DE1668961C3 - O-3-Monophosphate von D-Threo-1p-X-phenyl-2-dichloracetamidopropan-13-diolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

O-3-Monophosphate von D-Threo-1p-X-phenyl-2-dichloracetamidopropan-13-diolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE1668961C3 DE1668961A DER0048054A DE1668961C3 DE 1668961 C3 DE1668961 C3 DE 1668961C3 DE 1668961 A DE1668961 A DE 1668961A DE R0048054 A DER0048054 A DE R0048054A DE 1668961 C3 DE1668961 C3 DE 1668961C3
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Andre Dr. Les Lilas Allais
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Description

NHCOCHCU
Z-xf VCH-CH-CH2O-P R
OH OO
(V)
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt und R das gewählte Erdalkalimetall bedeutet, erhält, letzteres mit einer Säure, deren Erdalkalisalze unlöslich sind, ansäuert, das O-3-Monophosphat des D-threo-1 -p-Z-Phenyl-2-dichIoracetamidopropan-1,3-diols der allgemeinen Formel VI
OH
NHCOCHCI2 OH
IX
O OH
(VI)
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhält, die Gruppe CH3S zur Gruppe CH3SO2 oxidiert, wenn Z die Methylthiogmppe bedeutet, und die gesuchte Verbindung der Formel I isoliert, die man gegebenenfalls durch Einwirkung einer therapeutisch verträglichen organischen Base oder eines therapeutisch verträglichen alkalischen Mittels in Salzform überführt.
3. O-3-Monophosphate der D-threo- 1-p-Z-Phenyl-2-amino-propan-l, 3-diole, worin Z = NO2, CH3CO oder CH3S ist.
4. Erdalkalimonosalze der O-3-Monophosphate der D-threo-1 -p-Z-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-dioie, worin Z = NO2, CH3CO oder CH)S ist.
5. O-3-Monophosphat des D-threo-1-p-Methylthiophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diols.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind neue O-3-Monophosphate der D-Threo-l-p-X-phenyl^-dichloracetamidopropan-1,3-diole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen.
Zum Zwecke der Vereinfachung werden diese Verbindungen als Chloramphenicolphosphate oder Thiamphenicolphosphate und ihre Salze bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen sehr interessante antibiotische Eigenschaften. Sie sind außerdem in Wasser sehr löslich und können aus diesem Grund in starken Dosen ohne physiologische Intoleranz verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Phosphate zeigen therapeutische Wirkungen, die denen der zugrunde liegenden Antibiotika überlegen sind. Diese Verbesserung der therapeutischen Wirkung beruht im wesentlichen auf der großen Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Produkte, ihrer vollkommenen Verträglichkeit bei der Injektion und einer bestimmten lang andauernden Wirkung, die eine längere Aufrechterhai-
tung der wirksamen Blutgehalte ermöglicht. Die unerwartete und nicht vorhersehbare Eigenart der erfindungsgemäßen Produkte liegt somit auf der Hand.
Es wurden bereits seit langem Versuche in Hinblick auf die Lösung der Probleme unternommen, die durch die geringe Wasserlöslichkeit des Chloramphenicol und seiner Analoga aufgeworfen werden. Diese Probleme löst die vorliegende Erfindung.
Im Jahr 1950 nahm A. R. Poggi et aL an, daß ein Chlorampher.icolphosphat durch direkte Einwirkung von Phosphorsäure auf das Antibiotikum hergestellt werden könne (Rev. Ass. Bioq. Argentina 15,273 [1950] referiert in Chemical Abstracts, 45,8722 g).
