DE2248172B2 - S-(3-aryl-3-oxopropyl)-cysteine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
S-(3-aryl-3-oxopropyl)-cysteine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
in der Ar einen in 4-Stellung gegebenenfalls durch F, Cl. CH3 oder OCH3 substituierten Phenylrest
oder den 2-Thienylrest und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man N-Acetylcystein mit einem ,/-Aminokctun
der allgemeinen Formel
CIl,
Ar-C-CH-CH2-N-O
R
in der Ar und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise
umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung
nach Anspruch 1 aJs Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft S-(3-Aryl -3-oxopropyl)-Cysteine.
die durch die folgende allgemeine Formel fekennzeichnet sind
CGOH
Ar-C-CH-CH1-S-CH1-CH (I)
Ar-C-CH-CH1-S-CH1-CH (I)
Il I ' ' \
O R NH-C-CH,
Il '
ο
in der Ar einen in 4-Stellung gegebenen falls durch F, Cl. CH3 oder OCH3 substituierten Phenylrest oder den
2-Thienylrest und R ein WasserstolTatom oder die Methylgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind in der Humanmedizin als Mittel zur Verflüssigung
der Bronchialsekretion bei allen Erkrankungen der
Atemwege und insbesondere bei der chronischen Bronchitis anwendbar.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Verbindungen.
«Jas sich von dem bekannten Verfahren zur Herstellung Von Thioäthern durch Umsetzung eines /f-Aminoketons
mit einem Mercaptan ableitet (vgl. Hellmann,
Opitz, «-Aminoalkylierung. Verlag Chemie,
Weinheim, 1960. S. 256 und 257). Im vorliegenden Fall wird als Mercaptan N-Acetylcystein und als
/i'-Aminoketon eine Verbindung der allgemeinen 1 ->rmel
35 Ar—C--CH—CH2-N(CH3),
O R
111)
eingesetzt, in der Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Aminoketone können nach bekannten Verfahren hergestellt
werden (vgl. H ο u b e η — W e y 1, Methoden der organischen Chemie. 4. AuIl. Bd. XI 1, 1957. S. 731
bis 744; ferner B. Reichert, Die Mannich-Reaktion. Springer-Verlag, Berlin, 1959, S. 24 bis 27).
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens löst man 1 Mol des /i-Aminokelons und
1,1 Mol N-Acetylcystein in Äthylacetat und erwärmt nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels 5 bis
6 Stunden. Das Ende der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Die Umsetzung
gehorcht der folgenden Reaktionsgleichung:
Ar-C-CH-CH1-N(CH1I1 + HS -CH1-CH
O R
COOH
NH-CO-CH3
COOH Ar-C-CH-CH1-S-CH1-CH + NH(CH1I,
Il I ' * \
O R NH CO -CH.
In der folgenden Tabelle ! sind die erlindungsgemälten Verbindungen und ihre Charakteristiken aufgeführt.
Ver- R
bind u η n
bind u η n
Ar
CH,
2 H
3 H
4 H
6 H
7 H
H3CO-<
O V-
H3C-\O
8 CH3 Cl--<
O
H1CO-
OV-
| punkt | Λ ruh I arb. |
scndaten ιν\ iyruppc |
N | C | H |
| I Cl | I "ι. I | I" ο I | CoI | I0Ol | |
| 90 91 | 98 | berechnet gefunden |
4.52 4.57 |
58,23 57.84 |
6.19 6.11 |
| 145.5 | 96 | berechnet gefunden |
4.30 4,38 |
55.37 56,49 |
5.88 5.62 |
| 141.5 | 99 | berechnet gefunden |
4,65 4,66 |
47,82 48.71 |
5.01 5,03 |
| 117.5 | 98 | berechnet gefunden |
4,47 4.49 |
53.66 54.72 |
5.14 5.03 |
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4,25 4.24 |
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4.89 4.79 |
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4.74 4.73 |
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4.07 4.10 |
52,39 53.82 |
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4.12 4.17 |
56.61 55,83 |
6,29 5.86 |
Herstellung von N-Acetyl-S-(3-phenyl-
3-oxo-2-methylpropyl)-cystein
(Verbindung Nr. 1)
19,2 g (0,1 Mol) n - Methyl - />' - dimethylaminopropiophenon
und 14,8 g (0,11 Mol) N-Acetyl-i.-cystein
wurden in 50 ml Äthylacetat gelöst. Das Lösungsmittel wurde abdcstillicrt, und der Rückstand wurde
6 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad erwärmt. Die dabei erhaltene pastöse Masse wurde in
einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung gelöst. Diese Lösung wurde mit Äther ausgeschüttelt, dann mil
kalter konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde aus 96%igem Äthanol
Limkristallisicrt. Man crhiel1 23 g des gewünschten
Produkts (Ausbeute etwa 75%) mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 91 C.
55
Herstellung von N-Acetyl-S-(3-phenyl-
3-oxo-propyl)-cystein
(Verbindung Nr. 7)
Unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 wurden 18 g (0.1 Mol) /i - Dimethylamine - propiophenon
und 14.8g (0.11 Mol) N-Acetyl-1 -cystein
umgesetzt. Dabei erhielt man 20 g des gewünschten Produkts (Ausbeute etwa 68%) mit einem Schmelzpunkt
von 148 C.
Die ernndungsgemäßen Verbindungen, die interessante
mucolylische Eigenschaften aufweisen, sind
in der Humanmedizin anwendbar. Nachfolgend sind beispielsweise die nut der Verbindung Nr. 1 erhaltenen
Lrgebnisse zusammengestellt.
