JP2024504873A - バイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物 - Google Patents
バイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024504873A JP2024504873A JP2023568640A JP2023568640A JP2024504873A JP 2024504873 A JP2024504873 A JP 2024504873A JP 2023568640 A JP2023568640 A JP 2023568640A JP 2023568640 A JP2023568640 A JP 2023568640A JP 2024504873 A JP2024504873 A JP 2024504873A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- biofilm
- prevention
- biofilm formation
- degradation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 304
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 title claims abstract description 61
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 52
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 49
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 41
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 68
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 42
- DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N rac-1-monomyristoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 41
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical group CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 21
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 21
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 20
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 20
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 claims description 19
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 19
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims description 19
- 239000003570 air Substances 0.000 claims description 16
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 claims description 11
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 9
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 claims description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 claims description 8
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 239000008246 gaseous mixture Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 claims description 3
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 claims description 2
- 229940044977 vaginal tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 46
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 30
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 12
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 11
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 10
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 9
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 230000003214 anti-biofilm Effects 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 7
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 7
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 7
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 7
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- -1 ethyl lauroyl Chemical group 0.000 description 6
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 5
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 4
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- TVQLLNFANZSCGY-UHFFFAOYSA-N disodium;dioxido(oxo)tin Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Sn]([O-])=O TVQLLNFANZSCGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002289 effect on microbe Effects 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 3
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 description 3
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 3
- 229940079864 sodium stannate Drugs 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- TVIMZSOUQXNWHO-UHFFFAOYSA-N 2-tetradecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO TVIMZSOUQXNWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186249 Corynebacterium sp. Species 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000207202 Gardnerella Species 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000218492 Lactobacillus crispatus Species 0.000 description 1
- 241001324870 Lactobacillus iners Species 0.000 description 1
- 241001561398 Lactobacillus jensenii Species 0.000 description 1
- 241001159568 Malassezia sp. Species 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001521757 Propionibacterium sp. Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- 241001147693 Staphylococcus sp. Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074046 glyceryl laurate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000008236 heating water Substances 0.000 description 1
- 230000007366 host health Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical group CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/22—Peroxides; Oxygen; Ozone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/327—Peroxy compounds, e.g. hydroperoxides, peroxides, peroxyacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/40—Peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
- A61K8/046—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
- A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/37—Esters of carboxylic acids
- A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/38—Percompounds, e.g. peracids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/005—Antimicrobial preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/49—Solubiliser, Solubilising system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Birds (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本発明は、対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物に関し、前記組成物は、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む。
Description
本発明は、概して、バイオフィルムの分解に使用するため、そして、バイオフィルム形成の予防のための、脂質の結晶を含む組成物に関する。この発明は、本発明の組成物を適用することによって、人体の皮膚表面のバイオフィルムを分解又は予防する方法も説明する。
常在菌叢は、ヒトや動物などの別の生物の体外又は体内で、疾患を引き起こすことなく生存する微生物の混合物として定義できる。近年、常在菌叢の役割は、宿主にとってのその重要性を理解しようとする多くの研究の対象となってきた。この結果は、これまでのところ、宿主の健康に対する常在菌叢の役割が、宿主の解剖学的構造、生理機能、病原体に対する感受性及び罹患率への影響から測定できるという認識につながっている。
ヒトの常在菌叢は、通常、出生後に規則的な順序で、又は連続して展開し、正常な成人細菌叢を構成する細菌の安定な集団をもたらす。体内の常在菌叢の組成を決定する主な要因は、pH、温度、酸化還元電位、並びに、酸素、水及び栄養のレベルを含む複数の要因によって決まる局所環境である。常在菌叢の所与の環境に特有の他の要因は、細菌叢の制御においても役割を果たしている可能性があり、その一例は、口腔及び上気道の細菌叢に影響を及ぼす可能性がある唾液の産生とその組成である。
