KR102569954B1 - 활성제를 체강에 전달하기 위한 포말-형성 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

체강의 감염을 치료하기 위한 포말-형성 제형 및 방법이 제공된다. 포말-형성 제형은 과산화수소, 모노글리세리드 결정, 체강 내부에 pH 3 내지 5를 제공하는 양으로 존재하는 적어도 하나의 산 및/또는 버퍼, 포말-형성 조성물을 발포시켜 포말을 형성하는 양의 발포제, 및 물을 함유한다. 포말-형성 조성물은 발포되어 포말을 형성하는 경우 체강으로의 적용에 적합하며, 형성물은 체온에서 분해되어 pH 3 내지 5의 체강의 조직에 과산화수소를 방출시킨다. 또한, 활성제를 전달하기 위한 포말-형성 조성물 비히클이 제공된다.

Description

활성제를 체강에 전달하기 위한 포말-형성 조성물 및 방법 {FOAM­FORMING COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERING AN ACTIVE AGENT TO A BODY CAVITY}

본 발명은 활성제를 체강으로 전달하기 위한 포말-형성 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 포말 전달 시스템 및 전달 방법에 관한 것이다.

성병 (STI) 치료와 관련된 여러 문제점이 존재한다. 활성제 예컨대, 항생제로의 전신 치료 과용은 내성의 발달 및 질병의 다양성으로 이어지며, 이는 학대(maltreatment) 위험을 증가시키는 다양한 활성제로의 여러 치료법에 대한 요구로 이어진다. 진단의 어려움은 치료법을 비효율적으로 만들 수 있는 또 다른 문제이다. 국소 치료는 지금까지 비효율적이었다. 국소 치료의 비효율성의 이유는 효과적인 국소 제제의 부족이다. 입수가능한 많은 살균제가 존재하나, 항박테리아 효과를 발생시키는 농도는 독성 농도와 거의 같다. 한 가지 예외는 과산화수소이며, 이는 낮은 수준에서 내인성 및 무독성이다. 지금까지 과산화수소로 질 감염을 치유하고자 하는 시도는 과산화물 분해 효소 예컨대, 카탈라제의 영향으로 인해 실패하였다. 또한, STI는 자원이 적고 의료진이 많지 않은 개발 도상국에서 매우 빈번하기 때문에 저가의 단기 치료법이 요구된다. 새로운 항생제의 개발 및 제조는 고비용이 소모되는 반면, 본 발명은 합리적인 비용으로 국소적으로 수행될 수 있다.

과산화물, 및 특히, 과산화수소는 비제한적으로, G. 바지노시스(G.vaginosis), N. 고노레아(N. gonorrhea)로 대표되는 질 및 요도 감염과 관련된 혐기성 박테리아에 대해 활성인 것으로 문헌에 기재되어 있다. 활성은 신속하다 (Block, S. Lea & Febiger 1983, p 243, claims 2 log reduction in 7 seconds). 그러나, 이는 단지 실험실 조건에서만 유효하다. 임상 상황에서는, 과산화수소를 분해하는 카탈라제와 같은 효소가 존재한다. 카탈라제는 감염된 영역에서 이용가능한 형질 세포에 의해, 또한 병원균 예컨대, G. 바지날리스 및 N. 고노레아에 의해 부분적으로 발생한다. 카탈라제는 낮은 pH 예를 들어, pH 4 아래서는 불활성이며 pH 4 내지 5 사이에서 매우 낮은 활성을 갖는다. 건강한 질의 pH는 약 4.5 또는 그 미만이며, 감염된 질에서는 pH 5를 초과한다. 남성의 경우, 감염은 요도 점막에 위치한다. 여기에서의 pH는 다소 더 높은데, 약 5 내지 8이다. 본 발명은 처리 기간 동안 4.5 미만의 pH를 제공하여 과산화수소에 의한 병원균의 박멸을 허용함으로써 이러한 문제를 해결한다. 병원체가 치사되자 마자, 락토박테리아가 이 영역에서 자리를 잡게되며, pH는 본 발명에 의해 낮게 유지될 것이다.

질 감염을 치료하기 위해 과산화수소를 포함하는 제품을 개발하고자 하는 시도가 있었다. 체강과 같은 임상 사용에서, 활성은 과산화수소를 분해하는 효소 예를 들어, 카탈라제에 의해 급속하게 파괴된다. 카탈라제가 4 미만의 pH에서는 불활성이며, 4 내지 5의 pH 범위에서 많이 저하된 활성을 가지므로, 질 감염의 치료를 위해 pH를 저하시키는 폴리아크릴산을 포함시킴으로써 과산화수소를 포함하는 과산화물 공급원을 함유하는 제품을 개발하고자 하는 시도가 있었다 (US 5 741 525). 그러나, 이러한 제품은 과산화수소와 관련하여 불충분한 저장 안정성을 가질 것으로 보이며, 효과적인 자가-투여의 어려움과 관련되며, 투여 후 전체 강을 채우지 못해 감염이 퍼질 수 있는 비처리된 영역을 남겨두게 된다. 또한, 불안정화된 과산화수소가 유기 물질에 노출되면, 자동-산화 공정은 수초 또는 수분 내에 과산화수소 함유물을 물과 산소로 분해하기 시작한다. 이는 과산화수소의 효능 및 이의 영향 기간을 감소시킬 것이다. 본 발명은 안정화에 의해 이들 문제들을 해소하며, 자동-산화는 덜 발생하거나 훨씬 낮은 속도로 발생할 것으로 보인다.

미국 특허 번호 7 709 026 (Bologna et.al.)은 과산화물의 방출 조절을 위한 폴리머와 조합된 "과산화수소 공급원"의 사용을 기술하고 있다. 이전 특허에 있어서 과산화수소의 안정화에 대한 기록은 없다. 항균 효과에 대한 데이터는 밝혀지지 않았지만, 과산화 수소의 방출이 적기 때문에 낮을 것이며, 단지 26mM이 주장되며, 질액에 희석될 경우 과산화수소의 농도는 추가로 감소될 것이다. 심지어 낮은 pH에서도 여러 종의 억제에 20mM 또는 그 초과가 요구되기 때문에, 제품은 비효과적일 것이다. 문헌 [Attassi F., Servin, A., “Individual and co-operative roles of lactic acid and hydrogen peroxide….” FEMS Microbiological letter 394 (2010) 29-38]. 본 발명은 카탈라제가 효력이 없는 5 미만의 pH에서 88mM 만큼 많은 과산화수소를 즉시 방출시킴으로써 이러한 문제를 해결한다. US 7 709 026의 제품은 또한, 효과적인 자가-투여의 어려움과 관련되며, 투여 후 전체 강을 충전시키지 않아 감염이 퍼질 수 있는 비처리된 영역을 남겨두게 된다.

체강, 예컨대, 질강, 요도강, 이강, 항문강 및 비강에서 질병의 국소 치료는 일반적으로 체강의 전체 영역의 치료를 필요로 한다. 영역의 일부분만 치료되는 경우, 국소 감염 및 염증이 부분적으로 치료되지 않은채 남아있을 수 있다. 강-내(intra-cavital) 제조물 예컨대, 겔, 연고, 베지토리(vagitory)/좌약 및 정제는 표면의 단지 작은 부분만이 처리된다는 단점을 갖는다. 체강 투여에 의한 활성 화합물의 전신 전달의 경우에서, 표면 적용범위의 부재는 단지 작고 시간에 따라 변화되는 영역만이 노출됨을 의미한다. 이는 예측할 수 없는 약물 흡수 및 생물학적 반응과 의학적 효과의 변형, 및 내성 발달의 위험을 초래할 것이다. 이에 반해, 본 발명의 신규한 전달 시스템은 기계적으로 안정한 포말을 제공하기 위해 선택된 조성물에서 이의 고체 결정질 구조로 인해 체강의 전체 표면을 처리할 수 있다. 체강은 상처 또는 수술에 의해 발생된 자연 또는 인공 체강일 수 있다.

