KR20220008721A - 카라기난을 포함하는 피부 외용 연고제 조성물 - Google Patents

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조혁준
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Abstract

본 발명은 카라기난 또는 이의 다당체를 포함하는 무알코올 피부 외용 연고제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 카라기난 또는 다당체에 의한 항바이러스 및 항균 활성으로 인하여 피부 해독 효과를 나타내므로, 피부 트러블, 염증 또는 창상을 개선할 수 있는 피부 외용 연고제 조성물에 관한 것이다.

Description

카라기난을 포함하는 피부 외용 연고제 조성물{SKIN OINMENT COMPOSITION COMPRISING CARRAGEENAN}
본 발명은 카라기난을 포함하는 피부 외용 연고제 조성물에 관한 것이다.
피부는 외부 환경과 직접 접해 있으면서 외부로부터 우리 몸을 보호하는 기능을 한다. 인체의 일차 방어막으로서 체온조절을 통해 체내 항상성을 유지시키며 내부의 주요 장기들을 외부로부터 보호한다.
또한, 피부는 인체의 다른 장기와 마찬가지로 노화가 진행됨에 따라 점차 그 성능이 저하되는데, 피부의 보습을 유지시키는 히알루론산(hyaluronic acid)과 콜라겐(collagen)의 생성이 감소하고, 피부의 탄력을 유지시키는 엘라스틴(elastine)이 약화되면서 피부 노화가 나타나게 된다.
또한, 피부와 관련된 문제점으로는 피부 노화 외에, 각질형성과 주름, 칙칙함과 건조함이 있으며, 아토피, 여드름, 습진, 건선 등의 각종 피부병과, 상처, 화상 등에 의한 외부자극으로 인한 손상 등이 있으나, 상용화된 피부 외용제 중에서 이러한 피부의 문제점을 완벽하게 해소할 수 있는 제품은 찾아보기가 힘들어, 이와 관려된 피부 외용제에 대한 수요가 증가하고 있다.
또한, 타액이나 호흡기 분비물에 의해서 전염되는 바이러스와 관련하여, 타액이나 호흡기 분비물이 피부 접촉에 의해 전염될 수도 있어, 이와 같은 바이러스에 대해서 항바이러스 활성을 나타낼 수 있는 피부 외용제에 대한 개발 역시 요구되고 있다.
항바이러스 활성에 대한 효능된 천연물질인 카라기난(carrageenan)은 해초(red edible seaweeds)에서 추출되는 천연 중합체로서, 갈락토오스(galactose)를 단량체로 하는 고분자 폴리사카라이드이다. 카라기난은 유화제(emulsifier), 증점제(thickener), 겔화제(gelling agent) 및 안정화제(stabilizer) 등으로 이용되어 온 약품/식품 첨가물로서, γ-, β-, δ-, α-, μ-, κ-, λ-, ι- 및 ν-형의 아형을 가진다. 이 중 3가지 주요 아형은 이오타(ι, iota)- 카라기난, 카파(κ, kappa)-카라기난 및 람다(λ, lambda)-카라기난으로, 이들은 갈락토오스 단량체의 결합구조와 황산화(sulphatation) 위치가 상이하다.
황화 폴리사카라이드인 람다-카라기난, 카파-카라기난 및 이오타-카라기난은 인체에 낮은 독성을 가지면서도, 급성 호흡기 감염증의 대표적인 원인 바이러스인 리노 바이러스 또는 인플루엔자 바이러스에 대해 높은 항바이러스 활성을 가지는 것으로 알려져 있다.
예를 들어, 한국등록특허 제1995376호는 카라기난을 유효성분으로 포함하는 항바이러스 조성물에 관한 것으로, 리노 바이러스 또는 인플루엔자 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료 효능을 개시하고 있다.
이에, 항바이러스 및 항균 활성에 대한 효능이 입증된 카라기난을 이용하여 다양한 피부 질환을 예방,피부 감염 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 연고제 조성물 개발에 대한 요구가 커지고 있다.