これらのことから明らかなように、常在菌叢は、さまざまな正及び負の要因、内部及び外部の要因の影響を受ける可能性があり、そのいくつかには、病気に対する遺伝的素因、社会的挙動、食事、投薬などが含まれる。したがって、常在菌叢の強さ又はバランスは、これまでに述べた要因から宿主を保護し、宿主の内外の健康な環境を維持する能力において重要な要因となる。
宿主は、時々、常在菌叢をディスバイオシスとしても知られる不均衡な細菌叢に変化させるのに十分なストレスにさらされる。このようなストレスの例は、宿主を一連の抗生物質に曝露することであり、宿主の常在菌叢も悪影響を受ける可能性がある。そのような場合、局所の細菌叢は、当該抗生物質に害されずに残った微生物の影響を大きく受け、その結果、これらの微生物は、一定の期間、局所の細菌叢を支配する可能性がある。健康な個体では、多くの場合、常在菌叢が短期間で再確立するが、免疫不全の個体や、多剤耐性微生物による感染で長期間の抗生物質による治療を受けている人では、細菌叢の組成が永久に変化する可能性がある。
不均衡な常在菌叢の別の結果は、宿主における局所的なバイオフィルムの形成である。成熟したバイオフィルムは、主として、抗菌耐性の増加と免疫応答の回避を示すため、バイオフィルムの形成は、感染症管理における治療失敗の主な原因の1つである。バイオフィルムでは、体液中と比較して、ほとんどの薬物の透過が遅いことから、病原体はバイオフィルムにより保護される。
バイオフィルムは、自らが産生した細胞外ポリマー物質(EPS)のマトリックスにしばしば包埋された細胞が、互いに、及び/又は、表面に付着する微生物の集合体から形成される。バイオフィルムの形成は、微生物が内因性及び外因性のストレスから自らを保護する手段である。このことは、微生物が少量の過酸化水素(5nM、内因性ストレス)に曝露された場合に、バイオフィルム形成が促進されることを示した、Jang及びKimら(Sci. Rep. 2016 ; 6: 21121, doi:10.1038/srep21121)によって実証された。
自らが産生したEPSのマトリックスは、一般に、さまざまな構造の細胞外バイオポリマーで構成されるポリマーの集塊である。これらのポリマーには、多糖類、糖タンパク質及びポリペプチドが含まれる。バイオフィルムは、生体又は非生体の表面に形成されることがあり、天然の状態、工業的な状態及び病院において、頻繁に見いだされる。天然の状態の例には、皮膚の表面、体腔内、並びに、骨/歯/乳房の補綴物、カテーテル、及び移植に適した他の生物医学的デバイスが含まれるが、これらには限定されない移植デバイスが含まれる。
バイオフィルムの具体的な組成は、バイオフィルムが形成される環境と利用できる栄養素に依存する可能性がある。さらに、バイオフィルムの組成は、バイオフィルム分解剤に曝露された場合のその反応に影響を及ぼす。したがって、処置の失敗を回避するために、バイオフィルムの分解の一般的なメカニズムを見いだすことが重要である。
バイオフィルムに対する過酸化物の一般的な効果、特に過酸化水素の効果は、文献に記載されている。
配合物中の活性成分として過酸化水素を使用する場合、過酸化水素をしばらくの間作用部位に存在させることが重要である。過酸化水素によるバイオフィルム分解のメカニズムは、Christensen及びTroennesら(Biofouling 1990; 2(2); pp. 165-175)が説明するように、バイオマスの減少として計算できる。この研究では、バイオフィルムの量を1時間で85%減少させるために必要な、単独の薬剤としての過酸化水素の濃度は、0.5%w/wであった。
例えば、ヒト又は動物における皮膚の感染を処置するための殺菌剤としての過酸化水素の使用は、たとえ低濃度の過酸化水素であっても刺激を引き起こす可能性があるというその毒性のために、制限される。曝露の期間とその濃度に依存して、過酸化水素は、曝露部位において、軽度のかゆみ、更には灼熱感を引き起こす可能性がある。殺菌剤を含む医薬品は、通常、1~5%w/wの過酸化水素を含み、殺菌剤のような家庭用製品は、3~6%w/wの過酸化水素を含んでいる。これらの濃度で使用した場合、過酸化水素は、通常安全と考えられるが、それでも、局所的な刺激を引き起こす可能性がある。同時に、過酸化水素の濃度が低すぎる場合、治療効果が不足する可能性がある。これは、有益な微生物が悪影響を受ける可能性があり、例えば、多剤耐性の病原性微生物によって形成される新しい微生物集団の形成につながる可能性がある。
抗菌又は抗バイオフィルム特性を有する他の組成物には、2種以上の薬剤を有する相乗的組成物があり、これは、一緒に投与した場合、個々の薬剤よりも良好な効果をもたらす。このような相乗的混合物の例は、国際公開第2013/169231号、並びに米国特許第9,023,891号、同第9,271,495号、同第8,834,857、同第8,926,997号、同第8,795,638号、同第8,734,879号及び同第8,193,244号に記載されており、これらは、カチオンであるNα-C8~C16アルカノイル二塩基性アミノ酸(C1~C4)アルキルエステルを、ハロゲン化物、亜硝酸塩、硝酸塩、フェノラート、ポリフェノラート、カルボン酸塩、ヒドロキシカルボン酸塩、ヒアルロン酸塩、抗生物質のアニオン及びアミノ酸からなる群から選択されるさまざまなアニオンと共に含む塩を開示している。
他の例には、アルギン酸エチルラウロイル塩酸塩(ラウリン酸アルギネート及びLAEとしても知られている)及び抗生物質を含むバイオフィルム阻害組成物が組み込まれた医療デバイスを開示する米国特許第8,604,073号、並びにLAE及び1種以上の抗生物質を含む抗菌組成物を開示する米国特許第8,604,073号が含まれる。国際公開第2012/013577号は、外科用インプラント及びカテーテル上のバイオフィルム形成に対するLAEの阻害効果を開示している。
Gilら(Antimicrobial Agents and Chemotherapy, July 2017 Vol. 61 Is. 7)は、単純ではあるが効果的な浸漬コーティング法により、エタノールに可溶化したモノラウリンでコーティングされたステンレスであるK-ワイヤの使用を報告している。
米国特許出願公開第2015/0010715号は、コーティング内で可溶化された実質的に水不溶性の抗菌金属(スルファジアジン銀)を含む生物活性剤とヒドロゲルからなる抗菌コーティングを開示している。
米国特許第6,638,978号は、水性基剤中のグリセリルモノラウレート(モノラウリン又は「ML」)、カプリル酸とカプリン酸の混合物及びプロピレングリコールからなる食品及び化粧品用の防腐剤を列挙している。
米国特許第4,002,775号は、ポリオールとC12脂肪族カルボン酸とのモノエステルによって、非常に有効で、かつ、食品に使用できる殺菌剤が得られるという発見を開示している。
国際公開第2016/048230号及び同第2018/215474号は、泡形成剤及び体腔内の感染を処置する方法について記載する。泡形成剤は、活性成分、モノグリセリド結晶、少なくとも1種の酸及び/又は緩衝剤、並びに発泡剤を更に有していてもよい。
これらの文献の全ての組成物及び活性剤に共通するものは、それらの抗菌及び抗バイオフィルム効果である。しかし、多剤耐性株の増加とその世界的な広がりのために、抗生物質の代替物としての安全で効果的な抗菌剤及び抗バイオフィルム剤が依然として緊急に必要とされている。
そして、宿主の全身的な常在菌叢を確立し、維持するための、新規で安全かつ効果的な治療レジメンが必要とされている。特に、化学的に安定で抗生物質を含まない、バイオフィルムの分解及びバイオフィルム形成の予防に使用する組成物が依然として必要とされている。
上記に鑑み、この発明の目的は、対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する、有効で安全な組成物を提供することである。
したがって、本発明の第1の側面は、対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物であって、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む組成物に関する。
組成物は、医薬組成物であってもよい。組成物は、緩衝剤、塩及び/又は水を更に含んでもよい。緩衝剤は、リン酸緩衝液、乳酸緩衝液、又はヒトへの使用に適した他の弱酸/塩基であってもよい。
発明者らは、驚くべきことに、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む組成物の使用が、対象のバイオフィルム分解に有効であることを見いだした、図1及び図2参照。さらに、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む組成物の使用は、バイオフィルムの形成予防に有効であることも示した、図3参照。いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリド、例えばモノラウリン又はモノミリスチンなどは、バイオフィルムを分解し、その形成予防に有効であると考えられる。この効果は、1種の脂肪族モノグリセリド(例.モノラウリン)の結晶を有する組成物、及び、脂肪族モノグリセリドの結晶の組合せを有する組成物の両者で観察される、図2参照。いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、組成物のモノグリセリドの結晶化は、バイオフィルムの分解に必須であると考えられる。このことは、バイオフィルムポリマーの分解において、結晶のラウレート及び結晶のミリステートは、いずれも、非晶質で結晶ではないラウレートよりも有効であることを示す図2に支持されている。したがって、本発明の結晶のモノグリセリドが、体腔内又は皮膚に使用する組成物に安定性に関係するだけではなく、バイオフィルムポリマーの分解に有効であることは特に驚くべきことである。
発明者らは、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む組成物の使用が、バイオフィルムバイオマス及びバイオマスにおける生存率を減少させるのに有効であることを更に見いだした、図3及び図4参照。
モノグリセリドの抗菌活性は、例えば、Strandberg et al., Antimicrob. agents and Chemother., Vol. 54, No. 2: 597-601 (2010)に記載されているが、本発明の結晶の脂肪族モノグリセリドが、バイオフィルムの分解及び形成予防にも有効であることは驚くべきことである。発明者らの知る限り、モノグリセリドのこのような二つの機能は、以前には記載されておらず、本発明は、新たな治療用途を提供する。Strandbergら(2010)は、モノグリセリドであるモノラウリン酸グリセリルは、カンジダ(Candida)及びガードネレラ バギナリス(Gardnerella vaginalis)に対して阻害効果を有するが、この化合物は、細菌性膣炎の治療に使用する場合、ラクトバチルス(Lactobacillus)の数に影響を及ぼさないことも報告する。その意味で、本発明の組成物におけるモノグリセリドの使用は、宿主に共生する有益な微生物に影響を及ぼさないという更なる利点を有し、したがって、宿主において健康な常在菌叢を維持する理想的な環境を提供する。
組成物は、過酸化物などの活性剤を更に含んでもよい。したがって、ある態様では、対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物であって、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリド及び過酸化物を含む組成物が提供される。
発明者らは、組成物中の少なくとも1種の結晶のモノグリセリドと過酸化物化合物との組合せが、対象のバイオフィルム分解及びその形成予防の両者に有効であることを見いだした。過酸化物はバイオフィルムの量を減少させることが知られているが、本発明における過酸化物と結晶のモノグリセリドとの組合せの有効性は、驚くほど高い。
理論に束縛されることを望むものではないが、過酸化物(限定するものではない例として過酸化水素)と結晶の脂質(例えばモノラウリン及びモノミリスチンなど)との間の何らかの相互作用が、バイオフィルムに対して見られる相乗効果の原因であると考えられる。さらに、本発明の組成物は、抗菌効果、すなわちバイオフィルムに含まれる微生物のみを死滅させることによる抗バイオフィルム効果を提供するだけでなく、混合物の薬剤が、バイオポリマー、すなわちバイオフィルムのマトリックスに働きバイオフィルム自体を破壊することが見いだされた。組成物のこの別の標的は、バイオフィルム内の生物を保護するマトリックスを破壊するという点で、バイオフィルムを驚くほど効率的に分解し、高濃度の活性薬剤を必要とせずに、微生物が活性薬剤に曝露される。組成物の別の標的は、バイオフィルムのマトリックスの破壊とその形成予防の両者によって、バイオフィルムの形成を驚くほど効率的に予防する。