체강의 치료를 위한 포말 사용의 유용성은 널리 공지되어 있으며, 문헌 [Arzhavitina A, Steckel H. “Foams for pharmaceutical and cosmetic application”. Int J Pharm. 2010 Jul 15; 394(1-2):1-17. doi: 10.1016/j.ijpharm.2010.04.028. Epub 2010 Apr 29]에 기술되어 있다. 모노아실글리세리드를 함유하는 포말은 일반적이지 않다. US 4 684 479에는, 아실모노글리세리드 포말의 사용 및 마이크로버블의 형성이 기술되어 있다. 용융점에 대한 정보는 없으며, 아실모노글리세리드는 결정질 형태로 존재하지 않는다. US 5 554 315에는, 계면활성제 폴리옥시아킬렌 에테르를 기반으로 하는 포말의 물리적 특성을 개선시키기 위한 아실모노글리세리드의 용도가 기술되어 있다. US 5 693 258에는, 포말을 위한 아실모노글리세리드 폴리옥시에틸렌 유도체의 용도가 기술되어 있다. 아실모노글리세리드 단독 또는 이들의 결정의 사용은 언급되어 있지 않다. US 7 141 237 및 US 7 374 747에는, 온도 민감성 포말의 생성을 위한 고급 알콜 (C14 내지 C22), 저급 알콜 (C1 내지 C6), 물 및 계면활성제의 사용이 기술되어 있다. 발명의 설명에서는, 아실모노글리세리드는 언급되지 않았으며, 제형은 라우린모노글리세리드의 에스테르를 기반으로 하는 계면활성제를 함유한다. US 7 749 488에는, 에탄올, 물, 계면활성제, pH 조절 화합물 및 추진제로 구성된 포말이 제 1항에 기술된다. 계면활성제는 블록-코-폴리머, 지방산 및/또는 지방 알콜 에톡실레이트, 폴리소르베이트 및 글리세롤 에스테르 에톡실레이트의 군으로부터의 화합물로서 규정된다. 당업자는 이들 군 중 하나 또는 수개의 계면활성제를 물리적 특성의 개선을 위해 본 발명된 조성물에 첨가할 수 있으나, 본 발명은 결정질 리피드의 사용 및 상기 특허에 의해 교시되지 않은 37℃ 미만의 온도에서 이들의 용융을 기반으로 한다. US 8,193,244에는, 장쇄 이염기성 아미노산 알킬 에스테르 염과 조합된 C12 모노아실글리세롤의 사용이 포말 적용에 관련되지 않은 상승작용적 항균제 조합물로서 청구되었다. 중이염 치료를 위한 C12 아실모노글리세리드의 사용은 US 8,476,319에 기술되어 있으나, 결정질 형태의 아실모노글리세리드 또는 이의 용융점의 이용을 교시하고 있지 않다.

US 8 512 723에는 C12 아실모노글리세리드의 사용이 기술되어 있다. 그러나, 상기 특허에서, 생성물은 적어도 50%의 소수성 화합물을 함유해야 하며, 결정질 형태의 아실모노글리세리드 및/또는 이의 용융의 이용에 대해서는 교시하고 있지 않다. US 8 586 008에는 다양한 의학 제제를 함유하는 국소용의 포말이 제시되어 있다. 상기 특허는 이러한 포말의 용융점이 에탄올의 존재로 조절될 수 있음을 교시한다. 발명된 제형에서, 용융 온도는 아실모노글리세리드의 혼합 비율에 의해 조절된다. 에탄올의 존재는 아실모노글리세리드의 용해도를 증가시키며 이에 의해 포말의 특성에 중요한 결정의 형성을 억제시킨다. 상기 특허는 제형에서 결정을 이용하는 것을 배제한다.

과산화수소를 포함하는 모노글리세리드 리피드 결정은 크림 형태의 외부 투어용 예를 들어, 피부 투여용으로 공지되어 있다. 과산화수소는 카탈라제의 존재하에 활성화되도록 제형화되지 않았으며, 생성물은 체강 예를 들어, 질 내로 투여하기에 적합하지 않으며, 제형은 체강을 적절하게 충전시킬 수 없다.

(Tamarkin) WO2011039637에서, 상기 특허 출원에서 주요 청구는 "a) 약 60 중량% 내지 약 95 중량%의 소수성 용매, 또는 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 페트룰라텀 및 약 15 중량% 내지 약 94 중량%의 소수성 용매를 포함하는 실질적으로 계면활성제 비함유 발포가능한 조성물로서, 조합되는 경우, 소수성 용매와 페트룰라텀의 총 양이 적어도 약 60 중량%인 조성물"이다. 상기 특허 출원은 포말을 형성하기 위해 물 기반의 결정질 리피드의 사용을 교시하고 있지 않다.

특히, 고전적인 항생제가 효과적이지 않을 수 있고/거나 내성 발달의 위험이 있는 조건하에서 체강 감염의 치료에 대한 개선이 필요하다. 감염원의 항생제 내성을 발생시킬 어떠한 위험 없이 감염 발견 즉시 투여될 수 있으며, 감염원 예를 들어, 박테리아, 바이러스 진균류 및 편모충의 성질에 무관하게 효율적 치료의 높은 가능성을 갖는 제품이 필요하다.

발명의 개요

본 발명은 낮은 자극 프로파일 및 내성 발생에 대한 매우 낮거나 풍부한 위험을 갖는, 국소 사용을 위한 일반적인 방부제 제품인 과산화수소 (HP)를 초기 언급된 문제들을 해결한다. HP는 박테리아, 바이러스, 진균류 및 편모충을 포함하는 모든 미생물에 대해 효과적이며, 치료는 단일 투여에 의해 수행될 수 있다. HP는 카탈라제의 존재에 대해 민감하며, 이는 이러한 활성이 완전히 활용되지 못하게 하는 이유 중 하나이다. 카탈라제는 관련된 병원체에 의해 그리고, 다양한 기원의 내인성 세포에 의해 생성된다. 본 발명에서 카탈라제는 카탈라제를 억제하기에 충분히 낮은 pH를 유지하는 산 및/또는 버퍼 시스템의 존재에 의해 비활성화된다.

본 발명은 투여될 경우 포말을 형성하기 위해 추진제 (발포제)로 가압된 결정질 모노글리세리드를 함유하는 현탁액 또는 반고체 제조물을 포함한다. 포말 형태의 생성물을 투여함으로써, 강의 전체 용적이 채워질 수 있다. 포말은 체온에서 분해 예컨대, 용융되도록 구성되며, 이에 의해 강의 전체 표면이 처리될 것이다. 생성물은 과산화수소에 민감한 미생물에 의해 초래된 감염의 국소 치료에 적합하다. 본 발명은 효소에 불리한 pH를 이용함으로써 HP를 분해하는 효소의 문제를 회피한다.

본 발명은 또한, 체온에서 분해 (용융)되는 리피드의 고체 결정을 포함하는 신규한 포말-형성 전달 시스템에 관한 것이다. 포말은 준 (sub) 분해 (용융) 온도에서 강하고 안정적이며, 따라서 체강의 내부 용적의 가장 좁은 부분까지도 덮을 수 있다. 일단 용적이 포말에 의해 덮히면, 포말이 분해 온도에 도달할 때 까지 포말은 몸체에 의해 가열되며, 결정이 용융되고, 포말은 체온으로 인해 파괴된다. 분해된 포말의 용융된 잔유물 즉, 저점도 유체는 체강의 조직을 코팅한다. 이러한 포말은 체강 내부로의 의학적 활성제의 전달 및 특히, 체강을 통한 전신 전달에 유용하다.

