수이다.

FtBu의 경우, 헨리의 법칙 상수는 약 600 mg O₂/L/atm이며; 물의 경우 약 8.3 mg O₂/L/atm이다. 공기(0.21 atm에서의 O₂)와 접촉 시, FtBu는 약 126 mg의 O₂를 보유하고, 물은 약 1.7 mg/L을 보유한다(모두 25℃에서 임). 이제, 이들 값들을 FtBu(1966 g/L) 및 물(1000 g/L)의 밀도를 사용하여 중량 기준으로 전환한다:

.

상기 2종의 액체들이 함께 혼합되는 것으로 가정하고(FtBu와 물이 혼화성인 것으로 가정), 상기 혼합물 내의 산소량을 결정한다. 먼저, 상기 혼합물 내의 각 액체의 중량 분율을 결정한다:

.

액체들이 혼합되는 경우, 이들은 서로 미지인 것으로 가정하고, 일어나는 특정 분자 상호작용이 없는 것으로 가정한다. 물은 (예컨대) 수소 결합에 의해 많은 다른 용매와 매우 강한 상호작용을 가질 수 있음이 공지되어 있다. 그러나, 간략하게 하기 위해 상기 2종의 액체들은 혼화성인 것으로 가정되기 때문에, 이들은 또한 상호작용을 하지 않는 것으로 가정하기에 용이하다. 이는 PFC가 불활성인 경우 유효한 가정일 것이다. 이들 조건 하에, 체적 가산의 법칙이 유지되고, 순 액체들 내의 칭량된 용해도들의 평균으로서의 혼합물 내의 용해도가 하기와 같이 계산될 수 있다:

산소-결합 PFC를 물과 혼합시키는 것(이것이 물리적으로 가능한 경우)은 항상 물 단독의 경우보다 높은 산소 농도를 갖는 혼합물을 제공할 것이다. 칭량된 평균 계산값은 본 발명자들에 의해 제조되는 다른 겔들에 대해서도 유지되는 것으로 나타난다. 제조된 겔에 대해 본 발명자들에 의해 측정된 산소 농도는, 상기 겔 조성물 및 FtBu 및 물 내에서의 공지의 산소 용해도를 기준으로 예상되는 것의 90 내지 95%이다. 이러한 차이는 동시적으로 물의 일부를 증발시키면서 겔 조성물에 충격을 주지 않으면서 공기로부터의 산소로 겔을 완전히 포화시키는 것에 대한 어려움에 있을 수 있다.

이제, 이전 예에서의 물을 상처 조직(대부분 물임)으로 대체하는 것으로 가정하고, 도 3을 고려한다. 본 발명자들은 물과 공기 사에에 FtBu가 존재 및 부재하는 경우 평형상태에서 수 중 산소의 농도를 결정하는 것에 관심이 있다.

열역학은, 화학적 포텐셜(μ로 표시됨)이 각 상에서 정확하게 동일한 경우 별개의 상들 사이에 밀접한 접촉이 존재함을 교시한다. 소정의 온도에서, 공기 중의 산소의 화학적 포텐셜은 단지 조성(고정됨)에 의존할 것이다. 따라서, 도 3에서의 두 가지 시나리오에 대한 공기 중의 산소의 화학적 포텐셜은, 두 번째 경우에서의 FtBu 증기의 매우 적은 기여가 무시되는 경우 균등해야 한다. 두 경우 모두에서 μO₂가 공기에서와 같은 경우 및 공기와 물이 두 경우 모두에서 평형상태인 경우, 수 중 μO₂는 또한 각 경우에서 동일해야 한다(다시, 두 번째 경우에서 수 중 미량의 FtBu 용해도는 무시함). 공기에서의 경우와 같이, 수 중 μO₂는 단지 온도 및 O₂의 농도에만 의존하고, 그러므로 수 중 산소의 농도는 두 경우 모두에서 동일해야 한다. 얼마나 많은 산소가 FtBu에 용해되는가에 대해 차이가 없으며 얼마나 많은 FtBu가 존재하는가도 중요하지 않다. 각 경우, 수 중 산소의 양은 동일해야 한다(또는 공기 및 수 중 FtBu 잔류물이 계산가능하지만 아마도 측정불가한 영향을 줄 정도로 매우 근사함). 이는 상처 조직의 상부에 PFC 겔 층을 놓는 것은 상처 조직 내의 산소의 농도를 증가시킬 수 없는 것으로 결론지을 수 있다.

이제, 도 4를 고려한다. 케이스 A에서의 1/16" 층 내의 공기는 상기의 공기와 동일하지만, 독립적으로 이 층을 통해 산소를 확산시킬 수 있는 것으로 가정할 것이다. B에서, 얇은 기체 층을 동등하게 얇은 과불화탄소 액체 층으로 대체한다. 이제, 산소가 완전히 결여되었지만 질소로 충전되어 어떤 방향에서도 질소 확산이 일어나지 않는 각 경우에서 물을 사용하여 실험을 개시하는 것으로 가정한다. PFC의 경우, PFC가 초기에 O₂가 결여된 경우를 고려하고, PFC가 O₂로 포화된 경우와 비교한다(그러나, 물에서는 여전히 부재한다). 산소가 공기 층 및 PFC를 통해 확산되기 시작하고 물에 용해되기 시작하면, 각 경우에서 수 중 농도가 측정되고, 그 값을 시간에 대해 플로팅하고, 그 그래프는 도 5와 같이 나타날 수 있다(정량적).

도 5를 작도하기 위해, 단지 기체를 통한 기체의 확산 계수가 약 10^-1 cm²/초인 반면, 액체를 통해 확산하는 기체의 경우 약 10^-5 cm²/초인 것을 알아야 할 필요가 있다. 고 점도의 겔을 통해 확산하는 기체의 경우, 확산 계수는 겔의 점성 정도에 따라 10^-6 cm²/초 이하 정도로 낮게 저하될 수 있다. 즉, FtBu 층을 통한 산소의 이동은 케이스 A에서의 균등한 두께의 공기 층을 통한 산소의 이동보다 10,000배 이상 느리게 될 것이다. 케이스 A에서보다 케이스 B에서 반드시 보다 오래 물을 포화시켜야 하며, 그 외에는 모두 동일하다. 2개의 B 곡선에서, 1) 산소가 초기 O₂ 결여 층에서의 FtBu의 다른 면을 통해 침투하는 데에 필요한 유한한 시간이 존재하고, 2) 산소에 대한 FtBu의 매우 높은 용량은 초기 결여 층을, "스트림"으로부터 확산 산소의 일부를 제거하여 물로 향하게 하는 "싱크(sink)"로 만드는 것이 인정된다. 그러므로, FtBu가 또한 초기에 산소가 결여된 경우 물을 더 오래 포화시켜야 한다.

그러므로, 액체를 통해 확산하는 기체와는 달리 기체를 통해 확산하는 기체에 대한 확산 계수의 실질적 차이는 상처의 상부에 위치된 FtBu 층이 조직으로의 산소의 전달을 가속시킬 가능성을 제거한다. 실제로, 이런 층은 전달 속도를 실질적으로 느리게 할 것이다. 이는 조직이 산소에 대해 "결핍되는(starved)" 것을 결코 암시하지 않는다. 전적으로, 산소는 조직에 의한 산소의 소모 속도를 상당히 초과하는 속도로 얇은 FtBu 층을 통해 확산할 수 있을 것이다. 따라서, 조직 상부에서의 FtBu 층은 전달 과정을 가속시킬 수 없지만, 필수적으로 조직에서 산소를 빼앗지는 않는다.

그러므로, 조직의 상부에서의 PFC 층이 조직에서의 산소의 농도를 변화시킬 수 없고 조직으로의 산소의 전달을 가속시킬 수 없는 경우, PFC가 실제로 치유를 가속시키는 일화적 증거를 어떻게 합리화시킬 수 있을까. 정답은, PFC가 피부의 상부에 머무르지 않는 사실에 존재할 수 있다. 약간의 PFC 또는 겔들 중 하나를 스킨에 문지른 경우, 그 액체는 수분 내에 피부로 흡수되는 것으로 보인다. F68(고체 폴록사머)로 제조된 겔은 적용 후 2 내지 3분 내에 표면 상에 점성의 F68 필름(F68 "블룸(bloom)")을 남긴다. L35 액체 폴록사머로 제조된 겔은 보다 쾌적하고 PFC 및 물의 경우보다 천천히 흡수되지만, 최종적으로 또한 사라지는 것으로 보인다.

