FI83963C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara salter av n-acetylneuraminsyra. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara salter av n-acetylneuraminsyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83963C FI83963C FI853456A FI853456A FI83963C FI 83963 C FI83963 C FI 83963C FI 853456 A FI853456 A FI 853456A FI 853456 A FI853456 A FI 853456A FI 83963 C FI83963 C FI 83963C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acetylneuraminic acid
- sputum
- acid
- calcium
- sodium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 83963
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-ase-tyylineuramiinihapon suolojen valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten N-ase-5 tyylineuramiinihapon suolojen valmistusta OH ~ ho-^-oh ?h 'Λoo · &
AcN*'T^-'^y (I) — _ n 15 jossa, kun n = 1, Z on litium, kalium, natrium, ammonium, organoammonium tai orgaaninen amiini tai, kun n = 2, Z on kalsium, barium tai magnesium.
20 Kaavan I mukaiset suolat ovat käyttökelpoisia eks- pektorantteina. Kyseisillä suoloilla on värekarvaliikettä suoraan edistävä vaikutus, samalla kun ne vaikuttavat ysköksen Teologisiin ominaisuuksiin.
Ihmiskehon hengitysteissä esiintyy viskoosia eri-25 tystä. Erityksellä on tärkeä osa sisäänhengitetyn ilman lämpötilan ja kosteuden saattamisessa sopiviksi. Aine, jota nimitetään yleisesti "yskökseksi", on muodostunut pääasiassa tämän erityksen tuloksena.
Sen määrän ollessa kohtuullinen hengitysteissä 30 oleva erite niellään tai puhalletaan ulos hengityksen mukana tiedottomasti, mutta sitä ei tavallisesti koskaan yskitä pois. Kaikenlainen yskiminen viittaa siis siihen, että hengityselimistössä on jotakin epätavallista. Toisaalta yskimällä poistettavan ysköksen kerääntyminen 35 hengitysteihin aiheuttaa helposti infektion hengitystei- 2 83963 den kautta. Tästä näkökulmasta tarkasteltuna ysköksen irrottaminen on erittäin merkittävä seikka hengitystiesairautta sairastavien potilaiden lääketieteellisessä hoidossa.
5 Yskös on usein hyvin viskoosi ja takertuva, joten yskiminen aiheuttaa potilaalle kipua. Yskimisen helpottamiseksi on sen vuoksi käytetty lääkettä, jota nimitetään "ekspektorantiksi". Tätä lääkettä annetaan tavallisina annoksina suun kautta tai ruiskeina. Näin annosteltu eks-10 pektorantti auttaa ysköksen irtoamista laimentamalla ys köksen lisäämällä hengitystien limakalvoeritystä. edistämällä irtoamista limakalvosta ja lisäämällä värekarvalii-kettä. Tavallisiin annostuksiin liittyy kuitenkin erilaisia kliinisiä ongelmia, jotka koskevat mekanismia ja vai-15 kutusta.
Suoritetuissa tutkimuksissa on todettu, että siaa-lihappoja voidaan käyttää aineena, joka on tehokas paikallisina annoksina käyttökelpoinen ekspektorantti. Nyt on havaittu, että siaalihapoista N-asetyylineuramiiniha-20 pon suoloilla on erinomainen ysköksenirrotusvaikutus.
Liitteinä olevat kuviot 1 ja 2 valaisevat N-ase-tyylineuramiinihapon vaikutusta värekarvasolujen pyörimiseen.
Kuviot 3 ja 4 valaisevat terbutaliinin ja asetyy-25 likoliinin vaikutusta värekarvasolujen pyörimiseen.
Kaavan I mukaisia suoloja voidaan valmistaa siten, että N-asetyylineuramiinihappo saatetaan reagoimaan ammoniakin, orgaanisen amiinin tai litium-, kalium-, natrium-, kalsium-, barium- tai magnesiumhydroksidin tai 30 -karbonaatin kanssa.
N-asetyylineuramiinihappo itsessään on tunnettu yhdiste, sen suola voidaan saada aikaan neutraloimalla tämä happo alkalimetalli- ta maa-alkalimetallihydroksi-dilla tai -karbonaatilla ja erottamalla vastaava alkali-35 metalli- tai maa-alkalimetallisuola seoksesta.
li 3 83963
Kaavan I mukaisia suoloja käytetään sellaisessa muodossa, joka mahdollistaa jonkin tunnetun paikallisan-nostusmenetelmän, kuten aerosolista tapahtuvan hienojakoisen yhdisteen inhalaation käytön.
5 N-asetyylineuramiinihapon suolojen teho ekspekto- ranttina aiheutuu seuraavista kahdesta vaikutuksesta: fysiologisesta muutoksesta ysköksen helpomman irtoamisen suuntaan, mikä johtuu vaikutuksesta ysköksen Teologisiin ominaisuuksiin, kuten sen juoksevuuteen, juoksevuusra-10 jaan, venyvyyteen, takertuvuuteen, jännityksenlaukeamis- aikaan jne. ja värekarvojen suorittaman ysköksen kuljetuksen paranemisesta hengitysteiden värekarvojen värähtelyn suoran aktivoinnin seurauksena. Nämä vaikutukset on vahvistettu kokeella, jossa verrattiin värekarvaryhmän 15 pyörimisliikettä ennen N-asetyylineuramiinihapon suolan käyttöä käytön jälkeiseen pyörimisliikkeeseen ihmisen hengitysteiden värekarvasoluja käyttäen, samoin kuin kokeella, jossa verrattiin sammakon kitalaen värekarvojen ysköksenkuljetuskykyä N-asetyylineuramiinihapon suolan 20 käytön jälkeisessä tilassa niiden ysköksenkuljetuskykyyn ennen käyttöä.
Kliinisessä käytössä kaavan I mukaisia suoloja käytetään esimerkiksi seuraavan valmisteen muodossa.