리피드 결정은 체온 (98.6℉ 또는 37℃) 미만의 온도에서 포말 구조를 유지하기에 충분한 고체 형태를 갖는다. 리피트 결정 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 포말 형성 조성물이 저장되고, 추진제는 포말-형성 조성물을 발포하고 강으로의 적용 동안 포말을 형성하는데 사용된다. 일단 포말이 강 내부에 위치하는 경우, 포말은 몸체에 의해 가열된다. 포말이 분해 온도에 도달하는 경우 (분해 온도는 체온이거나 이 보다 낮음), 리피드 결정이 용융되며, 포말은 파괴되어 포말로부터 포획된 발포 가스 및 활성제를 방출하여 강 내부의 노출된 조직 상에 활성제 층을 형성한다.

본 발명은 또한, 체강 내부의 조직으로 활성제를 국소적으로 또는 전신으로 투여하는 방법에 관한 것이다. 상기 기술된 바와 같이, 강내 약물 투여와 관련된 여러 문제가 존재한다. 이들 문제에 대한 해결책은 체온에서 용융되는 결정질 리피드의 포말 형태로 의학적 활성제를 전달하는 것이다. 포말은 용융 온도 아래에서 포말이 강의 전체 용적으로 분포되게 하기에 충분히 강하고, 동시에 일단 용융되면 전체 표면에 접착될 수 있게 하는 구조를 갖는다.

본 발명은 또한, 조성물의 포말을 발생시킬 수 있으며 체강 내부로 포말을 전달하기에 적합한 포말 가이드 도관을 포함하는 전달 장치와 조합된 본원에 기재된 포말 형성 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 체강에서 질환을 치료하기에 적합한 포말-형성 조성물로서,

약제학적 유효량의 과산화수소;

포말을 형성하는 양의 모노글리세리드 결정;

체강 내부에서 3 내지 5의 pH를 제공하는 양으로 존재하는 적어도 하나의 산 및/또는 버퍼;

포말-형성 조성물을 발포시켜 포말을 형성시키는 양의 발포제; 및

물을 포함하며,

여기에서, 포말-형성 조성물은 발포되어 포말을 형성하는 경우 체강으로의 적용에 적합하며, 포말은 체온에서 분해되어 3 내지 5의 pH에서 체강의 조직에 과산화수소를 방출시키는 조성물에 의해 달성될 수 있다.

본 발명의 목적은 또한, 활성제를 체강으로 전달하기 위한 포말-형성 약제 조성물로서,

물;

물 중에 현탁된 고체 리피드 결정으로서, 이들의 결정질 상태에서 37℃ 미만 및 25℃ 초과의 용융점을 갖는 고체 리피드 결정; 및

조성물을 발포시켜 포말을 형성하는 추진제를 포함하며,

여기에서, 고체 리피드 결정은 조성물이 추진제에 의해 발포될 때 포말을 지지하는 양으로 존재하며, 조성물은 발포될 때 체강으로 적용되기에 적합하여 포말이 체강에 의해 가열되는 경우, 포말은 용융점에서 분해되어 포말의 내용물을 체강의 조직으로 방출시키는, 조성물에 의해 달성될 수 있다.

본 발명의 목적은 또한, 용융시 강의 표면과 접촉하여 예를 들어, 과산화수소를 전달하고, 접촉 형태가 질액의 흐름에 의한 제거에 대해 저항성이 있도록 포말의 조성을 조정함으로써 달성될 수 있다.

본 발명의 목적은 전체 체강으로 전달하기에 적합한 포말 유도 도관을 이용하여 포말-형성 조성물로부터 형성된 포말의 체강으로의 전달을 유도함으로써 달성될 수 있다.

도 1은 예시적인 용기를 도시한다.
도 2은 예시적인 저장 백을 도시한다.
도 3은 예시적인 밸브 및 도관을 도시한다.

달리 언급되지 않는 한 모든 %는 총 조성물의 중량을 기준으로 한다.

과산화수소의 효과

임질 치료의 한 가지 문제점은 항생제에 대한 내성의 발달이다. 항생제는 이들의 작용에서 특이적이고 박테리아 세포 막에서 작용하며 세포벽 합성의 작은 변화는 항생제의 불활성화로 이어질 수 있다. 과산화물, 할로겐 예컨대, 염소 및 요오드, 페놀 및 알콜 뿐만 아니라 페놀 및 질소 화합물과 같은 덜 특이적인 작용을 하는 멸균제는 이들의 일반적인 살균 효과로 인해 내성을 덜 일으키는 것으로 보인다. 그러나, 더 낮은 특이성은 일반적으로 독성에 대한 더 큰 위험으로 이어진다. 기록된 살균제 중 이들 대부분은 체강으로의 투여에 적합하지 않다. 적합한 하나는 과산화수소 (HP)이다.

과산화물 및 특히, HP는 효과적인 살균 화합물이며, 대부분의 미생물이 HP에 민감하다는 것은 알려져 있다. 본 발명자들은 본 발명이 약제학적 유효량으로 존재하는 경우 관련 박테리아를 박멸시킬 수 있음을 발견하였다. HP의 바람직한 양은 0.05 내지 1%, 더욱 바람직하게는, 0.05 내지 0.5% 및 가장 바람직하게는, 0.1 내지 0.5%를 포함한다. 본 출원에서, 성분의 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 중량%로 주어진다.

HP는 100년 넘게 인간에게 투여되어 왔으며 HP의 사용을 제한하는 한 가지 문제는 과산화수소의 자동-산화이다. 이러한 현상은 HP가 반응성 물질에 노출되자마자 HP의 급속한 분해를 초래한다. 빠른 반응은 비등, 산소 및 HP의 분해 생성물의 발생을 유도하며 HP는 수 분 또는 수 초 내에 소모된다. 바람직하게는, C12 내지 C14의 결정질 아실 모노글리세리드의 존재하에, 작용 부위에서 HP의 분해 속도는 최대 효과를 위해 조절되고 최적화될 수 있다. 이러한 절차는 더 높은 농도의 HP의 피부 상으로의 사용에 관한 문헌에 기술되어 있다. 그러나, 이러한 절차는 체강에서의 사용에 대해서는 입증되지 않았으며, 또한 적은 양 예컨대, 0.5% 및 그 미만의 HP에 대해서도 입증되지 않았다.

HP는 예를 들어, 카탈라제에 의해 효소 분해될 수 있으며, 질 및 요도 감염부에는 카탈라제의 적어도 2개의 공급원이 존재하며, 이는 진핵 세포로부터 자연적으로 발생하는 카탈라제이며, 나머지는 병원체 즉, N. 고노레아 및 G. 바지날리스에 의해 생성된 카탈라제이다. 카탈라제는 5 초과의 pH에서 효과적이며, 이러한 효과를 피하기 위해 생성물은 유리하게는, 체강 내의 pH를 3 내지 5, 바람직하게는 3.5 내지 4.5로 유지하기에 충분한 양의 알파 하이드록실 산을 함유한다. 체강으로의 적용에 적합한 임의의 산 또는 버퍼 시스템이 이용될 수 있다. 질의 경우, 바람직한 산은 락트산인데, 락트산이 이미 질에 존재하기 때문이다. 다른 바람직한 산성화제는 락트산, 글리콜산 및 아크릴산 또는 이들의 배합물의 폴리머 및 올리고머이다.

존재하는 모노머 및/또는 올리고머 및/또는 폴리머의 조합물인 조성물 중의 알파 하이드록실 산의 양은 바람직하게는, 1 내지 10%, 더욱 바람직하게는, 2 내지 7%, 및 가장 바람직하게는, 3 내지 6%이다. 더 작은 pH 범위 내부에서 작동시키기 위해, 산의 일부는 산의 염 또는 염기로 대체하여 버퍼를 제조할 수 있다. 최종 pH는 1 내지 10부의 질액에 노출되는 경우, 바람직하게는, 3 내지 6, 더욱 바람직하게는, 3.5 내지 5, 및 가장 바람직하게는, 3.5 내지 4.5이어야 한다.

