JPS6328411B2 - - Google Patents
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- JPS6328411B2 JPS6328411B2 JP59189950A JP18995084A JPS6328411B2 JP S6328411 B2 JPS6328411 B2 JP S6328411B2 JP 59189950 A JP59189950 A JP 59189950A JP 18995084 A JP18995084 A JP 18995084A JP S6328411 B2 JPS6328411 B2 JP S6328411B2
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Description
（産業上の利用分野）
本発明は去痰薬に関する。さらに詳しくは、痰
のレオロジカルな性状に作用し、かつ線毛運動を
直接促進させる作用をもつＮ−アセチルノイラミ
ン酸またはその塩からなる去痰薬に関する。 （従来の技術） ひとの気道には粘液性分泌物が存在している。
それは吸入された外気に一定の温度と湿度を与
え、また外来異物を除去するという重要な役割を
果たしている。そして所謂痰と呼ばれているもの
は、その気道分泌物を主体にしているものであ
る。 ところで、ある程度の量の気道の分泌物は無意
識のうちに飲みこまれたり、呼吸にともなつて飛
散したりすることはあつても、喀出されることは
ない。それ故、痰が喀出されるという現象自体、
呼吸器官に何らかの異常がおこつていることを意
味している。また喀出されるべき痰が気道内に貯
溜停滞することは経気道感染を誘発しやすいとい
う条件になる。従つて去痰ということは呼吸器疾
患の治療に重大な意味を有するものである。 しかしながら、痰はときとして非常に高い粘稠
度あるいは非常に強い粘着力を示すようになり、
それを喀出する際に大きな苦痛を生じるという問
題があつた。そこで、かかる痰の喀出困難を容易
にするための去痰薬と呼ばれるものが知られてい
るが、それらは従来経口または注射により全身投
与されるものがほとんどであつた。このように投
与された痰薬は、気道粘膜の分泌を増大すること
により痰をうすめたり、粘膜からの遊離を促した
り、あるいは線毛の働きを活発化したりすること
等によつて所謂去痰作用を呈するものであつた。
しかしながら全身投与は作用機序や作用効果の面
から臨床上の各種問題点があつた。 本発明者らはこれらの各種問題点を解決すべく
鋭意研究を重ね、その結果局所投与により使用で
きる化合物として有用なシアル酸に到達した。さ
らにシアル酸の中でも代表的なＮ−アセチルノイ
ラミン酸またはその塩の去痰作用につき研究を重
ね、本発明に至つたのである。 （発明の目的） 本発明はＮ−アセチルノイラミン酸またはその
塩からなり、局所投与により痰のレオロジカルな
性質に作用しかつ線毛運動を直接促進して痰の喀
出を容易にする去痰薬を提供することを目的とす
るものである。 （発明を解決するための手段） 本発明の去痰薬は次の一般式で示されるＮ−ア
セチルノイラミン酸またはその塩を有効成分とす
る。 ただし、ｎが１の時Ｚは水素、リチウム、カリ
ウム、ナトリウム、アンモニウムまたは有機アン
モニウムであり、ｎが２の時Ｚはカルシウム、バ
リウムまたはマグネシウムを表わす。 Ｎ−アセチルノイラミン酸それ自体は公知の化
合物である。その塩はアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水酸化物、あるいはそれらの炭酸塩
により中和せしめ、次いで夫々対応するアルカリ
金属塩またはアルカリ土類金属塩を系より分離す
ることより得ることができる。 本発明においては、かかる化合物を公知の局所
投与形態、例えば微粒子化してエアゾル吸入可能
な形態にして用いる。 （発明の作用） Ｎ−アセチルノイラミン酸またはその塩の去痰
薬としての作用は、第一に痰のレオロジカルな性
質、すなわち痰の流動性、降伏値、曳糸性、粘着
力、応力緩和時間等に作用して痰を喀出容易な性
状にし、第二に気道内の線毛細胞の動きを直接活
性化して、線毛による痰の輸送性を促進すること
による。これらの作用は蛙の口蓋粘膜を用いての
線毛による痰の輸送性及びヒト気道線毛細胞を用