発明者らは、驚くべきことに、活性物質として過酸化水素のみを使用する場合と比較して、本発明の脂質混合物は抗菌及び抗バイオフィルム効果が256~512倍高いことを見いだした。この効果は、参照と試験混合物のバイオフィルム分解速度及び効果の持続時間の比較から見られた。本発明の組成物の高い有効性は、バイオフィルムの処理に適した現在利用可能な配合剤よりも優れている。この高い効果は、組成物の効果を維持しながら、過酸化物の量を少なくすること、及び/又は他の活性剤を使用することを可能にし、したがって、低い毒性と刺激のために、製品を一般的な使用に適したものにする。発明者らは、対象における分解とバイオフィルムの形成予防を提供する非常に単純な方法の驚くべき可能性も示した。組成物の単純さは、使用時の毒性や刺激がほとんどないか全くないことを含む、組成物の特性を更に改善する。これは、対象に望ましくない刺激を引き起こすことなく、予防剤として組成物を使用することも可能にする。本発明の組成物の予防的使用は、対象の天然の、すなわち体腔、創傷及び皮膚におけるバイオフィルム形成の予防を確実にする。
この発明では、バイオフィルム形成は、病原性微生物への感染の結果である可能性がある。病原性微生物は、バイオフィルムの形成を誘導して対象の防御系を回避する。しかし、病原性微生物及び非病原性微生物を含むほとんどの微生物は、バイオフィルムを産生できるので、非病原性微生物がバイオフィルムを形成することも可能である。バイオフィルムは、病原性微生物と非病原性微生物の混合物の住みかの可能性がある。休眠を続け、免疫系から隠れることで、バイオフィルム中の微生物は、局所的な組織損傷を引き起こし、その後、急性の感染を引き起こす可能性がある。本発明の組成物は、微生物がバイオフィルム中に存在するか否かにかかわらず、バイオフィルムを分解できるので、この組成物は、バイオフィルムの形成を伴うが、必ずしも疾患の活発な進行や症状を伴わないバイオフィルムに関連する疾患及び状態の治療において特に有益である。言い換えれば、本発明の組成物は、バイオフィルムを分解する組成物の能力に基づいて、病原性微生物を間接的に処理する。その意味で、本発明の組成物は、感染の異なる側面、すなわちバイオフィルムを標的とすることで、従来の抗菌治療とは区別される。したがって、本発明の組成物は、バイオフィルムに関連する症状の治療に特に有用である。
本発明は、対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む組成物の使用を更に提供する。この発明では、対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防のための組成物の使用は、例えば美容処置として、組成物を皮膚に適用することを含む。そのような美容処置は、例えば、皮膚のバイオフィルム形成によって引き起こされる可能性がある悪臭を改善し、回避するために、皮膚の常在菌叢を改善し、又は維持することであってもよい。
本発明の一態様では、組成物中の過酸化物の濃度は0.9%w/w未満である。組成物中の過酸化物が低濃度である利点は、存在する有益な細菌が、ラクトバチルス属の菌であるか、ビフィドバクテリウム属の菌であるか、又は他の種の菌であるかにかかわらず、過酸化物に対する感受性が異なり、したがって、組成物に対する応答が異なる可能性があることである。
バイオフィルム形成が感染の一部である疾患を治療する場合の主な問題は、バイオフィルム内に含まれる微生物の抗生物質耐性である。したがって、抗生物質による治療は、しばしば、バイオフィルムを十分に分解し、根絶できない。抗生物質よりも特異性が低い殺菌剤には、過酸化物、ハロゲン(例.塩素及びヨウ素)、フェノール及びアルコール、並びにフェノール性化合物及び窒素化合物が含まれる。しかし、一般に、殺菌剤の特異性が低いほど、毒性のリスクが大きくなる。したがって、ほとんどの殺菌剤は、体腔内への投与には不適切である。好適なものは、過酸化水素(HP)又はH2O2である。したがって、本発明のある態様では、組成物の過酸化物は、過酸化水素又は過酸化ベンゾイルである。
過酸化物、特に過酸化水素は有効な殺菌化合物で、ほとんどの微生物はHPに感受性であることが知られている。発明者らは、結晶の脂肪族モノグリセリドと過酸化物との組合せが有効量で存在する場合、関連する細菌を根絶できることを見いだした。過酸化水素は、100年間以上ヒトに投与されてきたが、その使用を制限してきた問題は、過酸化水素の自動酸化であった。この現象により、HPは反応性の物質に曝露すると直ちに、急速に分解する。速い反応は、HPの分解生成物である酸素を噴出させ、HPは数分又は数秒以内に消費される。好ましくはC10~C16の炭素鎖長の脂肪族カルボン脂肪酸から誘導された結晶のモノグリセリドの存在により、作用部位でのHPの分解速度が調節でき、最大効果のために最適化できることが見いだされた。この方法は、皮膚で高濃度のHPを使用することについての文献に記載されている。しかし、この方法は、体腔内での使用、又は、0.5%以下といった低濃度のHPでは実証されていない。
本発明の一態様では、組成物の少なくとも1種のモノグリセリドが、長さがC10~C16、例えばC10、C11、C12、C13、C14、C15若しくはC16又はその組合せの脂肪族カルボン酸のグリセリドである。好ましい態様では、少なくとも1種のモノグリセリドは、C12~C14又はその組合せである。
本発明の一態様では、少なくとも1種のモノグリセリドは結晶形態である。
ある態様では、少なくとも1種のモノグリセリドは、モノカプリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル及びモノパルミチン酸グリセリルから選択される。
ある態様では、組成物の少なくとも1種の結晶のモノグリセリドは、モノラウリン、モノミリスチン又はこれらの組合せである。モノラウリン酸グリセリル(GML)、1-グリセリルモノラウレート、グリセリルラウレート及び1-ラウリン酸グリセリルとしても知られているモノラウリンは、C12-モノグリセリドで、グリセリンとラウリン酸のモノエステルである。グリセリル2-ミリステート及び1-グリセリルモノミリステートとしても知られているモノミリスチンは、C14-モノグリセリドである。組成物中に2種以上のモノグリセリドを使用する場合、各モノグリセリドの量及び比率は、最終生成物で必要とされる粘度に応じて変更できる。
一態様では、組成物の少なくとも1種の結晶のモノグリセリドは、モノラウリン及びモノミリスチンであり、モノラウリンとモノミリスチンの比は1~10:10~1である。発明者らは、驚くべきことに、モノラウリンとモノミリスチンといった2種のモノグリセリドを使用した場合、バイオフィルムに対するHPの効果が、単一のモノグリセリドを使用した場合の効果と比較して増強されることを見いだした。モノミリスチンとモノラウリンの組合せは、脂質の結晶の融点を低下させる。モノラウリン及びモノミリスチンの純粋な結晶は、それぞれ、39℃及び41℃で融解し、1~10:10~1の範囲のモノラウリンとモノミリスチンの混合物は、全て約33℃で融解する。この現象は、共融系としても知られており、2種の物質が互いに溶解し、均一な混合物を形成できる結果である。理論に束縛されることを望むものではないが、2種のモノグリセリドの融点の低下は、モノグリセリド混合物を含む組成物内での物質の迅速かつ効率的な放出につながると考えられる。したがって、2種のモノグリセリドの融点を下げることにより、組成物の適用部位で、活性物質、すなわち過酸化物の放出が改善されると考えられる。理論に束縛されることを望むものではないが、モノグリセリドの均一な混合物は、適用部位において、組成物が良好に分布し、その結果、治療有効性が改善されると更に考えられる。バイオフィルム関連感染症の治療では、活性物質の分布は、感染症を引き起こす集団全体が組成物の影響を受けること、すなわち、治療を回避する微小集団が形成されないようにバイオフィルム全体が組成物の影響を受けることを確実にするための重要な要素である。理論に束縛されることを望むものではないが、過酸化物とモノグリセリドとの組合せにより、混合物の相乗効果が生じると考えられる。モノグリセリドのユニークな組合せは、バイオフィルムのポリマーの破壊を改善し、その結果、抗バイオフィルム(殺菌)効果を引き起こすのに必要とされる過酸化物の量が減少する。組成物は、宿主にとって有害と考えられる微生物に対する選択的効果により、ヒトや動物の天然の細菌叢の有益な細菌の保存に理想的である可能性がある。
本発明のある態様では、組成物は、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリド及び過酸化物からなる。別の態様では、組成物は、モノラウリンとモノミリスチンの組合せからなる。モノラウリンとモノミリスチンの比は1~10:10~1であってもよい。
組成物のモノグリセリドは、示差走査熱量測定法で測定して、少なくとも部分的に、より好ましくは50%まで、更により好ましくは70%まで、最も好ましくは80%まで結晶でなければならない。脂質の結晶は、3次元の連続的な繰り返し構造によって定義されるが、繰り返し性質は、全ての方向で同じでなくてもよい。
結晶は、1つの方向が水及び脂質層で2つの方向が脂質の結晶の繰り返し構造を形成する、水と脂質の二重層を含んでいてもよい。結晶化度を検出する1つの方法は、顕微鏡で複屈折を調べることである。例えば、脂質ラメラ結晶の定義は、二次元では同じ繰り返しセルを有するが、三次元では異なるセルを有する三次元連続性の固体結晶(Small, The lipid handbookによる)であり、これは広角X線によって確証できる。組成物中のモノグリセリドの結晶化度は、示差走査熱量測定法(DSC)で求められる。
(固体である)脂質の結晶の使用にはいくつかの利点がある。結晶状態は一般に最も低いエネルギー状態であることから、保管中に構造に生じることはほとんどない。このような安定な成分は、医薬品開発において大きな利点と考えられる。
この発明では、モノグリセリド及び過酸化物の両者を含む態様について、組成物は、少なくとも1種のモノグリセリドを、水、及び必要に応じて好適な緩衝液又は酸と共に75℃で15分間溶融してモノグリセリド組成物を形成する工程;モノグリセリド配合物を冷却して、配合物の温度を1分につき1℃~5℃低下させる工程;モノグリセリド組成物が約35℃となったときに冷却を停止し、更に冷却することなく少なくとも1種のモノグリセリドを結晶化させる工程;及び、配合物を室温に到達させる工程、で製造してもよい。冷却中に、モノグリセリドはαプライム結晶からβプライム結晶に結晶化し、発熱結晶化として知られるプロセスによって熱を発生する。過酸化物は、組成物の製造の任意の時点で添加できるが、過酸化物がHPである場合、室温では粘度が非常に高いので、過酸化物は、好ましくは溶融中又は組成物が室温に達する前に添加する。本発明の組成物を製造する前記方法は、組成物に過酸化物を添加することなく、その最も広い意味で同様に実施できる。
本発明の側面は、結晶の脂肪族モノグリセリド、1種以上の塩、緩衝系及び水からなる、又は本質的にからなる組成物に関する。
本発明の別の側面は、結晶の脂肪族モノグリセリド、過酸化物、1種以上の塩、緩衝系及び水からなる、又は本質的にからなる組成物に関する。この発明では、緩衝系は、通常の意味で理解されるべきであり、弱酸とその共役塩基若しくは弱塩基とその共役酸の、単一種又は混合物から形成されてもよい。必要に応じ通常の方法で、強酸又は強塩基を用いて所望のpHに調整する。
組成物は、モノラウリンとモノミリスチンの組合せで構成されていてもよい。組成物のモノラウリンとモノミリスチンの比は1~10:10~1であってもよい。
いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、組成物の1種以上の塩は、組成物で処理された微生物に全体的なストレスを引き起こすという点で、更なる抗菌剤として作用すると考えられる。さらに、塩を使用して所望の浸透圧としてもよい。いくつかの態様では、組成物の浸透圧は適用部位と等張である。
本発明の組成物で使用できる好適な塩には、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム(EDTA)、ピロリン酸ナトリウム、スズ酸ナトリウム及びシュウ酸ナトリウムのうちの1種以上が含まれるが、これらには限定されない。したがって、ある態様では、本発明の組成物で使用する1種以上の塩は、EDTAナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、スズ酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム及びそれらの組合せを含む群から選択される1種以上の塩である。ある態様では、本発明の組成物で使用する1種以上の塩は、ピロリン酸ナトリウム、スズ酸ナトリウム及びシュウ酸ナトリウムである。
本発明の一態様では、組成物はムース、タンポン、クリーム、ゲル、膣座薬及び膣錠として提供される組成物である。これは、組成物をクリーム若しくはゲル状の配合物中で直接使用することにより、組成物を空気と混合してムース製品を形成することにより、又は、凍結乾燥若しくは噴霧乾燥によって乾燥配合物を形成することにより達成され、例えば、タンポン又は錠剤に適用できる。組成物の使用とは無関係に、最終製品は、感染した体腔又は皮膚におけるバイオフィルムを減少させるのに有効である。ムースを製造するためのモノグリセリドの適切な量は、最終組成物に基づいて10%~30%、より好ましくは15%~25%である。クリーム又はゲルの調製のための、モノグリセリドの適切な総量は、最終組成物に基づいて5%~30%、より好ましくは10%~27%である。低粘度ゲル及びスプレーでは、結晶のモノグリセリドの適切な総量は、最終組成物に基づいて0.1%~10%である。さらに、本発明の一態様では、組成物は、ムースとして提供される場合、非親油性噴射剤を更に含む。本発明のある態様では、非親油性噴射剤は、空気、又は、空気、酸素、窒素及び二酸化炭素の1種を模倣するガス状混合物である。別の態様では、非親油性噴射剤は、空気であるか、又は、空気、若しくは酸素、窒素及び二酸化炭素の他の組合せを模倣するガス状混合物である。ある態様では、非親油性噴射剤は空気である。ある態様では、非親油性噴射剤は、空気又は空気を模倣するガス状混合物である。さらに、製品を泡の形態で投与することにより、体腔全体又は領域の表面全体を覆うことができる。泡は、皮膚の体温で物理的に分解、すなわち溶けるようにされており、それによって体腔の全表面が処理される。