한국등록특허 제1995376호
본 발명자들은, 천연물 유래 다당체인 람다-카라기난, 카파-카라기난 및 이오타-카라기난으로 구성된 군으로부터 선택되는 황산화 다당류를 함유하되, 항바이러스 활성을 가지는 아시크로버(acyclovir)도 함께 함유하는 피부 외용 연고제 조성물이 항바이러스 및 항균 활성을 나타내는 동시에, 부작용 없이 피부 트러블, 염증 또는 창상과 같은 증상을 개선할 수 있다는 것을 확인하였다.
이에, 본 발명의 목적은 카라기난을 함유하는 피부 외용 연고제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은, (a) 람다(Lambda)-카라기난(carrageenan), 카파(Kappa)-카라기난 및 이오타(Iota)-카라기난으로 구성된 군으로부터 선택되는 황산화 다당류(sulfated polysaccharides); 및 (b) 아시클로버(acyclovir);를 포함하는 피부 외용 연고제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 피부 외용 연고제 조성물은 천연물 유래 다당체인 카라기난을 함유하므로 인체에 독성이 없고, 항바이러스 및 항균 활성에 의한 해독 효과가 우수하므로, 부작용 없이 피부 트러블, 염증 또는 창상을 개선시키는 효과가 있다.
또한, 상기 카라기난과 항바이러스 활성물질인 아시클로버(acyclover)를 함께 사용함으로써, 부작용 없이 항바이러스 및 항균 효과가 더욱 향상될 수 있다.
또한, 상기 피부 외용 연고제 조성물은 타액이나 호흡기 분비물에 의해 감염될 수 있는 새로운 유형의 코로나바이러스(SARS-CoV-2)에 대한 항바이러스 활성이 우수하여, 상기 코로나바이러스에 의한 2차 감염을 예방할 수 있다.
도 1은 람다-카라기난이 농도별로 처리된 웰에서 코로나바이러스에 감염된 세포의 형광 현미경 사진이다 (배율: x20)
도 2은 도 1의 형광 현미경 사진에서 람다-카라기난의 농도별로 생존한 세포의 수를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 렘데시비르(Remdesivir)가 농도별로 처리된 웰에서 코로나바이러스에 감염된 세포의 형광 현미경 사진이다 (배율: x20)
도 4는 도 3의 형광 현미경 사진에서 렘데시비르의 농도별로 생존한 세포의 수를 측정하여 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 카라기난을 포함하는 피부 외용 연고제 조성물에 관한 것으로, 상기 피부 외용 연고제 조성물은 (a) 람다(Lambda)-카라기난(carrageenan), 카파(Kappa)-카라기난 및 이오타(Iota)-카라기난으로 구성된 군으로부터 선택되는 황산화 다당류(sulfated polysaccharides); 및 (b) 아시클로버(acyclovir);를 포함한다.
또한, 상기 피부 외용 연고제 조성물은 기제, 산화방지제, 증점제, 습윤제, 계면활성제 및 보존제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 피부 외용 연고제 조성물은 항바이러스 및 항균 활성을 나타내는 동시에, 부작용 없이 피부 트러블, 염증 또는 창상을 개선할 수 있고, 바이러스, 세균 또는 진균에 의한 2차 감염을 예방할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 아시클로버(acyclovir)는 항바이러스제로 널리 사용되고 있다. 특히, 기존 herpes virus 군에 많이 쓰이던 아시클로버와 herpes 및 influenz virus에 효과가 있는 카라기난류를 함께 사용함으로써, 기존 아시클로버에 의한 항바이러스 활성에 비해 상승된 효과를 나타낼 수 있으며, 두 가지 물질을 병용하더라도 피부 자극 등과 같은 부작용이 없다.
상기 아시클로버는 상기 피부 외용 연고제 조성물 전체 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있다. 상기 범위에 포함될 경우, 아시클로버 자체의 항바이러스 활성과 카라기난과 병용 사용에 따른 항바이러스 활성 향상 효과 및 안정성 측면에서 가장 좋을 수 있다.
일반적으로, 카라기난의 황산화 다당류는 카라기난이 2개 이상 연속적으로 결합하여 폴리머를 형성한 것을 의미한다.