いての線毛運動にともなう細胞集団の回転運動性
を、Ｎ−アセチルノイラミン酸またはその塩の適
用の前後で比較することにより確認された。 以下、本発明の化合物の合成法及びそれらの作
用効果を、実施例及び参考例により具体的に説明
する。 参考例 １ Ｎ−アセチルノイラミン酸アンモニウム塩の合
成 Ｎ−アセチルノイラミン酸12gに水150mlを加
えて溶解した。この溶液に飽和アンモニア水を撹
拌しながら少量ずつ、溶液が中性（PH6.7）にな
るまで添加した。反応溶液は自然濾過し、残渣を
凍結乾燥（１日）して、白色結晶13.2gを得た。 〔融点〕 約105℃（分解） 〔アンモニウム塩の定性反応〕 （第10改正 日本薬局方の一般試験法による） アンモニウム塩に過量の水酸化ナトリウム試
液を加えて加温したとき、アンモニアのにおい
を発し、このガスは潤した赤色リトマス紙を青
変した。 〔元素分析〕 Ｎ−アセチルノイラミン酸アンモニウム・１水
塩 C11H22O9N2・H2O 計算値 実測値 Ｃ：38.48％ Ｃ：38.11％ Ｈ： 7.05％ Ｈ： 6.92％ Ｎ： 8.16％ Ｎ： 8.17％ Ｏ：46.60％ （Ｏ：46.80％） 参考例 ２ Ｎ−アセチルノイラミン酸カルシウム塩の合成 Ｎ−アセチルノイラミン酸10.1g（0.0323mole）
と炭酸カルシウム1.162g（0.0162mole）に蒸留水
200mlを加え、室温で２時間撹拌して炭酸カルシ
ウムを完全に溶解した（PH6.55）。この溶液を濾
過し、残渣を凍結乾燥後さらに減圧乾燥して無色
針状晶11.00gを得た。 〔融点〕 140℃以上（分解） 〔カルシウム塩の定性反応〕 （第10改正日本薬局方の一般試験法による） (1) カルシウム塩につき炎色反応試験(1)を行う
時、黄赤色を呈する。 (2) カルシウム塩の溶液に炭酸アンモニウム試薬
を加える時、白色の沈澱を生じる。 以上の試験に陽性であつた。 〔RIVKBr Maxcm-1〕 3600−3000、1620、1560 〔NMR（D2O）ppm〕1.59−2.42（ｍ）、2.05（ｓ）、
3.71（ｓ）、3.99（ｓ） Ｎ−アセチルノイラミン酸のリチウム、カリウ
ム、ナトリウム、有機アンモニウム、バリウム及
びマグネシウムの塩も前記と同様にして製造し
た。すなわち、それらの水酸化物または炭酸塩で
Ｎ−アセチルノイラミン酸を中和し、凍結乾燥し
て相当するＮ−アセチルノイラミン酸塩を得た。 実施例 １ Ｎ−アセチルノイラミン酸およびＮ−アセチル
ノイラミン酸カルシウム塩のカエル口蓋粘膜の
線毛運動に対する作用 (1) 実験動物 体重300〜450gのウシガエル（埼玉実験動
物）を雌雄の別なく用いた。 (2) 実験材料 被験薬はＮ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−ア
セチルノイラミン酸カルシウム塩（以上関東医
師製薬(株)）、塩化アセチルコリン（シグマ社製）
を用いた。 (3) 実験方法 線毛運動の測定はパーテイクルートランスポ
ート法(1)に準じて行なつた。カエルを断頭後、
口蓋粘膜表面をできるだけ損傷しないように剥
離し、ペトリ皿中のコルク板に固定し、トリス
塩酸リンゲル溶液（PH7.8）20mlで満たし、測
定開始まで約30分間放置した。測定開始時に
は、同上リンゲル液を除去し、粘膜表面上に微
小コルク片（薬用ふるいの６号を通過しないが
５号を通過する）を置き、１cmを移動する時間
（秒）を正確に測定した。なお、同上リンゲル
液または薬液を除去した直後について、移動速
度を測定した。 (4) 結果 Ｎ−アセチルノイラミン酸及びそのカルシウ
ム塩は、カエル口蓋粘膜の線毛運動を用量依存
的に亢進した。（第１表、第３表）この結果は
アセチルコリン（対照薬）と10-5、10-4g／ml
の濃度でほぼ同等であつた。（第２表参照） (5) 判定 Ｎ−アセチルノイラミン酸及びそのカルシウ
ム塩は、線毛運動を促進させることが知られて
いるアセチルコリンとほぼ同等の線毛運動を促
進したので、痰の喀出を容易にすることが期待
できる。アセチルコリンは線毛運動を促進する
一方で、気管収縮作用、分泌促進作用などを有
する為、去痰薬としては使うことができない。 しかし、Ｎ−アセチルノイラミン酸及びその
カルシウム塩は線毛運動を促進させる以外は、
アセチルコリン様効果をもたらさないため、去
