DE2248172C3 - S-(3-Aryl-3-oxopropyl)-cysteine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

S-(3-Aryl-3-oxopropyl)-cysteine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2248172C3
DE2248172C3 DE19722248172 DE2248172A DE2248172C3 DE 2248172 C3 DE2248172 C3 DE 2248172C3 DE 19722248172 DE19722248172 DE 19722248172 DE 2248172 A DE2248172 A DE 2248172A DE 2248172 C3 DE2248172 C3 DE 2248172C3
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oxopropyl
aryl
cysteines
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DE19722248172
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Inventor
Roland-Yves Riom; Moleyre Jacques Mozac; Monteil Andre Gerzat; Simond Jacques Chamalieres; Bush Norbert Loubeyrat; Mauvemay (Frankreich)
Original Assignee
Centre Europeen de Recher ches Mauvernay, Riom, Puy-de-Dome (Frankreich)
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Description

in der Ar einen in 4-Stellung gegebenenfalls durch F, Cl, CH3 oder OCH3 substituierten Phenylrest oder den 2-Thienylrest und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Acetylcystein mit einem /i-Aminoketon der allgemeinen Formel
Ar-C-CH-CH,-N
Il I
O R
CH3
CH3
in der Ar und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft S-(3-AryI-3-oxopropyl)-cysteine, die durch die folgende allgemeine Formel gekennzeichnet sind
COOH
Ar-C-CH-CH2-S-CH2-CH
Il I
O R
(I)
NH-C-CH3
in der Ar einen in 4-Stellung gegebenenfalls durch F, Cl, CH3 oder OCH3 substituierten Phenylrest oder den 2-Thienylrest und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind in der Humanmedizin als Mittel zur Verflüssigung der Bronchialsekretion bei allen Erkrankungen der Atemwege und insbesondere bei der chronischen Bronchitis anwendbar.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Verbindungen, das sich von dem bekannten Verfahren zur Herstellung von Thioüthern durch Umsetzuni* eines ß-Aminoketons mit einem Mercaptan ableitet (vgl. Hellmann, Opitz, «-Aminoalkylierung, Verlag Chemie, Weinheim, 1960, S. 256 und 257). Im vorliegenden Fall wird als Mercaptan N-Acetylcystein und als /i-Aminoketon eine Verbindung der allgemeinen Formel
35
Ar-C-CH-CH2-N(CH3J2 (11)
O R
eingesetzt, in der Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Aminoketone können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. Houben — Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl. Bd.XI/1, 1957, S. 731 bis 744; ferner B. Reichert, Die Mannich-Reaktion, Springer-Verlag, Berlin, 1959, S. 24 bis 27).
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens löst man 1 Mol des /i-Aminoketons und 1,1 Mol N-Acetylcystein in Äthylacetat und erwärmt nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels 5 bis 6 Stunden. Das Ende der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Die Umsetzung gehorcht der folgenden Reaktionsgleichung:
COOH
Ar—C—CH—CH2 — N(CH,)2 + HS-CH1-CH
O R
COOH
Ar-C-CH-CH2-S-CH2-CH
Il I
O R
NH-CO-CH3
+ NH(CH3);
NH-CO-CH3
3 - \J 4
In der folgenden Tabelle I sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Charakteristiken aufgerührt.
Tabelle 1
Ver
bindung
Nr.		 R Ar Schmelz
punkt
C-C)		 Analysendaten
Carboxylgruppe		 berechnet
gefunden		 N C H
1 CH3 90—91 98 berechnet
gefunden		 4,52
4,57		 58,23
57,84		 6.19
6,11
2 H H3CO-^Ö^>- 145,5 96 berechnet
gefunden		 4,30
4,38		 55,37
56,49		 5,88
5,62
3 H 141,5 99 berechnet
gefunden		 4,65
4,66		 47,82
48,71		 5,01
5,03
4 H 117,5 98 berechnet
gefunden		 4,47
4,49		 53,66
54,72		 5,14
5,03
5 H 138,4 99 berechnet
gefunden		 4,25
4,24		 50,98
52,0		 4,89
4,79
6 H 157,5 97 berechnet
gefunden		 4,52
4,56		 58,23
59,3		 6,19
5,81
7 H 148 97 berechnet
gefunden		 4,74
4,73		 56,93
57,39		 5,8
5,4
8 CH3 124 98 berechnet
gefunden		 4,07
4,10		 52,39
53,82		 5,27
5,19
9 CH3 H1CO-ζθ/~ 125,4 97 50 Produkts (Ausbeute
punkt von 90 bis 9 Γ		 4,12
4,17		 56,61
55,83		 6,29
5,86
Beispiel 1 55 etwa 75%) mit einem
C.		 Schmelz·
Herstellung von N-Acetyl-S-(3-phenyl-
3-oxo-2-methylpropyl)-cyslein
(Verbindung Nr. 1)		 Beispiel 2
Herstellung von N-Acetyl-S-(3-phenyl-
3-oxo-propyl)-cystein
(Verbindung Nr. 7)