상기 황산화 다당류는 람다-카라기난, 카파-카라기난 및 이오타-카라기난으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 보다 구체적으로는 람다-카라기난일 수 있다. 상기 람다-카라기난은 갈락토오스 단량체의 결합구조와 황산화 위치가 서로 다른 다양한 카라기난의 아형 중 하나이다. 상기 람다-카라기난은 카라기난 중에서도 모든 바이러스 타입에 대하여 가장 우수한 항바이러스 활성을 나타낸다.
이에, 본 발명에 따른 카라기난은 바람직하게는 람다-카라기난일 수 있다. 상기 람다-카라기난은 사용감을 저해시키지 않는 수준에서 상기 피부 외용 연고제 조성물이 피부에 접촉하여 피부 속으로 충분히 전달될 수 있게 머무를 수 있을 정도의 점도를 가질 수 있다.
예컨대, 상기 람다-카라기난의 점도는 100 내지 750 mPa·s 일 수 있으며, 구체적으로, 상기 람다-카라기난의 점도는 100 mPa·s 이상, 200 mPa·s 이상 또는 250 mPa·s 이상일 수 있고, 600 mPa·s 이하, 650 mPa·s 이하 또는 750 mPa·s 이하일 수 있다. 상기 람다-카라기난의 점도가 100 mPa·s 미만이면 과도하게 묽은 상태이므로 세정력이 저하될 수 있고, 750 mPa·s 초과이면 사용감이 좋지 않을 수 있다. 이때, 점도는 상온(약 25℃)에서의 점도를 의미하는 것일 수 있다.
상기 람다-카라기난, 카파-카라기난 및 이오타-카라기난으로 구성된 군으로부터 선택되는 황산화 다당류는 상기 피부 외용 조성물 전체 중량을 기준으로 0.05 중량% 내지 0.5 중량%로 포함될 수 있다. 상기 범위를 만족할 경우 카라기난의 항바이러스 및 항균 활성에 의한 피부 트러블, 염증 또는 창상 효과를 극대화할 수 있다. 구체적으로 상기 카라기난의 함량은 0.05 중량% 이상일 수 있고, 0.2 중량% 이하, 0.4 중량% 이하 또는 0.5 중량% 이하일 수 있다. 상기 범위 미만으로 포함될 경우 항바이러스 또는 항균 활성이 저하될 수 있고, 상기 범위를 초과하더라도 항바이러스 또는 항균 활성이 지속적으로 향상되지는 않을 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 기제는 상기 피부 외용 연고제 조성물의 연고제의 제제 형태를 유지할 수 있도록 해주는 역할을 할 수 있다.
상기 기제는 친유성 기제일 수 있으며, 상기 친유성 기제는 바세린, 유동파라핀, 플라스티베이스, 정제라놀린, 천연 오일, 합성 오일, 탄화수소 오일, 지방산 에스테르, 지방알콜 및 왁스로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 상기 천연오일은 포화지방산 및/또는 불포화지방산을 포함할 수 있으며, 상기 포화지방산은 아디프산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 불포화지방산은 리놀레산, 리롤렌산, 리시놀레산, 올레산, 엘라이드산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
또한, 상기 기제는 상기 연고제 조성물 전체 중량을 기준으로 5 중량% 내지 20 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 기제의 함량은 5 중량% 이상, 7 중량% 이상 또는 10 중량% 이상일 수 있고, 15 중량% 이하, 13 중량% 이하 또는 20 중량% 이하일 수 있다. 상기 기제의 함량이 5 중량% 미만이면 상기 황산화 다당류의 뭉침 현상이 발생하여 연고제 제형이 형성되기 어려울 수 있고, 20 중량% 초과이면 사용감이 저하될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 산화방지제는 조성물의 산화를 방지하여 보존성과 안정성 개선에 도움을 줄 수 있다.
