DE2248172A1 - Thioaether von cystein und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Thioaether von cystein und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2248172A1 DE19722248172 DE2248172A DE2248172A1 DE 2248172 A1 DE2248172 A1 DE 2248172A1 DE 19722248172 DE19722248172 DE 19722248172 DE 2248172 A DE2248172 A DE 2248172A DE 2248172 A1 DE2248172 A1 DE 2248172A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

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Description

: - ί" :; is t a n w a i i υ
U'\i..-iiiQ. i—; HGucrumc; OO / Q
tr.-lng. HunsLeyh llk\5 \ Il
Q München 71, Meicfn'orstr. 42 ■
A 12 526
OENTEE EUROPEEN DE RECHERCHES MAUVERNAY (CERM) 63 RIOM, Frankreich
Route de Marsat
Thioäther von Cystein und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen, sie betrifft insbesondere neue Thioäther "von Cystein, die durch die folgende allgemeine Formel gekennzeichnet sind
.COOH Ar-C-CH-CH0-S-CH0-CH,
O R "NH-C-CHx
ii O O
worin bedeuten:
3 0 9 817/1182
Ir einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierten aromatischen Rest, wie z.B. den 2-Thienyl- oder Phenylrest, und
R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind in der Humantherapie als Mittel zur Verflüssigung der Bronchialsekretionen bei allen Erkrankungen der Atemwege und insbesondere bei der chronischen Bronchitis verwendbar.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen insbesondere in der Humantherapie.
Das erfindungsgemäße Verfahren leitet sich von dem klassischen Verfahren zur Herstellung von Thioäthern durch Umsetzung eines ß-Aminoketons mit einem Mercaptan ab· Im vorliegenden Falle wird als Mercaptan N-Acetylcystein und als ß-Aminoketon eine Verbindung der Formel verwendet
Ar-OO-CHR-CH2—N(CH3)2 II
in der Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die vorstehend angegebenen Aminoketone können nach an sich be-
O "V £k
kannten Verfahren, wie/z.B. von H. Weyl in "Methoden der organischen Chemie", II/I, 731-795) und von B. Reichert in "Die Mannich-Reaktion, Springer Verlag, 1959> beschrieben sind, hergestellt werden.
Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens löst man 1 Mol des ß-Aminoketons und 1,1 Mol N-Acetylcystein in Äthylacetat und erwärmt nach der Abdestillation
309817/ 1 182
des Lösungsmittels 5 bis 6 Stunden lange Das Ende der Umsetzung wird durch Dünnschichtehromatographie kontrollierte Die Umsetzung gehorcht der folgenden Eeaktionsgleichung:
000H Ar-CO-OHE-OH2-U(CH5) 2 + ^
COOH Ar-CO-CHE-CH2-S-CH2- CH^ + HH(CH5
in der folgenden Tabelle I sind neun Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Identifizierung angegeben.
309817/1 182
ORJGINAL INSPECtED Tabelle I
Verbindung Nr.
Ar
O CD OO
Schmelzunkt Säure-
Kenndaten
funktion
CH,
90-91
98 ber.
gef.
4,52
4,57
P-
Cl-
96 ber. 4,30 gef. 4,38
141,5
99 ber. 4,65
gef. 4,66
117,5
98 ber. 4,47
gef. 4,49
138,4
99
gef.
4,25
4,24
157,5
97
ber.
gef.
4,52
4,56
G %
58,23
57,84
55,37
56,49
47,82
48,71
53,66
91,72
50,98
52,0
58,23
59,3
H %
6,19 6,11
5,88 5,62
5,01 5,03
5,14 5,03
4,89 4,79
6,19 5,81
■Ρ
Φ.
CQ
CD
CT>
et
φ φ
OQ
-IN
IN C^ OJ ν
CT« CM
k\ eo
OJ KN IA ITv
IN O
O r·
Φ Φ
CTv KD
OJ CO
ΚΩ LfN
KN
VD CO
VD* LfN
LfN LfN
OJ LN
4,1 ν-
• •
φ Φ
,α SjD
EN
^
UN
OJ
V
ρ J
V
α
ΚΛ
W
Ό
3G9&17/1112
Die folgenden Beispiele, in denen die Herstellung von zwei erfindungsgemäßen Verbindungen der Tabelle I beschrieben ist, erläutern das erfindungsgemäße Verfahren·
Beispiel 1
Herstellung von N-Acetyl-S-(3-phenyl-3-oxo-2-methyl)propyl-
19,2 g (0,1 Mol) N,N-Dimethyl~(3-phenyl-3-oxo)propylamin und 14,8 g (0,11 Mol) N-Acetyl-L-cystein wurden in 50 ml Äthylacetat gelöst. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde 6 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad erwärmt. Die dabei erhaltene pastöse Masse wurde in einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung gelöst. Diese Lösung wurde mit Äther gewaschen, dann mit kalter konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde aus 96 %igem Äthanol umkristallisiert und man erhii.t 23 g des gewünschten Produkts (Ausbeute etwa 75 %) mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 910G; Säurefunktion 98 %. Analyse; ber. C 58,23 H 6,19 N 4,52
gef. 57,84 6,11 4,5? %.
Beispiel 2
Herstellung von N-Acetyl-S-(3-phenyl-3-oxo)propylcystein ^Verbindung Nr-1 2) „
Unter den gleichen Bedingungen wie in dem obigen Beispiel wurden 18 g (0,1 Mol) N,N-Dimethyl-(3-phenyl-3-oxo)propylamin und 14,8 g (0,11MoI) N-Acetyl-L-cystein behandelt. Dabei erhielt man 20 g des gewünschten Produktes (Ausbeute etwa 68 %) mit einem Schmelzpunkt von 1480Cj Säurefuiiktion: 97 %· Analyse: ber. C 56,93 H 5,8 N 4,7^
gef. 57,39 5,4- 4,73.*.
309817/1 182
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die interessante mucqlytische Eigenschaften aufweisen, sind in der Humantherapie verwendbar, Nachfolgend sind beispielsweise die mit der Verbindung Nr. 1 erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.
Vergnachsbericht
Es wurde die Aktivität der Verbindung Nr. 1 in vitro auf die Viskosität eines Schleimauswurfes untersucht. Die Versuche wurden mit einem Brookfield-Kegel-Platten-Mikroviskosimeter durchgeführt. Dieses erlaubt die Messung des Kräftepaares, das auf einen Eotor einwirkt, der in die Flüssigkeit eintaucht, deren Viskosität gemessen werden soll und der sich mit vorher festgelegter und konstanter Geschwindigkeit dreht. Die Messungen wurden wie folgt durchgeführt:
1,5ml des auf Umgebungstemperatur gebrachten Sekrets wurden in den Behälter des Viskosimeter eingefüllt. Nach 4 Minuten wurde die Temperatur des Speichelauswurfs bei 37'0 äquilibriert und es wurde die Viskosität gemessen, dann wurde die Viskosität des Speicheslauswurfs gemessen, dem ein Tropfen Lösungsmittel zugegeben worden war. Die dabei erhaltenen Werte dienten als Vergleichswerte.
Anschließend wurden 1,5 ml Sekret, dem ein Tropfen einer Lösung des zu untersuchenden Produkts in dem angegebenen Lösungsmittel zugegeben worden war, aus dem gleichen Spucknapf entnommen (die Lösung wurde so hergestellt, daß die Konzentration des Produktes in dem Sekret den in der folgenden Tabelle angegebenen Werten entsprach). Dann wurde die Visksoität des Präparats gemessen.
Ausgehend von den am Viskosimeter abgelesenen Werten wurden die Ergebnisse durch die prozentuale Herabsetzung der Viskosität durch eine statistische Berechnung bei paarweise
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durchgeführten Versuchsreihen ausgedrückt. Die Messungen wurden bei den nachfolgend angegebenen Konzentrationen in mg Produkt pro ml Speichelauswurf durchgeführt: 3,16 mg/ml 6,33 mg/ml - 12,66 mg/ml - 19 mg/ml. Für jede Konzentration wurden drei Drehgeschwindigkeiten des Rotors angewendet: 1,5 UpM - 3 UpM - 6 UpMo Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Konzentration des Produktes in mg/ml Speichelauswurf
Drehgeschwindigkeit 3,16 6,33 12,66 19
V » 6 UpM 26 % 36 % 49 % 6? %
V - 3 " 16 % 31 % ^2 % 61 %
V = 1,5" 9% 30 % 44 % 61 %
Aus den vorstehenden Daten geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Produkte mit Vorteil in der Humantherapie als Mittel zur Verflüssigung der Bronchialsekrete bei allen Erkrankungen der Atemwege, beispielsweise bei der chronischen Bronchitis, verwendet werden könnenβ Die erfindungsgemäßen Produkte werden oral, beispielsv/eise in Form von Tabletten, eines Sirups, eines Aerosols usw., mit einer täglichen Dosis von 1 bis 1,5 g verabreicht.
Patentansprüche:
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Claims (3)