Esimerkki valmisteesta: 25 Ensimmäisenä vaiheena N-asetyylineuramiinihapon suola jauhetaan ja murskataan hyvin agaattihuhmaressa sen hienontamiseksi hienojakoiseksi jauheeksi, jonka hiukkas-koko on 1-20 pm. Tämän jälkeen hienoon jauheeseen sekoitetaan pienissä erissä laktoosia ja seos laimennetaan 10-30 20-kertaiseksi. 20-40 mg seosta pakataan sitten tunnetulla menetelmällä kapselin tai kuoren sisään. Kapselia käytetään edullisesti jauhemaisen aerosolin tapauksessa ja kuorta edullisesti nestemäisen aerosolin tapauksessa.
Se, käytetäänkö ekspektoranttia jauhemaisena vai 35 nestemäisenä aerosolina, määrätään potilaan oireiden pe- 4 83963 rusteella. Kerta-annos on tavallisesti 0,5 - 5 mg. Eks-pektoranttia tulisi antaa vähintään kahdesti vuorokaudessa, mutta tätä voidaan muuttaa, mikäli oireet antavat siihen aihetta.
5 Farmakodynaamisten testien ja akuuttia myrkylli syyttä mittaavien testien tulokset osoittivat, että annosten lukumäärää vuorokaudessa ei tarvitse rajoittaa.
Jauhemaisena aerosolina käytettäessä ekspektorant-ti annetaan jauhesumuttimen, kuten insufflaattorin tai 10 nebulisaattorin, avulla ja nestemäisenä aerosolina käytettäessä nestesumuttimen, kuten nebulisaattorin, avulla.
Kaavan I mukaisilla suoloilla on paikallisesti käytettynä erinomainen ysköksiä irrottava vaikutus. Ne nimittäin muuttavat ysköksen ominaisuuksia ysköksen ir-15 toamisen helpottamiseksi vaikuttamalla ysköksen Teologisiin ominaisuuksiin, esimerkiksi juoksevuusrajaan ja viskositeettiin. Toisaalta ne aktivoivat suoraan värekarva-soluja edistäen ysköksen irtoamista värekarvaliikkeen vaikutuksesta.
20 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Menetelmä N-asetyylineuramiinihapon ammoniumsuolan syntetisoimiseksi 12 g N-asetyylineuramiinihappoa liuotettiin 150 25 ml:aan vettä ja muodostuneeseen vesiliuokseen lisättiin sekoittaen ammoniakin kylläistä vesiliuosta, kunnes liuos tuli neutraaliksi (pH 6,7). Reaktioliuos suodatettiin ilman imua ja jäännös kylmäkuivattuin (1 vrk), jolloin saatiin 13,2 g valkoisia kiteitä.
30 Sulamispiste: noin 150°C (hajosi).
Ammoniumsuolan kvalitatiivinen reaktio: Japanin farmakopeassa (10. painos) esitetyn yleisen testimenetelmän mukaisesti.
Ammoniumsuolaan lisättiin ylimäärin natriumhydrok-35 sidia ja seosta kuumennettiin. Seoksesta kohosi ammonia- li 5 83963 kin haju ja höyry muutti punaisen lakmuspaperin siniseksi.
Alkuaineanalyysi: N-asetyylineuramiinihapon anunoniumsuolan monohyd-5 raatti, CnH2209N2*H20
Laskettu arvo Mitattu arvo C: 38,48 % 38,11 % H: 7,05 % 6,92 % 10 N: 8,16 % 8,17 % 0: 46,60 % (46,80 %)
Esimerkki 2
Menetelmä N-asetyylineuramiinihapon kalsiumsuolan 15 syntetisoimiseksi
Seokseen, joka sisälsi 10,1 g (0,0323 mol) N-ase-tyylineuramiinihappoa ja 1,162 g (0,0162 mol) kalsiumkar-bonaattia, lisättiin 200 ml tislattua vettä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa, kunnes kalsiumkarbonaat-20 ti oli liuennut täydellisesti (2 tuntia; pH 6,55). Liuos suodatettiin ja sakka kylraäkuivattiin ja alipainekuivat-tiin, jolloin saatiin 11,0 g värittömiä neulasmaisia kiteitä.
Sulamispiste: 140°C tai korkeampi (hajosi).
25 Kalsiumsuolan kvalitatiivinen testi: Japanin far makopeassa (10. painos) esitetyn yleisen testimenetelmän mukaisesti.
(1) Kalsiumsuolan liekkikokeessa havaittiin kel-lertävänpunainen väri.
30 (2) Lisättäessä kalsiumsuolaan ammoniumkarbonaat- tia, havaittiin valkoinen sakka.
IR (/«, cm'1): 3600 - 3000, 1620, 1560 NMR (D20, ppm): 1,59 - 2,42 (m), 2,05 (s), 3,71 (s), 3,99 (s).
6 83963 N-asetyylineuramiinihapon litium-, kalium-, natrium-, organoammonium-, barium- ja magnesiumsuolat valmistettiin edellä kuvatulla tavalla. N-asetyylineuramiinihappo neutraloitiin näiden alkuaineiden hydroksideilla tai karbonaa-5 teillä ja sen jälkeen suoritettiin kylmäkuivaus, jolloin saatiin siis N-asetyylineuramiinihapon suoloja.
Esimerkki 3 N-asetyylineuramiinihapon ja sen kalsiumsuolan vaikutus sammakon kitalaen limakalvon värekarvoihin 10 (1) Koe-eläin Käytettiin härkäsammakoita (toimittajana Saitamaa Test Animal), jotka painoivat 300-450 g, kiinnittämättä huomiota niiden sukupuoleen. .
(2) Testattava aine 15 Testattavina aineina käytettiin N-asetyylineuramii- nihappoa ja sen kalsiumsuolaa (toimittajana Kanto Ishiseiyaku Kabushiki Kaisha) sekä asetyylikoliinikloridia (toimittajana Sigma Kabushiki Kaisha).