락트산

본 발명의 또 다른 중요한 특성은 적용 부위에서 pH를 조절할 수 있는 능력이다. 건강한 질의 pH는 약 4인 반면, 남성의 임균 감염의 주요 부위인 요도관은 카탈라제 활성에 대한 좋은 기회를 갖는 8 내지 5이다. 본 발명은 카탈라제를 억제하기에 충분히 낮은 질내 pH를 유지하고자 하는 목적으로 알파 하이드록실 산을 함유한다. 바람직하게는, 산의 양은 병원체에 의해 또는 세포 침습에 의해 국소적으로 또는 혈장으로부터 생성된 카탈라제 활성을 억제하기 위해 5 미만의 pH를 제공하기에 충분하다. 3 내지 5의 pH를 제공하기 위해, 알파 하이드록실 산을 기반으로 하는 적어도 하나의 버퍼의 사용이 바람직하다. 바람직한 버퍼는 락트산 버퍼이다. 바람직한 pH는 pH 3 내지 5 및 더욱 바람직하게는, pH 3.5 내지 4.5이다. 버퍼는 바람직하게는, 질 또는 요도 액으로 희석될 때 pH를 5 미만으로 유지할 수 있는 양으로 존재한다.

과산화수소의 안정화제

본 발명은 자동-산화를 회피하기 위해 HP에 대한 적어도 하나, 바람직하게는, 적어도 2개, 및 더욱 바람직하게는, 수개의 안정화제를 함유한다. HP용 안정화제는 널리 공지되어 있으며, 임의의 적합한 안정화제가 사용될 수 있다.

2 내지 6개 탄소 원자의 사슬 길이를 갖는 폴리카르복실산 바람직하게는, 옥살산은 HP에 대한 안정화 효과를 나타냈다. 산이 염 또는 산으로서 제형에 첨가될 수 있다. 이러한 유형의 가장 바람직한 산은 옥살산이다. 산은 바람직하게는, 0.05 내지 0.5% 및 더욱 바람직하게는, 0.1 내지 0.3%의 농도로 첨가된다.

소듐 염 또는 피로포스페이트로서의 염 형태의 주석은 주석의 양에 상응하는 0.005 내지 0.05% 또는 바람직하게는, 0.01 내지 0.03%의 양으로 존재할 수 있다.

살리실산은 0.02 내지 0.5%, 바람직하게는, 0.05 내지 0.2%의 양으로 첨가될 수 있다. 살리실산은 또한 살리실산의 염으로서 첨가될 수 있다. 0.5% 초과의 살리실산의 농도는 바람직하게는 회피되는데, 왜냐하면 살리실산의 상기 이러한 약리학적 효과가 예측될 수 있기 때문이다.

또한, 본 발명은 1 내지 35% 양의 모노글리세리드와 같은 결정질 리피드 형태의 추가적인 안정화제를 함유할 수 있다. 모노글리세리드는 1-글리세롤모노라우레이트, C12 및 1-글리세롤모노미리스테이트, C14이다. C12 및 C14의 양 및 비율은 최종 제품의 요망되는 점도에 따라 달라질 수 있다. C12 대 C14의 비는 크림 제품에 있어서는 1 대 3 내지 1 대 1 및 더 낮은 점도의 로션/스프레이 형성 제품에 있어서는 1 대 3 내지 1 대 0으로 변화될 수 있다. 크림 중 리피드의 양은 15 내지 35%로 다양할 수 있으며, 로션 및 스프레이는 1 내지 15%의 바람직한 리피드 함량을 갖는다. 모노글리세리드는 최종 제형 중의 결정질 형태로 존재한다. 모노글리세리드 결정질 분산액의 제조는 모든 성분들을 예를 들어, 70℃로 가열하고, 30 내지 39℃에서 결정화가 시작될 때까지 고정 속도로 분당 0.5 내지 5℃로 냉각시킴으로써 수행된다.

본 발명은 HP의 안정성과 관련하여 pH로 조절될 수 있다. 이러한 안정화제 배합물에서, 저장 동안 바람직한 pH는 3.5 내지 4.5인 것으로 밝혀졌는데, 이는 종래 교시 내용 예를 들어, 배경 단락에서 언급된 슘 (Schumb) 등 및 기타 저자의 교시 내용을 고려하면 예상치 못한 것이었다. 완충되지 않는다면, 본 발명의 pH는 전형적으로, 제조 후 증가되며, 예를 들어, 제조 직후 4.5의 pH를 갖는 제형은 전형적으로 수 주의 저장 후 pH 5로 증가될 것이며, 잔여 유효 기간 동안 pH 5.3 미만으로 유지될 것이다.

추가적인 안정화제 예컨대, 피로포스페이트 및 세스퀘스트란트(sesquestrant) 예컨대, 비제한적으로, EDTA 및 포스폰산은 물론 살리실산이 또한 제형 내로 혼입되는 것이 가능하다. 리피드의 침강에 대한 물리적 안정화제 예컨대, 20 초과의 HLB를 갖는 극성 계면활성제 및 증점제 예컨대, 폴리아크릴산 유도체가 제형에 또한 첨가되어 포말-형성 조성물의 저장 특성을 개선시킬 수 있다. 전통적인 피부과적 습윤제 예컨대, 글리세롤 및 프로필렌글리콜은 점막 조직 및/또는 피부와 접촉되는 포말 조성물의 습윤제 특성을 향상시키는 양으로 첨가될 수 있다.

포말 제형

본 발명은 투여될 때 발포 가스로 가압되는 경우, 포말을 형성하는 형태 유리하게는, 현탁액 또는 저점도 반고형물로 존재할 수 있으며, 투여될 때 발포 가스로 가압되어 포말을 형성할 수 있다. 본 제형에서 본 발명자들은 2개의 모노글리세리드인 C12 모노라우린 및 C14 모노미리스틴의 바람직한 조합물은 33℃ 초과의 온도에 노출되는 경우 분해될 포말을 생성할 수 있음을 발견하였다. 이러한 구체예는 이러한 포말의 바람직한 용도를 기술할 것이다. 그러나, 제형은 본원에 기술된 신규한 포말 전달 시스템, 및 통상적인 포말을 포함하는, 인간 체온으로 노출될 경우 분해될 임의의 포말을 사용할 것이다. 따라서, 임의의 적합한 포말 형성 조성물이 사용될 수 있으며, 본 발명은 본원에 기재된 바람직한 실시예로 제한되지 않는다.

향균 효과를 발휘하기 위해, 제형은 감염된 조직과 물리적으로 접촉되어야 한다. 유체 및 반고체 형태의 국소적 제형은 단지 점막 조직의 적은 부분과만 접촉하며, 따라서 이의 완전한 효과를 발휘할 수 없다. 본 제형에서, 포말은 먼저 전체 강을 채우고 두 번째로는 포말이 강에서 모노글리세리드의 용융으로 인해 분해된다. 이렇게 하면 처리된 체강의 전체 내면이 포말이 분해될 때 제형으로 덮이고 처리된다.

포말은 인간용으로 적합한 추진제 (발포제) 예를 들어, 비제한적으로 프로판 및/또는 부탄의 첨가에 의해 생성 (발포)될 수 있다. 임의의 바람직한 적합한 발포제는 체강으로의 적용 동안 포말을 제공하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 예시적인 양의 추진제는 1 내지 20 중량%이다. 추진제의 양은 요망되는 구조의 포말에 의존적일 수 있다.

제형의 질(vaginal) 또는 기타 체강 용도

본 제형은 혐기성 박테리아에 의해 초래된 감염 치료를 위해 체강에 사용하기에 적합할 수 있다. 적합한 체강의 예로는 질강, 요로, 항문 및 구강이 있다. 또한 코 및 귀에서의 감염은 이러한 제형으로 치료될 수 있다.

