DE2248172C3 - S-(3-Aryl-3-oxopropyl)-cysteine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
S-(3-Aryl-3-oxopropyl)-cysteine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
in der Ar einen in 4-Stellung gegebenenfalls durch
F, Cl, CH3 oder OCH3 substituierten Phenylrest
oder den 2-Thienylrest und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man N-Acetylcystein mit einem /i-Aminoketon der allgemeinen Formel
Ar-C-CH-CH,-N
Il I
O R
CH3
CH3
in der Ar und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise
umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft S-(3-AryI-3-oxopropyl)-cysteine,
die durch die folgende allgemeine Formel gekennzeichnet sind
COOH
Ar-C-CH-CH2-S-CH2-CH
Il I
O R
(I)
NH-C-CH3
in der Ar einen in 4-Stellung gegebenenfalls durch F, Cl, CH3 oder OCH3 substituierten Phenylrest oder den
2-Thienylrest und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind in der Humanmedizin als Mittel zur Verflüssigung
der Bronchialsekretion bei allen Erkrankungen der Atemwege und insbesondere bei der chronischen
Bronchitis anwendbar.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Verbindungen,
das sich von dem bekannten Verfahren zur Herstellung von Thioüthern durch Umsetzuni* eines ß-Aminoketons
mit einem Mercaptan ableitet (vgl. Hellmann,
Opitz, «-Aminoalkylierung, Verlag Chemie, Weinheim, 1960, S. 256 und 257). Im vorliegenden
Fall wird als Mercaptan N-Acetylcystein und als /i-Aminoketon eine Verbindung der allgemeinen Formel
35
Ar-C-CH-CH2-N(CH3J2 (11)
O R
eingesetzt, in der Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Aminoketone können nach bekannten Verfahren hergestellt
werden (vgl. Houben — Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl. Bd.XI/1, 1957, S. 731
bis 744; ferner B. Reichert, Die Mannich-Reaktion, Springer-Verlag, Berlin, 1959, S. 24 bis 27).
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens löst man 1 Mol des /i-Aminoketons und
1,1 Mol N-Acetylcystein in Äthylacetat und erwärmt nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels 5 bis
6 Stunden. Das Ende der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Die Umsetzung
gehorcht der folgenden Reaktionsgleichung:
COOH
Ar—C—CH—CH2 — N(CH,)2 + HS-CH1-CH
O R
COOH
Ar-C-CH-CH2-S-CH2-CH
Il I
O R
NH-CO-CH3
+ NH(CH3);
NH-CO-CH3
3 - \J 4
In der folgenden Tabelle I sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Charakteristiken aufgerührt.
Ver bindung Nr. |
R | Ar | Schmelz punkt C-C) |
Analysendaten Carboxylgruppe |
berechnet gefunden |
N | C | H |
1 | CH3 | 90—91 | 98 | berechnet gefunden |
4,52 4,57 |
58,23 57,84 |
6.19 6,11 |
|
2 | H | H3CO-^Ö^>- | 145,5 | 96 | berechnet gefunden |
4,30 4,38 |
55,37 56,49 |
5,88 5,62 |
3 | H | 141,5 | 99 | berechnet gefunden |
4,65 4,66 |
47,82 48,71 |
5,01 5,03 |
|
4 | H | 117,5 | 98 | berechnet gefunden |
4,47 4,49 |
53,66 54,72 |
5,14 5,03 |
|
5 | H | 138,4 | 99 | berechnet gefunden |
4,25 4,24 |
50,98 52,0 |
4,89 4,79 |
|
6 | H | 157,5 | 97 | berechnet gefunden |
4,52 4,56 |
58,23 59,3 |
6,19 5,81 |
|
7 | H | 148 | 97 | berechnet gefunden |
4,74 4,73 |
56,93 57,39 |
5,8 5,4 |
|
8 | CH3 | 124 | 98 | berechnet gefunden |
4,07 4,10 |
52,39 53,82 |
5,27 5,19 |
|
9 | CH3 | H1CO-ζθ/~ | 125,4 | 97 | 50 Produkts (Ausbeute punkt von 90 bis 9 Γ |
4,12 4,17 |
56,61 55,83 |
6,29 5,86 |
Beispiel 1 | 55 | etwa 75%) mit einem C. |
Schmelz· | |||||
Herstellung von N-Acetyl-S-(3-phenyl- 3-oxo-2-methylpropyl)-cyslein (Verbindung Nr. 1) |
Beispiel 2 Herstellung von N-Acetyl-S-(3-phenyl- 3-oxo-propyl)-cystein (Verbindung Nr. 7) |
19,2 g (0,1 Mol) H - Methyl - \\ - dimethylaminopropiophenop
und 14,8 g (0,11 Mol) N-Acetyl-L-cystcin wurden in 50 ml Äthylacetat gelöst. Das Lösungsmittel
wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde 6 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad erwärmt.