(3) Testimenetelmä 20 Limakalvon värekarvojen suorittamaa kuljetusta mi tattiin hiukkaskuljetusmenetelmällä. Sen jälkeen kun sammakolta oli katkaistu pää, kitalaen limakalvon pinta irrotettiin sitä mahdollisimman vähän vahingoittaen ja kiinnitettiin petrimaljassa olevaan korkkilevyyn, jonka jälkeen pet-25 rimalja täytettiin 20 ml:11a Ringerin liuosta (Tris-hydro-kloridi). Kitalaen limakalvo pidettiin tässä tilassa 30 minuuttia ennen mittauksen aloittamista. Mittauksen suorittamiseksi Ringerin liuos poistettiin ja kitalaen limakalvon pinnalle asetettiin hyvin pieniä korkinpalasia (kooltaan 30 sellaisia, että ne läpäisevät farmaseuttisen seulan nro 5, mutta eivät farmaseuttista seulaa nro 6) ja mitattiin aika (sekunteina), joka vaadittiin korkinpalasen siirtymiseksi 1 cm:n matkan. Siirtymisen kestoaika, ts. siirtymisnopeus, mitattiin myös siinä tilassa, joka vallitsi välittömästi 35 Ringerin liuoksen tai lääkeliuoksen poistamisen jälkeen.
li 1 83963 (4) Tulokset
Todettiin, että N-asetyylineuramiinihappo ja sen kal-siumsuola kiihdyttää kitalaen limakalvon värekarvaliikettä ja tämä kiihdytys riippuu määrätyllä tavalla annoksesta, ku-5 ten taulukoista 1 ja 3 on havaittavissa.
Tämä tulos vastaa suurin piirtein asetyylikoliinil- -5 -4 la (vertailuaine) pitoisuuksilla 10 ja 10 g/mol saatua tulosta, kuten taulukosta 2 on havaittavissa.
(5) Arviointi 10 Vahvistettiin, että N-asetyylineuramiinihappo ja sen kalsiumsuola saavat aikaan suurin piirtein saman värekarvaliikettä edistävän vaikutuksen kuin asetyylikoliini, jonka on tiedetty olevan tehokas värekarvaliikkeen edistämisessä. N-asetyylineuramiinihapon ja sen kalsiumsuolan arvel-15 laan sen vuoksi helpottavan ysköksen irtoamista. Asetyyli-koliinia ei voida kuitenkaan käyttää ekspektoranttina, koska sillä on ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten bronko-konstriktiota aiheuttava ja eritystoimintaa stimuloiva vaikutus, vaikka se edistää värekarvaliikettä. Sitä vastoin 20 N-asetyylineuramiinihappoa ja sen kalsiumsuolaa voidaan käyttää ekspektoranttina, koska ne edistävät tehokkaasti värekarvaliikettä, ilman että siihen liittyy asetyylikolii-nin aikaansaamia haitallisia vaikutuksia.
Taulukko 1 25 N-asetyylineuramiinihapon vaikutus värekarvaliikkee- seen
Liike Kiihtyminen Lääke g/nl (s/cra) (%)*
Sammakon nro Sammakon nro , \ /---- ^ 30__1 2 3 4 1 2 3 4
Vertailu - 32,0 32,7 40,3 36,0 0 000 • N-asetyyli-10-5 21,3 27,3 28,7 24,7 33,4 16,5 28,2 31,4 neuramiini- happo -10-4 17,3 22,0 20,7 22,0 45,9 32,7 48,2 38,9
Kiihtyminen (%) = (1- aika lääkkeessä- ) χ 100 aika vertailuaineessa 35 e 83963
Taulukko 2
Asetyylikoliinin vaikutus värekarvaliikkeeseen
Liike (s. cm) Kiihtyminen T«yVQ Sammakon nro (%)* ° Sammakon nro /“ "" " " s f \ 12 3 1 2 3
Vertailu - 45,0 37,0 39,3 0 0 0
Asetyyli-10-5 27,0 29,7 26,3 40,0 19,7 33,1 10 koliini 10"4 21,0 21,7 20,7 53,3 41,4 47,3
Kiihtyminen (%) = (1- - .-va-lka lääkkeessä-) 100 J aika vertailuaineessa 15 Taulukko 3 N-asetyylineuramiinihapon kalsiumsuolan vaikutus värekarvaliikkeeseen
Liike (s/cm) Kiihtyminen 2q Lääke Sammakon nro (%)*
Sammakon nro
f--^ N /--’ " S
12 3 12 3
Vertailu *" 37,7 40,0 37,0 0 0 0 N-asetyvli- neuramiini-10-5 25,0 29,3 24,3 33,7 28,0 34,2 hapon kai - 11 siumsuola 2.O-4 23,0 29,0 19,7 39,0 28,7 46,8 30 Kiihtyminen («) = (1- * 100
Esimerkki 4 N-asetyylineuramiinihapon ja sen kalsiumsuolan vaikutus värekarvasolujen pyörimiseen 35 Kohde
Ihmisen hengitysteistä ja sammakon kitalaesta peräisin olevia värekarvasoluja käyttäen tarkkailtiin 9 83963 värekarvaliikkeen aiheuttamaa soluryhmien pyörimistä ennen N-asetyylineuramiinihapon ja sen kalsiumsuolan käyttöä ja niiden käytön jälkeen näiden aineiden värekarvasoluihin aiheuttaman vaikutuksen toteamiseksi.
5 Menetelmä
Ihmisen värekarvasolut kerättiin normaalista henki-torvesta bronkoskoopin avulla irrottamalla värekarvasolut hangaten ja samalla bronkoskoopin kautta tähystäen, kun taas sammakon värekarvasolut kerättiin hankaamalla kitalaen 10 limakalvoa erityistä varovaisuutta noudattamatta. Näin saadut värekarvasolut pantiin kellumaan Medium 100:ään (valmistaja Gibco Company) ja värekarvasoluryhmät, jotka kukin käsittivät useita värekarvaliikkeen aiheuttamassa pyörimisliikkeessä olevia soluja, imettiin faasikontrastimikroskoo-15 pilla tarkkaillen mikroruiskuun siten, että vältettiin solujen vahingoittuminen. Soluryhmät siirrettiin peitinla-sille, ja soluihin lisättiin yksi pisara kananplasmaa (valmistaja Difco Company) ja yksi pisara 50-%:ista kananalkio-uutetta, jolloin muodostui hyytymiä. Pyörimisliike hyyty-20 missä rekisteröitiin videorekisteröintilaitteen avulla ja mitattiin pyörähdysten määrä minuuttia kohden. Aineet liuo-tettiin Medium 199:ään ja injektoitiin verkolla varustettuun kammioon liitetyn putken läpi. Pyörimisliikkeen tila rekisteröitiin videorekisteröintilaitteen avulla 5, 10 ja 25 15 minuutin kuluttua injektoinnista ja pyörähdysten luku määrä mitattiin.