本発明の別の態様では、組成物は可溶化剤を更に含む。可溶化剤は組成物の残部を構成でき、得られる組成物は、より安定で均質の可能性がある。ある態様では、可溶化剤は、皮膚又は体腔内での使用が認められている極性アルコール又はそのエステルから選択され、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール及びエタノールが例示されるが、これらには限定されない。
本発明のある態様では、組成物は、感染した体腔又は皮膚に投与される。この発明では、対象の感染した体腔又は皮膚は、バイオフィルム並びに死んだ及び生きている微生物の混合物を有する。微生物は休眠状態、すなわち生存しているが、非複製状態であってもよい。微生物は、一般に宿主に対して病原性である。あるいは、組成物を対象のバイオフィルム形成の予防のために体腔又は皮膚に投与する場合、体腔又は皮膚には、バイオフィルム並びに死んだ及び生きている病原性微生物が存在してもよく、又は存在していなくてもよい。バイオフィルム形成予防のための使用では、組成物を、バイオフィルムが生じやすい領域、例えば、限定されるものではないが、皮膚又は体腔の常在菌叢に影響を及ぼす処置を受けている皮膚又は体腔に適用してもよい。
一態様では、組成物は、病原性微生物の感染によって引き起こされた、感染した体腔又は皮膚に投与される。ある態様では、感染は、ガードネレラ バギナリス(Gardnerella vaginalis)、カンジダ アルビカンス(Candida albicans)又はこれらの組合せによって引き起こされる。ガードネレラ バギナリスは、多くの他の細菌であって主に嫌気性菌と共に、正常な膣微生物叢を破壊する結果による女性の細菌性膣炎に関与する、通性嫌気性のグラム不定菌である。カンジダ アルビカンスは、ヒトの腸内細菌叢の一般的なメンバーである日和見病原性酵母である。カンジダ アルビカンスは、ヒトの体外でも生存でき、健常者の胃腸管や口でも頻繁に検出される。カンジダ アルビカンスは、埋め込まれた医療デバイス又はヒトの組織のいずれかに形成されたバイオフィルムから単離される最も一般的な真菌であることから、この発明において検討すべき重要な微生物である。さらに、カンジダ アルビカンスによる院内感染は、重大な健康上の懸念の原因となっている。
体腔又は皮膚の感染は、単一の属若しくは種の微生物、又は2種以上の属若しくは種の微生物の組合せによって引き起こされてもよい。バイオフィルムは、多様な微生物の宿主となる可能性がある。したがって、皮膚の体腔の感染は、同じバイオフィルムのマトリックス中でクラスター化された病原性微生物と共生微生物の混合物の結果であってもよい。
ある態様では、感染は、皮膚の領域の感染した体腔における共生微生物の欠如によって引き起こされる。共生細菌は、ヒトの粘膜及び皮膚の表面に生息し、病原体に対する防御で重要な役割を果たす有益な細菌である。その場合、感染は、宿主の常在菌叢の破壊の結果として生じ、したがって、病原体が拡散してバイオフィルム及び/又は感染を生じる可能性がある状態につながる。この発明では、体腔内でみられる共生微生物は、ラクトバチルス種(Lactobacillus)、ストレプトコッカス種(Streptococcus)、ビフィドバクテリウム種、(Bifidobacterium)及びアクチノマイセス種(Actinomyces)並びにこれらの組合せであってもよい。皮膚でみられる共生微生物は、プロピオニバクテリウム種(Propionibacterium)、スタフィロコッカス種(Staphylococcus)、コリネバクテリウム種(Corynebacterium)、マラセジア種(Malassezia)及びこれらの組合せであってもよい。
本発明の別の態様では、組成物のpHは、適用部位における健康な組織及び/又は適用部位における健康な粘膜のpHに応じて選択される。製品のpHは、意図する環境に従い選択できる。製品のpHは、治療を必要とする対象に応じて選択することもできる。例えば、膣への適用では、組成物のpHは3.5~5が適切である。例えば、局所適用では、組成物のpHは4~6が適切である。ある態様では、組成物のpHは3.5~6である。別の態様では、組成物のpHは4~6である。組成物のpHは、乳酸及び他のαヒドロキシ酸緩衝系など、所望のpH範囲に適した緩衝液を使用して維持してもよい。この発明では、好適な緩衝液は、pH4~6で有効な生理学的に許容される緩衝液であってもよい。したがって、一態様では、組成物のpHは、pH4~6で有効な生理学的に許容される緩衝液で維持される。ある態様では、乳酸塩/乳酸が緩衝剤として組成物に加えられる。
別の態様では、乳酸は乳酸のd異性体である。特定の理論に束縛されることを望むものではないが、組成物への緩衝剤の添加は、緩衝剤がラクトバチルス属の菌などの有益な共生細菌の増殖を促進するpHを確保にするという点で、組成物の抗菌及び抗バイオフィルム効果を更に促進すると考えられる。
創傷への組成物の適用では、組成物のpHは、リン酸緩衝液又はヒトへの使用に適した他の緩衝液系のような生理学的に許容される緩衝液を使用して、中性に維持してもよい。皮膚の感染への適用では、組成物のpHは5.5以下とすべきである。好適な緩衝液の限定するものではない例は、乳酸緩衝液である。当業者は、組成物のpHを意図する状況に応じて調整する方法を知っている。ある態様では、組成物のpHは、水酸化ナトリウムで調整し、乳酸緩衝液などの生理学的に許容される緩衝液を使用してそのpHで維持される。最も適切には、組成物のpHは、適用部位のpHであるか、その近傍の必要がある。当業者は、そのようなpHを測定する方法を知っている。
本明細書に記載の組成物は、薬物、医薬又は活性成分といった、更なる医学的に活性な好適な成分と組み合わせて使用してもよい。医学的に活性な薬剤は、創傷及び体腔の状態の処置のような皮膚の感染及び炎症の治療に有効な薬剤である。医学的に活性な薬剤の限定するものではない例は、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、皮膚の湿度又はpHを制御する薬剤、及び、ざ瘡を処置する薬剤である。
本発明は、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む組成物が皮膚表面に接触するような方法で、当該組成物を表面に塗布することを含む、ヒトの皮膚表面のバイオフィルムを分解する方法を更に提供する。本発明は、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリド及び過酸化物を含む組成物が皮膚表面に接触するような方法で、当該組成物を表面に塗布することを含む、ヒトの皮膚表面のバイオフィルムを分解する方法も提供する。ある態様では、ヒトの皮膚表面のバイオフィルムを分解する方法は非治療的方法である。組成物は、局所製剤及び体腔内用の製剤として製剤化できる。組成物は、感染因子(例.細菌、ウイルス、真菌及びべん毛虫)に対する抗生物質耐性を引き起こす危険性がなく、感染因子の特性に関係なく高い確率で効果的な治療が可能であり、感染の発見後、直ちに投与できる。また、医学的効果を発揮するために、配合物は、罹患した組織全体と物理的に接触している必要がある。これは、本発明の組成物によって達成される。
本発明は、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む組成物が皮膚表面に接触するような方法で、当該組成物を皮膚表面に塗布することを含む、ヒトの皮膚表面におけるバイオフィルムの形成を予防する方法を更に提供する。あるいは、本発明は、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリド及び過酸化物を含む組成物が皮膚表面に接触するような方法で、当該組成物を皮膚表面に塗布することを含む、ヒトの皮膚表面におけるバイオフィルムの形成を予防する方法を更に提供する。
ある態様では、ヒトの皮膚表面におけるバイオフィルムの形成を予防する方法は非治療的方法である。
活性物質の構造及び活性を保持しながら、活性成分を効果的に放出するには、表面温度が少なくとも33℃、理想的には約37℃~40℃であることが最適と考えられる。感染領域への適用時に、好適な触媒を組成物に添加してもよい。このような触媒を組成物に添加する場合、表面温度は33℃未満であってもよい。このような触媒には、無生物表面に適用される組成物に適したFe、Mg、Mn及びCuが含まれる。
本発明の他の側面及び有利な特徴は、組成物に関連して詳細に記載され、以下の限定するものではない実施例によって例示される。
本発明のこれまでに説明した、そして更なる目的、特徴及び利点は、図面を参照して、本発明の態様に関する例示であって限定するものではない以下の詳しい説明により良く理解される。
詳細な説明
図1及び図2は、実施例2の実験結果を示す。特に、図1及び図2は、バイオフィルムの細胞外ポリマー物質(EPS)のモデルであるナトロゾール(登録商標)(図1A及び図2A)、アルギン酸(図1B及び図2B)及びペクチン(図1C及び図2C)のゲルによって形成されたポリマーフィルムに対する、結晶のモノグリセリドの効果を示す。これらのゲルの粘度測定は、結晶又は非晶質のモノグリセリドを含む配合物の添加の前後に行った。粘度は、純粋なゲルの粘度(配合物を添加する前に測定した粘度)で正規化した。図2に見られるように、結晶のモノラウレート及び結晶のミリステートがモデルのゲルを効率的に分解することが示された。非晶質のラウレートは、結晶のモノグリセリドと同程度にはポリマーを分解しないことが判明した。0.3%乳酸溶液を添加した後に、2種のゲル、ナトロゾール(登録商標)ゲルとアルギン酸ゲルのわずかな分解が見られた。
図1及び図2は、実施例2の実験結果を示す。特に、図1及び図2は、バイオフィルムの細胞外ポリマー物質(EPS)のモデルであるナトロゾール(登録商標)(図1A及び図2A)、アルギン酸(図1B及び図2B)及びペクチン(図1C及び図2C)のゲルによって形成されたポリマーフィルムに対する、結晶のモノグリセリドの効果を示す。これらのゲルの粘度測定は、結晶又は非晶質のモノグリセリドを含む配合物の添加の前後に行った。粘度は、純粋なゲルの粘度(配合物を添加する前に測定した粘度)で正規化した。図2に見られるように、結晶のモノラウレート及び結晶のミリステートがモデルのゲルを効率的に分解することが示された。非晶質のラウレートは、結晶のモノグリセリドと同程度にはポリマーを分解しないことが判明した。0.3%乳酸溶液を添加した後に、2種のゲル、ナトロゾール(登録商標)ゲルとアルギン酸ゲルのわずかな分解が見られた。
図3及び図4は、実施例3の実験結果を示す。特に、図3は、バルククリーム、0.3%H2O2溶液及びH2O2を含まないバルククリーム全てが、わずか24時間のインキュベーション後に、カンジダ アルビカンス(C. albicans)(図3A)及びガードネレラ バギナリス(G. vaginalis)(図3B)が形成したバイオフィルムからバイオマスを効果的に除去できることを示す。バルククリームは、(図3の光学密度、OD=570nmの低い値で示されるように)膣酵母感染症の治療に使用される抗真菌薬である臨床薬モニスタット-7と同等の効果でカンジダ アルビカンスのバイオフィルムバイオマスを減少させることができたことも判明した。図4に見られるように、バルククリーム、0.3%H2O2溶液及びH2O2を含まないバルククリーム全ては、ガードネレラ バギナリスの生存率を効果的に減少させる(図4B)。H2O2を含まないバルククリームは、一般に細菌性膣炎を含むがこれには限定されない細菌感染症の治療に臨床で使用される抗生物質であるメトロニダゾールよりも、Log10CFU/mL値が低い(細胞の生存率がより効果的に低下する)ことがわかる。
一般に、この明細書で使用する全ての用語は、明示的に定義されるか、別段の記載がない限り、その技術分野における通常の意味に従って解釈され、本発明の全ての側面及び態様に適用される。「組成物、脂質、過酸化物、噴射剤、薬剤など」への全ての言及は、明示的に別段の記載が示されていない限り、前記組成物、脂質、過酸化物、噴射剤、薬剤などの少なくとも1種の例を指すものとして公然と解釈される。
この発明では、バイオフィルムの分解は、バイオフィルム形成のあらゆる破壊、又はバイオフィルムの成分若しくはポリマーの分解として理解される。粘度を測定してポリマーの長さを決定することで、バイオフィルムの分解の程度を決定でき、ポリマーが短いほど、粘度が低くなり、バイオフィルムがより分解されている。したがって、ポリマー混合物の粘度の低下は、ポリマーが分解した結果と見なすことができ、これは、当該組成物がバイオフィルムの破壊に有効であることを示す。粘度の測定にはブルックフィールド粘度計が使用できる。
この発明では、用語「組成物」は、「医薬組成物」、「配合物」及び「医薬配合物」と同じ意味で使用され、対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防での使用に適した混合物を表す。この発明では、用語「対象」は、健康な個体のみならず、バイオフィルムが関与する感染症に罹患している個体も指す。バイオフィルムが関与する感染症に罹患した個体は無症状の場合があることを理解されたい。