이제 다시 제 1 실험 및 계산에서, 이번에는 물을 조직으로 대체한다. PFC가 조직으로 신속하게 흡수되고, 어느 것이라도 이와 구속된 O₂를 운반하거나 독립적으로 확산 산소를 흡수하는 것을 가정하면, 어느 경우에서라도, PFC는 형성된 조직/PFC 혼합물에서의 평균 산소 농도를 증가시킬 것이다.

이제, 조직의 견지로부터, 고압실 압력에서 외부 O₂ 분압을 증가시키는 것과는 달리 PFC를 혼합함에 의해 수득되는 보다 높은 평균 O₂ 농도에서의 어떠한 차이가 존재하는가가 문제가 된다. 이 문제는 실시예 3에서 시험된다.

상처 및 화상 치유 및 흉터 방지 및 감소

논의된 바와 같이, 본원에 기재된 PFC 겔은 많은 용도를 갖는다. 예컨대, 본원에 기재된 PFC 겔은 보호용 상처 커버링 또는 국소 겔 상처 드레싱으로서 사용될 수 있다. 상기 상처 커버링 또는 겔 상처 드레싱은 붕대와 함께 또는 붕대에 통합되어 사용될 수 있다. 국소 겔 상처 드레싱은 상처, 예컨대 찰과상, 경미한 열상, 경미한 절단 또는 경미한 뎀(scald) 및 화상에서의 피부 표면에 대한 산소의 이용능을 증가시키기 위해 약 24시간 동안 사용될 수 있다. 상기 겔은 인간에 적용될 수 있거나 수의학적 용도로 적용될 수 있다.

산소는 상처 치유를 위한 중요 인자이다. 산소가 차단 또는 감소되는 경우(예컨대, 파괴된 모세혈관에 의함) 상처는 치유되지 않는다. 국소 적용된 PFC 겔은 산소 풍부 환경을 생성하여, 앓고 있는 피부 조직에서의 산소 농도를 증가시켜 세포가 증식되고 치유되게 한다.

PFC 겔은 또한 화상 치료에 사용될 수도 있다. 혈액 내의 잉여 산소는 혈관신생성(새로운 모세혈관의 형성)을 촉진시킨다. 화상을 입은 몇몇 대상에서, PFC 겔은 산소-결핍된 화상을 입지 않은 조직에 산소를 제공할 뿐 아니라 새로이 이식된 피부 및 화상을 입었지만 살아남은 피부를 공급하는 새로운 모세혈관 베드의 형성을 촉진한다. 또한, 연구는, PFC가 초기 화상후 지질 과산화를 억제하고 산화적 용혈에 대한 적혈구 세포의 내성을 증가시킴을 밝혀 내었다(문헌[Bekyarova, 1997]).

상처 및 화상의 치유 촉진 외에, PFC 겔은 또한 흉터 발생을 방지할 수 있다. 흉터는, 피부가 정상적으로 치유되는 데에 충분하지 않은 산소가 존재하는 경우에 생성된다. 따라서, 조직에서의 산소 농도를 증가시키는 것은 흉터의 외형을 감소시킬 수 있다.

그러므로, PFC 겔은 또한 경미한 상처를 신속하게 치유함에 의해 흉터 생성을 방지할 수 있고, 피부 조직의 산소화 및 피부 재생 기능을 활성화시킴에 의해 흉터 외형을 감소시킨다.

유사하게, PFC 겔은 조직 손상을 일으키는 절차 후의 국소 적용에 사용될 수도 있다. 예컨대, 보다 신속한 치유를 촉진시키기 위해 외과적 절개 후에 적용될 수 있다. 모세혈관은 궁극적으로 세포/조직을 산소화시킨다. 손상(외과적 절개 포함) 후, 모세혈관은 손상되어 유체를 손상된 조직에 또는 이로부터 운반할 수 없게 된다. 그 결과는 부종(swelling) 및 염증이다.

증가된 산소 수준은 혈관신생성, 새로운 모세혈관의 성장 및 손상된 모세혈관의 회복을 촉진한다. 따라서, 산소는 모세혈관의 치유를 가속화할 것이고, 그 후 유체는 다시 제거될 수 있다. 또한 PFC 겔은 동시에 조직을 산소화시킬 것이다. 부종이 감소되는 경우, 염증에 의한 통증도 또한 감소된다. 조직 손상을 초래하는 임의의 의료 절차, 예컨대 발치, 절개 등에 잠재적으로 유익할 것으로 예상된다.

다른 예에서, PFC 겔은, 진정 효과뿐만 아니라 회복 가속화 모두를 위해 미용적 수술 후(예컨대, 후-미세피부박리(post-microdermabrasion) 또는 화학적 안면 박피)에 적용될 수 있다. 이들 절차는 피부의 상부 층을 문자 그대로 박리/제거할 수 있기 때문에, 그 후 PFC 겔은 세포 전환 및 회복을 촉진할 수 있으며, 이는 국소 사용에 의해 가속화되어야 한다.

유사하게, 상기 겔은, 이전에 논의된 바와 같이 일반적으로 화상을 치료하는 동일한 방식으로 복사에 의한 화상을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

PFC 겔은 조합 치료 또는 부속 치료의 구성성분일 수 있다. 예컨대, 상기 겔은 고압성 또는 보충성 산소와 함께 또는 이들 없이 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 PFC 겔과 함께 보충성 산소가 대상에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, PFC 겔은 대상의 자체 백혈구 세포와 함께 투여되어, 치료 효율을 증가시킬 수 있다.

노화방지 화장품 용도

상기 PFC 겔은 또한, 노화방지를 촉진하기 위한 화장제로서 사용될 수 있다. 상기 PFC 겔은, 노화와 관련된 피부 결함, 예컨대 잔주름 및 주름을 감소시키는데 사용될 수 있다. 상기 PFC 겔은 또한, 흉터 감소 및 피부 탄력성 촉진에 사용될 수 있다.

나이가 듦에 따라 피부의 산소 수준이 감소하여, 잔주름 및 주름의 외관이 보다 현저해진다. 산소-풍부 겔을 적용하면, 산소 수준을 회복하고, 잔주름 및 주름을 예방할 수 있다.

산소는 또한, 콜라겐을 분해하는 파괴성 효소 콜라게나아제를 억제할 수 있다. 콜라겐은, 피부 표면을 지지하는 구조 물질 중 하나이다. 콜라겐 생성을 지원함으로써(더 높은 산소 수준을 통해 콜라게나아제를 억제함으로써), 피부는 더 탄력적으로 되고 더 젊어보일 수 있다.

따라서, 상기 PFC 겔은, 산소 사용에 의해 잔주름 및 주름을 감소시켜, 피부 재생 기능 및 콜라겐 생성을 활성화시킬 수 있다. 또한, 상기 PFC 겔은, 콜라겐 및 엘라스틴 생성을 활성화시켜 피부의 탄력성 및 탄성을 증가시킬 수 있다.

본원에 개시된 PFC 겔의 또다른 화장품 용도는 셀룰라이트의 감소이다. 상기 PFC 겔을 카페인 및 임의적으로 다이메틸 설폭사이드(DMSO)와 조합하여 국소 적용함으로써, 셀룰라이트를 감소시킬 수 있다.

여드름 및 장미증의 치료

상기 PFC 겔은 또한, 피부 질환, 예컨대 여드름 및 장미증의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 상기 PFC 겔은 여드름을 방지하고 치유하고 제거하여, 투명하고 손상없는 피부를 제공한다.