Tulokset -4 N-asetyylineuramiinihappoa käytettäessä (10 10 "* mg/ml) värekarvasolujen pyörimisliike kiihtyy asteit- 30 tain ja kiihtyminen alkaa välittömästi injektoinnin jälkeen.
-3 -2 Käyttömäärillä 10 - 10 mg/ml havaitaan 5, 10 ja 15 mi nuutin kuluttua injektoinnista tasaiset alueet. Näillä tasaisilla alueilla pyörähdysnopeus oli noin 25 % suurempi kuin Medium 199:ssä, kuten kuvioista 1 ja 2 voidaan havai-35 ta. Todettiin myös, että värekarvasolujen pyörimisliike lisääntyy käytettäessä terbutaliinia, 1,1-dimetyyli- ίο 83963 etyyli)aminq7-1-hydroksietyyli7~1,3-bentseenidiolia, määri--3 -2 nä 10 -3x10 mg/ml lisääntymisen ollessa määrätyssä riippuvuussuhteessa annokseen. Vaikutus oli erityisen huomattava viiden minuutin kuluttua injektoinnista, kuten ku-5 viosta 3 on havaittavissa.
Todettiin myös, että asetyylikoliinilisäykset, joi--3 -3 den suuruus on 10 -3x10 mg/ml, lisäävät värekarva- solujen pyörimisnopeutta. Pyörimisliikkeen nopeushuiput havaittiin noin 10 minuutin ja viiden minuutin kuluttua li- 10 säyksistä lisättyjen määrien ollessa, vastaavassa järjestyk--3 -3 sessä, 10 mg/ml ja 3 x 10 mg/ml. Kummassakin tapauksessa pyörimisliike lakkasi 13 minuutin kuluttua lisäyksestä. Arviointi
Vahvistettiin, että terbutaliini ja asetyylikoliini, 15 joiden tiedetään olevan tehokkaita värekarvaliikkeen edistämisessä, edistävät myös värekarvasolujen pyörimisliikettä. Myös N-asetyylineuramiinihapon vahvistettiin olevan tehokas värekarvasolujen pyörimisliikkeen edistämisessä. Värekarvasolu jen pyörimisliikkeen katsotaan siirtyvän väre-20 karvojen liikkeeseen ja helpottavan siten ysköksen irtoamista. Tämä osoittaa selvästi sen, että N-asetyylineuramii-nihappo on tehokas ekspektoranttina.
Esimerkki 5 N-asetyylineuramiinihapon vaikutus yskökseen 25 Kohde
Limakalvon värekarvojen suorittaman kuljetuksen nopeus (josta käytetään jäljempänä lyhennettä MTR), ts. väre-karvojen suorittaman ysköksen kuljetuksen nopeus, mitattiin sammakon kitalaen limakalvoa käyttäen. Samalla verrattiin 30 ysköksen fysikokemiallisia ominaisuuksia ennen N-asetyylineuramiinihapon käyttöä ja sen jälkeen.
Menetelmä Näytteenä käytetty yskös koottiin potilailta, joilla oli krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, otetuista 12 35 näytteestä. Näyteyskökseen lisättiin N-asetyylineuramiini-happoa suhteissa 5 mg ja 1 mg yhtä 1 ml:aa kohden ysköstä li ,1 83963 ja näytettä pidettiin yksi tunti 40°C:ssa ennen mittauksen suorittamista. Vertailunäytteenä käytettiin N-asetyylineu-ramiinihapolla käsittelemätöntä ysköstä. Kitalaen limakalvo, joka oli saatu sammakosta, jonka pää oli katkaistu, pi-5 dettiin vakiolämpötilassa ja kosteudessa, kunnes sammakon oma limakalvoneste oli hävinnyt. Näyteyskös sijoitettiin kuivatulle katalaen limakalvolle ja ysköksen liikkumisnopeutta tarkkailtiin tavallisella mikroskoopilla ja MTR mitattiin tällä tavalla. Ysköksen pH mitattiin elektronisella 10 HM-SAp-pH-mittarilla, kun taas venyvyys mitattiin Nagaokan ja Yamanakan kehittämällä laitteella (esitetty julkaisussa Transactions of 2nd Symposium of Cough and Sputum, joka on julkaistu 20. heinäkuuta 1979). Juoksevuusraja mitattiin Dulfanon kaksoisputkimenetelmällä, joka on esitetty julkai-15 sussa The American Review of Respiratory Diseases 104 (1971) 88.
Tulokset
Kuten taulukosta 4 näkyy, viidessä kuudesta näytteestä, joihin oli lisätty N-asetyylineuramiinihappoa 20 1 mg/ml, ilmeni pH-arvon laskua (pH 7,31 0,40), kun taas kuudennen näytteen pH-arvo kohosi hiukan. Kolmen näytteen juoksevuusraja kohosi, kun taas kahden näytteen juoksevuusra ja laski. Yhden näytteen tapauksessa juoksevuusraja pysyi muuttumattomana. Mitä venyvyyteen tulee, viiden näytteen 25 tapauksessa se laski, kun taas yhden näytteen tapauksessa se lisääntyi hiukan. Näytteillä, joiden tapauksessa ilmeni venyvyyden laskua, oli MTR:n suhteen nouseva tendenssi.