痰薬として有用なことは明白である。
のレオロジカルな性状に作用し、かつ線毛運動を
直接促進させる作用をもつＮ−アセチルノイラミ
ン酸またはその塩からなる去痰薬に関する。 （従来の技術） ひとの気道には粘液性分泌物が存在している。
それは吸入された外気に一定の温度と湿度を与
え、また外来異物を除去するという重要な役割を
果たしている。そして所謂痰と呼ばれているもの
は、その気道分泌物を主体にしているものであ
る。 ところで、ある程度の量の気道の分泌物は無意
識のうちに飲みこまれたり、呼吸にともなつて飛
散したりすることはあつても、喀出されることは
ない。それ故、痰が喀出されるという現象自体、
呼吸器官に何らかの異常がおこつていることを意
味している。また喀出されるべき痰が気道内に貯
溜停滞することは経気道感染を誘発しやすいとい
う条件になる。従つて去痰ということは呼吸器疾
患の治療に重大な意味を有するものである。 しかしながら、痰はときとして非常に高い粘稠
度あるいは非常に強い粘着力を示すようになり、
それを喀出する際に大きな苦痛を生じるという問
題があつた。そこで、かかる痰の喀出困難を容易
にするための去痰薬と呼ばれるものが知られてい
るが、それらは従来経口または注射により全身投
与されるものがほとんどであつた。このように投
与された痰薬は、気道粘膜の分泌を増大すること
により痰をうすめたり、粘膜からの遊離を促した
り、あるいは線毛の働きを活発化したりすること
等によつて所謂去痰作用を呈するものであつた。
しかしながら全身投与は作用機序や作用効果の面
から臨床上の各種問題点があつた。 本発明者らはこれらの各種問題点を解決すべく
鋭意研究を重ね、その結果局所投与により使用で
きる化合物として有用なシアル酸に到達した。さ
らにシアル酸の中でも代表的なＮ−アセチルノイ
ラミン酸またはその塩の去痰作用につき研究を重
ね、本発明に至つたのである。 （発明の目的） 本発明はＮ−アセチルノイラミン酸またはその
塩からなり、局所投与により痰のレオロジカルな
性質に作用しかつ線毛運動を直接促進して痰の喀
出を容易にする去痰薬を提供することを目的とす
るものである。 （発明を解決するための手段） 本発明の去痰薬は次の一般式で示されるＮ−ア
セチルノイラミン酸またはその塩を有効成分とす
る。 ただし、ｎが１の時Ｚは水素、リチウム、カリ
ウム、ナトリウム、アンモニウムまたは有機アン
モニウムであり、ｎが２の時Ｚはカルシウム、バ
リウムまたはマグネシウムを表わす。 Ｎ−アセチルノイラミン酸それ自体は公知の化
合物である。その塩はアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水酸化物、あるいはそれらの炭酸塩
により中和せしめ、次いで夫々対応するアルカリ
金属塩またはアルカリ土類金属塩を系より分離す
ることより得ることができる。 本発明においては、かかる化合物を公知の局所
投与形態、例えば微粒子化してエアゾル吸入可能
な形態にして用いる。 （発明の作用） Ｎ−アセチルノイラミン酸またはその塩の去痰
薬としての作用は、第一に痰のレオロジカルな性
質、すなわち痰の流動性、降伏値、曳糸性、粘着
力、応力緩和時間等に作用して痰を喀出容易な性
状にし、第二に気道内の線毛細胞の動きを直接活
性化して、線毛による痰の輸送性を促進すること
による。これらの作用は蛙の口蓋粘膜を用いての
線毛による痰の輸送性及びヒト気道線毛細胞を用
いての線毛運動にともなう細胞集団の回転運動性
を、Ｎ−アセチルノイラミン酸またはその塩の適
用の前後で比較することにより確認された。 以下、本発明の化合物の合成法及びそれらの作
用効果を、実施例及び参考例により具体的に説明
する。 参考例 １ Ｎ−アセチルノイラミン酸アンモニウム塩の合
成 Ｎ−アセチルノイラミン酸12gに水150mlを加
えて溶解した。この溶液に飽和アンモニア水を撹
拌しながら少量ずつ、溶液が中性（PH6.7）にな
るまで添加した。反応溶液は自然濾過し、残渣を
凍結乾燥（１日）して、白色結晶13.2gを得た。 〔融点〕 約105℃（分解） 〔アンモニウム塩の定性反応〕 （第10改正 日本薬局方の一般試験法による） アンモニウム塩に過量の水酸化ナトリウム試
液を加えて加温したとき、アンモニアのにおい
を発し、このガスは潤した赤色リトマス紙を青