Versuchsberichi
Es wurde die Aktivität der Verbindung Nr. I in vitro untersucht, indem die Viskosila, eines Schleimaiiswurfs
bestimmt wurde. Die Vli suche wurden mit
einem Brookfield-Kegel- Platten- M ik ro viskosimeter
durchgefijhrl. Das dabei angewendete Verfahren /ur Messung der Viskosität ist an sich bekannt und beispielsweise
beschrieben in: ->Le poutmon et Ie coeur».
1970. 26. ι (Aufsatz von J. M. A ι a c h e. .1.1' r ad
e 1 1 e. C. M ο 1 ι η a. »La rheologie des expectorations
Material et methode«).
1.5 ml des aui Raumtemperatur gebrachten Sekrets wurden in den Behälter des Viskosimeter eingefüllt.
Nach 4 Minuten wurde die Temperatur des Speichelauswurfs bei 37 C equilibriert, und es wurde die
Viskosität gemessen. Eine weitere Viskositätsmessung wurde mit Speiehelauswurf vorgenommen, dem ein
Tropfen physiologische Kochsalzlösung zugegeben worden war. Die dabei erhaltenen Werte dienten als
Vergleichswerte.
Anschließend wurden 1,5 ml Sekret aus dem gleichen Spucknapf entnommen, wobei dem Sekret ein I ropfen
einer Lösung der Verbindung Nr. 1 in physiologischer Kochsalzlösung zugegeben worden war. (Die Lösung
wurde so hergestellt, daß die Konzentration der Verbindung Nr. 1 in dem Sekret den in der Tabelle 11
angegebenen Werten entsprach.) Dann wurde die Viskosität des Präparats gemessen.
Ausgehend von den am Viskosimeter abgelesenen Werten wurden die Ergebnisse durch die prozentuale
Herabsetzung der Viskosität durch eine statistische Berechnung bei paarweise durchgeführten Versuchsreihen
ausgedrückt. Für jede Konzentration wurden drei Drehgeschwindigkeiten des Rotors angewendet:
1.5. 3 und 6 UpM. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Dich-
6 LpM
3 LpM
1.5LpNl
3 LpM
1.5LpNl
Κ.νπ/οΐ]tialH«η tier vcrbniiiiiiii! Ni 1 πι
MiUiLT jm:i) pi ο MiüiIiIl-i Npcichel.tti^1. .ji I
MiUiLT jm:i) pi ο MiüiIiIl-i Npcichel.tti^1. .ji I
2(V „ 36" u 49"., 6~",
16",, 31",, 42",, (■>]■-,
9"„ 30" ο 44",, 6L
Bei der Bestimmung der akuten loxi/iiüt der
Verbindung Nr. 1 an Rallen und Mausen über einen Zeitraum um 14 Tagen wurden folgende Ergehr.Ksc
erhalten:
Ut- Appli-
nUlIiv- k.HilTi
Maus oral
Maus i. v.
Ratte oral
Maus i. v.
Ratte oral
bi> zu 3 g kg
bis zu 300 mg kg
bis zu 3 ü. ku
bis zu 300 mg kg
bis zu 3 ü. ku
keine Todesfälle
keine Todesfälle
keine Todesfälle
keine Todesfälle
keine Todesfälle
Bei klinischen Doppelblindversuchen an 60 Patienten mit der erfindungsgemäßen Verbindung Nr. 1
wurden 93"u sehr gute und gute Ergebnisse erzieh (J. V. S e 11 c s c h a \. Dissertation, eingereicht am
25. April 1975 bei der Medizinischen Fakultät in Clermont-Ferrand).
Die eriindungsgemäßcn Produkte werden oral, beispielsweise
in Form von Tabletten, eines Sirups. eines Aerosols usw.. mit einer täglichen Dosis von
1 bis 1.5 c verabreicht.
Claims (1)
1. S-(3-Aryl-3-oxopr >pyl)-cysteine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
COOH
Ar-C-CH-CH1-S CH1-CH 111
!j i
O R NH-C-CH,
ii
O
O
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7136840 | 1971-10-13 | ||
| FR7136840A FR2155893B1 (de) | 1971-10-13 | 1971-10-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2248172A1 DE2248172A1 (de) | 1973-04-26 |
| DE2248172B2 true DE2248172B2 (de) | 1976-05-13 |
| DE2248172C3 DE2248172C3 (de) | 1977-01-13 |
Family
ID=
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2513842A1 (de) * | 1974-03-28 | 1975-10-09 | Jean Blum | 3-amino-dihydrothiophenon-2-derivate und ihr herstellungsverfahren |
| EP0292006A1 (de) * | 1987-05-22 | 1988-11-23 | Sanraku Incorporated | Aminoäthylcysteinderivate |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2513842A1 (de) * | 1974-03-28 | 1975-10-09 | Jean Blum | 3-amino-dihydrothiophenon-2-derivate und ihr herstellungsverfahren |
| EP0292006A1 (de) * | 1987-05-22 | 1988-11-23 | Sanraku Incorporated | Aminoäthylcysteinderivate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1346706A (en) | 1974-02-13 |
| AT319203B (de) | 1974-12-10 |
| JPS4947333A (de) | 1974-05-08 |
| AU472104B2 (en) | 1976-05-13 |
| DE2248172A1 (de) | 1973-04-26 |
| FR2155893B1 (de) | 1975-06-06 |
| FR2155893A1 (de) | 1973-05-25 |
| CH549557A (fr) | 1974-05-31 |
| US4011240A (en) | 1977-03-08 |
| NL7213687A (de) | 1973-04-17 |
| AU4766372A (en) | 1974-04-26 |
| ES407268A1 (es) | 1976-06-16 |
| BE789838A (fr) | 1973-02-01 |
| CA978978A (en) | 1975-12-02 |
| ZA727178B (en) | 1973-08-29 |
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