12 83963
Taulukko 4 N-asetyylineuramiinihapon vaikutus yskökseen
Juoksev. Venyvyys MTR
Käsittelyn nro Ulkonäkö >iä£rä pH raja mm mm/min 5 ml mmH2° IB* M 2 7f 72 3,7 55 19 A** 7,35 11,5 19 38 2 B M 2 7.52 0,1 10 8 A 7,62 0,1 3 19 3 B P 2 7,98 2,7 5 20 10 A 7,20 0,7 2 27 4 B M 2 6,98 1,9 22 25 A 6,84 3,2 12 29 5 B M 2 7,24 2,2 18 18 A ' 6,94 3,1 16 30 6 B M 2 8,16 14,3 22 15 15 A 7,88 7,5_26_18 B* : Ennen N-asetyylineuramiinihappokäsittelyä (2 mg) A** : N-asetyylineuramiinihappokäsittelyn (2 mg) jälkeen P : Märkäinen yskös 20 M : Viskoosi yskös
Esimerkki 6 N-asetyylineuramiinihapon akuutin myrkyllisyyden testaus
Suoritettiin testi N-asetyylineuramiinihapon akuu-25 tin myrkyllisyyden tutkimiseksi käyttäen hiiriä ja rottia sekä yhdisteen antotapana injektointia laskimoon ja ihon alle sekä inhalaatiota suun kautta.
(1) Koe-eläimet ICR-hiiriä kuuden viikon ikäisiä 30 SD-rottia kuuden viikon ikäisiä (inhalaation ta pauksessa seitsemän viikon ikäisiä) (2) Antopitoisuus 13-15 % (massa/tilavuus), liuotettuna tislattuun veteen 35 (3) Koe-eläinten lukumäärä 10 kutakin tasoa kohden li 13 83963 (4) Tarkkailujakso 14 vuorokautta (5) LDt-g-arvon laskentamenetelmä Litschfield-Wilcoxon-menetelmä 5 Testin tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 5.
Taulukko 5 ld50 (mg/kg) hiiret rotat
-] g Antotapa M F M F
laskimoon 1700 2500 1870 1880 (1441-2008) (2137-2925) (1748-2001) (1741-2030) ihon alle > 5000 > 5000 > 5000 > 5000 15 inhalaatio > 5000 > 5000 > 5000 > 5000 suun kautta - >4,33 g/m3 >4,33 g/m3 20
Inhalointi toteutettiin asettamalla eläimet yhden tunnin ajaksi alttiiksi sumulle. Suluissa olevat arvot osoittavat 95 %:n luotettavuustason.
Esimerkki 7 25 N-asetyylineuramiinihapon natriumsuolan synteesi N-asetyylineuramiinihapon vesiliuokseen lisättiin pieni määrä aktiivihiiltä ja typpikaasuvirtauksen alla 1 N natriumhydroksidia, kunnes liuoksen pH saavutti arvon 7,3 -7,8. Reagoinut liuos suodatettiin 0,2 ^um:n suodatinta 30 käyttäen ja suodos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin värittömänä jauheena N-asetyylineuramiinihapon natriumsuolaa.
IR: 3400, 2937, 1660-1620, 1560 cm-1 Hajoamispiste: noin 140-185°C (hajoaa vaahdoten) 1H-NMR (400 MHz, D20): 1,807 (dd, H3 aksiaalinen), 35 2,205 (dd, H3 ekvatoriaalinen), 4,022 (m, H4) , 3,901 (t, H5) , 3,973 (d, H6), 3,501 (d, H7), 3,747 (m, H8), 3,831 (dd, H9), 3,598 (dd, H9·), 2,041 (s, Ac-5) 14 83963
Esimerkki 8 N-asetyylineuramiinihapon natriumsuolan vaikutus sammakon kitalaen limakalvon värekarvaliikkeeseen
Edellä mainitun vaikutuksen toteamiseksi suoritet-5 tiin koe esimerkissä 7 saatua N-asetyylineuramiinihapon natriumsuolaa käyttäen ja samaa testimenetelmää kuin esimerkissä 3 noudattaen. Tämän testin tulokset on esitetty taulukossa 6.
Taulukosta 6 on havaittavissa, että N-asetyylineu-10 ramiinihapon natriumsuola aiheutti sammakon kitalaen limakalvon MTR:n kiihtymisen tämän kiihtymisen ollessa määrätyssä riippuvuussuhteessa annostukseen. Tulos vastaa suurin piirtein asetyylikoliinilla (vertailuaine) pitoisuu--4 della 10 mg/ml saavutettua tulosta. Tämä viittaa siihen, 15 että N-asetyylineuramiinihapon natriumsuola vaikuttaa samalla tavalla kuin edellä kuvattu N-asetyylineuramiini-happo ja sen kalsiumsuola.
Taulukko 6 N-asetyylineuramiinihapon natriumsuolan vaikutus 20 limakalvon värekarvojen suorittamaan kuljetukseen
Kiihtyminen: keskiarvo ί standardipoikkeama (%*)
Lisätty Lisäyksestä kulunut aika (min)
: määrä N
;.ine ' (mg/ral) 5 10 15 25 vertaUu ‘ 8 -1,6+ 6,3 -11,9+10,8 -7,4+ 9,8 N-asetyyli- (10"4 8 2,6+22,2 8,5+21,9 7,1+27,2 neuraiiiiini- hapon nat- 10~3 16,2+19,5 18,9+22,1 17,7+34,0 riuiiisuola < \ 10“2 20,8+25,5 18,0+29,7 5,7+24,9 30 [l0_1 10,7+19,2 8,5+23,4 7,4+24,7 ri0"4 8 3,0+ 7,6 3,8+15,5 -5,5+10,0 i 10”3 12,3+ 8,5 19,9+16,8 13,9+20,5 asetvyli- ( koliini 10"2 17,5+14,3 18,8+21,1 24,9+25,6 10”1 22,8+26,1 31,0+24,9 30,5+19,5 35 ,5 83963
Kiihtyminen (») = , Kuljetusnopeus lääkkeessä--, * Kuljetusnopeus vertailuaineessa
Yli 20 % katsotaan merkittäväksi.