Patentansprüche
1. Thioäther von Cystein, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
.GOOH
Ar-C-OH-CH0-S-CH0-OHT ' (I)
0 R ^HH-C-OH,
worin bedeuten:
Ar . einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierten aromatischen Rest, wie den 2-Thienyl- oder Phenylrest, und
ß ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man-N-Acetylcystein mit einem ß-Aminoketon der allgemeinen Formel umsetzt
Ar-GO-CHR-CH0-IJ(CH-J0 (II)
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Mucolytica bei Erkrankungen der Atemwege in Form von oral zu verabreichenden Zubereitungen in einer täglichen Dosis von 1 bis 1,5 S.
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DE19722248172 1971-10-13 1972-09-30 S-(3-Aryl-3-oxopropyl)-cysteine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2248172C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7136840 1971-10-13
FR7136840A FR2155893B1 (de) 1971-10-13 1971-10-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2248172A1 true DE2248172A1 (de) 1973-04-26
DE2248172B2 DE2248172B2 (de) 1976-05-13
DE2248172C3 DE2248172C3 (de) 1977-01-13

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Publication number Publication date
JPS4947333A (de) 1974-05-08
CA978978A (en) 1975-12-02
ZA727178B (en) 1973-08-29
FR2155893B1 (de) 1975-06-06
ES407268A1 (es) 1976-06-16
NL7213687A (de) 1973-04-17
DE2248172B2 (de) 1976-05-13
AU4766372A (en) 1974-04-26
FR2155893A1 (de) 1973-05-25
CH549557A (fr) 1974-05-31
US4011240A (en) 1977-03-08
GB1346706A (en) 1974-02-13
AT319203B (de) 1974-12-10
BE789838A (fr) 1973-02-01
AU472104B2 (en) 1976-05-13

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