Die späteren Versuche von H. S. Mos her et al. (J. A. C. S. 75, 4899 [1953]) in Hinblick auf die Herstellung eines wasserlöslichen Chloramphenicolderivats durch Phosphorylierung haben nur zur Herstellung eines cyclischen Phosphorsäureesters geführt, der die antibiotische Aktivität verloren hat Den amerikanischen Autoren ist es nicht gelungen, die Versuche ihrer Vorgänger zu reproduzieren und haben aufgrund der physikalischen Konstanten angenommen, daß zwischen ihrem cyclischen Produkt und dem Produkt von Poggi et al. Identität besteht.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte sind echte Phosphorsäureester und bewahren die gesamte antibiotische Aktivität der Verbindung, von der sie ausgehen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer therapeutisch verträglichen Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart einer tertiären Base das Dibenzylchlorphosphonat auf das D-threo-1-p-Z-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-diol mit der allgemeinen Formel II
NH-COCHCl2
Z—/"X-CH-CH-CH2OH (II)
OH
einwirken läßt, worin Z die Gruppe NO2-, CH1CO- oder CH3S— bedeutet, mit einem sauren Agens das sich ergebende Phosphat des O-S-D-threo-l-p-Z-Phenyl^- dichloracetamidopropan-l.S-diols und des Dibenzyls mit der allgemeinen Formel IH
NHCOCHCl,
OCH7CH,
* X—cv\ — ru —
CH-CH-CH7O-P
OH
O OCH2C6H5
(ΠΙ)
NH2 CH2C) -P OH
/		 (IV)
CH ι
ClI		 O
OH OH
das gebildete Produkt nacheinander mit einem Dichloressigsäure-niedrig-alkylester und einem wasserlöslichen Erdalkalimetailsalz behandelt das Erdalkalimetallsalz des O-3-Monophosphats des D-threo-l-p-Z-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-13-diole der allgemeinen Formel V:
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert, das O-3-Monophosphat des D-threo-1-p-Z-Phenyl-2-aminopropen-l,3-diols mit der allgemeinen Formel IV:
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhält, letzteres mit einer tertiären Base in das Salz überführt, NHCOCHCl2
CH-CH-CH1O-P
OH
i\
O O
(V)
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt und R das gewählte Erdalkalimetall bedeutet, erhält letzteres mit einer Säure ansäuert, deren Erdalkalisalze unlöslich sind, das O-3-Monophosphat des D-threo-1-p-Z-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-diols der allgemeinen Formel VI:
X,
NHCOCHCl2
CH-CH-CH2O-OH
OH
/
P
i\
0 OH
(VI)
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhält, die Gruppe CH3S zur Gruppe CHjSO2 oxidiert, wenn Z die Methylthiogruppe bedeutet, und eine Verbindung der Formel I isoliert, die man gegebenenfalls durch Einwirkung einer therapeutisch verträglichen organischen Base oder eines therapeutisch verträglichen alkalischen Mittels in ein Salz überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhafterweise folgendermaßen durchgeführt werden:
Die tertiäre Base, in deren Gegenwart das Dibenzylchlorphosphonat umgesetzt wird, ist eine tertiäre Base mit aromatischem Charakter, wie Pyridin, 2,6-Lutidin oder Methyläthylpyridin, und man arbeitet bei einer Temperatur zwischen +10°C und —30°C;
das saure Agens ist eine starke anorganische Säure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff säure;
die zur Salzbildung für das Monophosphat-2-amin verwendete tertiäre Base ist ein Trialkylamin, wie Triäthylamin oderTripropylamin;
der Dichloressigsäure-niedrig-alkylester ist eine Verbindung wie der Dichloressigsäuremethylester oder der Dichloressigsäureäthylester;
die Salzbildung mit der tertiären Base und die Kondensation mit dem Dichloressigsäure-niedrig-alkylester wird in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkanol, durchgeführt;
die Oxydation der Methylthiogruppe wird durch Einwirkung einer Persäure, wie Perbenzoesäure, Perphthalsäure, Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure bewirkt;
die therapeutisch verträgliche organische Base ist eine Aminosäure, wie Alanin oder Glykokoll;
das therapeutisch verträgliche alkalische Mittel ist ein Salz einer schwachen Säure, beispielsweise das Bicarbonat, Acetat oder Propionat des gewünschten Metalls.