여드름은, 유전 인자, 증가된 피지 생성, 모낭의 비정상적인 케라틴화, 및 숙주 면역 반응에 의해 유발되며, 혐기성 박테리아 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)의 증가된 증식의 해로운 영향에 기인한 것으로 생각되는 피부 질환이다. 이러한 유형의 박테리아는, 여드름에서 발생하는 염증 반응의 많은 부분을 담당하며, 이는 상기 박테리아의 독소 방출에 기인하는 것으로 생각된다. 염증은, 프로피오니박테리움 아크네스가 막힌(plugged) 모낭에서 생장하고, 화학유인물질을 방출하여, 여드름의 전형적인 면포를 생성하는 염증 반응을 유도할 경우에 일어난다. 따라서, 의학적 징후는, 막힌 피지선의 박테리아-유도된 염증의 결과로 보인다. 염증은 또한, 모낭 파열 및 후속적인 액체, 박테리아 및 지방산의 피부로의 누출에 의해 증대될 수 있다. 여드름의 치료 및 예방 둘 다를 위해 전신 및 국소 항생물질이 사용된다. 프로피오니박테리움 아크네스의 수를 감소시켜 여드름의 의학적 개선을 제공하며(문헌[Thiboutot, 1997]), 최종적으로, 항생물질-내성 프로피오니박테리움 아크네스 균주의 발현을 제공하는 치료는 항생물질 치료의 실패와 연관된다(문헌[Eady et al, 1989]).

여드름의 현행 치료는, 여드름의 중증도 및 유형에 기초한 국소 요법의 선택으로 이루어진다. 국소 레티노이드, 벤조일 퍼옥사이드 및 아젤라산은 가벼운 여드름의 치료에 효과적인다. 비타민 A의 유도체인 국소 트레티오닌(레틴-A), 및 상피 내층의 박리를 정상화하여 모낭지선 배출구의 차단을 방지하는 면포용해제(comedolytic agent)가 있다. 이러한 제제는 또한, 직접적인 항염증성 효과를 갖는 것으로 나타난다. 정균 및 항염증 특성을 갖는 국소 항생물질 및 약물은 가벼운 여드름 내지 중간 여드름의 치료에 효과적이다. 전신 항생물질은 중간 내지 심한 환자에 사용된다. 심한 여드름, 흔히 결절낭성 여드름 및 염증성 여드름의 치료에는 이소트레티노인이 사용된다. 이소트레티노인(아큐탄(Accutane))은, 여드름에 기여하는 4가지 병원성 인자에 대해 작용한다. 이는, 장기간에 걸쳐 여드름을 억제하는 잠재력을 가진 유일한 약물이다. 의사가 이러한 약물을 처방하기 위해서는, 제조자의 아큐탄-관련 최기형성 관리 시스템(System to Manage Accutane-Related Teratogenicity; SMART) 프로그램의 일원으로 등록되어야만 한다. 상기 SMART 프로그램은, 원치 않는 임신을 최소화하고 이소트레티노인(이는, 임신 카테고리 X 약물임)의 가능한 심각한 부작용 및 최기형성에 대해 환자들을 교육하기 위해, 미국 식약청(FDA)과 연계하여 개발되었다.

여드름은, 혐기성 박테리아 감염에 의해서 유발될 수 있을 뿐만 아니라 박테리아의 독소 방출로 인한 염증성 반응으로서 유발될 수 있다. 혐기성 박테리아는 산소에 비-내성이며, 낮은 산화-환원 가능 부위에서 증식한다. 프로피오니박테리움 아크네스는 혐기성 박테리아이기 때문에, 산소가 없는 환경에서 번식한다. 혐기성 감염에 산소를 첨가하는 것은 박테리아를 죽이고, 여드름으로 지칭되는 피부과적 조건을 개선한다. 본원에 개시된 PFC 겔은 과량의 산소(헤모글로빈이 운반할 수 있는 것보다 약 4배량까지의 산소)를 운반할 수 있다. 상기 PFC 겔은, 확산을 통해 낮은 산소 농도 영역(예컨대, 혐기성 감염 영역)에 산소를 제공할 수 있다.

혐기성 박테리아는 통상적인 호기성 박테리아에 비해 산소의 효과에 보다 민감하다. 상기 PFC 겔이 국부적으로 적용될 경우, 여드름 병변에 국소적으로 증가된 산소를 제공하며, 고질적인 프로피오니박테리움 아크네스를 근절하고 이에 따라 여드름을 개선하는 것을 돕는다.

여드름을 가진 환자에 보조적인 국소 산소를 도입하는 것(산소화된 과불화탄소로, 또는 PFC를 통한 확산에 의해)은 현행 치료 체계에 비해, 병변의 강도 및 수를 보다 효과적으로 근절시킬 수 있다. 이는, 여드름의 정도, 기간, 중복감염 및 합병증(예컨대, 흉터 발생)을 감소시키는 것을 돕는다.

또한, 산소-풍부 환경을 기공에 제공함으로써 거대 기공이 여드름 및 잡티에 대한 기여 인자가 되는 경우, 기공을 개방하고 청결하게 유지함으로써 이들의 발발을 방지할 수 있다. 따라서, 상기 PFC 겔은 조직에 증가된 산소를 제공하고, 세포에 건강한 환경을 제공하여, 세포들이 증식 및 번성하게 한다.

국소 형태의 FtBu을, 크림, 겔, 포마드, 샴푸, 컨디셔너, 로션, 액체, 포션(potion), 폼 또는 유사 제품으로 염증 영역 및 감염된 영역에 적용하거나, 국소 항생제 또는 국소 여드름 제품(예를 들어, 레티노이드, 벤조일 퍼옥사이드, 퍼옥사이드, 이소트레티오노인 등)과 조합하여 적용하면, 프로피오니박테리움 아크네의 해로운 영향을 근절하고 방지한다. 또한, 상기 PFC 겔은 중복감염 및 여드름이 유발하는 일부 합병증(면포, 농포, 구진 등)의 예방, 완화 및 근절을 돕는다.

또한, 상기 PFC 겔은 장미증 발생과 관련된 홍조 및 농포를 제거 및/또는 감소시킬 수 있다. 이러한 조치의 경우, 여드름 및 기타 용도에 대해 기술된 동일한 원리가 적용된다. 상기 PFC 겔은 안면의 산소 수준을 증가시키며, 특히 효과적이어야 하는데, 그 이유는, 안면에 영양을 주는 모세혈관계가 매우 넓고 모세혈관들이 피부의 표면에 매우 가깝기 때문이다. 또한, 전술된 회춘 및 치유 매커니즘도 적용가능하다.

성기능 개선

또한, 상기 PFC 겔은 성기능 개선을 위해 사용될 수 있다. 특히, 상기 PFC 겔은, 대상의 성기로의 산소 전달을 증가시켜 남성 및 여성의 성기능을 개선하기 위해 국소적으로 사용될 수 있다.

상기 PFC 겔은 성기에 산소-풍부 환경을 제공하여 성적 반응 시간(흔히, 발기 빈도) 및 반응 기간을 개선한다. 특히, 상기 PFC 겔은 성기에 국소 적용되고 국지 순환계로 흡수되어 지주 평활근을 이완시키며, 이것이 발기를 유도하는 매커니즘이다.

기타 조치 및 용도

기타 조치 및 용도는 하기와 같이 요약된다:

본원에 기술된 조성물 및 방법에 사용되는 과불화탄소는, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 화장품용 담체, 및 국소 투여에 적합한 보조제를 추가로 포함할 수 있는 조성물 중에 존재할 수 있다. 국소 적용에 적합한 조성물은 약학 및 화장품 분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 조성물은, 산소화된 과불화탄소를 포함하도록 변형될 수 있다. 본원에 기술된 방법에 사용되는 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다.

구성의 다양성은, 조직 건강을 추가로 촉진시키는 추가의 이로운 생물학적 활성제를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은, 본원에 상술된 형태로 투여될 수 있다. 과불화탄소의 사용은, 병용 요법 또는 부가 요법의 성분일 수 있다. 병용 요법은 순차적 또는 동시적일 수 있다. 상기 화합물 및 조성물은 사용되는 투여 형태에 따라, 동일한 경로로 또는 2개 이상의 상이한 경로로 독립적으로 투여될 수 있다.

치료시 투여되는 상기 화합물 및 조성물의 투여량은, 특정 치료제의 약물역학적 특성 및 이의 투여 방식 및 경로; 연령, 성별, 대사 속도, 흡수 효율, 수용자의 건강 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 사용되는 동시 치료의 종류; 사용되는 치료의 빈도; 및 목적하는 치료 효과와 같은 인자에 따라 변할 수 있다.

상기 화합물 및 조성물의 투여량 단위는 단일 화합물, 또는 이 화합물과 다른 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 화합물은, 화장품 및 약학 분야에서 당업자에게 널리 공지된 투여 형태를 사용하여 표적 조직에 직접 도입될 수 있다.