상기 산화방지제는 시트르산수화물, 시트르산나트륨수화물, 시트르산무수물, 갈르산프로필, 건조아황산나트륨, 부틸히드록시톨루엔, 라우릴황산나트륨, 레티놀팔미테이트, 리보플라빈, 망초, 산화아연, 소르브산, 스테아르산마그네슘, 아디핀산디이소프로필, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌팔미테이트, 아황산수소나트륨, 에데트산나트륨수화물, 옥시벤존, 이산화규소, 중쇄트리글리세리드, 탄산수소나트륨, 토코페롤, 토코페롤아세테이트, 벤조페논, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 티오황산나트륨수화물, 피로아황산나트륨, 피로아황산칼륨, D-만니톨, D-소르비톨 및 L-시스테인염산염수화물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 산화방지제는 상기 연고제 조성물 전체 중량을 기준으로 0.05 중량% 내지 0.5 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 산화방지제의 함량은 0.05 중량% 이상, 0.07 중량% 이상 또는 0.09 중량% 이상일 수 있고, 0.2 중량% 이하, 0.3 중량% 이하 또는 0.5 중량% 이하일 수 있다. 상기 산화방지제의 함량이 0.05 중량% 미만이면 산화방지 효과가 미미할 수 있고, 0.5 중량% 초과이면 연고의 pH의 영향을 주어 연고의 형태 및 피부자극을 유발할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 증점제는 연고의 점도를 높여주어 피부에 도포되었을 때 흘러내리지 않고 형태를 유지하게 할 수 있다.. 예컨대, 상기 피부 외용 연고제 조성물의 적정 점도는 25℃에서 50 cPs 내지 50,000 cPs 일 수 있다.
상기 증점제는 세틸알코올, 카보머, 올레일 알코올, 세테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 수소첨가 호호바 오일, 수소첨가 해바라기 오일, 수소첨가 피마자 오일, 수소첨가 코프라 오일, 수소첨가 라놀린 오일, 라놀린, 지방산의 글리세릴 에스테르 및 수소첨가 코코넛 글리세리드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 증점제는 상기 연고제 조성물 전체 중량을 기준으로 1 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 아시클로버의 함량은 1 중량% 이상, 2 중량% 이상 또는 4 중량% 이상일 수 있고, 8 중량% 이하, 9 중량% 이하 또는 10 중량% 이하일 수 있다. 상기 증점제의 함량이 1 중량% 미만이면 연고제 도포시 흘러내릴 수 있고, 10 중량% 초과이면 연고의 점성이 과도하게 높아질 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 습윤제는 연고제의 제형 특성상 보습 효과를 나타내어, 모든 피부질환 치료의 1차 치료방법으로 적용되는 보습제의 역할을 할 수 있다.
상기 습윤제는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 카복시메틸셀룰로오스 및 모로글리세라이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 습윤제는 상기 연고제 조성물 전체 중량을 기준으로 10 중량% 내지 30 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 습윤제의 함량은 10 중량% 이상, 13 중량% 이상 또는 15 중량% 이상일 수 있고, 20 중량% 이하, 25 중량% 이하 또는 30 중량% 이하일 수 있다. 상기 습윤제의 함량이 10 중량% 미만이면 상기 연고제 조성물의 쉽게 건조 되어 장기 사용이 어려울 수 있고, 30 중량% 초과이면 사용감이 저하될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 계면활성제는 상기 피부 외용 연고제 조성물에 포함된 구성 물질들 중 물에는 잘 녹지 않는 주성분 및 부형제들을 물에 잘 녹여 혼합시켜주는 역할과 피부 장벽을 유화시켜 약물이 피부에 잘 흡수되도록 하는 역할을 하여, 피부에 도포하는 연고 또는 크림의 경우 계면활성제는 피부 흡수 촉진제 기능을 할 수 있다.
상기 계면활성제는 폴리소르베이트 60, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세퀴올레이트, 소르비탄 트리올레이트, 글리세릴 스테아레이트, 소르비탄 스테아레이트 및 소르비탄 트리스테아레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 계면활성제는 상기 연고제 조성물 전체 중량을 기준으로 1 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 계면활성제의 함량은 1 중량% 이상, 2 중량% 이상 또는 3 중량% 이상일 수 있고, 5 중량% 이하, 8 중량% 이하 또는 10 중량% 이하일 수 있다. 상기 계면활성제의 함량이 1 중량% 미만이면 상기 연고제 조성물에 포함된 구성 물질이 균일하게 혼합되지 않을 수 있어 제품의 품질이 저하될 수 있고, 10 중량% 초과이면 피부 장벽이 허물어져 피부가 쉽게 손상되는 부작용이 나타날 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 보존제는 상기 피부 외용 연고제의 보관 안정성을 개선시킬 수 있다.