HP로 치료될 수 있는 감염의 예

활성 HP는 대부분의 미생물에 대해 활성이다. 미생물이 예를 들어, 카탈라제 또는 유사한 효소에 의해 HP를 분해할 수 있을 때에만, 항균 능력이 손상된다. 본 제형은 이러한 카탈라제 효과를 회피하기 때문에, 본 제형은 광범위하게 사용될 수 있다. 성병 STI 예컨대, 임질 및 칸디다는 물론 세균질증 및 트리코모나스는 본 발명에 의해 성공적으로 치료될 수 있다. 과산화수소에 민감한 박테리아에 의해 초래된 질, 요도, 항문, 구강 및 비 영역 뿐만 아니라 귀에 위치한 다른 감염도 본 발명으로 치료 가능할 수 있다.

체강은 질, 입 및 목, 비 영역, 귀, 요도 및 직장과 같은 주위와 접촉되는 천연 강뿐만 아니라 외과 적 중재, 투석, 보철의 삽입중에 형성된 공동과 같은 인공 체강 또는 상처 등을 포함한다. 그러나, 강은 상부 위장관 뿐만 아니라 뇌 심장 및 척추의 강을 제외한 외상을 일으키지 않고 외부에서 접근할 수 있어야 한다.

신규한 포말 전달 시스템

본원에 기재된 신규한 HP 포말-형성 조성물은 신규한 포말 전달 시스템으로 제한되지 않으며, 본원에 기재된 신규한 포말 전달 시스템 뿐만 아니라 통상적인 포말 전달 시스템을 이용할 수 있다.

신규한 포말 전달 시스템의 한 구체예에서, 본 발명자들은 액체를 형성하기 위해 가압하에 물에 거의 용해되지 않는 가스와 같은 추진제(발포제)의 존재하에 (고체) 리피드 결정을 포함하는 포말을 형성할 수 있는 제형을 발명하였다. 이러한 결정은 단일 리피드 또는 리피드의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 리피드는 포스포리피드, 모노 및 디 아실글리세리드이다. N-아세틸에탄올아미드 및 락트산과 지방산의 에스테르. 리피드는 이들의 결정질 상태로 존재하기 때문에, 포말은 체강을 충전하는 동안 이의 구조를 유지할 것이다. 리피드는 스캐닝 열량 측정에 의해 측정될 경우, 적어도 부분적으로, 더욱 바람직하게는 50%, 및 더욱 더 바람직하게는 70% 및 가장 바람직하게는 80%가 이들의 결정질 상태로 존재해야 한다.

결정질 리피드는 3차원의 연속 반복 구조에 의해 규정되나, 반복 성질은 모든 방향에서 동일하지 않을 수 있다. 결정은 물과 리피드의 이중층을 함유할 수 있으며, 이는 물과 한 방향의 리피드 층 및 두 방향의 리피드 결정의 반복된 구조를 생성한다. 결정성을 검출하기 쉬운 방법은 현미경에서 복굴절을 연구하는 것이다. 예를 들어, 리피드 적층 결정의 정의는 2차원의 동일한 반복된 셀들을 가지나, 3차원에서는 상이한 셀을 갖는 3차원 연속성의 고체 결정이며 (Small, The lipid handbook), 이는 광각 X-선 기준에 의해 확립될 수 있다. 조성물 중의 모노글리세리드의 결정화도는 시차 주사 열량계 DSC로 측정될 수 있다. 고체 액정으로부터의 전달은 발열성이며 에너지 방출을 야기한다. 이는 스캐닝 열량계에 의해 측정될 수 있다.

(고체) 리피드 결정의 사용된 관련된 수개의 이점이 있다. 일반적으로 결정질 상태는 가장 낮은 에너지 상태이기 때문에, 저장 동안 구조물에 대한 사건은 거의 발생하지 않을 것이다. 결정화, 침강 또는 유착에 의해 시간에 따라 변화되는 에멀젼 및 액체 결정과 대조적으로, 고체 리피드 결정질 구조는 약제학적 관점에서 시간에 따라 변화되지 않는다. 안정적인 성분은 약제 제품의 개발에 큰 이점으로 간주된다.

본 발명의 또 다른 중요한 구체예는 체온 또는 체강에서 용해 (용융)될 수 있는 포말의 능력이다. 리피드 결정이 용융될 때, 가스가 방출될 것이며, 포말은 분해되어 체강의 조직을 코팅할 수 있는 용액을 형성할 것이다. 포말의 내용물 즉, 활성제, pH 조절제 등이 조직으로 방출될 것이며 생성물은 이의 효과를 발휘할 수 있다. 이러한 포말은 바람직하게는, 25 내지 37℃, 더욱 바람직하게는, 30 내지 37℃ 및 가장 바람직하게는, 32 내지 37℃의 온도에서 용융될 것이다.

본 발명의 추가의 또 다른 구체예는 체강의 내부 체적을 충전하고, 일단 용융되면 의학적 활성제가 제형 중에 존재할 수 있도록 표면을 덮어 투여 부위에서 점막과 우수하게 접촉시키는 능력이다.

본 발명에 따른 포말 전달 제형은 용매 또는 분산 매질, 유리하게는 물을 포함할 수 있다. 물은 조성물의 나머지를 구성할 수 있다. 고체 리피드 결정은 포말을 형성하기에 적합한 양 예를 들어, 0.5 내지 25%로 존재한다. 조성물은 또한 pH 및 긴장성 조절 화합물 및 약제학적 활성제를 포함할 수 있다. 제형은 또한 포말 특성을 개선시키기 위한 제제를 함유할 수 있으며 비제한적 예로는 높은 HLB의 비이온성 계면활성제이다. 이러한 계면활성제의 예는 지방산의 에스테르 및 극성의 알콜 또는 사카라이드이다.

전형적이나 비제한적인 절차에서, 고체 리피드 결정은 물 중의 리피드(들)를 70 내지 75℃로 가열하여 리피드를 용융시킨 후 실온으로 냉각시켜 적층 결정을 고형화시킴으로써 제조된다. 의학적 활성제는 가열 전, 중에 또는 후에 및 심지어 냉각 후에 첨가될 수 있다. 이어서, 결정의 냉각된 분산액이 필요에 따라 희석되고 압력 용기에 패키징되기 전에 기타 제제와 혼합될 수 있다. 이러한 제제의 비제한적 예로는 pH 조절제, 용매, 점도 강화제, 화학적 및 물리적 안정화제 및 보존제가 있다.

본 발명의 추가의 구체예에서, 생성물은 적합한 추진제 (발포제)를 함유하는 가압된 용기에 제공될 수 있다. 적합한 추진제의 비제한적 예는 프로판, n-부탄, 이소부탄 및 프로판이다. 기타 적합한 추진제는 디메틸 에테르, 메틸 에틸 에테르, 산소, 질소, 산화질소 및 이산화탄소를 포함한다. 추진제의 양은 포말을 형성하기에 충분하다.

본 발명에 따른 압력 용기의 비제한적 예는 개구(6)를 갖는 용기(2)를 보여주는 도 1-3에 도시된다. 용기(2)는 요망되는 양의 추진제로 충전될 수 있다. 백(4)은 용기(2)의 개구(6) 내부에 맞춰진 뚜껑(8)에 부착된 적층 백(10), 예를 들어, 알루미늄 및 폴리머 조합을 포함한다. 캔(2)에 뚜껑(8)을 삽입 후, 백은 포말-형성 조성물 및 요망되는 양의 추진제로 충전될 수 있다. 뚜껑(8)은 용기(2)에 크림핑될 수 있으며, 밸브(14) 및 도관(16)을 포함하는 스프레이 탑(12)이 부착될 수 있다. 충전 작업은 압력하에 수행될 수 있다. 도관(16)은 처음에는 예를 들어, 적절한 길이 L을 갖는, 입구로부터 가장 멀리 떨어져 있는 체강 부분에 투여되고, 그 후, 예를 들어, 제어되고 미리 결정된 방식으로 체강으로부터 도관 (16)을 철수시키면서 바깥 부분으로 투여될 수 있게 하는, 크기를 가지며 이에 적합하다. 질 투여용 도관에 적합한 크기는 직경 D가 3mm 내지 30mm, 바람직하게는, 5mm 내지 20mm이며, 길이 L은 20mm 내지 200mm, 바람직하게는 30mm 내지 150mm이다. 질 투여용 도관에 적합한 크기의 비제한적인 바람직한 예는 도 3에 도시된 바와 같이 직경 D가 6.5mm이며 길이 L은 121mm이다.

