DE3587587T2 - N-Acetylneuraminsäure enthaltende Expektorantien. - Google Patents
N-Acetylneuraminsäure enthaltende Expektorantien.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Expektorans und ein Verfahren zur Entfernung von Sputum unter Verwendung des Expektorans. Im besonderen betrifft die Erfindung ein aus N-Acetylneuraminsäure hergestelltes Expektorans, das die Bewegung der Flimmerhärchen direkt unterstützt, während es auf die rheologischen Eigenschaften des Sputums wirkt, sowie ein Verfahren zur Entfernung von Sputum durch ein solches Expektorans.
- Viskoses Sekret kommt in den Luftwegen des menschlichen Körpers vor. Eine wichtige Funktion dieses Sekretes besteht darin, der eingeatmeten Luft geeignete Temperatur und Feuchtigkeit zu verleihen. Die im allgemeinen als "Sputum" bezeichnete Substanz wird hauptsächlich durch dieses Sekret gebildet.
- Wenn seine Menge gering ist, wird das Sekret in den Luftwegen unbewußt geschluckt oder mit der Atmung ausgestoßen, wird aber üblicherweise nie ausgehustet. So weist jedes Aushusten auf eine Störung im Atmungssystem hin. Andererseits kann eine Ansammlung von auszuhustendem Sputum über die Luftwege eine Infektion verursachen. Von diesem Gesichtspunkt aus hat das Entfernen von Sputum eine große Bedeutung in der medizinischen Behandlung von Patienten, die an einer Erkrankung der Luftwege leiden.
- Das Sputum ist oft sehr viskos und klebrig, so daß das Aushusten dem Patienten Schmerzen bereitet. Um das Aushusten zu erleichtern, wurde daher ein als "Expektorans" bezeichnetes Medikament verwendet. Dieses Medikament wird in einer allgemeinen Dosierung oral oder durch Injektion verabreicht. Das so verabreichte Expektorans dient der Entfernung von Sputum durch Verdünnen des Sputums mittels Erhöhung der Luftwegemukosa-Sekretion, durch Förderung der Absonderung von der Mukosa und durch Steigerung des Schlagens der Flimmerhärchen. Dies bringt jedoch verschiedene klinische Probleme betreffend Mechanismus und Wirkung mit sich.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten daher gründliche Untersuchungen durch und stellten fest, daß Sialinsäuren als ein wirksames, lokal anwendbares Expektorans dienen können. Diese Erfindung wurde durch eine Untersuchung über die Wirkung von N-Acetylneuraminsäure, eine der Sialinsäuren, in der Entfernung von Sputum erzielt.
- Demgemäß ist es ein Ziel der Erfindung, sowohl ein Expektorans, das hauptsächlich aus N-Acetylneuraminsäure besteht, als auch ein Verfahren zur Entfernung von Sputum durch eine lokale Dosierung des Expektorans, das auf die rheologischen Eigenschaften des Sputums wirkt und das Schlagen der Flimmerhärchen direkt fördert, um das Aushusten zu erleichtern, zur Verfügung zu stellen.
- Die Fig. 1 und 2 veranschaulichen die Wirkung von N-Acetylneuraminsäure auf die Rotation von Flimmerzellen; und
- die Fig. 3 und 4 veranschaulichen die Wirkung von Terbutalin und Acetylcholin auf die Rotation von Flimmerzellen.
- Das Expektorans der Erfindung enthält als wirksamen Bestandteil eine N-Acetylneuraminsäure der folgenden allgemeinen Formel:
- Gemäß der Erfindung wird diese Verbindung in einer Form verwendet, welche die Verwendung eines bekannten Verfahrens der lokalen Verabreichung, wie Inhalation der pulverisierten Verbindung aus einem Aerosol, erlaubt.