상기 화합물 및 조성물은, 적합한 약학적 희석제, 연장제, 부형제, 또는 의도된 형태의 투여 면에서 적합하게 선택되고 통상적인 약학 및 화장품 관행과 일치하게 선택된 담체(본원에서는 집합적으로, "약학적으로 허용가능한 담체"로 지칭됨)와의 혼합물로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된다. 이러한 담체는 고체 또는 액체일 수 있으며, 담체의 유형은 일반적으로, 사용되는 투여 유형에 기초하여 선택된다. 적합한 액체 투여 형태의 예는 수 중 용액 또는 현탁액, 약학적으로 허용가능한 지방 및 오일, 알코올 또는 기타 유기 용매, 예를 들어 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 현탁액, 용액 및/또는 비발포성(non-effervescent) 과립으로부터 재구성된 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다. 이러한 액체 투여 형태는, 예를 들어 적합한 용매, 보존제, 유화제, 형탁제, 희석제, 감미제, 증점제 및 용융제를 함유할 수 있다.

본 발명에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참고문헌에 기술되어 있다: 문헌[7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979)]; 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981)]; 문헌[Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)]; 문헌[Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992)]; 문헌[Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995)]; 문헌[Aqueous polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989)]; 문헌[Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993)]; 문헌[Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.)]; 문헌[Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)]. 전술된 문헌들을 모두 본원에 참고로 인용한다.

상기 PFC 조성물은 임의의 하기 비독성 보조 성분을 함유할 수 있다:

상기 PFC 조성물은, 사용시 유해하지 않은 항박테리아제, 예를 들어 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질도데시늄 브로마이드, 벤질 알코올 또는 페닐에탄올을 함유할 수 있다.

상기 PFC 조성물은 또한, 완충 성분, 예를 들어 염화 나트륨, 나트륨 아세테이트, 글루코네이트 완충제, 포스페이트, 바이카보네이트, 시트레이트, 보레이트, ACES, BES, BICINE, BIS-트리스, BIS-트리스 프로판, HEPES, HEPPS, 이미다졸, MES, MOPS, PIPES, TAPS, TES, 및 트리신을 함유할 수 있다.

상기 PFC 조성물은 또한 비독성 약학적 유기 담체를 함유하거나, 이를 비독성 무기 담체와 함께 함유할 수 있다. 전형적인 약학적으로 허용가능한 담체는, 예를 들어 물, 물과 수-혼화성 용매(예컨대, 저급 알칸올 또는 아르알칸올)의 혼합물, 식물유, 땅콩유, 폴리알킬렌 글리콜, 석유계 젤리, 에틸 셀룰로스, 에틸 올레이트, 카복시메틸-셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 이소프로필 미리스테이트 및 기타 통상적으로 사용되는 허용가능한 담체이다.

상기 PFC 조성물은 또한, 비독성 유화제, 보존제, 습윤제, 보형제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 200, 300, 400 및 600, 카보왁스 1,000, 1,500, 4,000, 6,000 및 10,000; 항박테리아성 성분, 예를 들어 4급 암모늄 화합물, 저온 살균 특성을 가지며 사용시 유해하지 않은 페닐수은 염, 티메로살, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 페닐 에탄올; 완충 성분, 예를 들어 나트륨 보레이트, 나트륨 아세테이트, 글루코네이트 완충제; 및 기타 통상적인 성분, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민, 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미틸레이트, 다이옥틸 나트륨 설포석시네이트, 모노티오글리세롤, 티오소르비톨, 에틸렌다이아민 테트라아세트산을 함유할 수 있다.

상기 PFC 조성물은 또한, 사용될 수 있는 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 계면활성제, 포스포네이트, 사포닌 및 폴리에톡실화된 피마자유를 함유할 수 있지만, 바람직하게는 폴리에톡실화된 피마자유를 함유한다. 이러한 계면활성제는 시판된다. 폴리에톡실화된 피마자유는, 예를 들어 바스프(BASF)에서 크레마포어(Cremaphor)의 상표명으로 시판된다.

상기 PFC 조성물은 또한, 안과 용액에 통상적으로 사용되는 습윤제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 글리세린, 마니톨, 폴리비닐 알코올 또는 하이드록시에틸셀룰로스를 함유할 수 있으며, 희석제는 물, 증류수, 살균수 또는 인공 누액일 수 있고, 상기 습윤제는 약 0.001% 내지 약 10%의 양으로 존재한다.

본 발명의 배합물은, pH를 조절하기 위한 산 및 염기; 강장성(tonicity) 부여제, 예를 들어 소르비톨, 글리세린 및 덱스트로스; 기타 점도 부여제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 및 기타 검; 적합한 흡수 개선제, 예컨대 계면활성제, 담즙산; 안정화제, 예컨대 산화방해제, 예를 들면 바이설파이트 및 아스코르베이트; 금속 킬레이트화제, 예컨대 나트륨 에데테이트; 및 약물 용해도 개선제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함하도록 변할 수 있다. 이러한 추가적인 성분은, 시판되는 용액이 적절한 안정성을 갖도록 도와서, 필요시 이들이 컴파운딩될 필요가 없도록 한다.

최종적으로, 본 발명의 배합물은, 상기 PFC 조성물이 크림, 포마드, 샴푸, 컨디셔너, 로션, 액체, 포션, 폼, 또는 국소 적용에 적합한 유사 제품 형태가 되도록 조절될 수 있다. 다른 물질 및 가공 기술 등은 문헌[Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pa., and International Programme on Chemical Safety (IPCS)]에 개시되어 있으며, 이를 본원에 참고로 인용한다.

다양한 요소들의 모든 조합도 본 발명의 범주 이내이다.

변수 범위가 제공되는 경우, 이러한 범위 내의 모든 정수 및 이들의 1/10도 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "10 내지 90 중량%"는 10.0 중량%, 10.1 중량%, 10.2 중량%, 10.3 중량%, 10.4 중량% 등 및 90.0 중량% 이하를 포함한다.

본 발명은, 하기 실시예를 참고하여 더 잘 이해되지만, 상세한 특정 실시양태는, 첨부된 특허청구범위에서 더 충분히 기술된 바와 같은 본 발명의 예시일 뿐임을 당업자가 용이하게 이해할 것이다.

[실시예]

실시예 1: 옥시사이트 ^TM 독성 시험

옥시사이트^TM(Oxycyte) 에멀젼(60 중량/부피%. PFC)을 스프라우지 다울리(Sprauge Dawley) 래트, 사이노몰구스(Cynomolgus) 원숭이 및 인간의 정맥내 투여를 통해 체계적으로 시험하였다.

이 옥시사이트^TM 에멀젼은 좋은 내약성을 갖고(well tolerated) 독성은 없는 것으로 밝혀졌다.

실시예 2: 안정한 겔 A 내지 E

요약

생성 겔의 안정성 및 점도를 고려하면, 5가지 겔 레시피, 즉 겔 A 내지 E가 가장 성공적인 것으로 생각되었다. 각각의 겔은 물, 계면활성제(플루로닉(Pluronic) F-68 또는 플루로닉 F-127), 및 과불화탄소[퍼플루오로데칼린(PFD) 또는 재생 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산)(FtBu)]으로 구성되었다. 시험 물질, 절차 및 관련 수율%은 하기에 기술된다.