상기 보존제는 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필 및 클로로부탄으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 보존제는 상기 피부 외용 연고제 조성물 전체 중량을 기준으로 0.05 중량% 내지 0.3 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 산화방지제의 함량은 0.05 중량% 이상, 0.08 중량% 이상, 또는 0.1 중량% 이상일 수 있고, 0.2 중량% 이하, 0.25 중량% 이하 또는 0.3 중량% 이하일 수 있다. 상기 보존제의 함량이 0.05 중량% 미만이면 수분을 다량 함유하고 있는 크림제 또는 연고제의 특성상 미생물이 자랄 가능성이 높아 보관 안정성이 저하될 수 있고, 0.3 중량% 초과이면 피부 자극을 유발할 수 있다.
그 외에도, 본 발명에 따른 피부 외용 연고제 조성물은 향료, 방부제 등을 추가로 포함할 수도 있다.
상기 향료는 일반적으로 천연 향료인 페퍼민트 오일 또는 스피아민트 오일이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 1 중량%의 비로 사용될 수 있다.
또한, 상기 방부제는 상기 피부 외용 연고제 조성물의 제조 및 사용 중에 발생할 우려가 있는 미생물의 오염을 방지하기 위하여 일반적으로 식품 및 의약품에 대한 사용이 허용되어 있는 방부제, 예를들면 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 안식향산, 안식향산나트륨, 살리실산 등으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 성분을 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 내지 0.5 중량% 의 비로 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 연고제 조성물은 항바이러스 및 항균 활성에 의한 해독 작용으로 인하여, 여드름, 아토피 또는 건선과 같은 다양한 피부 질환의 증상을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 피부 외용 연고제에 적용될 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 1 내지 실시예 6 및 비교예 1 내지 비교예 2
하기 표 1 및 표 2에 기재된 바와 같은 조성에 따라 아래와 같은 방법으로 피부 외용 연고제 조성물을 제조하였다.
일정량의 정제수를 80℃까지 가열한 후 60℃까지 방냉하여 준다. 이후 스테아르산, 세틸알코올, 유동파라핀, 프로필렌글리콜, 폴리소르베이트 60, 소르비탄스테아레이트, 파라옥벤조산프로필을 투입하고 충분한 시간을 교반한 후 혼합하여, 유상을 조제하였다.
또한 일정량의 정제수를 80℃까지 가열한 후 60℃까지 방냉한다. 이후 아시클로버, 시트르산 수화물 및 점도가 540mPa·s인 람다 카라기난(FMC biopolymer, USA)을 투입하고 교반하여, 수상을 조제하였다.
추가로 35℃에서 상기 조제한 유상과 수상을 혼합하여 연고제 조성물을 제조하였다.
단위: mg 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6
람다카라기난 0.5 1.0 3.0 5.0 0.1 10.0
아시클로버 (Acyclovir) 50 50 50 50 50 50
기제 스테아르산 50 50 50 50 50 50
유동파라핀 64 64 64 64 64 64
증점제 세틸알코올 50 50 50 50 50 50
습윤제 프로필렌글리콜 160 160 160 160 160 160
산화방지제 시트르산수화물 1 1 1 1 1 1
계면활성제 폴리소르베이트 60 20 20 20 20 20 20
소르비탄스테아레이트 20 20 20 20 20 20
보존제 파라옥시벤조산메틸 1 1 1 1 1 1
파라옥시벤조산프로필 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량
Total 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000
단위: mg 비교예
1		 비교예
2
람다 카라기난 - 3.0
아시클로버 (Acyclovir) 50 -
기제 스테아르산 50 50
유동파라핀 64 64
증점제 세틸알코올 50 50
습윤제 프로필렌글리콜 160 160
산화방지제 시트르산수화물 1 1
계면활성제 폴리소르베이트 60 20 20
소르비탄스테아레이트 20 20
보존제 파라옥시벤조산메틸 1 1
파라옥시벤조산프로필 0.5 0.5
정제수 적량 적량
Total 1,000 1,000
실험예 1: 람다-카라기난의 코로나바이러스에 대한 항바이러스 효과 실험
람다-카라기난의 항바이러스 효능을 확인하기 위하여, 코로나바이러스(SARS-CoV-2)에 대한 람다-카라기난(FMC bioPolymer, USA)과 코로나바이러스(SARS-CoV-2) 중증치료제로 알려진 렘데시비르(Remdesivir, GS-5734, Gilead science)의 항바이러스 효과에 대한 실험을 실시하였다.