- Die Wirkung von N-Acetylneuraminsäure als Expektorans ist den folgenden zwei Funktionen zuzuschreiben: Dies sind die physiologische Veränderung zum Zweck des leichteren Aushustens durch Wirkung auf die rheologische Eigenschaft des Sputums, wie seine Fließfähigkeit, untere Fließgrenze, Verspinnbarkeit, Klebrigkeit, Spannungsrelaxationszeit usw., und die Förderung des Sputumtransportes durch Flimmerhärchen durch direkte Aktivierung des Schlagens der Flimmerhärchen in den Luftwegen. Diese Funktionen wurden durch einen Versuch bestätigt, in dem unter Verwendung von Flimmerzellen der menschlichen Luftwege die Rotationsbewegung einer Flimmerhärchengruppe vor der Anwendung von N-Acetylneuraminsäure mit derjenigen nach der Anwendung verglichen wurde, sowie durch einen Versuch, in dem die Sputumtransporteigenschaft von Flimmerhärchen der Gaumenmukosa des Frosches nach der Anwendung der N-Acetylneuraminsäure mit derjenigen vor der Anwendung verglichen wurde.
- In der klinischen Anwendung wird das Expektorans der Erfindung zum Beispiel in Form der folgenden Präparation verwendet.
- Als erster Schritt wird N-Acetylneuraminsäure in einem Achatmörser gut zerkleinert und zerdrückt, um sie zu einem feinen Pulver mit einer Korngröße im Bereich zwischen 1 und 20 um (Mikron) zu zerkleinern. Lactose wird dann nach und nach mit dem feinen Pulver vermischt und auf das 10 bis 20fache verdünnt. Dann werden 20 bis 40 mg des Gemisches mittels eines bekannten Verfahrens in eine Kapsel oder eine Umhüllung gefüllt. Vorzugsweise wird eine Kapsel für pulverisiertes Aerosol und eine Umhüllung für flüssiges Aerosol verwendet.
- Ob das Expektorans als ein pulverisiertes Aerosol oder ein flüssiges Aerosol angewendet wird, wird aufgrund der Symptome des Patienten entschieden. Die Dosierung beträgt üblicherweise 0,5 bis 5 mg/Behandlung. Das Expektorans sollte mindestens zweimal täglich verabreicht werden, aber dies kann verändert werden, wenn es die Symptome rechtfertigen.
- Die Ergebnisse von pharmakodynamischen Tests und von Tests der akuten Toxizität zeigten, daß die Anzahl der täglichen Dosierungen nicht beschränkt werden muß.
- Das Expektorans wird, wenn es in Form eines pulverisierten Aerosols verwendet wird, mittels eines Pulverzerstäubers, wie eines Einblaseapparates oder eines Atomiseurs, und wenn es als flüssiges Aerosol verwendet wird, mittels eines Flüssigzerstäubers, wie eines Atomiseurs, verabreicht.
- Die Wirkungen der Erfindung können wie folgt zusammengefaßt werden: Das Expektorans der Erfindung zeigt eine hervorragende Wirkung in der Entfernung von Sputum, wenn es lokal verabreicht wird. Es verändert nämlich die Eigenschaft des Sputums durch Wirkung auf die rheologischen Eigenschaften des Sputums, zum Beispiel die untere Fließgrenze und die Viskosität, wodurch das Aushusten erleichtert wird. Andererseits aktiviert es direkt die Flimmerzellen, wobei durch das Schlagen der Flimmerhärchen das Aushusten gefördert wird.
- Nachstehend wird nun sowohl der Syntheseweg der Verbindung der Erfindung als auch die Wirkung der selbigen mittels bevorzugter Beispiele beschrieben.
- Ochsenfrösche (geliefert von Saitama Test Animal) mit einem Gewicht von 300 bis 450 g wurden ohne Rücksicht auf ihr Geschlecht verwendet.
- Sowohl N-Acetylneuraminsäure als auch Acetylcholinchlorid (geliefert von Sigma Kabushiki Kaisha) wurden als Testsubstanzen verwendet.