물질

1. 플루로닉 F-68: [시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) P1300-500G 배취 넘버 097K0116 CAS 9003-11-6];

2. 플루로닉 F-127: [시그마-알드리치 P2443-250G 배취 넘버 038K0113 CAS 9003-11-6];

3. 퍼플루오로데칼린, 시스와 트랜스의 95% 혼합물(PFD): [시그마-알드리치 T3251-100G 배취 넘버 078K1882 CAS 10191-41-0];

4. 재생 3급-부틸퍼플루오로사이클로헥산(FtBu): [미국 캘리포니아주 92626 코스타 메사 소재의 옥시젠 바이오테라퓨틱스 인코포레이티드(Oxygen Biotherapeutics, Inc.)];

5. 에틸 알코올(무수) 200 프루프(proof), 99.5%, A.C.S. 시약: [ACROS 61509-0040, CAS 64-17-5];

6. 증류수;

7. 20 내지 100 mL 유리 비이커;

8. 5 내지 20 mL 유리 비이커;

9. 20 내지 50 mL 코닝(Corning) 원심분리 튜브;

10. 테플론(Teflon) 뚜껑이 있는 5 내지 60 mL 유리 단지;

11. OMNI 매크로(Macro) ES 균질화기;

12. 750 Watt, 20 kHz 초음파 처리기;

13. 피셔브랜드 스푸눌렛(Fisherbrand Spoonulet) 랩 스푼;

14. 스패츌라;

15. 피펫;

16. 5 mL 놈-젝트(NORM-JECT, 등록상표) 루어 락(luer lock), 기밀 시린지; 및

17. B-D(등록상표) 26 게이지 1/2 in, 루어 락, 프리시전 글라이드(Precision Glide, 등록상표) 시린지 바늘.

시험 절차

겔 A

16.25 g의 증류수를 100 mL 유리 비이커에 칭량하여 넣었다. 이 비이커에 20 g의 PFD 및 이어서 5 g의 F-68을 가했다. 이어서, 이 비이커의 내용물을 스패츌라를 사용하여 30초 동안 손으로 교반하였다. 상기 비이커의 내용물에 OMNI 매크로 ES 균질화기의 팁을 담그고, 교반된 혼합물을 4000 rpm으로 약 5분 동안 균질화하였다. 균질화된 혼합물을 50 mL 코닝 원심분리 튜브에 부었다. 이어서, 이 절차를 3회 반복하여, 4개의 원심분리 튜브를 제조하였다. 4개의 원심분리 튜브를 모두 IEC 클리니컬 센트리퓨지(Clinical Centrifuge) 내에서 30분 동안 원심분리하였다. 각각의 튜브의 방출 유체를 쏟고, 개별적으로 칭량하였다. 각각의 튜브에 잔존하는 겔을 피셔브랜드 스푸눌렛 랩 스푼을 사용하여 떠내고, 칭량하여, 테플론 뚜껑이 있는 60 mL 유리 단지에 넣었다. 이 단지에 겔 A 라벨을 붙였다.

겔 B

16.25 g의 증류수를 칭량하여 100 mL 유리 비이커에 넣었다. 이 비이커에 20 g의 PFD 및 이어서 5 g의 F-68을 가했다. 이어서, 이 비이커의 내용물을 스패츌라를 사용하여 30초 동안 손으로 교반하였다. 상기 비이커의 내용물에 750 Watt, 20 kHz 초음파 처리기의 팁을 담그고, 교반된 혼합물을 20% 진폭으로 약 5분 동안 초음파처리하였다. 초음파처리된 혼합물을 50 mL 코닝 원심분리 튜브에 부었다. 이어서, 이 절차를 3회 반복하여, 4개의 원심분리 튜브를 제조하였다. 4개의 원심분리 튜브를 모두 IEC 클리니컬 센트리퓨지 내에서 30분 동안 원심분리하였다. 각각의 튜브의 방출 유체를 쏟고, 개별적으로 칭량하였다. 각각의 튜브에 잔존하는 겔을 피셔브랜드 스푸눌렛 랩 스푼을 사용하여 떠내고, 칭량하여, 테플론 뚜껑이 있는 60 mL 유리 단지에 넣었다. 이 단지에 겔 B 라벨을 붙였다.

겔 C

16.25 g의 증류수를 칭량하여 100 mL 유리 비이커에 넣었다. 이 비이커에 20 g의 FtBu 및 이어서 5 g의 F-127을 가했다. 이어서, 이 비이커의 내용물을 스패츌라를 사용하여 30초 동안 손으로 교반하였다. 상기 비이커의 내용물에 OMNI 매크로 ES 균질화기의 팁을 담그고, 교반된 혼합물을 4000 rpm으로 약 5분 동안 원심분리하였다. 균질화된 혼합물을 50 mL 코닝 원심분리 튜브에 부었다. 이어서, 이 절차를 3회 반복하여, 4개의 원심분리 튜브를 제조하였다. 4개의 원심분리 튜브를 모두 IEC 클리니컬 센트리퓨지 내에서 30분 동안 원심분리하였다. 각각의 튜브의 방출 유체를 쏟고, 개별적으로 칭량하였다. 각각의 튜브에 잔존하는 겔을 피셔브랜드 스푸눌렛 랩 스푼을 사용하여 떠내고, 칭량하여, 테플론 뚜껑이 있는 60 mL 유리 단지에 넣었다. 이 단지에 겔 C 라벨을 붙였다.

겔 D

16.25 g의 증류수를 칭량하여 100 mL 유리 비이커에 넣었다. 이 비이커에 20 g의 FtBu 및 이어서 5 g의 F-127을 가했다. 이어서, 이 비이커의 내용물을 스패츌라를 사용하여 30초 동안 손으로 교반하였다. 상기 비이커의 내용물에 750 Watt, 20 kHz 초음파 처리기의 팁을 담그고, 교반된 혼합물을 20% 진폭으로 약 5분 동안 초음파처리하였다. 초음파처리된 혼합물을 50 mL 코닝 원심분리 튜브에 부었다. 이어서, 이 절차를 3회 반복하여, 4개의 원심분리 튜브를 제조하였다. 4개의 원심분리 튜브를 모두 IEC 클리니컬 센트리퓨지 내에서 30분 동안 원심분리하였다. 각각의 튜브의 방출 유체를 쏟고, 개별적으로 칭량하였다. 각각의 튜브에 잔존하는 겔을 피셔브랜드 스푸눌렛 랩 스푼을 사용하여 떠내고, 칭량하여, 테플론 뚜껑이 있는 60 mL 유리 단지에 넣었다. 이 단지에 겔 D 라벨을 붙였다.

겔 E

16.25 g의 증류수를 칭량하여 100 mL 유리 비이커에 넣었다. 이 비이커에 20 g의 FtBu 및 이어서 5 g의 F-68을 가했다. 이어서, 이 비이커의 내용물을 스패츌라를 사용하여 30초 동안 손으로 교반하였다. 상기 비이커의 내용물에 OMNI 매크로 ES 균질화기의 팁을 담그고, 교반된 혼합물을 4000 rpm으로 약 5분 동안 원심분리하였다. 균질화된 혼합물을 50 mL 코닝 원심분리 튜브에 부었다. 이어서, 이 절차를 3회 반복하여, 4개의 원심분리 튜브를 제조하였다. 4개의 원심분리 튜브를 모두 IEC 클리니컬 센트리퓨지 내에서 30분 동안 원심분리하였다. 각각의 튜브의 방출 유체를 쏟고, 개별적으로 칭량하였다. 각각의 튜브에 잔존하는 겔을 피셔브랜드 스푸눌렛 랩 스푼을 사용하여 떠내고, 칭량하여, 테플론 뚜껑이 있는 60 mL 유리 단지에 넣었다. 이 단지에 겔 E 라벨을 붙였다.

과불화탄소 수율 결정

약 5 g의 각각의 겔을 개별적으로 20 mL 유리 비이커에 넣었다. 피펫을 사용하여, 2.80 g, 2.90 g, 7.00 g, 6.32 g, 및 5.48 g의 에탄올을, 각각 겔 A, 겔 B, 겔 C, 겔 D, 및 겔 E를 함유하는 비이커에 각각 가했다. 각각의 겔/에탄올 혼합물을 스패츌라를 사용하여 5분 동안 교반하였다. 각각의 교반된 혼합물을, 2개의 층(수성 층 및 과불화탄소 층)이 분리되도록 3분 동안 정치하였다. 26 게이지, 2 인치 시린지 바늘을 갖는 5 mL 시린지를 사용하여, 상기 비이커로부터 과불화탄소 층을 제거하였다. 과불화탄소 층의 중량을 기록하였다. 각각의 겔 샘플에 대해, 과불화탄소 층의 중량을 초기 겔 중량(약 5 g)으로 나누어, 각각의 겔의 과불화탄소 수율을 수득하였다.

결과

수율 데이터

과불화탄소 수율은, 제조 동안, 회수된 겔의 부분으로서 잔존하는, 첨가된 과불화탄소의 %로 정의된다. 과불화탄소 수율은 다음과 같다.

겔의 수율(%)은, 제조동안 첨가된 성분들의 총 중량에 대한 회수된 겔의 총 중량으로 정의된다. 겔 수율은 다음과 같다.

실시예 3: 안정한 겔 1 내지 4

하기 표 1은 본 발명의 4가지 바람직한 실시양태를 보여준다(겔 1 내지 4).