Vorstehend ist das erfindungsgemäße Verfahren in tier Form beschrieben, wie es gegenwärtig bevorzugt ist. Für den Fachmann ist es jedoch klar, daß das
gewünschte Ergebnis gleichermaßen erreicht werden kann, wenn man das nach der Behandlung des O-3-Monophosphats des D-threo-l-p-Z-Phenyl-2-aminopropan-13-diolä (Verbindung IV) mit "inem Dichloressigsäure-niedrig-alkylester erhaltene Produkt der Einwirkung einer therapeutisch verträglichen organischen Base oder eines therapeutisch verträglichen alkalischen Mittels unterwirft um auf diese Weise direkt ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formd I zu erhalten.
Wie oben bereits erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Produkte interessante therapeutische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine bedeutende antibiotische und bakterizide Wirkung. Aufgrund ihrer großen Wasserlöslichkeit können sie in starken Dosen ohne Gefahr einer physiologischen Unverträglichkeit verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Human- und Tiermedizin zur Behandlung aller schweren Infektionen oder von Infektionen, die gegenüber gewöhnlichen Antibiotika resistent sind, von Infektionskrankheiten, wie Bronchpneumoiiien, Enteritis und Pyelonephritis aufgrund von Staphylokokken, Streptokokken, Gonokokken, Meningokokken, Pneumokokken, Rickettsia, Shigella, Bruceila oder Salmonella verwendet werde:.
Die erfindungsgemäßen Produkte werien oral, transkutan oder lokal in topischer Anwendung auf die Haut und die Schleimhäute oder auf rektalem Weg angewendet.
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen, konditioniert in Ampullen, in selbstinjizierbaren Ampullen, in Flaschen zum mehrmaligen Gebrauch oder als sterile Pulver für die Zubereitung der injizierbaren Lösung an Ort und Stelle, als Tabletten, überzogene Tabletten, Granula, Sirupe, Suppositorien, Ovula, fntravaginaltabletten. Pomade, Augenmittel, Nasenoder Ohrentropfen, Mundwasser und topische Pulver in Zerstäubern vorliegen.
Die verwendbare Dosierung bewegt sich zwischen 0,5 r> und 2 g pro Dosis und 1 bis 5 g pro Tag beim Erwachsenen, in Abhängigkeit von der Verabreichungsart.
Die pharmazeutischen Formulierungen, wie die injizierbaren Lösungen, Tabletten, umhüllten Tabletten, κι Granula, Sirupe, Suppositorien, Ovula, Intravaginaltabletten, Pomaden, Augenmittel, Nasen- oder Ohrentropfen, Mundwasser, topischen Pulvern in Zerstäubern, sterile Pulver zur Herstellung der injizierbaren Lösung, werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Beispie) einer bevorzugten pharmazeutischen
Formulierung
Eine Flasche, die 1,32 g Mononatriumsalz des 2(i O-3-Monophosphats des D-threo-1-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-l.S-diols enthält, und eine Ampulle mit 10 cm3 sterilem destilliertem Wasser.
Aus dem nachstehenden Versuchsbericht geht der technische Fortschritt der Erfindung gegenüber dem 2) [aus Chem. Abstr. 60 (1964) 2857c] bekannten Mononatrium-hemisuccinat von Chloramphenicol hinsichtlich der Blutwerte und hinsichtlich der therapeutischen Aktivität hervor.
1. Bestimmung der Blutwerte
Man verabreicht auf intravenösem Weg an Hunde die zu untersuchenden Produkte in einer Dosis von 20 mg/kg. Man bestimmt die Blutwerte von Chloramphenicol in bestimmten Zeitabständen nach der J-) Verabreichung des zu untersuchenden Produkts. Dabei werden folgende Resultate erhalten:
Untersuchtes Produkt
Blutwerte in yg/ml Chloramphenicol in der Zeit von 0 Std. 15 Min.
bis 5 Std. 30 Min. nach der Behandlung
Std. 0 Std. I Std. 2 Std. 3 Std. 4 Std. 5 Std.