추가의 구체예에서, 포말 전달 시스템은 가압 패키징 형태로 제공될 수 있다. 이는 모든 추진제가 생성물과 혼합되는 개방된 내부 형태일 수 있거나 백 온 밸브 용기 형태일 수 있으며, 여기에서 생성물은 용기 내부의 작은 폴리머/샌드위치 막 백에 함유되며, 따라서 도 1 및 2에 도시된 바와 같이 대량의 추진제로부터 분리된다. 다양한 추진제가 이러한 백의 내부 및 외부에 사용되어 포말 특성 및 생성물 안정성을 최적화시킬 수 있다.

바람직한 구체예에서, 포말 전달 시스템은 압력 용기, 패키징 또는 기타 등등으로 제공되며, 치료될 체강의 모든 영역으로의 적절한 전달을 제공하기에 적합한 포말 가이드 도관을 포함한다. 본 발명의 교시에 기초하여, 도관의 선택은 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 압력 용기의 바람직한 예는 비제한적으로 도 1-3에 도시된다.

일반적으로, 포말 가이드 관은 도관의 부재하에 달성된것 보다 더 넓은 내부 강 표면의 커버리지, 유리하게는 완전한 커버리지를 유도하게 된다. 대안적 구체예에서, 상기 커버리지는 체강 내 노출된 조직의 임의의 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 초과로부터 선택될 수 있다.

체강에서 병태, 질환, 감염 또는 기타를 치료하고/거나 예방하기 위해 사용되는 임의의 요망되는 의학적 활성제는 이들의 약제학적 유효량으로 본 발명에 사용될 수 있다. 의학적 활성제는 본원에 기술된 것들 예를 들어, HP, 항생제, 항진균제, 항염증제, 스테로이드, 항콜린제, 및 임의의 기타 요망되는 의학적 활성제를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 포말은 국소 질환 예컨대, 박테리아, 진균류, 바이러스, 기생충 또는 기타 미생물에 의한 감염의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 감염의 비제한적 예는 박테리아 또는 진균성 질염 및 성병 예컨대, 임질, 매독 및 클라미디아이다. 기타 예는 수술 후 감염 또는 염증에 대한 예방적 치료 뿐만 아니라 이염 및 비염이다.

본 발명의 생성물에 의한 치료에 적합한 다른 의학적 적응증은 국소 염증 과정 비제한적 예로서, 외음부 질염이다. 적합한 화합물은 스테로이드 및 비스테로이드 항-염증제이다.

추가의 기타 의학적 적응증은 수술 또는 기타 원인에 의해 발생한 궤양 후 흉터 형성 감소 또는 궤양의 치료를 위한 준비상태이다. 적합한 화합물의 비제한적 예는 성장 인자 또는 성장 인자에 영향을 미치는 화합물의 군으로부터 선택된다.

본 발명의 제형으로 치료될 수 있는 또 다른 의학적 병태는 요실금이다. 적합한 물질의 비제한적 예는 항콜린성 화합물 예컨대, 옥시부티닌, 톨테로딘, 다리페나신, 솔리페나신, 트로스피움, 페소테로딘, 및 방광 완화 화합물 예컨대, 마이베트리크(Myrbetriq)이다.

체강으로의 포말 투여는 전신 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 체강으로의 포말 적용은 큰 적용 면적 및 점막을 통한 또는 점막 내부로 침투하는데 유리한 조건을 생성할 수 있다.

본 발명의 추가의 다른 구체예에서, 본 발명자들은 표면 활성제가 조성물에 유용할 수 있음을 발견하였다. 이들 제제는 포말 특성을 개선시킬 수 있으며, 또한 매끈한 표면 예컨대, 귀와 제품의 접촉을 증가시킬 수 있다.

본 발명은 또한, 체강에서 병태를 치료하는 방법으로서, 포말-형성 조성물을 발포시키고 포말을 형성하는 양의 발포제로 포말을 발포시킴으로써 HP, 과산화수소, 포말을 형성하는 양의 모노글리세리드 결정, 체강 내에서 pH 3 내지 5를 제공하는 양으로 존재하는 적어도 하나의 산 및/또는 버퍼, 및 물을 포함하는 포말-형성 조성물로부터 포말을 형성시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 체강에 포말을 적용하여 체강의 조직을 발포제를 갖는 포말 조성물로 코팅시키고 신체가 포말의 분해 온도까지 포말을 가열하게 하는 것을 포함하며, 여기에서 포말이 분해되어 pH 3 내지 5의 체강 조직으로 HP를 방출시킨다. 포말은 포말 가이드 도관에 의해 안내될 수 있다.

본 발명은 또한 체강 조직으로 활성제를 전달하는 방법으로서, 발포제를 갖는 포말-형성 조성물을 발포시킴으로써 물, 활성제 및 물에 현탁된 고체 리피드 결정을 포함하는, 체강으로의 활성제 전달용 포말-형성 약제 조성물로부터 포말을 형성시키는 것을 포함하며, 고체 리피드 결정은 이들의 결정질 상태에서 37℃ 미만 및 25℃ 초과의 용융점을 갖는 방법에 관한 것이다. 체강에 포말을 적용시켜 체강의 조직을 발포제를 갖는 포말-형성 조성물로 코팅한다. 신체가 포말을 포말의 분해 온도로 가열하게 하며, 이때 포말이 분해되고 체강의 조직으로 활성제를 방출한다. 포말은 포말 가이드 도관에 의해 안내될 수 있다.

실시예

실시예 1: HP/ 모노글리세리드 /락트산의 안정화된 제형 변형

표 1의 제형을 제조하고, 과망간산염 적정법, USP, HP 검정법에 의해 HP 함량에 대해 시험하였다. 제조는 하기 절차에 따라 수행하였다. EDTA, 소듐 스탄네이트, 소듐 피로포스페이트, 및 소듐 옥살레이트를 물에 용해시켰다. 적용가능한 경우, 증점제가 이 시점에 포함된다. 락트산 및 소듐 하이드록시드를 첨가하고 pH를 조절하였다. 모노글리세리드를 첨가하고, 혼합물을 70 내지 75C로 가열하고 교반하면서 15분 동안 유지하였다. 15분 후, 분당 5C 미만으로 결정화가 발생하는 약 35로 서서히 냉각시키고, 이어서 온도를 증가시켰다. 결정화가 완료된 후, 과산화수소를 첨가하였다. 생성물을 유리 앰플에 패키징하고 30, 50 및 70℃에서 저장하였다. 70℃ 저장 생성물에 있어서는 샘플을 2, 4 및 7일에 회수하고, 50℃에서 저장된 샘플에 있어서는 7, 14 및 30일에 회수하고, 30℃에서 저장된 생성물에 있어서는 30 및 90일에 회수하였다. HP 함량의 분석은 아세트 산에서의 조성물 분해 및 과망간산칼륨에 의한 색 이동에 대한 적정을 포함하는 적정법에 의해 수행하였다.

표 1. 안정성 시험을 위한 제형 (% w/w)

* 과산화수소의 잔량 (mg/g)

실시예 2: 포말 형성

본 발명자들은 포말을 형성하는 능력 및 HP의 안정성에 대한 리피드 양의 효과를 연구하였다. 제형은 실시예 1에 따라 제조하였으며, 압력하에 50/50의 약제학적 등급의 프로판과 부탄의 혼합물 8%를, 용기에서 금속 물질에 대하여 생성물을 보호하는 내부 폴리머 용기를 갖는 에어로졸 용기에 첨가함으로써 에어로졸을 생성하였다.