[표 1]

플루로닉(등록상표)은 바스프 코포레이션(BASF Corporation, 미국 뉴저지주 마운틴 올리브)의 상표명이다. 플루로닉 F-68 및 플루로닉 L-35는, 하이드록실-말단화된 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 블록 공중합체이다. 이들은 식 HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_cH를 갖는다. 아래첨자 a와 c는 일반적으로 대략 동일하고, 아래첨자 b는 일반적으로 15 이상이다. F-68은, 약 8400의 분자량을 갖는 고체이고, L-35는, 약 1900의 분자량을 갖는 액체이다.

폴리쿼터늄-6 및 폴리쿼터늄-7의 화학식은 하기 제시된다:

폴리쿼터늄 6 이온성 계면활성제/보존제

폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드)

(CAS No. 26062-79-3) (날코 메르퀘트(Nalco Merquat, 등록상표) 100)

폴리쿼터늄 7 이온성 계면활성제/보존제

폴리(아크릴아마이드-코-다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드)

(CAS No. 26590-05-06) (날코 메르퀘트(등록상표)740)

이들 물질은, 미국 일리노이주 나페르빌 소재의 날코 캄파니(Nalco Company)를 비롯한 몇몇 회사에서 시판된다. 이들 화합물을 둘 다, 고도로 극성인 다이메틸암모늄 클로라이드 4급 염을 함유한다. 하기 표 2에 제시되는 바와 같이, 많은 다른 폴리쿼트(폴리쿼트)가 존재한다. 그러나, 모두가 보존제로서 사용되는 것은 아니다.

[표 2]

EDTA는 에틸렌 다이아민 테트라아세트산이다. 화장품 보존제로서는, EDTA의 2나트륨염 및 4나트륨 염이 테트라아세트산보다 흔히 사용된다. 그러나, 이들 염(사실, 임의의 이온화 염)은 겔을 파괴하거나 겔이 형성되는 것을 방해한다.

3가지 보존제의 농도는 총 기초 겔 중량(FtBu 포함)을 기준으로 하거나("- T" 겔로 명명됨), 이 농도는 물 및 플루로닉의 중량만을 기준으로 한다("- H" 겔로 명명됨). 75, 25-T 겔 (겔 1)은, 배합물의 총 중량(FtBu 포함)을 기준으로 7500 ppm의 폴리쿼트-7 및 2500 ppm의 EDTA를 함유한다. 겔 (PQ)²-H(겔 4)는, 겔 중의 수성 상의 중량만을 기준으로 2500 ppm의 PQ-6, 5000 ppm의 PQ-7, 및 2500 ppm의 EDTA를 함유한다.

겔 형성 및 가공

먼저, 수성 상 성분(증류수, F-68, L-35, 및 선택된 보존제)을 유리, 폴리에틸렌, PET, 또는 316 스테인레스 강 용기 내에서 혼합함으로써, 겔 1 내지 4의 형성을 진행하였다. 이 혼합물을 회전자/고정자 균질화기를 사용하여 10,000 내지 35,000 RPM으로 약 5분 동안 균질화하였다. 작은 샘플(2 L 미만)에 대해서는 상기 균질화기를 사용하고, 더 큰 샘플(2 내지 5 L)에 대해서는 벤치 탑 유닛을 사용하고, 상업용 규모의 생산(5 L 초과)에 대해서는 더 큰 바닥-장착형(floor-mounted) 혼합기를 사용하였다.

수성 상의 혼합 동안, 모든 성분들이 완전히 용해될 필요는 없다. F-68은 물에 대해 제한된 용해도를 가지며, F-68이 물에 대해 포화 한계에 도달하면, 균질화는 대부분 이 고체를 매우 미세한 입자로 분산시킨다. 유사하게, 고농도의 EDTA는, 물에 대한 EDTA의 용해도 한계(20℃에서 물 중의 약 500 ppm)가 달성된 후, 미세한 입자 분산액을 제공할 수 있다.

수성 상 혼합물의 균질화 후, 과불화탄소(PFC)를 분취량으로, 또는 이후 10 내지 30분의 고속 균질화 동안 천천히 연속적으로 가했다. 겔 형성은 PFC 첨가의 나중 단계에서만 일어나는 경향이 있다. 이러한 형태의 겔은, 미국 특허 제 4,569,784 호에 교시된 바와 같이 원심분리 및 분리를 필요로 하지 않으며, 상기 특허를 본원에 참고로 인용한다.

겔 형성에 전형적인 25 내지 30분 동안 계속 균질화하면, 더 점성의 겔이 생성된다. 몇몇 배합물의 경우, 겔의 장기 안정성은 더 긴 혼합을 사용하여 개선된다. 이러한 거동을 나타내는 배합물은 시행착오에 의해 결정될 수 있다. 다른 PFC 겔도 이러한 방법으로 수득될 수 있다. 예를 들어, 유사한 레시피로 APF-200 (미국 텍사스주 라운드 락 소재의 엑스플루오르 코포레이션(Exfluor Corporation)) 또는 퍼플루오로데칼린을 사용하면, 매우 안정한 겔이 형성될 수 있다. 이러한 방법은, 광범위한 과불화탄소 용매, 및 가능하게는, 수소화불화탄소 또는 수소화염화탄소에도 적용가능할 것으로 예상된다.

겔 형성 및 가공에 영향을 주는 인자

상기 개시된 겔과 비혼화성인 많은 화합물 및 물질이 존재한다.

알코올

미량의 알코올은 즉시 또는 결과적으로 겔을 파괴시킬 것이다. 본 발명자들은, 미량의 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테코페롤(tecopherol), 클로르헥시딘 다이글루코네이트, 클로르페네신 및 글리세롤을 사용하여 이러한 거동을 관찰하였다. 1급, 2급 또는 3급 하이드록실 또는 페놀성 기를 갖는 임의의 화합물이 겔을 파괴하거나 겔의 형성을 방해하는 것으로 나타났다.

고도로 이온화된 염

고도로 이온화된 화합물(염)은 겔의 형성을 방지하거나, 형성된 겔을 파괴할 수 있다. 저수준(5000 ppm 미만)의 EDTA는 성공적으로 혼입될 수 있지만, EDTA의 2나트륨 및 4나트륨 염은 겔 형성을 방지한다. 수돗물은, 접촉 후 1 내지 24시간 내에 겔을 파괴하기에 충분한 수준의 이온을 함유한다. 중합체성 4급 암모늄 화합물은 성공적으로 첨가될 수 있지만, 벤즈알코늄 클로라이드는 ppt 수준 이하에서 겔 형성을 방지할 것이다. 겔이 형성된 후, 겔과 고도로 이온화된 염이 접촉하면, 상기 염이 기계적으로 벌크 내로 혼합 도입되지 않더라도, 상기 염은 겔을 파괴할 것이다. 종종, 겔의 한쪽 표면과, 공격적인 화합물의 무활동(quiescent) 수성 퍼들을 접촉시키는 것은, 겔을 충분히 파괴한다. 겔이 파괴되기 시작하면, 수 시간 내지 수 일에 걸쳐 계속 풀어지는 경향이 있다.

고도로 비극성인 고체 표면

고도로 비극성인 고체 표면은 상기 겔과 비혼화성이며, 신속히 또는 시간이 흐르면서 겔을 파괴할 것이다. 이는, 상기 과불화탄소가 고체 표면을 "습윤"시켜 순수한 PFC의 필름을 형성할 수 있을 때마다 발생한다. 이러한 필름은, 중력에 의해 분리되어, 상기 겔을 유지하는 용기의 바닥으로 천천히 가라앉는 경향이 있다. 이러한 과정은 상기 표면을 "새로 교체(renew)"하거나 표면을 자유롭게 하여, 더 많이 겔과 접촉하게 하며, PFC를 더 분리시킨다. 이러한 과정은, 많은 부분의 겔이 파괴되어 2개의 분명한 상이 형성될 때까지 천천히 계속된다. 본 발명자들은, 열 밀봉 라커 코팅을 갖는 포장재 필름 및 테플론(등록상표) 표면에 대해 이러한 거동을 관찰하였다. 테플론은 특히 공격적인 겔 파괴자이다. 지금까지는, 유리, 폴리에틸렌, PET, 나일론, 및 기타 비-PFC 습윤성 표면이 상기 겔과 혼화성인 것으로 보인다.