Esimerkki 9 N-asetyylineuramiinihapon natriumsuolan vaikutus 5 värekarvasolujen pyörimisliikkeeseen
Edellä mainitun vaikutuksen tutkimiseksi suoritettiin koe N-asetyylineuramiinihapon natriumsuolaa käyttäen ja samaa testimenetelmää kuin esimerkissä 4 noudattaen. Tämän testin tulokset on esitetty taulukossa 7, josta ilmene-10 vät seuraavat seikat.
Huomattava määrä pyörähdyksiä havaittiin, sen jälkeen kun oli lisätty 10 3 mg/ml N-asetyylineuramiinihapon natriumsuolaa .
Terbutaliinilla ilmeni yleinen pyörimisenlisäysten-15 denssi pitoisuuksilla 10 ^ - 10 2 mg/ml.
Asetyylikoliinilla ilmeni pyörimisen lisääntymistä määrätyssä riippuvuussuhteessa annostukseen pitoisuuksilla 10-3 - 10-2 mg/ml.
Näiden seikkojen perusteella on tehtävissä se johto-20 päätös, että N-asetyylineuramiinihapon natriumsuolaa voidaan käyttää ekspektoranttina yhtä tehokkaasti kuin N-ase-tyylineuramiinihappoa ja sen kalsiumsuolaa.
ie 83963
Taulukko 7 N-asetyylineuramiinihapon natriumsuolan vaikutus värekarvasoluviljelmän pyörimiseen
Kiihtyminen: keskiarvo 1 standardipoikkeama (%*) 5 Annos n Perfuusiosta kul. aika (min) Lääkeaine (mg/ml) 5 10 15 vertailu “ 8 M± 5,8 -0,9+ 6,8 -1,9+ 6,8 fl0“4 3 -5,2+12,2 1,6+ 4,6 6,7+ 3,0 terbuta- ) _ 10 liini < ΙΟ"3 51,2+36,0 37,2+35,5 42,1+32,8
Ll-~2 18,6+ 0,3 24,8+ 3,5 2,7+ 7,4 - flO"4 2 -1,7+13,4 0,8+12,8 14,6+ 6,8
asetyyli- I
koliini < 10“3 27,8+12,2 10,6+15,0 20,8+26,4 15 ll0~2 58,1+38,1 52,0+32,6 44,5+22,0 'lO"4 7 -3,4+ 9,7 0,6+10,6 -5,0+ 8,2 N-ar,etyyli- * - 1 » - Γ » _ f ncurämiini- 10-3 11,6+29,8 20-7+27,5 16,2+32,3 hapon nat- / t - t f - t t _ t riumsuola \ 10-2 1,5+11,6 2,1+18,2 3,7+29,3 20 Ί l^io-1 0,0+ 5,8 4,7+ 6,6 15,4+ 9,3 ‘Kiihtyminen (At) = (--PY^ähdyksiä lääkkeessä.. _1} x 100 * pyörähdyksiä vertailuaineessa A > 20,0 on merkittävä.
25 Esimerkki 10 N-asetyylineuramiinihapon natriumsuolan vaikutus yskökseen N-asetyylineuramiinihapon natriumsuolan vaikutusta yskökseen tutkittiin esimerkin 5 yhteydessä selostetulla 30 testausmenetelmällä. Tämän testin tulokset on esitetty taulukossa 8.
Taulukosta 8 on havaittavissa, että N-asetyylineu-ramiinihapon natriumsuolalla käsitellyissä (1 mg/ml ysköstä) näytteissä ilmeni huomattava pH-arvon ja MTR:n kohoami- 35 nen. Vaikka venyvyys lisääntyi yleisesti, juoksevuusrajan havaittiin alenevan.
li 17 83963 Näiden seikkojen perusteella on tehtävissä se johtopäätös, että N-asetyylineuramiinihapon natriumsuolaa voidaan käyttää tehokkaasti ekspektoranttina, joka kohottaa alhaisen viskositeetin omaavan ysköksen, kuten märkäisen 5 ysköksen, joka on vaikeasti irtoava, viskositeetin värekar-vakuljetukseen soveltuvalle tasolle helpottaen siten ysköksen irtoamista.
Taulukko 8
Reologiset ominaisuudet ennen märkäisen ysköksen, 10 joka kerätty diffuusia yleisbronkioliittia sairastavilta potilailta, käsittelemistä N-asetyylineuramiinihapon nat-riumsuolalla ja sen jälkeen
Keskiarvo Näytteiden t standar- Käsittelv lukumäärä dipoikkeama 15 ---1-—-- MTR (nun/min.) ennen 15 9+5 jälkeen 15 12+5a pH ennen 15 7,48+0,41 2Q jälkeen 15 7,91+0,43b
Juoksevuusraja, ennen 15 0,8+1,5 mmH_0 jälkeen 15 0,3+0,6
Venyvyys, mm ennen 15 13+14 25 jälkeen 15 21+28 a: P < 0,01 b: P < 0,001
Esimerkki 11 30 N-asetyylineuramiinihapon natriumsuolan akuutin myr kyllisyyden testaus
Suoritettiin testi N-asetyylineuramiinihapon natrium-suolan akuutin myrkyllisyyden tutkimiseksi käyttäen hiiriä, rottia ja marsuja ja antaen yhdistettä suun kautta, ihon-35 alaisena, laskimonsisäisenä ja intraperitoneaalisena injektiona sekä inhaloimalla.
is 83963 (1) Koe-eläimet ICR-hiiriä 6 viikon ikäisiä SD-rottia 6 viikon ikäisiä
Hartley-marsuja 6 viikon ikäisiä 5 (2) Antopitoisuus 20 % (massa/tilavuus), liuotettuna tislattuun veteen (3) Koe-eläinten lukumäärä 10 kutakin tasoa kohden (4) Tarkkailujakso 10 14 vuorokautta (5) LD^0-arvon laskentamenetelmä Probit-menetelmä
Testin tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 9 15 Taulukko 9 N-asetyylineuramiinihapon natriumsuolan akuutin myrkyllisyyden testaus LD50 (mg/kg)
Eläinla- “ ““ 20 ji Antotapa _
Suun |lhonalai-|intraPfriiLasi:im0n Inhalaa-kautta nen in- toneaali- sisäinen tiQ
_jektio |ne“ in3» injektio__ >5 000 >5 000 >5 000 6 286 (5 679- 25 7 084) hiiri______ >5 000 >5 000 >5 000 7 951 (7 214-9 073) >5 000 >5 000 >5 000 2 966 >4 000 30 (2 638- mg/m3 3 342) rotta ----- >5 000 >5 000 >5 000 >5 000 >4 000 mg/m3 marsu ~ “ - 2 856 - (2 355- 35 4 087) 83963
Inhalointi toteutettiin asettamalla eläimet yhden tunnin ajaksi alttiiksi sumulle. Suluissa olevat arvot osoittavat 95 %:n luotettavuusrajän.
