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STAND DER TECHNIK
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Arthritis
deformans ist ein chronisches Syndrom, das normalerweise durch symmetrische
Entzündung der
peripheren Gelenke gekennzeichnet ist, was zu einer progressiven
Zerstörung
der artikulären
und periartikulären
Strukturen führen
kann. Die Ätiologie
der Arthritis deformans ist nicht bekannt, allerdings ist ein bedeutender
Faktor aus der pathologischen Sicht auf unangemessene Reaktionen
des Immunsystems zurückzuführen.
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Es
ist bekannt, dass die Behandlung von Arthritis deformans durch die
Verabreichung von steroidalen und nicht steroidalen antiinflammatorischen
Medikamenten erfolgt, sowie mit Goldverbindungen und zytotoxischen
Medikamenten, wie zum Beispiel Methotrexat, Azathioprin und Ciclosporin
(The Merck Manual, Centennial Edition, Seiten 416-422). Allerdings
sind die schweren Nebenwirkungen, die bei der Einnahme der genannten
Medikamente auftreten, bekannt.
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Zum
Beispiel können
die steroidalen antiinflammatorischen Medikamente Osteoporose und
vertebrale Kompressionsfrakturen, hypokaliämische Alkalose und Ödeme, erhöhte Empfindlichkeit
gegenüber
Infektionen und Verhaltensstörungen
hervorrufen. Die nicht steroidalen antiinflammatorischen Medikamente
haben Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt sowie auf das Zentralnervensystem
und verursachen zum Beispiel Schwindel.
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Methotrexat
entfaltet beachtliche toxische Wirkungen gegen die Schleimhaut im
Magen-Darm-Bereich und
gegen das Knochenmark (Medulla ossium) und die Leber und führt auch
zu Haarausfall. Für
die Behandlung der Arthritis deformans wurden sogar einige Antibiotika
vorgeschlagen, die allerdings keine guten Ergebnisse erzielten,
wie zum Beispiel von Pruzanski W. et al. in J. Rheumatol. 1992;
19: 1495-1496 beschrieben wurde.
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Der
Stand der Technik offenbart des Weiteren: Tablettenformulierungen,
die Clarithromycin umfassen, in der Patentanmeldung
WO 01/49246 ; ein Verfahren für die Herstellung
von Clarithromycin-Polymorphen in der Patentanmeldung
WO 01/51059 . Darüber hinaus berichtet die
US-Patentschrift 5,985,890 ,
dass Rapamycin in einem experimentellen Modell für die Entwicklung von Arthritis
die Schwellungen reduziert. Matsuoka et al. offenbaren, dass Clarithromycin
die costimulatorische Molekülexpression
(Clin. Exp. Immunol., 1996, 104:501-508) hochreguliert, während Darling
et al. Clarithromycin zur Behandlung gegen Mycobacterium haemophilum
(British J. Dermatol. 1994 131: 376-379) einsetzen. In
WO 00/50620 wird beansprucht, dass
rheumatoide Arthritis unter anderen Krankheiten, mit einem Endokin-alpha-Antagonisten
behandelt werden kann.
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Andererseits
ist die Verwendung von einem Makrolid wie Clarithromycin für die Behandlung
von Magenerkrankungen, die mit Helicobacter pylori in Zusammenhang
stehen, bekannt, wie zum Beispiel beschrieben von Markham A. et
al., in Drugs 1996; 51: 161-178.
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ZUSAMMENFASSUNG
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Wir
haben nun überraschenderweise
herausgefunden, dass die Verabreichung von Clarithromycin an Patienten,
die an Arthritis deformans leiden, eine wesentliche Verbesserung
der Erkrankung ohne bedeutende Nebenwirkungen ermöglicht.
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Daher
bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Clarithromycin
für die
Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die geeignet
sind für
die Behandlung der Arthritis deformans.
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Optional
steht die Behandlung mit Clarithomycin mit der Therapie mit einem
niedrig dosierten Cortison enthaltenden Medikament in Verbindung.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Clarithromycin
zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung
der Arthritis deformans mit Clarithromycin als Wirkstoff geeignet
sind.
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Entsprechend
dieser Verwendung können
Zusammensetzungen mit Trägerstoffen
oder Verdünnungsmitteln
formuliert werden, die in der pharmazeutischen Technik häufig eingesetzt
werden und sie werden zum Beispiel in Form von Pillen hergestellt.
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Eine
bevorzugte Formulierung beinhaltet Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline
Cellulose, Silicagel, Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure, Magnesiumstearat.
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Vorzugsweise
sind die Pillen mit einem Film aus Hydroxypropylmethylcellulose überzogen.
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Jede
Pille enthält
500 mg Clarithromycin.
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KLINISCHER VERSUCH
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Der
klinische Versuch wurde mit 18 Patienten durchgeführt, wovon
14 Frauen und 4 Männer
waren mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren und welche aufgrund
der Einschluss- und Ausschlusskriterien, die hierin nachfolgend
angegeben werden, ausgewählt
wurden.