変した。 〔元素分析〕 Ｎ−アセチルノイラミン酸アンモニウム・１水
塩 C11H22O9N2・H2O 計算値 実測値 Ｃ：38.48％ Ｃ：38.11％ Ｈ： 7.05％ Ｈ： 6.92％ Ｎ： 8.16％ Ｎ： 8.17％ Ｏ：46.60％ （Ｏ：46.80％） 参考例 ２ Ｎ−アセチルノイラミン酸カルシウム塩の合成 Ｎ−アセチルノイラミン酸10.1g（0.0323mole）
と炭酸カルシウム1.162g（0.0162mole）に蒸留水
200mlを加え、室温で２時間撹拌して炭酸カルシ
ウムを完全に溶解した（PH6.55）。この溶液を濾
過し、残渣を凍結乾燥後さらに減圧乾燥して無色
針状晶11.00gを得た。 〔融点〕 140℃以上（分解） 〔カルシウム塩の定性反応〕 （第10改正日本薬局方の一般試験法による） (1) カルシウム塩につき炎色反応試験(1)を行う
時、黄赤色を呈する。 (2) カルシウム塩の溶液に炭酸アンモニウム試薬
を加える時、白色の沈澱を生じる。 以上の試験に陽性であつた。 〔RIVKBr Maxcm-1〕 3600−3000、1620、1560 〔NMR（D2O）ppm〕1.59−2.42（ｍ）、2.05（ｓ）、
3.71（ｓ）、3.99（ｓ） Ｎ−アセチルノイラミン酸のリチウム、カリウ
ム、ナトリウム、有機アンモニウム、バリウム及
びマグネシウムの塩も前記と同様にして製造し
た。すなわち、それらの水酸化物または炭酸塩で
Ｎ−アセチルノイラミン酸を中和し、凍結乾燥し
て相当するＮ−アセチルノイラミン酸塩を得た。 実施例 １ Ｎ−アセチルノイラミン酸およびＮ−アセチル
ノイラミン酸カルシウム塩のカエル口蓋粘膜の
線毛運動に対する作用 (1) 実験動物 体重300〜450gのウシガエル（埼玉実験動
物）を雌雄の別なく用いた。 (2) 実験材料 被験薬はＮ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−ア
セチルノイラミン酸カルシウム塩（以上関東医
師製薬(株)）、塩化アセチルコリン（シグマ社製）
を用いた。 (3) 実験方法 線毛運動の測定はパーテイクルートランスポ
ート法(1)に準じて行なつた。カエルを断頭後、
口蓋粘膜表面をできるだけ損傷しないように剥
離し、ペトリ皿中のコルク板に固定し、トリス
塩酸リンゲル溶液（PH7.8）20mlで満たし、測
定開始まで約30分間放置した。測定開始時に
は、同上リンゲル液を除去し、粘膜表面上に微
小コルク片（薬用ふるいの６号を通過しないが
５号を通過する）を置き、１cmを移動する時間
（秒）を正確に測定した。なお、同上リンゲル
液または薬液を除去した直後について、移動速
度を測定した。 (4) 結果 Ｎ−アセチルノイラミン酸及びそのカルシウ
ム塩は、カエル口蓋粘膜の線毛運動を用量依存
的に亢進した。（第１表、第３表）この結果は
アセチルコリン（対照薬）と10-5、10-4g／ml
の濃度でほぼ同等であつた。（第２表参照） (5) 判定 Ｎ−アセチルノイラミン酸及びそのカルシウ
ム塩は、線毛運動を促進させることが知られて
いるアセチルコリンとほぼ同等の線毛運動を促
進したので、痰の喀出を容易にすることが期待
できる。アセチルコリンは線毛運動を促進する
一方で、気管収縮作用、分泌促進作用などを有
する為、去痰薬としては使うことができない。 しかし、Ｎ−アセチルノイラミン酸及びその
カルシウム塩は線毛運動を促進させる以外は、
アセチルコリン様効果をもたらさないため、去
痰薬として有用なことは明白である。
【表】
〓 薬剤添加によ
る移動時間〓
＊ 促進率（％）＝
る移動時間〓
＊ 促進率（％）＝
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 気道の線毛細胞に対する直接作用ならびに痰
のレオロジカルな性状に作用する下記一般式で示
される去痰薬。 （ただし、ｎが１の時Ｚは水素、リチウム、カリ
ウム、ナトリウム、アンモニウムまたは有機アン
モニウムであり、ｎが２の時Ｚはカルシウム、バ
リウムまたはマグネシウムを表わす。） ２ 気道に対する投与がエアゾール吸入法である
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の去
痰薬。
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