Claims (1)
- 20 83963 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-asetyylineuramiinihapon suolojen valmistamiseksi, joiden 5 kaava on ^0H “ HQ S" OH °H ACN^^/^00 ’ ^ (I) n 15 jossa, kun n = 1, Z on litium, kalium, natrium, ammonium, organoammonium tai orgaaninen amiini tai, kun n = 2, Z on kalsium, barium tai magnesium, tunnettu siitä, että N-asetyylineuramiinihappo saatetaan reagoimaan ammoniakin, orgaanisen amiinin tai litium-, kalium-, nat-20 rium-, kalsium-, barium- tai magnesiumhydroksidin tai-karbonaatin kanssa. 21 83963 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara salter av N-acetylneuraminsyra med formeln 5 /OH ~ h°>;oh T _ n 15 där, dä n = 1, Z är litium, kalium, natrium, ammonium, organoammonium eller en organisk amin eller, dä n = 2, Z är kalcium, barium eller magnesium, känneteck-n a t därav, att N-acetylneuraminsyra omsätts med ammo-niak, en organisk amin eller litium-, kalium-, natrium-, 20 kalcium-, barium- eller magensiumhydroxid eller -karbo-nat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18995084 | 1984-09-11 | ||
| JP59189950A JPS6168418A (ja) | 1984-09-11 | 1984-09-11 | 去痰薬 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853456A0 FI853456A0 (fi) | 1985-09-10 |
| FI853456L FI853456L (fi) | 1986-03-12 |
| FI83963B FI83963B (fi) | 1991-06-14 |
| FI83963C true FI83963C (fi) | 1991-09-25 |
Family
ID=16249907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853456A FI83963C (fi) | 1984-09-11 | 1985-09-10 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara salter av n-acetylneuraminsyra. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4698332A (fi) |
| EP (2) | EP0429430B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6168418A (fi) |
| KR (1) | KR880001234B1 (fi) |
| CN (1) | CN85108388B (fi) |
| AT (2) | ATE94396T1 (fi) |
| AU (1) | AU582584B2 (fi) |
| CA (1) | CA1246452A (fi) |
| DE (2) | DE3587587T2 (fi) |
| DK (1) | DK165046C (fi) |
| ES (1) | ES8606323A1 (fi) |
| FI (1) | FI83963C (fi) |
| HU (2) | HU197515B (fi) |
| ZA (1) | ZA856905B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61289037A (ja) * | 1985-06-14 | 1986-12-19 | Mect Corp | 新規去痰薬 |
| GB8519416D0 (en) * | 1985-08-01 | 1985-09-04 | Unilever Plc | Oligosaccharides |
| JPH0530649Y2 (fi) * | 1986-08-28 | 1993-08-05 | ||
| JP2573594B2 (ja) * | 1987-03-06 | 1997-01-22 | メクト株式会社 | Ｎーアセチルー３ーフルオローノイラミン酸誘導体およびその製造方法 |
| US5843445A (en) * | 1987-06-24 | 1998-12-01 | Autoimmune, Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with type II collagen |
| JP2517293B2 (ja) * | 1987-06-25 | 1996-07-24 | メクト株式会社 | 細胞、組織修復剤 |
| US5393742A (en) * | 1990-08-30 | 1995-02-28 | Mect Corporation | Preparation for treating renal disease |
| US5514665A (en) * | 1993-12-30 | 1996-05-07 | University Of British Columbia | Method of preventing or reducing the risk of infection by bacterial pathogens utilizing simple and conjugated dextrans |
| AUPM411494A0 (en) * | 1994-02-25 | 1994-03-24 | Central Sydney Area Health Service | Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum |
| US5856446A (en) * | 1995-07-07 | 1999-01-05 | Autoimmune Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with low dose type II collagen |
| AUPQ275799A0 (en) | 1999-09-10 | 1999-10-07 | Luminis Pty Limited | Recombinant bacterium expressing an oligosaccharide receptor mimic |
| JP4005115B1 (ja) | 2007-02-08 | 2007-11-07 | 日本臓器製薬株式会社 | 疼痛疾患治療剤 |
| US9241896B2 (en) * | 2008-12-19 | 2016-01-26 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Methods and formulations for treating sialic acid deficiencies |
| UA110325C2 (en) * | 2009-07-03 | 2015-12-25 | Australian Biomedical Company Pty Ltd | Medicinal carbohydrates for treating respiratory conditions |
| CN103370069A (zh) | 2010-07-13 | 2013-10-23 | 奥特吉尼克斯制药公司 | 用于治疗唾液酸缺乏的方法和制剂 |
| WO2013063149A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Ultragenyx Pharmaceutical, Inc. | Sialic acid analogs |
| WO2014151523A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Huiru Wang | Compositions and products for infectious or inflammatory diseases or conditions |
| EP3001837A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-17 | Huiru Wang | Biological therapeutics for infection-relating disorders or conditions |
| WO2016017677A1 (ja) * | 2014-07-30 | 2016-02-04 | 協和発酵バイオ株式会社 | Ｎ－アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶及びその製造方法 |
| US10072038B2 (en) | 2015-01-28 | 2018-09-11 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Crystal of ammonium N-acetylneuraminate anhydrate, and process for producing same |
| US10385085B2 (en) | 2015-09-14 | 2019-08-20 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Crystal forms of sialic acid or salt or solvate thereof |
| CN109771316B (zh) * | 2018-12-29 | 2022-02-25 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种提高n-乙酰神经氨酸水溶液稳定性的方法及其应用 |