표 2. 포말 형성 대 모노글리세리드의 양 ( % )

모든 3개의 배치는 육안으로 관찰시 캔으로부터 방출될 때 백색의 고체 포말을 생성하였다.

실시예 3: 에어로졸에서 안정화제의 사용 효과

3개의 배치를 실시예 1에 따라 제조하고 실시예 1의 방법을 이용하여 HP의 안정성에 대해 평가하였다. 표 2에 따라 제형 1, 2 및 3을 먼저 제조하고, 압력하에 약제학적 등급의 프로판과 부탄의 50/50 혼합물 8%를 용기에서 금속 물질에 대하여 생성물을 보호하는 내부 폴리머 용기를 갖는 에어로졸 압력 용기에 첨가함으로써 에어로졸을 생성하였다. 안정성을 가압된 용기에 대해 및 대기압에서 폴리에틸렌 용기에 저장된 생성물 둘 모두에 대해 평가하였다.

표 3. 조성물 % (w/w)

본 실시예는 염의 도입이 HP의 안정성을 증가시키고, 계면활성제의 도입은 안정성에 영향을 주지 않는 것으로 결론내렸다.

실시예 4: 본 발명의 제형에서 2 내지 8C에서 HP의 안정성

표 4. 가압 용기에서 본 조성물 중 HP의 안정성

* HP의 잔량 (mg/g)

제조를 실시예 1에 따라 수행하였고, 조성물을 알루미늄/폴리머 적층물로 제조된 내부 백을 구비한 알루미늄 용기에 패키징하였다. 표 4에 기재된 추진제 (발포제)의 양은 조성물과 접촉하는 추진제의 양을 나타낸다. 본 생성물은 25℃에서 약간의 분해를 보였지만 2℃ 내지 8℃에서는 안정적이다.

실시예 5 : N. 고노레아에 대한 효과

표 5에 따른 생성물을 양 혈액 및 병원체 자체로부터의 카탈라제 생성 세포를 함유하는 배지에서의 나이세리아 고노레아에 대한 효과에 대해 평가하였다. 생성물을 실시예 1에 따라 제조하였다.

표 5.

생성물을 뮐러 힌튼 한천으로 양 혈액의 존재 및 부재하에 다음 비율 1:1, 1:10 및 1:15로 희석하고 페트리 디스크 상에 새롭게 만든 N. 고노레아 현탁액을 접종하였다.

결과

모든 희석, 1:1, 1:10 및 1:15에서 N. 고노레아가 박멸되었다. 위약이 포함되었고 이러한 디스크에서는 강한 성장을 보였다. 제형을 또한 1:1000으로 희석하였으며 이들 디스크에서는 강한 성장이 검출되었다.

본 실시예는 카탈라제의 존재에도 불구하고 강한 항균 효과를 보여준다.

실시예 6: 가드네렐라 바지날리스에 대한 효과

본 실시예에서, 본 발명자들은 활성제, 모노글리세리드 및 락트산을 함유하는 제형을 포함시켰다. 제형을 실시예 1에 따라 제조하였다. 본 발명자들은 병원균을 함유하는 브로쓰에 활성제의 양을 감소시키면서 첨가하여 최소 억제 농도를 평가하였다.

표 6. 제형 (%)

표 7. 억제 시험 결과

* 브로쓰와 생성물의 혼합물 중 생성물의 %

I = 억제

N = 비억제

결과는 결정질 모노글리세리드가 존재하는 경우 과산화수소의 강한 효과를 나타내는 반면, 락트산과 조합된 과산화수소는 덜 효과적이며, 약 5배 희석 후 락트산 자체가 효과적이지 않음을 나타낸다.

실시예 7: 포말 특성

포말의 용융점을 측정하였다.

표 8에 따른 제형을 실시예 1에 따라 제조하였다.

표 8. 용융점 평가를 위한 제형

방법 및 결과: 제형의 용융을 시차 주사 열량계 DSC에 의해 평가하였다. DSC 7을 사용하고 각 제형 약 5mg을 칭량하고 알루미늄 용기에 넣었다. 제조물의 용융 피크는, 약 0C로 먼저 냉각시키고, 이어서 분 당 5C의 속도로 50C로 가열시킴으로써 측정하였다.

결과는 2개의 모노글리세리드의 조합물이 체온으로 가열될 때 조성물이 용융되게하고 체강 내의 발병 조직에 활성제를 균일하게 적용함을 보여준다.

실시예 8: 제형의 제조 및 리피드 함량

표 10. 조성물 (g)

물을 75℃로 가열하고, 상기 물에 염 및 락트산을 용해시키고, 성분 목록 중 처음 5개 항목과 모노글리세리드를 첨가함으로써 제형을 제조하였다. 75℃에서 15분 후, 모노글리세리드를 용융시키고, 혼합물을 약 30℃로 서서히 냉각시켜 결정화를 얻고 냉각을 중단하였다. 조성물로부터의 빛 반사의 증가로서의 가시화되는 결정화 후, 주변 온도 < 25℃로의 냉각을 착수하였다. pH를 소듐 하이드록시드로 조절하고 과산화수소를 첨가하였다. 제조된 조성물을 벌크 용기에 패키징하였다.

생성물 즉, 표 10에 따른 조성물을 가지며 실시예 1에 따라 제조된 물 중의 결정질 리피드의 현탁액을 2개 유형의 압력 용기 즉, 이중 구획 패키징 및 단일 구회 패키징 장치인 백 온 밸브에 가압하에 패키징하였다. 백 온 밸브 즉, BOV 압력 팩으로의 패키징은 수동 충진 장비를 사용하여 이루어졌다. 먼저 조성물을 채우고, 이어서 가스를 백 온 밸브 외부에 충전시키고, 마지막으로 가스를 백 온 밸브 내부에 (조성물과 접촉하여) 충전시켰다. 조성물과 접촉되어 사용된 가스는 부탄 단독인 반면, 백 외부의 가스는 부탄과 프로판의 혼합물이다.

표 11. 조성물, 1 구획 압력 용기

표 12. 조성물, 백 온 밸브

에어로졸 패키징 관점에서, 두 유형 모두의 패키지는 약 35℃에서 용융된 백색 고체 포말을 생성하기 때문에 사용가능하다.

실시예 9: 포말 안정성

2개의 포말 생성물 즉, 한 시중 포말 생성물 및 본 발명에 따른 한 포말 생성물을 제조하고, 압력 패키징하고, 포말 안정성을 포말 안정성 평가를 위한 EP 방법을 변형시켜 평가하였다.

표 13. 본 발명의 포말 조성물 (g)

표 14. 시중의 포말

포말 안정성 및 접착 평가.

26mm 직경의 60ml 부피의 유리 튜브를 수조에서 37℃로 가열하였다. 유리 튜브를 제거하고 거꾸로 뒤집었다. 포말을, 개구로부터 가장 멀리 떨어진 강 체적을 처음에 충전시키고 이어서 포말 전달을 최적화하도록 도관을 철수하는 것을 포함하는 제어된 절차에 의해 충분해질 때까지 포말 유도 도관을 통해 튜브내로 투여하였다. 이어서 튜브를 수조로 철수시켰다. 튜브 표면 상으로의 퍼짐성, 용융 및 접착성을 연구하였다.

결과:

본 발명의 포말을 유리 튜브의 용적을 완전하고 빠르게 채웠다. 수조에서 약 30초 후, 이는 용융되기 시작하고 표면에 부착되었다. 육안으로 관찰할 경우, 유리 튜브의 전체 내면이 용융된 포말로 덮였다. 종래의 포말은 표면과 접촉시 파괴되며, 용적을 충전시키지 못하였으며, 튜브의 내면의 단지 일부분만이 종래의 포말로 덮였다.