- Der Transport durch die Schleimhautflimmerzellen wurde mittels des Teilchentransportverfahrens gemessen. Nach Enthauptung eines Frosches wurde die Oberfläche der Gaumenmukosa mit möglichst geringer Beschädigung abgetrennt und auf einer Korkplatte in einer Petrischale, die dann mit 20 ml Ringerscher Lösung (Tris-Salzsäure) gefüllt wurde, befestigt. Die Gaumenmukosa wurde vor dem Beginn der Messung 30 Minuten in diesem Zustand belassen. Zur Messung wurde die Ringersche Lösung entfernt, feine Korkstücke (die ein pharmazeutisches Sieb der Nr. 5 aber nicht eines der Nr. 6 passieren können) wurden auf die Oberfläche der Gaumenmukosa gelegt und die Zeit (in Sekunden) gemessen, die zur Bewegung der Korkstücke um 1 cm benötigt wurde. Die Bewegungsdauer, d. h. die Geschwindigkeit der Bewegung, wurde auch im Zustand unmittelbar nach dem Entfernen der Ringerschen Lösung oder pharmazeutischen Lösung gemessen.
- Es wurde bestätigt, daß N-Acetylneuraminsäure in einer bestimmten Abhängigkeit von der Dosierung eine Beschleunigung der Flimmerhärchenbewegung der Gaumenmukosa bedingt, wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist.
- Dieses Ergebnis glich im wesentlichen dem Ergebnis mit Acetylcholin (Kontrolle) bei Konzentrationen von 10&supmin;&sup5; und 10&supmin;&sup4; g/Mol, wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist.
- Es wurde bestätigt, daß N-Acetylneuraminsäure im wesentlichen die gleiche, die Flimmerhärchenbewegung fördernde, Wirkung hervorruft wie Acetylcholin, dessen Wirkung in der Förderung der Flimmerhärchenbewegung bekannt war. Von N-Acetylneuraminsäure wird daher erwartet, daß sie das Aushusten erleichtert. Acetylcholin kann jedoch nicht als Expektorans verwendet werden, weil es unerwünschte Wirkungen, wie Bronchialverengung und krinogene Wirkung besitzt, obwohl es die Bewegung der Flimmerhärchen fördert. Im Gegensatz dazu kann N-Acetylneuraminsäure als Expektorans verwendet werden, weil es die Bewegung der Flimmerhärchen wirksam fördert, ohne von den nachteiligen Wirkungen begleitet zu sein, die durch Acetylcholin hervorgerufen werden. Tabelle 1 Wirkung von N-Acetylneuraminsäure auf die Bewegung der Flimmerhärchen Arzneimittel (g/ml) Bewegung (s/cm) Frosch Nummer
- Beschleunigung (%)* Kontrolle N-Acetylneuraminsäure Beschleunigung (%) = (1 - Zeit mit Arzneimittel/Zeit bei Kontrolle)·100 Tabelle 2 Wirkung von Acetylcholin auf die Bewegung der Flimmerhärchen Arzneimittel (g/ml) Bewegung (s/cm) Frosch Nummer Beschleunigung (%)* Kontrolle Acetylcholin
- Beschleunigung (%) = (1 - Zeit mit Arzneimittel/Zeit bei Kontrolle)·100
- Unter Verwendung von Flimmerzellen aus den menschlichen Luftwegen und dem Froschgaumen wurde die durch das Schlagens der Flimmerhärchen bedingte Rotation von Zellgruppen vor und nach der Anwendung von N-Acetylneuraminsäure beobachtet, um die Wirkung dieses Arzneimittels auf die Flimmerzellen zu bestätigen.