금속 표면

특정 금속 표면은, 다른 이유가 없다면 겔과 비혼화성이다. 알루미늄 표면은 PFC에 의해 용이하게 습윤되어, 겔의 분리 및 결과적으로 파괴를 유발한다. 304 스테인레스 강은, 316 스테인레스와 달리, 겔의 공격을 받으며, 겔에 의해 부식된다. 304 스테인레스의 표면은, 폴리쿼트 염의 클로라이드 음이온에 의해 쉽게 구멍이 뚫리는 옥사이드 코팅으로 부동태화된다. 일단 구멍이 뚫리면, 이러한 표면은 EDTA에 의해 공격을 받으며, 부식된다. 더 시험하면, 다른 비혼화성 금속이 관찰될 것으로 기대된다. 분명히, 이러한 겔의 상업적 생산을 위해서는 제조 물질의 선택이 중요하다.

충전 물질

몇몇 충전 물질은, 상기 겔에 부적합하다. 특히, 물에 대해 고도로 투과성인 플라스틱은 좋지 않은 선택일 것이며, 그 이유는, 이러한 플라스틱을 통한 확산에 의한 수성 상의 손실이 상기 겔을 열화시키고 결국 파괴할 것이기 때문이다. 이의 좋은 예는 PET이다. PET의 단층은 상기 겔 중의 물이 빠져나오도록 할 것이다. 그러나, PET가 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌 사이에 개재되는 경우, 폴리올레핀에 대한 물의 불량한 용해도는 투과 손실 속도를 허용가능한 수준으로 낮추어 상기 겔이 안전하게 유지될 것이다.

실시예 4: 조직 내의 산소 분압 측정

산소와 결합하는 물질(형광 마커)을 피부 조직에 주입하였다. 이 조합물은 형광성이었으며, 산소가 더 많이 존재할 수록, 형광 신호(조직 중의 산소 분압을 나타냄)가 더 강했다.

먼저, 형광 화학이 PFC 및 폴록사머에 의해 영향을 받지 않는지를 결정하였다. 이어서, 대조구로서, 상기 형광 마커를 피부에 주입하고, 산소 분압을 수득하였다. 최종적으로, 동일한 영역을 PFC 또는 PFC 겔로 처리하고, 다시 산소 분압을 수득하였다.

결과: PFC로 처리된 영역에 상기 마커를 주입한 후, 산소 분압 판독이 급등하기 시작하였으며, 이어서 상기 조직으로부터 PFC를 제거했을 때 감소하기 시작했다.

결론: 산소-결합 PFC(예컨대, FtBu 또는 APF-200)의 흡수는 실질적으로 상기 조직의 국소 산소 분압을 증가시켰다. 국소 산소 농도의 결과적인 증가는, 상처 치유 속도 및 자유-라디칼 불활성화 속도를 둘 다 증가시킬 수 있다.

실시예 5: 상처 및 화상 치유 및 흉터 방지 및 감소

실시예 5A

본원에 기술된 바와 같은 과불화탄소 겔 조성물을, 대상에 국소 투여하였다. 특히, 상기 겔을 대상의 상처에 국소 투여하였다.

상기 PFC 겔은 상처 조직의 산소 수준 및 산소 분압을 증가시켰다. 또한, 상기 겔은 상처 치유를 가속화하였다. 또한, 상기 과불화탄소는 좋은 내약성을 갖고, 독성은 갖지 않았다.

실시예 5B

본원에 기술된 바와 같은 과불화탄소 겔 조성물을 대상에 국소 투여하였다. 특히 상기 겔을 대상의 화상 상처에 국소 투여하였다.

상기 PFC 겔은, 화상을 입은 조직 및 주변 조직의 산소 수준 및 산소 분압을 증가시켰다. 또한, 상기 겔은 화상 상처의 치유를 가속화하였다. 또한, 상기 과불화탄소는 좋은 내약성을 갖고, 독성은 갖지 않았다.

실시예 5C

본원에 기술된 바와 같은 과불화탄소 겔 조성물을 대상에 국소 투여하였다. 특히, 상기 겔을 대상의 상처 또는 흉터에 국소 투여하였다.

상기 PFC 겔은 상처 또는 흉터 조직에서 산소 수준 및 산소 분압을 증가시켰다. 또한, 상기 겔은 상처 치유를 가속화하고, 흉터의 외관을 완화하고 감소시켰다. 또한, 상기 과불화탄소는 좋은 내약성을 갖고, 독성은 갖지 않았다.

실시예 6: 노화방지 촉진

실시예 6A

본원에 기술된 바와 같은 과불화탄소 겔 조성물을 대상에 국소 투여하였다. 특히, 상기 겔을 대상의 피부에 국소 투여하였다.

상기 PFC 겔은 피부 조직의 산소 수준 및 산소 분압을 증가시켰다. 또한, 상기 겔은, 노화와 관련된 피부 결함의 외관(예컨대, 잔주름 및 주름)을 감소시켰다. 또한, 상기 겔은, 상기 겔이 적용되는 피부의 탄력성을 향상시켰다. 또한, 상기 과불화탄소는 좋은 내약성을 갖고, 독성은 갖지 않았다.

실시예 6B

카페인과 혼합된, 본원에 기술된 바와 같은 과불화탄소 겔 조성물을 대상에 국소 투여하였다. 특히, 이러한 겔 혼합물을, 대상 상의 셀룰라이트에 영향을 받은 피부에 국소 투여하였다.

이러한 PFC 겔 혼합물은 피부 조직의 산소 수준 및 산소 분압을 증가시켰다. 또한, 상기 겔 혼합물은, 이 혼합물이 적용되는 셀루라이트의 외관을 감소시켰다. 또한, 상기 과불화탄소는 좋은 내약성을 갖고, 독성은 갖지 않았다.

실시예 7: 여드름 및 장미증의 치료

실시예 7A

본원에 기술된 바와 같은 과불화탄소 겔 조성물을, 여드름을 겪고 있는 대상의 피부의 여드름 부위에 국소 투여하였다. 상기 PFC 겔을 국소 투여하는 것은, 대상의 여드름을 치료하는데 효과적이었다. 여드름 감소는 현저하였으며, 여드름과 관련된 피부 외관 특성도 감소하였다.

실시예 7B

본원에 기술된 바와 같은 과불화탄소 겔 조성물을, 보통 여드름을 겪고 있는 대상의 여드름 부위에 국소 투여하였다. 상기 PFC 겔을 국소 투여하는 것은, 존재하는 보통 여드름의 중증도를 감소시키고 대상의 보통 여드름의 중증도를 예방하거나 추가로 감소시킴으로써, 대상의 여드름-상처를 감소시키는데 효과적이었다.

실시예 7C

본원에 기술된 바와 같은 과불화탄소 겔 조성물을, 대상의 피부 모낭에서 프로피오니박테리움 아크네스 감염을 겪고 있는 대상에 국소 투여하였다. 이 조성물을 피부 모낭 또는 피부 모낭으로 둘러싸인 피부 영역에 적용하였다. 상기 PFC 겔을 국소 투여하는 것은, 대상의 피부 모낭의 프로프오니박테리움 아크네스 감염을 감소시키는데 효과적이었다.

실시예 7D

본원에 기술된 바와 같은 과불화탄소 겔 조성물을, 대상의 진피에서 프로피오니박테리움 아크네스 감염을 겪고 있는 대상의 피부에 국소 투여하였다. 상기 조성물을, 감염된 진피를 포함하는 피부에 적용하였다. 상기 PFC 겔을 국소 투여하는 것은, 대상의 진피에서 프로피오니박테리움 아크네스의 증식을 감소시키는데 효과적이었다.

실시예 7E

본원에 기술된 바와 같은 과불화탄소 겔 조성물을, 여드름에 민감한 대상의 피부에 국소 투여하였다. 상기 PFC 겔을 국소 투여하는 것은, 대상의 여드름을 방지하거나 감소시키는데 효과적이었다.

실시예 7F

본원에 기술된 바와 같은 과불화탄소 겔 조성물을, 피부 내부 및/또는 상부에 프로피오니박테리움 아크네스가 존재하는 대상의 피부에 국소 투여하였다. 상기 PFC 겔을 국소 투여하는 것은, 대상의 피부 내부 및/또는 상부의 프로피오니박테리움 아크네스를 죽이는데 효과적이었다.