세포계는 Vero cell (African green monkey kidney cell)을 사용하였으며, 약효는 바이러스-유도 CPE(cytopathic effect) 저해법을 이용하여 확인하였다. 시험물질로서 람다-카라기난(FMC bioPolymer, USA)과 렘데시비르를 준비하고, 각각 실험을 실시하였다.
Vero cell을 96-well plate (2 x 104 cells per well)에 overnight 배양 후, 시험물질인 람다-카라기난과 렘데시비르를 웰에서의 농도가 0.14, 1.2, 11.1 및 100.0 μg/ml 가 되도록 3-fold 단계적 희석시킨 다음, 37℃에서 2일 동안 코로나바이러스(SARS-CoV-2)를 세포에 감염시켰다. 이때, 세포 수에 대한 코로나바이러스의 비율(MOI, multiplicity of infection)이 0.05가 되도록 하였다.
상기 코로나바이러스에 감염된 세포에 대하여 50% 유효농도(EC50), 50% 세포 독성 농도 (CC50) 및 선택 지표(S.I., Selectivity index, ratio of CC50 to EC50)를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 3 및 도 1 내지 도 4에 나타내었다.
(1) 50% 세포 유효농도 (EC50, The half-maximal effective concentration)
EC50는 바이러스 감염으로 인한 세포 독성을 50% 정상화시키는 농도를 의미한다.
상기 코로나바이러스에 감염된 세포를 Alexa Fluor 488-congujated goat anti-mouse IgG와 반응시켜 염색한 후, 현미경(Zeiss LSM 700 confocal microscope, Carl Zeiss)를 이용하여 EC50를 측정하였다.
EC50이 낮을수록 항바이러스 약효가 우수한 것을 의미한다. 약물이 독성을 전혀 나타내지 않을 때는 약물과 바이러스가 첨가되지 않은 대조군 세포와 같이 100% 생존율을 나타낼 것이고, 독성이 강하여 모든 세포를 사멸시킬 경우에는 0% 생존율을 나타낼 것이다.
(2) 50% 세포 독성농도는 (CC50, The half-maximal cytotoxic concentration)
CC50는 정상 세포의 50%의 손상을 가하는 화합물의 농도를 의미한다.
4´,6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI: 4´,6-diamidino-2-phenylindole)을 사용하여, 상기 코로나바이러스에 감염된 세포의 세포핵을 염색한 후, 형광 현미경(Fluorescence microscopic, 제품명, Perkin Elmer社)으로 CC50를 측정하였다.
또한, CC50이 높을수록 독성이 적다는 것을 의미한다.
(3) 선택성 지수(S.I., Selectivity index, ratio of CC50 to EC50)
S.I.는 약물과 세포독성 사이의 비율을 나타낸 것이다.
EC50 에 대비 CC50의 비율(CC50/EC50)로S.I.값을 계산하였다.
또한, S.I. 값이 높을수록 코로나바이러스 치료 효과가 우수한 것을 의미한다.