실시예 10: 질 감염의 국소 치료를 위한 제형

표 15. 3mg/g 과산화수소 질 포말의 조성물의 예

질 감염의 치료에 유용한 제형은 표 8에 제시된다. 제형은 과산화수소에 민감한 미생물에 의해 초래된 감염의 치료에 유용하다. 이러한 박테리아의 비제한적 예는 세균성 질염, 진균 감염, 임질, 매독 및 클라미디아와 관련된다. 이는 또한, 바이러스에 대해 국소적으로 효과적이다.

실시예 11: 이강 또는 비강인 경우 감염의 국소 치료를 위한 제형

표 16. 5mg/g 과산화수소 포말의 조성물의 예

실시예 12: 체강에서 염증 과정의 국소 치료를 위한 제형

적합한 화합물은 비스테로이드성 항-염증 약물, 및/또는 코르티코스테로이드를 포함한다. 표 17에서, 포말 스테로이드 제형의 예가 기재되어 있다. 스테로이드가 추진제에 용해되며, 생성물에 균질하게 분포되어 있다.

표 17. 5mg/g 모메타손 질 포말의 조성물의 예

실시예 13: 요실금의 전신 치료를 위해 질에 투여되기 위한 제형

적합한 물질의 예는 항콜린성 화합물 예컨대, 옥시부티닌, 톨테로딘, 다리페나신, 솔리페나신, 트로스피움, 페소테로딘, 및 방광 완화 화합물 예컨대, 마이베트리크이다.

조성물.

표 18. 1mg/m 톨테로딘 질 포말의 조성물의 예

실시예 14: 접착 시험

표면에 접착하는 본 포말의 능력을 평가하기 위해, 하기 실험을 수행하였다. 실시예 9, 표 13에 따른 생성물 약 0.4g을 4ml의 폴리프로필렌 테스트 튜브에 충전시켰다. 튜브를 수조에서 37C로 가열시키고, 포말을 용융시키고 테스트 튜브를 뒤집어서 부었다. 그 후, 테스트 튜브를 pH 7.2의 인공 질액 0.5ml로 반복하여 세척하였다. >25mg/l 및 정량적으로 25 내지 0.5mg/l를 검출할 수 있는 과산화물 평가 (MQvant)를 이용하여 과산화수소의 존재에 대하여 상기 세척액을 평가하였다. 인공 질액의 조성물은 표 MM에 제시되어 있으며, 논문 [Maria S.J. Tom

s and Maria E.Nader-Macias “Effect of medium simulating…” in Communication current research and educational topics and trends in applied microbiology, pp. 732-739, 2007]으로부터 취하였다.

표 18. 질액의 조성

인공 질액을 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 이염기성 포타슘 포스페이트 및 포타슘 하이드록시드로 pH 7.2로 조절하였다. 결과는 과산화수소가 세척액으로 희석됨에도 불구하고 표면 상에 잔류함을 나타내며, 이는 테스트 튜브로의 생성물의 접착을 시사한다.

표 19. 반복된 세척 후 잔류하는 과산화수소

본원에 기재된 실험 결과는, 놀랍게도 모노글리세리드가 가압된 포말-형성 제형에서 과산화수소를 안정화시키는 반면, 다른 포말-형성 제형은 과산화수소를 안정화시키지 못함을 입증한다. 이론에 구속되지 않으면서, 모노글리세리드가 포말-형성 제형에서 과산화수소의 자동-산화를 억제하는 것으로 간주된다.

본 발명의 특정 구체예가 예시되고 기술되었으나, 다양한 다른 변화 및 변형이 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위내에 있는 이러한 모든 변화 및 변형을 첨부된 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (25)

1. 활성제를 체강으로 전달하기 위한 포말-형성 약제 조성물로서,
   물;
   물 중에 현탁된 고체 리피드(lipid) 결정으로서, 고체 리피드 결정이 이들의 결정질 상태에서 37℃ 미만 및 25℃ 초과의 용융점을 갖고, 리피드(lipid)는 1-글리세릴모노미리스테이트 및 1-글리세릴모노라우레이트를 포함하는, 고체 리피드 결정; 및
   조성물을 발포시켜 포말을 형성시키기 위한 추진제를 포함하며,
   여기에서, 고체 리피드 결정은 조성물이 추진제에 의해 발포될 때 포말을 지지하는 양으로 존재하며, 조성물은 발포될 때 체강으로 적용되기에 적합하여 포말이 체강에 의해 가열되는 경우, 포말은 용융점에서 분해되어 포말의 내용물을 체강의 조직으로 방출시키는, 포말-형성 약제 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 고체 리피드 결정이 조성물의 중량을 기준으로 하여 적어도 0.5 중량% 내지 최대 28 중량%의 양으로 존재하는, 포말-형성 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 약제학적 유효량의 활성제를 포함하며, 활성제는 체강의 감염 치료를 위한 과산화수소, 또는 요실금 치료에 적합한 항콜린성 또는 방광 이완 화합물, 또는 체강의 염증 치료를 위한 항-염증 화합물을 포함하는, 포말-형성 조성물.
4. 제 1항에 있어서, 추진제가 프로판, 부탄, 이소프로판, 이소부탄, 산소, 질소, 디메틸 에테르, 메틸 에틸 에테르 및 이산화탄소로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는, 포말-형성 조성물.
5. 제 1항에 있어서, 추진제가 조성물의 1 내지 20 중량%의 양으로 존재하는, 포말-형성 조성물.
6. 제 1항에 있어서, 조성물이 단일 또는 이중 구획 용기에 패키징된, 포말-형성 조성물.
7. 제 1항에 있어서, 리피드는 1-글리세릴모노미리스테이트 및 1-글리세릴모노라우레이트를 포함하며, 리피드 간의 관계가 중량으로 1:20 내지 20:1인, 포말-형성 조성물.
8. 체강에서 감염을 치료하기 위한 포말-형성 조성물로서,
   활성제로서 약제학적 유효량의 과산화수소;
   포말을 형성하는 양의 모노글리세리드 결정으로서, 모노글리세리드 결정이 1-글리세릴모노미리스테이트 및 1-글리세릴모노라우레이트를 포함하는, 모노글리세리드 결정;
   체강 내부에서 3 내지 5의 pH를 제공하는 양으로 존재하는 적어도 하나의 산 또는 버퍼로서, 10배 희석시 pH가 3 내지 5의 범위로 유지되는, 산 또는 버퍼;
   포말-형성 조성물을 발포시켜 포말을 형성시키는 양의 추진제로서, 포말-형성 조성물이 추진제에 의해 가압되는, 추진제; 및
   물을 포함하며,
   여기에서, 포말-형성 조성물은 발포되어 포말을 형성하는 경우 체강으로의 적용에 적합하며, 포말은 체온에서 분해되어 pH 3 내지 5에서 체강의 조직에 과산화수소를 방출시키며, 포말-형성 조성물이 과산화수소에 대한 적어도 하나의 안정화제를 함유하는, 포말-형성 조성물.
9. 제 8항에 있어서, 버퍼가 락트산인, 포말-형성 조성물.
10. 제 8항에 있어서, 포말-형성 조성물이 37℃ 미만의 용융점을 갖는 포말을 제공하도록 제형화된, 포말-형성 조성물.
11. 제 8항에 있어서, 포말-형성 조성물이 저장에 안정적인, 포말-형성 조성물.
12. 제 8항에 있어서, 포말-형성 조성물이 질, 구강, 항문, 요도, 코 및 귀 감염의 치료를 위한 사용 설명서와 함께 패키징되는, 포말-형성 조성물.
13. 제 12항에 있어서, 포말-형성 조성물이 성병의 국소 치료를 위한 사용 설명서와 함께 패키징되는, 포말-형성 조성물.
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