この発明では、バルククリームを泡製剤に使用する場合、金属缶とアルミニウム/ポリマーでラミネートされた内部バッグで構成されたスプレー容器に充填できる。泡製剤では、バルククリームに噴射剤を添加する。同じ噴射剤がラミネートバッグの内側と外側に使用できる。空気は生理学的に安全な成分なので、ヒト又は動物に適用する組成物では、空気が好ましい噴射剤として使用される。
この発明では、モノグリセリド及び脂質を説明するために使用される用語「結晶」は、化合物の結晶形態、すなわちモノグリセリドの結晶形態及び脂質の結晶形態を指す。望ましい結晶を得るには、組成物に使用するモノグリセリドの純度は少なくとも90%であることが必要である。
本発明で使用できるモノグリセリドは、入手可能な市販品であってもよい。
さらに、噴射剤は、容器に保管の間及び泡を生成した後の両者で、モノグリセリドの結晶構造を維持する。
この発明では、用語「健康な組織」は、感染していないか、さもなければバランスが崩れていない生物、つまり人間又は動物の組織を指す。健康な組織は、生物の表面又は体内に存在する場合がある。
この発明では、用語「適用部位」は、本発明の組成物が適用される身体の外部又は内部の領域を意味する。この組成物は、治療が必要な皮膚表面又は組織全体に接触して覆うように予定されている。塗布は、皮膚の傷を含む皮膚の表面や体腔内に行うことができる。さらに、この組成物は、接触形態が傷からの滲出液又は他の体液によって除去されにくいように設計されている。
体腔には、膣、口及び喉、鼻、耳、尿道、直腸のような周囲と接触する自然の空洞、並びに、外科的介入、透析、プロテーゼの導入、創傷等の際に形成される空洞のような人工の体腔の両者が含まれる。
実施例1 本発明の組成物及びバイオフィルムの細胞外マトリックス代替物として使用するポリマーゲルの製造
組成
バイオフィルムの分解に関する実験で使用したさまざまな配合物及び組成物を以下に列挙する。実験には参照として純水を添加した。
- バルククリーム(H2O2を含む)
- バルククリーム(H2O2を含まない)
- 結晶のモノラウレートを含むクリーム(H2O2なし)
- 結晶のミリステートを含むクリーム(H2O2なし)
- 非晶質のモノラウレートを含むクリーム(H2O2なし)
- 水酸化ナトリウムを0.7%含む0.3%乳酸溶液
- 0.3%過酸化水素溶液
- 水
組成
バイオフィルムの分解に関する実験で使用したさまざまな配合物及び組成物を以下に列挙する。実験には参照として純水を添加した。
- バルククリーム(H2O2を含む)
- バルククリーム(H2O2を含まない)
- 結晶のモノラウレートを含むクリーム(H2O2なし)
- 結晶のミリステートを含むクリーム(H2O2なし)
- 非晶質のモノラウレートを含むクリーム(H2O2なし)
- 水酸化ナトリウムを0.7%含む0.3%乳酸溶液
- 0.3%過酸化水素溶液
- 水
バルククリームは、泡製剤を製造するまで室温で保存した。バルククリームの貯蔵寿命は良好で、組成物のモノグリセリドの結晶の構造を十分に維持できることが判明した。さらに、元のpHと有効成分は保存による影響を受けなかった。
製造:EDTA及びナトリウム塩を水の75%に溶解した。乳酸及び水酸化ナトリウムを加え、pHを3.5に調整した。この後、モノグリセリドを加え、混合物を70℃~75℃に加熱し、この温度で15分間撹拌した。15分後、混合物が約35℃になるまで、ゆっくり(温度低下が1分あたり5℃未満)冷却した。35℃において、混合物中でモノグリセリドの結晶化が生じ始め、その時点で温度の上昇が観察された。結晶化の完了後、混合物に過酸化水素と残りの水を加えて、バルククリームを室温まで冷却した。製品は、クリームとして使用されるか、泡製剤の中間製品として保管されるかのいずれかである。
バルククリームを泡製剤にする場合、金属缶及びアルミニウム/ポリマーでラミネートされた内部バッグからなるスプレー容器に充填できる。泡製剤の場合、噴射剤をバルククリームに添加する。同じ噴射剤をラミネートバッグの内側と外側に使用できる。空気を噴射剤として使用する場合、特定の体積を所定の圧力まで充填する。空気は生理学的に安全な成分であるため、組成物をヒト又は動物に適用する場合には、空気を好ましい噴射剤として使用した。
過酸化水素を含まない結晶のモノラウレート含有バルククリーム組成物
配合を表2に変更した点を除いて、(上記)バルククリームの製造方法に従い、結晶のモノラウリン含有クリームを製造した。
配合を表2に変更した点を除いて、(上記)バルククリームの製造方法に従い、結晶のモノラウリン含有クリームを製造した。
過酸化水素を含まない結晶のミリステート含有バルククリーム組成物
配合を表3に変更した点を除いて、(上記)バルククリームの製造方法に従い、結晶のミリステート含有クリームを製造した。
配合を表3に変更した点を除いて、(上記)バルククリームの製造方法に従い、結晶のミリステート含有クリームを製造した。
過酸化水素を含まない非晶質のモノラウレート含有バルククリーム組成物
非晶質モノラウレートの製造:非晶質のモノラウレートは、モノラウレートを50℃でエタノールに溶解させることで製造した。その後、室温でエタノールを蒸発させた。
非晶質モノラウレートの製造:非晶質のモノラウレートは、モノラウレートを50℃でエタノールに溶解させることで製造した。その後、室温でエタノールを蒸発させた。
非晶質のモノラウレート含有組成物の製造:上記非晶質のモノラウレートを、濃度18%のモノラウレートを含む組成物で希釈した。この組成は、結晶のモノラウレート含有クリームと同じであった(表2参照)。
NaOHを0.7%を含む3%乳酸溶液
乳酸を3%、水酸化ナトリウム(NaOH)を0.7%含有する水溶液を、2つの成分を水に溶解することで製造した。
乳酸を3%、水酸化ナトリウム(NaOH)を0.7%含有する水溶液を、2つの成分を水に溶解することで製造した。
バイオフィルム分解実験用ポリマーゲルの製造
3つの異なるゲルを、以下の実施例2で使用した:2%ナトロゾール(登録商標)ゲル、2%アルギン酸ゲル及び6%ペクチンゲル。製造中にゲルに添加したFeSO4(10ml)は、触媒として作用し、生物学的流体の酸化電位を模倣する。ゲルの一覧を表4に示す。
3つの異なるゲルを、以下の実施例2で使用した:2%ナトロゾール(登録商標)ゲル、2%アルギン酸ゲル及び6%ペクチンゲル。製造中にゲルに添加したFeSO4(10ml)は、触媒として作用し、生物学的流体の酸化電位を模倣する。ゲルの一覧を表4に示す。
アルギン酸及びナトロゾール(登録商標)ゲルは、FeSO4を有する水溶液にアルギン酸ナトリウム/ナトロゾール(登録商標)を撹拌しながら添加することで製造した。ペクチンゲルは、水を80℃に加熱し、撹拌しながらペクチン及びFeSO4を添加することで製造した。製造後、6つのガラスバイアル(60mL)に40mLのゲルを充填した。
実施例2 バルククリーム及びその成分のバイオフィルムの細胞外マトリックス代替物の分解に対する効果
バルククリーム及びその成分によるバイオフィルムの細胞外マトリックス代替物の分解に対する効果を検討するために使用した配合物及び組成物は、以下のとおり(それらの製造については実施例1を参照):
- バルククリーム(H2O2を含む)
- バルククリーム(H2O2を含まない)
- 結晶のモノラウレートを含むクリーム(H2O2なし)
- 結晶のミリステートを含むクリーム(H2O2なし)
- 非晶質のモノラウレートを含むクリーム(H2O2なし)
- 水酸化ナトリウムを0.7%含む0.3%乳酸溶液
- 0.3%過酸化水素溶液
- 水
バルククリーム及びその成分によるバイオフィルムの細胞外マトリックス代替物の分解に対する効果を検討するために使用した配合物及び組成物は、以下のとおり(それらの製造については実施例1を参照):
- バルククリーム(H2O2を含む)
- バルククリーム(H2O2を含まない)
- 結晶のモノラウレートを含むクリーム(H2O2なし)
- 結晶のミリステートを含むクリーム(H2O2なし)
- 非晶質のモノラウレートを含むクリーム(H2O2なし)
- 水酸化ナトリウムを0.7%含む0.3%乳酸溶液
- 0.3%過酸化水素溶液
- 水
実験計画
一般に、バイオフィルムは、多糖、最も一般的にはアルギン酸、細胞外タンパク質、DNAからなるポリマー、並びに少量の界面活性剤及び脂質で構成されている。この実験では、バイオフィルムの細胞外マトリックスをモデル化するために、市販のポリマーで代用(すなわち、別の物理量(バイオフィルム)の値の指標としてのある物理量(ポリマー)の測定)した。実験に使用した市販のポリマー(以下、「ゲル」ともいう)は、アルギン酸ナトリウム、ペクチン及びヒドロキシエチルセルロース(HEC、ナトロゾール(登録商標))であった。結晶又は非晶質のモノグリセリド(ラウレート及び/又はミリステート)を含有する組成物、及び、参照としてのバルククリームと水溶液を添加する前後のゲルについて、レオロジーを測定した。測定では、T-Cスピンドルを備えたブルックフィールド装置を、100rpmで使用した。
一般に、バイオフィルムは、多糖、最も一般的にはアルギン酸、細胞外タンパク質、DNAからなるポリマー、並びに少量の界面活性剤及び脂質で構成されている。この実験では、バイオフィルムの細胞外マトリックスをモデル化するために、市販のポリマーで代用(すなわち、別の物理量(バイオフィルム)の値の指標としてのある物理量(ポリマー)の測定)した。実験に使用した市販のポリマー(以下、「ゲル」ともいう)は、アルギン酸ナトリウム、ペクチン及びヒドロキシエチルセルロース(HEC、ナトロゾール(登録商標))であった。結晶又は非晶質のモノグリセリド(ラウレート及び/又はミリステート)を含有する組成物、及び、参照としてのバルククリームと水溶液を添加する前後のゲルについて、レオロジーを測定した。測定では、T-Cスピンドルを備えたブルックフィールド装置を、100rpmで使用した。
各実験は、以下の方法で行った:最初に、純粋なゲルの粘度を測定。次いで、10gの配合物又は組成物をゲルに加え、混合物を穏やかに撹拌。配合物又は組成物添加の直前、直後、添加10分後、1時間後及び24時間後に粘度を測定した。
バイオフィルムの細胞外マトリックス代替物の分解
この明細書に記載の実験では、粘度によりポリマーの長さを決定した。ポリマーが長いほど粘度は高くなる。したがって、この実験では、ポリマー混合物の粘度の低下はポリマーが分解した結果として見なされ、これは、当該組成物がバイオフィルムの破壊に有効であることを示した。
この明細書に記載の実験では、粘度によりポリマーの長さを決定した。ポリマーが長いほど粘度は高くなる。したがって、この実験では、ポリマー混合物の粘度の低下はポリマーが分解した結果として見なされ、これは、当該組成物がバイオフィルムの破壊に有効であることを示した。
ナトロゾール(登録商標)250HX(ヒドロキシエチルセルロース)、アルギン酸ナトリウム及びペクチンの3種のポリマーゲルを検討したところ、ポリマーが分解するにつれて粘度の低下が検出された。
図1に見られるように、バルククリームは、ポリマーを効率的に分解し、経時的に粘度の低下を引き起こすことが判明した。経時的なポリマー粘度の低下は、過酸化水素を含まないバルククリームでも見られ、過酸化水素以外の成分が、ゲルのバイオフィルム関連ポリマーを分解できることが示された。純水で観察された粘度の減少は、純粋な希釈効果(最初の混合後は、経時的な粘度低下は見られない)であった。
図2で更に見られるように、結晶のモノラウレート及び結晶のミリステートの組成物はまた、3つのポリマーゲルの粘度の経時的減少に有効であり、過酸化水素とは無関係のポリマー分解の明らかな指標を提供した。このことと比較して、非晶質の(結晶ではない)モノラウレートを含有する組成物については、経時的な粘度低下が著しく少ないことが観察された。非晶質のモノラウレートを含有する組成物においていくらかの減少が見られたという事実は、この配合物中の少量の結晶存在、又は乳酸によって引き起こされる分解によって説明された。実際、ナトロゾール(登録商標)及びアルギン酸ゲルに単一の活性薬剤として乳酸溶液を添加した場合、粘度の経時的な低下が観察された。これに対して、ナトロゾール(登録商標)又はアルギン酸ゲルに水を添加した場合、同様の粘度低下は見られなかった。このことは、乳酸自体がバイオフィルムの分解に効果を有することを裏付けた。
結論:結晶のモノグリセリドがポリマーフィルムを分解できることを示す実験を行った。アルギン酸ナトリウム、ペクチン及びヒドロキシエチルセルロース(HEC、ナトロゾール(登録商標))のゲルを、バイオフィルムの細胞外ポリマー物質(EPS)のモデルとして使用した。これらのモデルゲルの粘度の測定を、結晶又は非晶質のモノグリセリドのいずれかを含む配合物、及びいくつかの参照配合物の添加の前後に行った。結晶のモノラウレート及び結晶のミリステートは、このモデルゲルを効率的に分解することが判明した。非晶質のラウレートは、結晶のモノグリセリドと同程度にはポリマーを分解しないことが判明した。乳酸溶液の添加後にも、ナトロゾール(登録商標)及びアルギン酸ゲルでわずかな分解を見ることができた。純水をナトロゾール(登録商標)及びアルギン酸ゲルに添加した場合、ポリマーゲルの分解は見られなかった。
実施例3 ガードネレラ バギナリス(Gardnerella vaginalis)及びカンジダ アルビカンス(Candida albicans)が産生すバイオフィルムに対するバルククリームとその成分の効果