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Die
Patienten, die in den klinischen Versuch aufgenommen wurden, litten
an Arthritis deformans, und ihre Diagnose war seit mindestens zwei
Jahren gemäß den ACR
internationalen Kriterien zur Diagnose von Arthritis gestellt worden
und sie waren in die funktionellen Klassen I und III nach Steinbrocker
eingeordnet worden.
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Die
Krankheit war klinisch aktiv trotz dem Einsatz von Medikamenten,
die als krankheitsmodifizierende antirheumatische Medikamente (DMARDS)
bekannt sind und dazu in der Lage sind, den Verlauf der Krankheit zu
verändern,
wie zum Beispiel Methotrexat, Azathioprin, Chloroquin, Hydroxychloroquin
und Ciclosporin und trotz der Verabreichung von steroidalen und
nicht steroidalen antiinflammatorischen Medikamenten.
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Die
Patienten, die an Arthritis deformans der funktionellen Klasse IV
nach Steinbrocker erkrankt waren, wurden von dem Versuch ausgeschlossen,
das bedeutete: Patienten, die durch chronische Verletzungen invalid
waren, Patienten mit in Zusammenhang stehenden schweren systemischen
Erkrankungen, bedeutenden psychiatrischen und neuropathischen Erkrankungen,
medikamentenabhängige
Patienten, Patienten, die an einer Überempfindlichkeit gegenüber Makroliden
litten und Patienten unter Behandlung mit Carbamazepin, Ciclosporin
und Antihistaminika.
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Die
Verabreichung von Clarithromycin wurde 1 Monat nach dem Absetzen
der krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Medikamente eingeleitet.
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Bei
sechs Patienten, welche ein steroidales antiinflammatorisches Medikament
seit mindestens zwei Wochen einnahmen, wurde die Verabreichung des
gleichen steroidalen Antirheumatikums mit einer Dosis von 6 mg eines
Prednisonäquivalents
zusammen mit Clarithromycin gegeben.
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Die
Verabreichung von Clarithromycin betrug 500 mg zweimal täglich für 8-14 Tage
und nachfolgend wurde eine individuell angepasste Dosierung von
500 bis 2000 mg pro Tag aufgeteilt in ein oder zwei Gaben verabreicht.
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Die
Patienten wurden in regelmäßigen Abständen kontrolliert
an den Tagen 0, 10, 30, 60, 90 und 180 durch eine medizinische Untersuchung
und Bestimmung der hämatochemischen
und funktionellen Indizes.
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Insbesondere
wurden die folgenden Indizes kontrolliert:
- – HAQ (Health
Asessment Questionnaire, 1986), international validiert als funktioneller
Referenzindex bei rheumatischer Erkrankung;
- – VAS
(Visuanalogic Ache Scale nach Scott Huskisson);
- – ESR
(Erythrozytensedimentationsrate)
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14
Patienten sprachen auf die Therapie an, während die restlichen 4 keine
Reaktion zeigten.
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Ein
deutlicher Rückgang
in der Symptomatik setzte in der zweiten Woche der Behandlung ein.
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Es
wurden während
des gesamten Untersuchungszeitraums keine bedeutenden Nebenwirkungen,
die auf den Wirkstoff zurückzuführen waren,
gefunden.
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Die
Ergebnisse, die sich auf die oben definierten Indizes beziehen,
sind in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Rheumatische Kontrollindizes
| Tag | HAQ | VAS | ESR |
| 0 | 20,2
+/– 2,6 | 4,7
+/– 0,51 | 44,8
+/– 8,4 |
| 180 | 5,5
+/– 0,51
(a) | 1,32
+/– 0,44
(b) | 27
+/– 5,8
(c) |
- (a) p < 0,0001
(Mann-Whitney U-Test)
- (b) p < 0,05
(Mann-Whitney U-Test)
- (c) p < 0,05
(Mann-Whitney U-Test)
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Die
oben angegebenen Ergebnisse zeigen eine hohe Aktivität von Clarithromycin
bei der Behandlung von Arthritis deformans, wobei der genannte Wirkstoff
erfolgreich für
die Herstellung von Zusammensetzungen, die für diese Behandlung geeignet
sind, verwendet werden kann.
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Die
genannten Zusammensetzungen beinhalten eine pharmazeutisch wirksame
Menge an Clarithromycin in einer Mischung mit pharmazeutisch akzeptablen
Trägerstoffen,
die normalerweise in der pharmazeutischen Technik eingesetzt werden.
Das therapeutische Verfahren stellt die Verabreichung über die
orale Route in einer Dosierung (attack dose) von 500 mg Clarithromycin
pro Tag für
8-14 Tage und eine nachfolgende individuell angepasste Erhaltungsdosis
von 500 bis 2000 mg pro Tag in einer oder zwei Gaben bereit.