상기 실시예들에서, 상기 조성물의 투여는 일 당 1회, 2회 또는 3회였다. 상기 투여는, 1주, 2주, 3주, 4주, 또는 그 이상의 기간 동안 매일 반복될 수 있다. 상기 투여는, 필요한 경우 수 개월 또는 수 년의 기간 동안 지속될 수 있다.

실시예 7G

본원에 기술된 바와 같은 과불화탄소 겔 조성물을, 장미증을 겪고 있는 대상의 피부에서 장미증 부위에 국소 투여하였다. 과불화탄소 또는 산소화된 과불화탄소를 포함하는 조성물을 국소 투여하는 것은, 대상의 장미증을 치료하는데 효과적이었다. 장미증 감소는 현저하였으며, 장미증과 관련된 피부 외관 특성도 감소되었다.

실시예 8: 성기능 개선

실시예 8A

본원에 기술된 바와 같은 과불화탄소 겔 조성물을, 인간 남성 대상의 성기에 국소 투여하였다. 국소 산소 분압 및 야간 발기를 평가하였다. 또한, 삶의 질(QOL) 변화 데이터를 수집하고, 평가하였다.

상기 조직에서 산소 수준 및 산소 분압이 증가하였다. 또한, 대상의 삶의 질이 개선되었다. 또한, 상기 과불화탄소는 좋은 내약성을 갖고, 독성은 갖지 않았다.

실시예 8B

본원에 기술된 바와 같은 과불화탄소 겔 조성물을 인간 남성 및 여성 대상의 성기에 국소 투여하였다. 상기 PFC 겔을 매일 1회 또는 2회 투여하였다. 국소 산소 분압 및 야간 발기(남성에서)를 평가하였다. 또한, 삶의 질(QOL) 변화 데이터를 수집하고, 평가하였다.

Claims

겔의 총 중량에 대해 10 내지 90중량%의 과불화탄소 및 8 내지 70중량%의 물을 포함하는 과불화탄소 겔 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 과불화탄소가 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산)인, 과불화탄소 겔 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 조성물이 1 내지 5중량%의 계면활성제를 추가로 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 3 항에 있어서,
상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 4 항에 있어서,
상기 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 폴록사머 105 및/또는 폴록사머 188을 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물이 0.01 내지 10중량%의 비타민 E를 추가로 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 6 항에 있어서,
상기 조성물이 0.03중량%의 비타민 E를 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물이 0.02 내지 3.20중량%의 보존제를 추가로 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 8 항에 있어서,
상기 보존제가 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드), 폴리(아크릴아미드-코-다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드) 및/또는 에틸렌 다이아민 테트라아세트산을 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물이 90중량%의 과불화탄소, 8중량%의 물 및 2중량%의 계면활성제를 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물이 30 내지 50중량%의 과불화탄소, 48 내지 70중량%의 물 및 2중량%의 계면활성제를 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물이 86.86중량%의 과불화탄소, 10.42중량%의 물, 2.69중량%의 계면활성제 및 0.03중량%의 비타민 E를 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 12 항에 있어서,
상기 조성물이 86.86중량%의 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산), 10.42중량%의 물, 2.43중량%의 폴록사머 105, 0.26중량%의 폴록사머 188 및 0.03중량%의 비타민 E를 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
상기 보존제가 0 내지 0.40중량%의 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드), 0.01 내지 0.80중량%의 폴리(아크릴아미드-코-다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드) 및 0.01 내지 2.00중량%의 에틸렌 다이아민 테트라아세트산을 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 14 항에 있어서,
상기 조성물이 84 내지 88중량%의 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산), 9 내지 11중량%의 물, 2 내지 3중량%의 폴록사머 105, 0.01 내지 1중량%의 폴록사머 188, 0 내지 0.40중량%의 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드), 0.01 내지 0.80중량%의 폴리(아크릴아미드-코-다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드) 및 0.01 내지 2.00중량%의 에틸렌 다이아민 테트라아세트산을 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 15 항에 있어서,
상기 조성물이 85.98중량%의 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산), 10.28중량%의 물, 2.45중량%의 폴록사머 105, 0.31중량%의 폴록사머 188, 0.74중량%의 폴리(아크릴아미드-코-다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드) 및 0.25중량%의 에틸렌 다이아민 테트라아세트산을 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 15 항에 있어서,
상기 조성물이 86.73중량%의 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산), 10.37중량%의 물, 2.47중량%의 폴록사머 105, 0.31중량%의 폴록사머 188, 0.10중량%의 폴리(아크릴아미드-코-다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드) 및 0.03중량%의 에틸렌 다이아민 테트라아세트산을 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 15 항에 있어서,
상기 조성물이 85.98중량%의 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산), 10.28중량%의 물, 2.45중량%의 폴록사머 105, 0.31중량%의 폴록사머 188, 0.25중량%의 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드), 0.50중량%의 폴리(아크릴아미드-코-다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드) 및 0.25중량%의 에틸렌 다이아민 테트라아세트산을 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 15 항에 있어서,
상기 조성물이 86.73중량%의 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산), 10.37중량%의 물, 2.47중량%의 폴록사머 105, 0.31중량%의 폴록사머 188, 0.03중량%의 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드), 0.07중량%의 폴리(아크릴아미드-코-다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드) 및 0.03중량%의 에틸렌 다이아민 테트라아세트산을 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물이 0.10 내지 2중량%의 구리를 추가로 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 20 항에 있어서,
상기 구리가 산화 구리(II)인, 과불화탄소 겔 조성물.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 과불화탄소 겔 조성물이 조직에 산소를 24시간 이하 동안 0.2 cc/시간 내지 20.0 cc/시간의 속도로 연속적으로 전달하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 22 항에 있어서,
상기 과불화탄소 겔 조성물이 조직에 산소를 24시간 동안 2.0 cc/시간의 속도로 연속적으로 전달하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
우레아 과산화수소를 추가로 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물.
제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항의 과불화탄소 겔 조성물과 조직을 접촉시킴에 의해 조직에 산소를 24시간 이하 동안 0.2 cc/시간 내지 20.0 cc/시간의 속도로 연속적으로 전달하는 방법.
상처, 화상(burn injury), 여드름 또는 장미증(rosacea)을 겪는 대상에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서,
상처, 화상, 여드름 또는 장미증의 치료에 효과적인 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항의 과불화탄소 겔 조성물을 상기 대상의 피부에 국소 투여하는 것을 포함하는, 방법.
대상의 피부 탄력을 증가시키거나 피부의 잔주름, 주름 또는 흉터의 외형을 감소시키는 방법으로서,
상기 대상의 피부 탄력을 증가시키거나 대상의 피부의 잔주름, 주름 또는 흉터의 외형을 감소시키는 데에 효과적인 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항의 과불화탄소 겔 조성물을 상기 대상의 피부에 국소 투여하는 것을 포함하는, 방법.
a) 수성 상 성분들을 용기에서 혼합하는 단계;
b) 상기 혼합물을 균질화시키는 단계;
c) 상기 혼합물에 과불화탄소를 고속 균질화 동안 시간에 걸쳐 첨가하는 단계; 및
d) 겔을 수득하는 단계
를 포함하는, 과불화탄소 겔 조성물의 제조 방법.
제 28 항에 있어서,
단계 a)에서 상기 수성 상 성분들이 증류수, 계면활성제 및/또는 보존제를 포함하는, 제조 방법.
제 28 항 또는 제 29 항에 있어서,
단계 a)에서 상기 용기가 유리, 폴리에틸렌, PET 또는 스테인레스 스틸 용기인, 제조 방법.
제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 b)에서 상기 균질화기가 회전자(rotor) 고정자(stator) 균질화기인, 제조 방법.
제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 b)에서 상기 혼합물이 4 내지 6분 동안 균질화되는, 제조 방법.
제 32 항에 있어서,
단계 b)에서 상기 혼합물이 5분 동안 균질화되는, 제조 방법.
제 28 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 b)에서 상기 혼합물이 10,000 내지 35,000 RPM으로 균질화되는, 제조 방법.
제 28 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 c)에서 상기 과불화탄소가 10 내지 30분에 걸쳐 분취량으로 또는 연속으로 첨가되는, 제조 방법.
제 28 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 과불화탄소가 퍼플루오로(3급-부틸사이클로헥산)인, 제조 방법.