19,2 g (0,1 Mol) H - Methyl - \\ - dimethylaminopropiophenop und 14,8 g (0,11 Mol) N-Acetyl-L-cystcin wurden in 50 ml Äthylacetat gelöst. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde 6 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad erwärmt. Die dabei erhaltene pastöse Masse wurde in einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung gelöst. Diese Lösung wurde mit Äther ausgeschüttelt, dann mit kalter konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde aus 96%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 23 g des gewünschten
Unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 wurden 18 g (0,1 Mol) />' - Dimethylamino - propiophcnon und 14,8 g (0,11 Mol) N-Acetyl-L-cystein umgesetzt. Dabei erhielt man 20 g des gewünschten Produkts (Ausbeute etwa 68%) mit einem Schmelzpunkt von 148° C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die interessante mucolytische Eigenschaften aufweisen, sind in der Humanmedizin anwendbar. Nachfolgend sind beispielsweise die mit der Verbindung Nr. 1 erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.
Tabelle II
Versuchsbericht
Es wurde die Aktivität der Verbindung Nr. 1 in vitro untersucht, indem die Viskosität eines Schleimauswurfs bestimmt wurde. Die Versuche wurden mit einem Brookfield - Kegel - Platten - Mikroviskosimeter durchgeführt. Das dabei angewendete Verfahren zur Messung der Viskosität ist an sich bekannt und beispielsweise beschrieben in: »Le poutmnn et Ie coeur«, 1970, 26. 1 (Aufsatz von J M.Ai ache, J. Prad e 11 e, C. M ο 1 i η a, >>La rheologie des expectorations — Material et methoden).
1,5 ml des auf P.aumtemperatur gebrachten Sekrets wurden in den Behälter des Viskosimeters eingefüllt. Nach 4 Minuten wurde die Temperatur des Speichelauswurfs bei 37" C equilibriert, und es wurde die Viskosität gemessen. Eine weitere Viskositätsmessung wurde mit Speichelauswurf vorgenommen, dem ein Tropfen physiologische Kochsalzlörung zugegeben worden war. Die dabei erhaltenen Werte dienten als Vergleichswerte.
Anschließend wurden i ,5 ml Sekret aus dem gleichen Spucknapf entnommen, wobei dem Sekret ein Tropfen einer Lösung der Verbindung Nr. 1 in physiologischer Kochsalzlösung zugegeben worden war. (Die Lösung wurde so hergestellt, daß die Konzentration der Verbindung Nr. 1 in dem Sekret den in der Tabelle II angegebenen Werten entsprach.) Dann wurde die Viskosität des Präparats gemessen.
Ausgehend von den am Viskosimeter abgelesenen Werten wurden die Ergebnisse durch die prozentuale Herabsetzung der Viskosität durch eine statistische Berechnung bei paarweise durchgeführten Versuchsreihen ausgedrückt. Für jede Konzentration wurden drei Drehgeschwindigkeiten des Rotors angewendet". 1,5, 3 und 6 UpM. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Drehgeschwindigkeit
6UpM
3UpM
1.5 UpM
Konzentration der Verbindung Nr. 1 in Milligramm pru Mil'.iiiter Speichelauswurf
3,16 * 6.33 12.66
19
26% 36%
16% 31%
9% 30%
49% 42% 44%
67% 61% 61%
Bei der Bestimmung der akuten Toxizität der Verbindung Nr. 1 an Ratten und Mäusen über einen Zeitraum von 14 Tagen wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Tabelle III
Versuchs
tier
Appli- Dosis
kution
oral
Maus
Maus i. v.
Ratte oral
bis zu 3 g/kg
bis zu 300 mg/kg
bis zu 3 g/kg
Ergebnis
keine Todesfälle keine Todesfälle keine Todesfälle
Bei klinischen Doppelblindversuchen an 60 Patienten mit der erfindungsgemäßen Verbindung Nr. 1 wurden 93% sehr gute und gute Ergebnisse erzielt (J. Y. S e 11 e s c h a 1, Dissertation, eingereicht am 25. April 1975 bei der Medizinischen Fakultät in Clermont-Ferrand).
Die erfindungsgemäßen Produkte werden oral, beispielsweise in Form von Tabletten, eines Sirups, eines Aerosols usw., mit einer täglichen Dosis von 1 bis 1,5 g verabreicht.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. S-(3-Aryl-3-oxopropyl(-cysteine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
COOH
/
Ar-C-CH-CH1-S-CH2-CH (D
Il I \
O R NH-C-CH3
Ii ο
DE19722248172 1971-10-13 1972-09-30 S-(3-Aryl-3-oxopropyl)-cysteine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2248172C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7136840 1971-10-13
FR7136840A FR2155893B1 (de) 1971-10-13 1971-10-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2248172A1 DE2248172A1 (de) 1973-04-26
DE2248172B2 DE2248172B2 (de) 1976-05-13
DE2248172C3 true DE2248172C3 (de) 1977-01-13

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