バルククリーム及びその成分のガードネレラ バギナリス及びカンジダ アルビカンスが産生するバイオフィルムに対する効果を検討するために使用した配合物及び組成物は、以下のとおり(バルククリームの製造については実施例1を参照):
- バルククリーム(H2O2を含む)
- バルククリーム(H2O2を含まない)
- 0.3%過酸化水素溶液
- モニスタット(Monistat)7(2%ミコナゾール、Insight Pharmaceuticals)
- メトロニダゾールゲル(0.75%メトロニダゾール、Perrigo)
- リン酸緩衝生理食塩水(PBS、バイオフィルム培地)
- 水
バルククリーム及びその成分のガードネレラ バギナリス及びカンジダ アルビカンスが産生するバイオフィルムに対する効果を検討するために使用した配合物及び組成物は、以下のとおり(バルククリームの製造については実施例1を参照):
- バルククリーム(H2O2を含む)
- バルククリーム(H2O2を含まない)
- 0.3%過酸化水素溶液
- モニスタット(Monistat)7(2%ミコナゾール、Insight Pharmaceuticals)
- メトロニダゾールゲル(0.75%メトロニダゾール、Perrigo)
- リン酸緩衝生理食塩水(PBS、バイオフィルム培地)
- 水
ガードネレラ バギナリス(ATCC(登録商標)14018(商標))及びカンジダ アルビカンス(ATCC(登録商標)90028(商標))をマイクロタイタープレート上で37℃±2℃で48時間増殖させた後、PBSですすぎ、浮遊細胞を除去した。その後、これらの微生物のバイオフィルムをバルククリームとその成分(並びに臨床比較薬メトロニダゾールゲル及びモニスタット7)に37℃±2℃で24時間曝露した。ガードネレラ バギナリス及びカンジダ アルビカンスのバイオフィルムバイオマスの除去における配合物の有効性を、クリスタルバイオレット染色アッセイで評価し、ガードネレラ バギナリス及びカンジダ アルビカンスのバイオフィルムにおける生存率の減少に対する配合物の有効性を、プレートカウント法で評価した。
バイオフィルムバイオマスの除去
バイオマス除去アッセイの結果を図3及び表5に示す。バルククリームは、PBS(バイオフィルム培地対照)と比較して、カンジダ アルビカンス及びガードネレラ バギナリスのバイオフィルムマスを効率的に除去したことが理解できる。純粋な0.3%過酸化水素溶液と過酸化水素を含まないバルククリームは、ガードネレラ バギナリスのバイオフィルムバイオマスを効率的に減少させる。残りの配合物はバックグラウンドシグナルが高かったので、検討した配合物間の差異についての結論を出すことは困難であった。しかし、試験した全てのバルククリーム配合物が、カンジダ アルビカンス及びガードネレラ バギナリスのバイオフィルムを効率的に除去したことは明らかであった。
バイオマス除去アッセイの結果を図3及び表5に示す。バルククリームは、PBS(バイオフィルム培地対照)と比較して、カンジダ アルビカンス及びガードネレラ バギナリスのバイオフィルムマスを効率的に除去したことが理解できる。純粋な0.3%過酸化水素溶液と過酸化水素を含まないバルククリームは、ガードネレラ バギナリスのバイオフィルムバイオマスを効率的に減少させる。残りの配合物はバックグラウンドシグナルが高かったので、検討した配合物間の差異についての結論を出すことは困難であった。しかし、試験した全てのバルククリーム配合物が、カンジダ アルビカンス及びガードネレラ バギナリスのバイオフィルムを効率的に除去したことは明らかであった。
バイオフィルムにおける生存率
バイオマス除去アッセイの結果を図4及び表6に示す。Verniviaバルククリームは、PBS(バイオフィルム培地対照)と比較して、カンジダ アルビカンス及びガードネレラ バギナリスのバイオフィルムマスを効率的に除去したことが理解できる。標的が限定されることが多く、別の微生物やバイオフィルムを標的としない抗生物質とは対照的に、バルククリームは、組成物中の過酸化物の殺菌特性のため、さまざまな微生物が形成する広範囲のバイオフィルムに対する使用に適している。純粋な0.3%過酸化水素溶液及び過酸化水素を含まないバルククリームの両者は、ガードネレラ バギナリスのバイオフィルムバイオマスを効率的に減少させた。残りの配合物のバックグラウンドシグナルが高かったので、検討した配合物間の差異についての結論を出すことはできなかった。しかし、試験した全てのバルククリーム配合物が、カンジダ アルビカンス及びガードネレラ バギナリスのバイオフィルムを効率的に除去したことは明らかであった。
バイオマス除去アッセイの結果を図4及び表6に示す。Verniviaバルククリームは、PBS(バイオフィルム培地対照)と比較して、カンジダ アルビカンス及びガードネレラ バギナリスのバイオフィルムマスを効率的に除去したことが理解できる。標的が限定されることが多く、別の微生物やバイオフィルムを標的としない抗生物質とは対照的に、バルククリームは、組成物中の過酸化物の殺菌特性のため、さまざまな微生物が形成する広範囲のバイオフィルムに対する使用に適している。純粋な0.3%過酸化水素溶液及び過酸化水素を含まないバルククリームの両者は、ガードネレラ バギナリスのバイオフィルムバイオマスを効率的に減少させた。残りの配合物のバックグラウンドシグナルが高かったので、検討した配合物間の差異についての結論を出すことはできなかった。しかし、試験した全てのバルククリーム配合物が、カンジダ アルビカンス及びガードネレラ バギナリスのバイオフィルムを効率的に除去したことは明らかであった。
実施例4 バイオフィルムに対する過酸化水素濃度の効果
この実施例は現在準備中である。
この実施例は現在準備中である。
過酸化水素はVerniviaの重要な成分であり、殺菌剤として作用する。したがって、バイオフィルムの処理に使用する組成物中の過酸化水素濃度の効果を試験する予定である。
実験には以下のビヒクルを使用する(噴射剤なし、すなわち泡は形成されない):
- Verniviaバルククリーム(以下に説明する過酸化水素濃度を除き、組成とその製法は実施例1を参照)
- 0.3%過酸化水素水(対照)
- 結晶のモノグリセリドを含むが過酸化水素を含まないクリーム(対照)
- 水(プラセボ)
- Verniviaバルククリーム(以下に説明する過酸化水素濃度を除き、組成とその製法は実施例1を参照)
- 0.3%過酸化水素水(対照)
- 結晶のモノグリセリドを含むが過酸化水素を含まないクリーム(対照)
- 水(プラセボ)
モノグリセリドと過酸化水素の効果が分離できるように、特定のビヒクルを選択した。さらに、実験では、過酸化水素の効果から噴射剤(泡形成)の効果が分離できるように、噴射剤を含まないビヒクルのみを選択した。
実験では、試験したポリマー(実施例2を参照)を分解する最低濃度が示されると予想され、これは、ポリマーを分解する過酸化水素の最小濃度と考えられる。この実験では、上記の各組成物で、過酸化水素濃度が、0.7%から、0.3%、0.1%、0.03%、0.01%、0.003%及び0.001%を試験する。濃度0.7%は、最終組成物で200mMの過酸化水素に相当し、0.001%は、最終組成物で0.3mMの過酸化水素に相当した。全ての組成物は、濃度が0.7%の過酸化水素で開始した。添加する配合物の量は、配合物の粘度に影響を及ぼさないように各実験で同じにする必要があり、つまり、低濃度の過酸化水素を含む配合物では、20gの添加される配合物を製造するために予め希釈する必要があることを意味する。
この実験は、試験した各組成物について、ポリマーの分解に必要な過酸化水素の最小濃度を確立することである。それぞれの配合物を希釈した際の粘度データによって判断され、組成物の製造と混合による実験室の報告によって支持されるように、この結果は、バイオフィルムに対する最も強い効果が、過酸化水素と結晶形態のモノグリセリドとの組合せで観察されることを示すと予想される。特定の理論に束縛されることを望むものではないが、過酸化物とモノグリセリドとの組合せにより、混合物の相乗効果が生じると考えられる。モノグリセリドのユニークな組合せは、バイオフィルムのポリマーの破壊を改善し、その結果、抗バイオフィルム(殺菌)効果を引き起こすのに必要とされる過酸化物の量が減少する。
実施例5 ラクトバチルス属(Lactobacillus)のような有益な細菌に対するバルククリームとその成分の阻害効果
この実施例は現在準備中である。
この実施例は現在準備中である。
膣細菌叢は、ラクトバチルス ジェンセニイ(Lactobacillius jensenii)、ラクトバチルス クリスパータス(Lactobacillius crispatus)、ラクトバチルス イナース(Lactobacillius iners)といったいくつかの有益な細菌を有する。この実験では、ラクトバチルス属の菌の増殖に対するVerniviaとその成分の効果を調査する。ラクトバチルス属の菌の持続的な増殖は、膣内の健康な状態に関して最も重要である。したがって、バルククリーム配合物とその成分のラクトバチルス属の菌の培養物に対する適合性を判断することが重要である。
ラクトバチルス属の菌を寒天プレートで増殖させる。細菌の持続的な増殖が観察された後、バルククリーム(組成と製法は実施例1を参照)を、ラクトバチルス属の菌のコロニーがあるプレートに均一に広げる。プレートを37℃暗所で少なくとも24時間インキュベートする。
バルククリームのラクトバチルス属の菌に対する効果を評価するために、インキュベートしたプレートのコロニーの数と形状を調べ、細菌の状態、すなわち生存率及びストレスを確立する。バルククリーム配合物を、陰性対照、すなわちバルククリーム配合物を含まないインキュベートしたプレートと比較し、バルククリーム配合物の個々の成分と比較する。コロニーの数及び形態を視覚的に確認し、実験ノートに記録する。
予備的な結果は、バルククリーム配合物の存在で、ラクトバチルス属の菌が悪い影響を受けなかったことを示すと予想される。いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、バルククリームの優れた組成は、宿主にとって有害と考えられる微生物に対する選択的効果により、ヒトや動物の天然の細菌叢の有益な細菌の保存に理想的であると推測される。
予備的な結果は、バルククリーム配合物の存在で、ラクトバチルス属の菌が悪い影響を受けなかったことを示すと予想される。いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、バルククリームの優れた組成は、宿主にとって有害と考えられる微生物に対する選択的効果により、ヒトや動物の天然の細菌叢の有益な細菌の保存に理想的であると推測される。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物であって、前記組成物は、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む、組成物。
[2] 前記少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドの炭素鎖の長さは10~16である、[1]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[3] 前記少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドは、モノラウリン、モノミリスチン又はこれらの組合せである、[1]又は[2]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[4] 前記少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドは、モノラウリン及びモノミリスチンであり、モノラウリン及びモノミリスチンの比は、場合によっては1~10:10~1である、[1]~[3]のいずれかに記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[5] 過酸化物を更に含む、[1]~[4]のいずれかに記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[6] 前記過酸化物の濃度は、0.9%w/w未満である、[5]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[7] 前記過酸化物は、過酸化水素又は過酸化ベンゾイルである、[5]又は[6]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[8] 前記組成物は、ムース、タンポン、クリーム、ゲル、膣座薬及び膣錠として提供される、[1]~[7]のいずれかに記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[9] 前記組成物は、ムースとして提供される場合、非親油性噴射剤を更に含む、[8]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[10] 前記非親油性噴射剤は、空気、又は、空気、酸素、窒素及び二酸化炭素の少なくとも1種を模倣するガス状混合物である、[9]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[11] 前記組成物は可溶化剤を更に含み、前記可溶化剤は、場合によっては、極性アルコール類、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール及びそれらのエステルから選択される、[1]~[10]のいずれかに記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[12] 前記組成物のpHは、適用部位における健康な組織及び/又は粘膜のpHに応じて調整される、[1]~[11]のいずれかに記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[13] 乳酸塩/乳酸が緩衝剤として使用される、[12]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[14] 前記乳酸は乳酸のd異性体である、[13]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[15] 前記組成物は、感染した体腔又は皮膚に投与される、[1]~[14]のいずれかに記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[16] 前記感染した体腔又は皮膚は、病原性微生物の感染によって引き起こされる、[15]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[17] 前記感染した体腔又は皮膚は、ガードネレラ バギナリス(Gardnerella vaginalis)、カンジダ アルビカンス(Candida albicans)又はこれらの組合せの感染によって引き起こされる、[15]又は[16]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[18] 前記感染した体腔又は皮膚は、皮膚の領域の感染した体腔における共生微生物の欠如によって引き起こされる、[15]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[19] 結晶の脂肪族モノグリセリド、1種以上の塩、緩衝系及び水からなる、又は本質的にからなる組成物。