- Menschliche Flimmerzellen wurden mittels eines Bronchoskops aus einer normalen Luftröhre entnommen, wobei die Flimmerzellen unter Beobachtung durch das Bronchoskop durch Reiben der Bronchie abgetrennt wurden, während die Flimmerzellen des Frosches ohne besondere Vorsichtnahme durch Reiben der Gaumenmukosa entnommen wurden. Die so erhaltenen Flimmerzellen wurden in Medium 199 (hergestellt von Gibco Company) aufgeschwemmt, und Gruppen von Flimmerzellen, die jeweils aus mehreren Zellen bestanden, welche aufgrund der Flimmerhärchenbewegung eine rotierende Bewegung zeigten, wurden unter Beobachtung durch ein Phasenkontrastmikroskop mit einer Mikrospritze so aufgezogen, daß eine Beschädigung der Zellen vermieden wurde. Die Zellgruppen wurden auf ein Deckglas übertragen, und es wurde ein Tropfen Hühnerplasma (hergestellt von Difco Company) und ein Tropfen 50%iger Hühnerembryoextrakt zu den Zellen zugegeben, wobei sich Klumpen bildeten. Die Rotationsbewegung in den Klumpen wurde mittels eines Videorecorders aufgezeichnet, und die Anzahl der Rotationen pro Minute gemessen. Das Arzneimittel wurde in Medium 199 gelöst und durch eine an einer Rose-Kammer befestigte Röhre injiziert. Die Zustände der Rotationsbewegung 5 Minuten, 10 Minuten und 15 Minuten nach der Injektion wurden mittels eines Videorecorders aufgezeichnet und die Anzahl der Umdrehungen gemessen.
- Bei Anwendung von N-Acetylneuraminsäure (10&supmin;&sup4; bis 10&supmin;¹ mg/ml) wird die Rotationsbewegung der Flimmerzellen, beginnend unmittelbar nach der Anwendung, allmählich beschleunigt. 5 Minuten, 10 Minuten und 15 Minuten nach der Anwendung wurden bei Anwendungsraten von 10&supmin;³ bis 10&supmin;² mg/ml Plateaus beobachtet. In diesen Plateaus war die Geschwindigkeit der Umdrehungen pro Minute etwa 25% höher als die Geschwindigkeit in Medium 199, wie aus den Fig. 1 und 2 ersichtlich ist. Es wurde auch bestätigt, daß die Rotationsbewegung der Flimmerzellen durch Anwendung von 10&supmin;³ bis 3·10&supmin;² mg/ml Terbutalin (5-[2-[(1,1-Dimethylethyl)amino]- 1-hydroxyethyl]-benzen-1,3-diol) in bestimmter Abhängigkeit von der Dosierung erhöht wird. Die Wirkung war 5 Minuten nach der Anwendung besonders bemerkenswert, wie aus Fig. 3 ersichtlich ist.
- Es wurde auch bestätigt, daß die Geschwindigkeit der Rotationsbewegung der Flimmerzellen durch die Zugabe von 10&supmin;³ mg/ml und 3·10&supmin;³ mg/ml Acetylcholin erhöht wird. Geschwindigkeitsspitzen der Rotationsbewegung wurden etwa 10 Minuten und 5 Minuten nach der Anwendung beobachtet, wenn die zugegebenen Mengen 10&supmin;³ mg/ml beziehungsweise 3·10&supmin;³ mg/ml betrugen. In beiden Fällen hörte die Rotationsbewegung 13 Minuten nach der Anwendung auf.
- Es wurde bestätigt, daß Terbutalin und Acetylcholin, von denen bekannt ist, daß sie das Schlagen der Flimmerhärchen wirksam fördern, auch die Rotationsbewegung der Flimmerzellen fördern. Es wurde bestätigt, daß N-Acetylneuraminsäure die Rotationsbewegung der Flimmerzellen auch wirksam fördert. Es wird angenommen, daß die Rotationsbewegung der Flimmerzellen in ein Schlagen der Flimmerhärchen übertragen wird, wodurch das Abhusten erleichtert wird. Dies zeigt klar, daß N-Acetylneuraminsäure als Expektorans wirksam ist.
- Die Transportrate der Mukosaflimmerhärchen (nachstehend als MTR bezeichnet), d. h. die Geschwindigkeit des Sputumtransportes durch die Flimmerhärchen, wurde unter Verwendung von Gaumenmukosa des Frosches gemessen. Gleichzeitig wurden die physikochemischen Eigenschaften des Sputums vor und nach der Anwendung von N-Acetylneuraminsäure verglichen.