Die dabei erhaltene pastöse Masse wurde in einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung gelöst. Diese
Lösung wurde mit Äther ausgeschüttelt, dann mit kalter konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der dabei
erhaltene Niederschlag wurde aus 96%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 23 g des gewünschten
Unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 wurden 18 g (0,1 Mol) />' - Dimethylamino - propiophcnon
und 14,8 g (0,11 Mol) N-Acetyl-L-cystein
umgesetzt. Dabei erhielt man 20 g des gewünschten Produkts (Ausbeute etwa 68%) mit einem Schmelzpunkt
von 148° C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die interessante mucolytische Eigenschaften aufweisen, sind
in der Humanmedizin anwendbar. Nachfolgend sind beispielsweise die mit der Verbindung Nr. 1 erhaltenen
Ergebnisse zusammengestellt.
Versuchsbericht
Es wurde die Aktivität der Verbindung Nr. 1 in vitro untersucht, indem die Viskosität eines Schleimauswurfs
bestimmt wurde. Die Versuche wurden mit einem Brookfield - Kegel - Platten - Mikroviskosimeter
durchgeführt. Das dabei angewendete Verfahren zur Messung der Viskosität ist an sich bekannt und beispielsweise
beschrieben in: »Le poutmnn et Ie coeur«, 1970, 26. 1 (Aufsatz von J M.Ai ache, J. Prad
e 11 e, C. M ο 1 i η a, >>La rheologie des expectorations
— Material et methoden).
1,5 ml des auf P.aumtemperatur gebrachten Sekrets wurden in den Behälter des Viskosimeters eingefüllt.
Nach 4 Minuten wurde die Temperatur des Speichelauswurfs bei 37" C equilibriert, und es wurde die
Viskosität gemessen. Eine weitere Viskositätsmessung wurde mit Speichelauswurf vorgenommen, dem ein
Tropfen physiologische Kochsalzlörung zugegeben worden war. Die dabei erhaltenen Werte dienten als
Vergleichswerte.
Anschließend wurden i ,5 ml Sekret aus dem gleichen Spucknapf entnommen, wobei dem Sekret ein Tropfen
einer Lösung der Verbindung Nr. 1 in physiologischer Kochsalzlösung zugegeben worden war. (Die Lösung
wurde so hergestellt, daß die Konzentration der Verbindung Nr. 1 in dem Sekret den in der Tabelle II
angegebenen Werten entsprach.) Dann wurde die Viskosität des Präparats gemessen.
Ausgehend von den am Viskosimeter abgelesenen Werten wurden die Ergebnisse durch die prozentuale
Herabsetzung der Viskosität durch eine statistische Berechnung bei paarweise durchgeführten Versuchsreihen
ausgedrückt. Für jede Konzentration wurden drei Drehgeschwindigkeiten des Rotors angewendet".
1,5, 3 und 6 UpM. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Drehgeschwindigkeit
6UpM
3UpM
1.5 UpM
1.5 UpM
Konzentration der Verbindung Nr. 1 in Milligramm pru Mil'.iiiter Speichelauswurf
3,16 * 6.33 12.66
19
26% 36%
16% 31%
9% 30%
49% 42% 44%
67% 61% 61%
Bei der Bestimmung der akuten Toxizität der Verbindung Nr. 1 an Ratten und Mäusen über einen
Zeitraum von 14 Tagen wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Versuchs
tier
tier
Appli- Dosis
kution
kution
oral
Maus
Maus i. v.
Ratte oral
Maus i. v.
Ratte oral
bis zu 3 g/kg
bis zu 300 mg/kg
bis zu 3 g/kg
bis zu 300 mg/kg
bis zu 3 g/kg
Ergebnis
keine Todesfälle keine Todesfälle keine Todesfälle
Bei klinischen Doppelblindversuchen an 60 Patienten mit der erfindungsgemäßen Verbindung Nr. 1
wurden 93% sehr gute und gute Ergebnisse erzielt (J. Y. S e 11 e s c h a 1, Dissertation, eingereicht am
25. April 1975 bei der Medizinischen Fakultät in Clermont-Ferrand).
Die erfindungsgemäßen Produkte werden oral, beispielsweise in Form von Tabletten, eines Sirups,
eines Aerosols usw., mit einer täglichen Dosis von 1 bis 1,5 g verabreicht.
Claims (1)
1. S-(3-Aryl-3-oxopropyl(-cysteine, gekennzeichnet
durch die allgemeine Formel
COOH
/
Ar-C-CH-CH1-S-CH2-CH (D
Ar-C-CH-CH1-S-CH2-CH (D
Il I \
O R NH-C-CH3
Ii
ο
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7136840 | 1971-10-13 | ||
FR7136840A FR2155893B1 (de) | 1971-10-13 | 1971-10-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2248172A1 DE2248172A1 (de) | 1973-04-26 |
DE2248172B2 DE2248172B2 (de) | 1976-05-13 |
DE2248172C3 true DE2248172C3 (de) | 1977-01-13 |
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