[20] 結晶の脂肪族モノグリセリド、過酸化物、1種以上の塩、緩衝系及び水からなる、又は本質的にからなる組成物。
[21] ヒトの皮膚表面のバイオフィルムを分解する方法であって、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む組成物が前記皮膚表面に接触するような方法で、前記組成物を前記皮膚表面に塗布することを含む、方法。
[22] 前記組成物は過酸化物を更に含む、[21]に記載の方法。
[23] 前記方法は非治療的方法である、[21]又は[22]に記載の方法。
[24] ヒトの皮膚表面におけるバイオフィルムの形成を予防する方法であって、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む組成物が前記皮膚表面に接触するような方法で、前記組成物を前記皮膚表面に塗布することを含む、方法。
[25] 前記方法は非治療的方法である、[24]に記載の方法。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物であって、前記組成物は、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む、組成物。
[2] 前記少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドの炭素鎖の長さは10~16である、[1]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[3] 前記少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドは、モノラウリン、モノミリスチン又はこれらの組合せである、[1]又は[2]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[4] 前記少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドは、モノラウリン及びモノミリスチンであり、モノラウリン及びモノミリスチンの比は、場合によっては1~10:10~1である、[1]~[3]のいずれかに記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[5] 過酸化物を更に含む、[1]~[4]のいずれかに記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[6] 前記過酸化物の濃度は、0.9%w/w未満である、[5]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[7] 前記過酸化物は、過酸化水素又は過酸化ベンゾイルである、[5]又は[6]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[8] 前記組成物は、ムース、タンポン、クリーム、ゲル、膣座薬及び膣錠として提供される、[1]~[7]のいずれかに記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[9] 前記組成物は、ムースとして提供される場合、非親油性噴射剤を更に含む、[8]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[10] 前記非親油性噴射剤は、空気、又は、空気、酸素、窒素及び二酸化炭素の少なくとも1種を模倣するガス状混合物である、[9]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[11] 前記組成物は可溶化剤を更に含み、前記可溶化剤は、場合によっては、極性アルコール類、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール及びそれらのエステルから選択される、[1]~[10]のいずれかに記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[12] 前記組成物のpHは、適用部位における健康な組織及び/又は粘膜のpHに応じて調整される、[1]~[11]のいずれかに記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[13] 乳酸塩/乳酸が緩衝剤として使用される、[12]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[14] 前記乳酸は乳酸のd異性体である、[13]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[15] 前記組成物は、感染した体腔又は皮膚に投与される、[1]~[14]のいずれかに記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[16] 前記感染した体腔又は皮膚は、病原性微生物の感染によって引き起こされる、[15]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[17] 前記感染した体腔又は皮膚は、ガードネレラ バギナリス(Gardnerella vaginalis)、カンジダ アルビカンス(Candida albicans)又はこれらの組合せの感染によって引き起こされる、[15]又は[16]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[18] 前記感染した体腔又は皮膚は、皮膚の領域の感染した体腔における共生微生物の欠如によって引き起こされる、[15]に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
[19] 結晶の脂肪族モノグリセリド、1種以上の塩、緩衝系及び水からなる、又は本質的にからなる組成物。
[20] 結晶の脂肪族モノグリセリド、過酸化物、1種以上の塩、緩衝系及び水からなる、又は本質的にからなる組成物。
[21] ヒトの皮膚表面のバイオフィルムを分解する方法であって、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む組成物が前記皮膚表面に接触するような方法で、前記組成物を前記皮膚表面に塗布することを含む、方法。
[22] 前記組成物は過酸化物を更に含む、[21]に記載の方法。
[23] 前記方法は非治療的方法である、[21]又は[22]に記載の方法。
[24] ヒトの皮膚表面におけるバイオフィルムの形成を予防する方法であって、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む組成物が前記皮膚表面に接触するような方法で、前記組成物を前記皮膚表面に塗布することを含む、方法。
[25] 前記方法は非治療的方法である、[24]に記載の方法。
Claims (25)
- 対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物であって、前記組成物は、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む、組成物。
- 前記少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドの炭素鎖の長さは10~16である、請求項1に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 前記少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドは、モノラウリン、モノミリスチン又はこれらの組合せである、請求項1又は2に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 前記少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドは、モノラウリン及びモノミリスチンであり、モノラウリン及びモノミリスチンの比は、場合によっては1~10:10~1である、請求項1~3のいずれか一項に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 過酸化物を更に含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 前記過酸化物の濃度は、0.9%w/w未満である、請求項5に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 前記過酸化物は、過酸化水素又は過酸化ベンゾイルである、請求項5又は6に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 前記組成物は、ムース、タンポン、クリーム、ゲル、膣座薬及び膣錠として提供される、請求項1~7のいずれか一項に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 前記組成物は、ムースとして提供される場合、非親油性噴射剤を更に含む、請求項8に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 前記非親油性噴射剤は、空気、又は、空気、酸素、窒素及び二酸化炭素の少なくとも1種を模倣するガス状混合物である、請求項9に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 前記組成物は可溶化剤を更に含み、前記可溶化剤は、場合によっては、極性アルコール類、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール及びそれらのエステルから選択される、請求項1~10のいずれか一項に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 前記組成物のpHは、適用部位における健康な組織及び/又は粘膜のpHに応じて調整される、請求項1~11のいずれか一項に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 乳酸塩/乳酸が緩衝剤として使用される、請求項12に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 前記乳酸は乳酸のd異性体である、請求項13に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 前記組成物は、感染した体腔又は皮膚に投与される、請求項1~14のいずれか一項に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 前記感染した体腔又は皮膚は、病原性微生物の感染によって引き起こされる、請求項15に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 前記感染した体腔又は皮膚は、ガードネレラ バギナリス(Gardnerella vaginalis)、カンジダ アルビカンス(Candida albicans)又はこれらの組合せの感染によって引き起こされる、請求項15又は16に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 前記感染した体腔又は皮膚は、皮膚の領域の感染した体腔における共生微生物の欠如によって引き起こされる、請求項15に記載の対象におけるバイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物。
- 結晶の脂肪族モノグリセリド、1種以上の塩、緩衝系及び水からなる、又は本質的にからなる組成物。