- Das für die Proben verwendete Sputum wurde aus 12 Proben von Patienten gesammelt, die an einer Lungenkrankheit mit chronischer Verstopfung leiden. N-Acetylneuraminsäure wurde zur Sputumprobe in den Verhältnissen 5 ug/ml Sputum und 1 mg/ml Sputum zugegeben, und die Probe wurde vor der Messung 1 Stunde bei 4ºC stehengelassen. Nicht mit N-Acetylneuraminsäure behandeltes Sputum wurde als Vergleichsbeispiel verwendet. Eine aus einem enthaupteten Frosch gewonnene Gaumenmukosa wurde bei konstanter Temperatur und Feuchtigkeit gehalten, bis die eigene Schleimflüssigkeit des Frosches erschöpft war. Die Sputumprobe wurde auf die getrocknete Gaumenmukosa gegeben und die Geschwindigkeit der Sputumbewegung durch ein Lichtmikroskop beobachtet, wobei die MTR gemessen wurde. Der pH-Wert des Sputums wurde mittels eines elektronischen pH-Meters, Modell HM-SAp, gemessen, während die Verspinnbarkeit mit einer von Nagaoka und Yamanaka entwickelten Einrichtung (offenbart in Transactions of 2nd Symposium of Cough and Sputum, veröffentlicht am 20. Juli 1979) gemessen wurde. Die untere Fließgrenze wurde mit dem Dulfanoschen Doppelröhren-Verfahren gemessen, das in der American Review of Respiratory Diseases, Bd. 104, S. 88, 1971 gezeigt wird.
- Wie in Tabelle 3 gezeigt, zeigten fünf von sechs mit 1 mg/ml N-Acetylneuraminsäure behandelten Proben eine Verringerung des pH-Wertes (pH 7,31 ± 0,40), während die verbleibende eine Probe eine leichte Erhöhung des pH-Wertes zeigte. Eine Erhöhung der unteren Fließgrenze wurde bei drei Proben beobachtet, während drei Proben eine Verringerung zeigten. In der verbleibenden einen Probe war die untere Fließgrenze unverändert. Was die Verspinnbarkeit betrifft, zeigten fünf Proben eine Verringerung, während eine Probe eine leichte Erhöhung zeigte. Die Proben, die eine Verringerung der Verspinnbarkeit zeigten, zeigten eine Tendenz zu einer erhöhten MTR. Tabelle 3 Wirkung von N-Acetylneuraminsäure auf das Sputum Nr. Behandlung Aussehen Menge ml pH untere Fließgrenze mmH&sub2;O Verspinnbarkeit mm B *: Vor der Behandlung mit N-Acetylneuraminsäure (2 mg) A **: Nach der Behandlung mit N-Acetylneuraminsäure (2 mg) P: Eitriges Sputum M: Viskoses Sputum
- Um die akute Toxizität von N-Acetylneuraminsäure zu untersuchen, wurde unter Verwendung von Mäusen und Ratten ein Test mittels intravenöser Injektion, subkutaner Injektion, per os und Inhalation durchgeführt.
- (1) Tiere im Test ICR Mäuse Alter 6 Wochen
- SD Ratten Alter 6 Wochen (Alter 7 Wochen im Falle der Inhalation)
- (2) Anwendungsdichte 13 bis 15% (w/v), gelöst in destilliertem Wasser
- (3) Anzahl der Tiere im Test pro Gruppe 10
- (4) Beobachtungszeitraum 14 Tage
- (5) Verfahren zur Berechnung von LD&sub5;&sub0; Mit Verfahren nach Litchfield-Wilcoxon Das Ergebnis des Tests wird in der nachstehenden Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 LD&sub5;&sub0; (mg/kg) Verabreichungsart Mäuse Ratten intravenös subkutan per os Inhalation
- Die Inhalation wurde durch 1-stündige Exposition im Nebel durchgeführt. Die Werte in Klammern zeigen den 95% -Vertrauensbereich.
Claims (3)
1. Verwendung von N-Acetylneuraminsäure der folgenden
Formel
zur Herstellung eines Expektorans, das fähig ist, direkt
auf die Flimmerzellen der Luftwege und auf die
rheologischen Eigenschaften des Sputums zu wirken.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Expektorans ein
Aerosol zum Inhalieren ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Dosis der
wirksamen Verbindung 0,5 bis 5 mg/Behandlung ist.
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