시험물질 CC50 EC50 S.I. Units
람다-카라기난 > 300.0 0.9 ± 1.1 > 333.3 μg/ml
렘데시비르 > 180(> 300) 14.1 ± 0.7
(23.5 ± 1.2)		 > 12.8
(> 12.8)		 μg/ml
(μM)
상기 표 3, 도 2 및 도 4에 나타난 바와 같이, 람다-카라기난이 코로나바이러스 중증치료제로 잘 알려진 렘데시비르에 비해 15배 정도 우수한 50% 유효농도 (EC50)을 나타내었다. 동일한 Unit에서는 높은 CC50으로 독성 또한 낮은 것으로 확인되었다.
또한, 도 1 및 도 3의 형광현미경 사진에서 보듯이 동일한 농도군에서 렘데시비르(RDV)에 비해 람다-카라기난(λ-CGN)으로 처리시 코로나바이러스에 감염된 세포의 수가 급격히 줄어든 것을 확인할 수 있었다. 그린(green)으로 표시된 NP(nuclei protein)은 바이러스 대사 단백질로서 바이러스가 존재함을 나타낸다. 염색 시, NP는 파란색(blue)을 나타내며 농도가 짙어질수록 생존해 있는 세포 수가 증가함을 의미한다.
이와 같은 결과로부터, 코로나바이러스(SARS-CoV-2)에 대하여, 람다-카라기난은 코로나바이러스(SARS-CoV-2) 중증치료제로 알려진 렘데시비르(Remdesivir, GS-5734, Gilead science)보다 더 우수한 항바이러스 활성을 나타내는 것을 확인하였다.

Claims (11)

  1. (a) 람다(Lambda)-카라기난(carrageenan), 카파(Kappa)-카라기난 및 이오타(Iota)-카라기난으로 구성된 군으로부터 선택되는 황산화 다당류(sulfated polysaccharides); 및 (b) 아시클로버(acyclovir);를 포함하는 피부 외용 연고제 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 황산화 다당류는 람다(Lambda)-카라기난인 것인, 피부 외용 연고제 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아시클로버는 상기 조성물 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%로 포함된 것인, 피부 외용 연고제 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 황산화 다당류는 상기 조성물 전체 중량을 기준으로 0.05 내지 0.5 중량%로 포함된 것인, 피부 외용 연고제 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 기제, 산화방지제, 증점제, 습윤제, 계면활성제 및 보존제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것인, 피부 외용 연고제 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 기제는 친유성 기제를 포함하고,
    상기 친유성 기제는 바세린, 유동파라핀, 플라스티베이스, 정제라놀린, 천연 오일, 합성 오일, 지방산 에스테르, 지방알콜 및 왁스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 피부 외용 연고제 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 산화방지제는 시트르산수화물, 시트르산나트륨수화물, 시트르산무수물, 갈르산프로필, 건조아황산나트륨, 부틸히드록시톨루엔, 라우릴황산나트륨, 레티놀팔미테이트, 리보플라빈, 망초, 산화아연, 소르브산, 스테아르산마그네슘, 아디핀산디이소프로필, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌팔미테이트, 아황산수소나트륨, 에데트산나트륨수화물, 옥시벤존, 이산화규소, 중쇄트리글리세리드, 탄산수소나트륨, 토코페롤, 토코페롤아세테이트, 벤조페논, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 티오황산나트륨수화물, 피로아황산나트륨, 피로아황산칼륨, D-만니톨, D-소르비톨 및 L-시스테인염산염수화물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 피부 외용 연고제 조성물.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 증점제는 세틸알코올, 카보머, 올레일 알코올, 세테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 수소첨가 호호바 오일, 수소첨가 해바라기 오일, 수소첨가 피마자 오일, 수소첨가 코프라 오일, 수소첨가 라놀린 오일, 라놀린, 지방산의 글리세릴 에스테르 및 수소첨가 코코넛 글리세리드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 피부 외용 연고제 조성물.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 습윤제는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 카복시메틸셀룰로오스 및 모로글리세라이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 피부 외용 연고제 조성물.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 계면활성제는 폴리소르베이트 60, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세퀴올레이트, 소르비탄 트리올레이트, 글리세릴 스테아레이트, 소르비탄 스테아레이트 및 소르비탄 트리스테아레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 피부 외용 연고제 조성물.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 보존제는 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필 및 클로로부탄으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 피부 외용 연고제 조성물.

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