- 結晶の脂肪族モノグリセリド、過酸化物、1種以上の塩、緩衝系及び水からなる、又は本質的にからなる組成物。
- ヒトの皮膚表面のバイオフィルムを分解する方法であって、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む組成物が前記皮膚表面に接触するような方法で、前記組成物を前記皮膚表面に塗布することを含む、方法。
- 前記組成物は過酸化物を更に含む、請求項21に記載の方法。
- 前記方法は非治療的方法である、請求項21又は22に記載の方法。
- ヒトの皮膚表面におけるバイオフィルムの形成を予防する方法であって、少なくとも1種の結晶の脂肪族モノグリセリドを含む組成物が前記皮膚表面に接触するような方法で、前記組成物を前記皮膚表面に塗布することを含む、方法。
- 前記方法は非治療的方法である、請求項24に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP21153819 | 2021-01-27 | ||
EP21153819.4 | 2021-01-27 | ||
PCT/EP2022/051927 WO2022162078A1 (en) | 2021-01-27 | 2022-01-27 | Composition for use in degradation of biofilm or prevention of biofilm formation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024504873A true JP2024504873A (ja) | 2024-02-01 |
Family
ID=74346839
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023568640A Pending JP2024504873A (ja) | 2021-01-27 | 2022-01-27 | バイオフィルムの分解又はバイオフィルム形成の予防に使用する組成物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240082128A1 (ja) |
EP (1) | EP4284323A1 (ja) |
JP (1) | JP2024504873A (ja) |
KR (1) | KR20240036492A (ja) |
BR (1) | BR112023015156A2 (ja) |
CA (1) | CA3204971A1 (ja) |
IL (1) | IL304364A (ja) |
MX (1) | MX2023008798A (ja) |
WO (1) | WO2022162078A1 (ja) |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4002775A (en) | 1973-07-09 | 1977-01-11 | Kabara Jon J | Fatty acids and derivatives of antimicrobial agents |
DE3264837D1 (en) * | 1981-03-17 | 1985-08-29 | Biogram Ab | A germicidal composition |
SE454397B (sv) * | 1985-12-20 | 1988-05-02 | Biogram Ab | Stabiliserad vattenbaserad antimikrobiell veteperoxidkomposition, forfarande for framstellning derav samt anvendning derav som antimikrobiell spendoppningskomposition for mjolkproducerande djur |
CA1331559C (en) | 1986-04-21 | 1994-08-23 | Jon Joseph Kabara | Antimicrobial preservative compositions and methods |
US8795638B1 (en) | 2003-08-26 | 2014-08-05 | Nevada Naturals Inc. | Compositions for dental care |
US8193244B1 (en) | 2008-05-29 | 2012-06-05 | Nevada Naturals, Inc. | Antimicrobial agents |
US8926997B1 (en) | 2003-02-06 | 2015-01-06 | Richard F. Stockel | Polymeric biocidal salts |
US20100173993A1 (en) | 2003-02-06 | 2010-07-08 | Sawyer Anthony J | Controlled release biocidal salts |
US20080063693A1 (en) | 2004-04-29 | 2008-03-13 | Bacterin Inc. | Antimicrobial coating for inhibition of bacterial adhesion and biofilm formation |
US8604073B2 (en) | 2006-03-27 | 2013-12-10 | Ethicon, Inc. | Antimicrobial composition |
US9023891B2 (en) | 2008-05-29 | 2015-05-05 | Nevada Naturals, Inc. | Synergistic antimicrobial agents |
US20130136832A1 (en) | 2010-04-03 | 2013-05-30 | Anthony Joseph Sawyer | Methods of preservation |
WO2012013577A1 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-02 | Laboratorios Miret, S.A. | Composition for coating medical devices containing lae and a polycationic amphoteric polymer |
US8834857B1 (en) | 2011-01-18 | 2014-09-16 | Nevada Naturals Inc. | Deodorizing and skin cleaning |
WO2013169231A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Nevada Naturals, Inc. | Synergistic antimicrobial agents |
US9895311B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-02-20 | Pharmiva Ab | Foam-forming compositions and methods for delivering an active to a body cavity |
US11279902B2 (en) * | 2015-07-29 | 2022-03-22 | Ascalon International Inc. | Hyperprotonation cleaning, disinfection, and sterilization compositions and methods |
EP3628002B1 (en) | 2017-05-23 | 2023-03-22 | Pharmiva AB | Foam-forming compositions for delivering an active to a body cavity |
WO2019079089A2 (en) * | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Hennepin Life Sciences, Llc | ANTIMICROBIAL RESISTANT CANDIDA TREATMENT METHOD |
-
2022
- 2022-01-27 BR BR112023015156A patent/BR112023015156A2/pt unknown
- 2022-01-27 JP JP2023568640A patent/JP2024504873A/ja active Pending
- 2022-01-27 KR KR1020237025366A patent/KR20240036492A/ko unknown
- 2022-01-27 MX MX2023008798A patent/MX2023008798A/es unknown
- 2022-01-27 WO PCT/EP2022/051927 patent/WO2022162078A1/en active Application Filing
- 2022-01-27 US US18/273,001 patent/US20240082128A1/en active Pending
- 2022-01-27 CA CA3204971A patent/CA3204971A1/en active Pending
- 2022-01-27 EP EP22702936.0A patent/EP4284323A1/en active Pending
-
2023
- 2023-07-10 IL IL304364A patent/IL304364A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2023008798A (es) | 2023-09-27 |
WO2022162078A1 (en) | 2022-08-04 |
CA3204971A1 (en) | 2022-08-04 |
BR112023015156A2 (pt) | 2024-01-16 |
EP4284323A1 (en) | 2023-12-06 |
KR20240036492A (ko) | 2024-03-20 |
US20240082128A1 (en) | 2024-03-14 |
IL304364A (en) | 2023-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220248689A1 (en) | Antimicrobial compositions | |
EP3223833B1 (en) | Prevention and treatment of microbial infections | |
RU2409368C2 (ru) | Композиция и способ регуляции и поддержания бактериальной микрофлоры и кислотности влагалища | |
US20210068397A1 (en) | Biofilm penetrating compositions and methods | |
BR122021011439B1 (pt) | Formulação em gel de bisfosfocina e usos da mesma | |
US20200171077A1 (en) | Compositions and methods for treating and preventing bacterial infections | |
JP6659674B2 (ja) | 泡沫形成組成物、及び活性剤を体腔に送達するための方法 | |
JP2008503451A (ja) | 抗微生物組成物およびその使用方法 | |
WO2019180748A1 (en) | Probiotic formulation and uses thereof | |
US20240082128A1 (en) | Composition for use in degradation of biofilm or prevention of biofilm formation | |
CN109464341A (zh) | 一种健康护理组合物 | |
EP1663195B1 (en) | Taurine bromamine for inhibiting pathogenic bacteria and fungi growth as well as in a microbicidal composition | |
CA2819632A1 (en) | Vaginal composition based on alkyl polyglucosides | |
CN112076215A (zh) | 一种改善生殖道微生态的抗菌组合物及其应用 | |
EP4260704A1 (en) | Antimicrobial compositions comprising a phenyl urea compound and a cis-unsaturated fatty acid with 16 to 22 carbon atoms | |
Kryzhanovska et al. | The prospects of finding new treatments for acne |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230927 |