| CN110606864B (zh) * | 2019-10-08 | 2023-10-10 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种n-乙酰神经氨酸钙盐晶体及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1177863B (it) * | 1984-07-03 | 1987-08-26 | Fidia Farmaceutici | Una miscela gangliosidica come agente terapeutico capare di eliminare il dolore nele neuropatie periferiche |
| IT1199116B (it) * | 1984-07-03 | 1988-12-30 | Fidia Farmaceutici | Derivati di gangliosidi |
| IT1182209B (it) * | 1985-02-18 | 1987-09-30 | Fidia Farmaceutici | Uso terapeutico del monosialoganglioside gm1 e dei suoi derivati in gravi patologie di infarti cerebrali |
-
1984
- 1984-09-11 JP JP59189950A patent/JPS6168418A/ja active Granted
-
1985
- 1985-09-06 US US06/773,036 patent/US4698332A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-10 FI FI853456A patent/FI83963C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-10 DE DE91100080T patent/DE3587587T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-10 AT AT91100080T patent/ATE94396T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-10 KR KR1019850006606A patent/KR880001234B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-09-10 ES ES546840A patent/ES8606323A1/es not_active Expired
- 1985-09-10 CA CA000490308A patent/CA1246452A/en not_active Expired
- 1985-09-10 ZA ZA856905A patent/ZA856905B/xx unknown
- 1985-09-10 EP EP91100080A patent/EP0429430B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-10 DE DE3587928T patent/DE3587928T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-10 HU HU853417A patent/HU197515B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-09-10 EP EP85111414A patent/EP0177783B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-10 AT AT85111414T patent/ATE111738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-10 HU HU883140A patent/HU198733B/hu unknown
- 1985-09-10 AU AU47199/85A patent/AU582584B2/en not_active Ceased
- 1985-09-11 DK DK413785A patent/DK165046C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 CN CN85108388A patent/CN85108388B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK413785D0 (da) | 1985-09-11 |
| CA1246452A (en) | 1988-12-13 |
| DE3587587T2 (de) | 1994-03-31 |
| EP0429430A3 (en) | 1991-10-23 |
| AU582584B2 (en) | 1989-04-06 |
| KR860002525A (ko) | 1986-04-26 |
| HUT40804A (en) | 1987-02-27 |
| HU198733B (en) | 1989-11-28 |
| ATE94396T1 (de) | 1993-10-15 |
| ATE111738T1 (de) | 1994-10-15 |
| FI83963B (fi) | 1991-06-14 |
| DK165046B (da) | 1992-10-05 |
| CN85108388A (zh) | 1987-06-03 |
| JPS6328411B2 (fi) | 1988-06-08 |
| CN85108388B (zh) | 1988-08-24 |
| ES8606323A1 (es) | 1986-04-16 |
| DK413785A (da) | 1986-03-12 |
| FI853456A0 (fi) | 1985-09-10 |
| AU4719985A (en) | 1986-03-20 |
| DK165046C (da) | 1993-02-22 |
| EP0429430B1 (en) | 1993-09-15 |
| DE3587587D1 (de) | 1993-10-21 |
| JPS6168418A (ja) | 1986-04-08 |
| KR880001234B1 (ko) | 1988-07-12 |
| ZA856905B (en) | 1986-06-25 |
| DE3587928D1 (de) | 1994-10-27 |
| EP0177783B1 (en) | 1994-09-21 |
| US4698332A (en) | 1987-10-06 |
| HU197515B (en) | 1989-04-28 |
| EP0429430A2 (en) | 1991-05-29 |
| EP0177783A3 (en) | 1989-02-22 |
| FI853456L (fi) | 1986-03-12 |
| EP0177783A2 (en) | 1986-04-16 |
| ES546840A0 (es) | 1986-04-16 |
| DE3587928T2 (de) | 1995-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83963C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara salter av n-acetylneuraminsyra. | |
| EP0145209B1 (en) | A kit or device and method for administering gangliosides and derivatives thereof of inhalation and pharmaceutical compositions suitable therefor | |
| US10711040B2 (en) | Low substituted polymyxins and compositions thereof | |
| CN115461052B (zh) | Arb代谢产物与nep抑制剂的复合物预防和/或治疗肾病的药物用途 | |
| JPH03503162A (ja) | 化学療法における毒性特性の改良 | |
| JP5327839B2 (ja) | シアル酸誘導体の製造方法とインフルエンザウィルス阻害剤としての利用 | |
| DK155732B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosyrederivater | |
| EP4252756A1 (en) | Therapeutic agent for pulmonary fibrosis | |
| WO2006030322A2 (en) | Use of fla vone/fla vanone derivatives fn the treatment or prevention of respiratory conditions | |
| WO2008049317A1 (en) | Biphenyl acetate, preparation and uses thereof | |
| CA1167864A (en) | Esters of mercapto acyl-carnitines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| FI92391C (fi) | Menetelmä 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dionin valmistamiseksi | |
| DE69004113T2 (de) | Adamantyl enthaltende Tripeptide, deren Derivate und Hydrochloride, deren Herstellung und Benutzung. | |
| US4714713A (en) | Phenylalanine derivatives and uses thereof | |
| CA1338831C (en) | 4-thiazolidine-carboxylic acid derivatives | |
| KR860001311B1 (ko) | 2-테노일메르캅토프로피온일글리신과 치환 히드록시벤젠류와의 에스테르 제조방법 | |
| EP3991725A1 (en) | Novel entero-antiseptic for the treatment of gastrointenstinal infections in humans | |
| EP3846792A1 (en) | Methods and compositions for treatment of asthma or parkinson's disease | |
| CN1235599A (zh) | 新型联苯二甲酸衍生物及其制备方法 | |
| JPS60346B2 (ja) | Ｓ−（３−メチル−２−ブテニル）システインならびにその製法 | |
| JPH0242821B2 (fi) | ||
| WO1990000175A1 (en) | Novel ursodeoxycholic acid derivative | |
| JPH0454647B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MECT CORPORATION |