15 Min. 30 Min.
30 Min.
Mononatriumsalz des O-3-Monophosphats des 7,45 4,7 D-Threo-l-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-
propan-l,3-diols
Mononatriumhemisuccinat von Chlor- 2,95 2,7
amphenicol
4,25
1,40
1,15
<ü,66
<0,66
<1
<1
2. Aktivität in vivo bei einer künstlich
hervorgerufenen Infektion
Durch Einimpfung einer pathogenen Kultur von Pseudomonas aeruginosa verursacht man eine künstliche Infektion bei der Maus (Gruppen von 10 Tieren für jede Dosis). Man verabreicht jeder Zehnergruppe subkutan eine einzige Dosis des zu untersuchenden Produkts. Man vergleicht die Aktivität (ausgedrückt in prozentualer anti-infektiöser Aktivität) verschiedener Dosen des Mononatriumsalzes des O-3-Monophosphats des D-Threo-1 -p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diols und die Aktivität gewichtsmäßig entsprechender Dosen an Mononatrium-hemisuccinat von Chloramphenicol. Dabei ergeben sich folgende Resulta-
60
Verabreichte Substanz Einheitsdosis Anti-infek
pro Maus tiöse
Aktivität
(mg) (%)
Mononatriumsalz des 3,96 60
O-3-Monophosphats des 2,64 43
D-Threo-l-p-nitrophenyl- 1.32 12
2-Jichloracetamido-
propan-l,3-diols
Mononatrium-hemi 4,08 40
succinat von Chlor- 2 7? 40
amnhenicol K36 10
6 68 961
Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter veranschaulichen.
Beispiel
Mononatriumsalz des O-3-Monophosphats des
D-threo-1 -p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diols
Stufe A
Phosphat von O-3-[D-threo-1 -p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-diol] und von Dibenzyl
In 65 cm3 Pyridin werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit 32,35 g D-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dien!oraeetamidopropan-l,3-dio! aufgelöst, die erhaltene Lösung wird auf —25° C abgekühlt und im Verlauf von 35 Minuten werden 36,5 g Dibenzylchlorphosphonat eingeführt (das Produkt ist unter Anwendung des Verfahrens von Kenner, T odd und Weymouth, J. Chem. Soc, S. 3675 [1952] hergestellt), wobei die Temperatur des Reaktionsmediums bei —25° C gehalten wird. Dann wird noch 2 Stunden bei — 100C gerührt, es wird Wasser zugegeben, gerührt, dann wird in eine Mischung aus wäßriger konzentrierter Chlorwasserstoffsäurelösung und Eis gegossen. Der gebildete Niederschlag wird durch Absaugen isoliert, in Essigsäureäthylester gelöst, die erhaltene organische Lösung wird nacheinander mit einer verdünnten wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet und dann bei vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. So isoliert man 69,1 g rohes Phosphat von O-3-(D-threo-1 -p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-13-diol] und von Dibenzyl, das man für die nächste Stufe verwendet.
Eine Probe dieses Produkts wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt; «g" = +1° ± 1,5° (c = 0,6%, Chloroform).
Analyse für: C25H25CI2N2POS = 583,36: Ber.: C 51,47, H 4,32, Cl 12,16, N 4,8, P 53%; gef.: C 51,4, H 4,4, Cl 12,2, N 4,6, P 5,3%.
U.V.-Spektrum (Äthanol):
Infl. bei 265 mu, ε = 9450
Max. bei 269 - 270 mu, ε = 9975
Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
O-3-Monophosphat des D-threo-1-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diols
In 210 cm3 1-n wäßrige Schwefelsäurelösung werden unter Durchleitung von Stickstoff 69,1 g rohes Phosphat von 0-3-[D-threo-1 -p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-13-diol] und von Dibenzyl eingebracht, das Reaktionsmedium wird zum Rückfluß erhitzt und 8 Stunden am Rückfluß gehalten. Es wird abgekühlt, der gebildete Benzylalkohol wird abdekantiert, die wäßrige Phase wird mit Äthyläther extrahiert, es werden 570 cm3 einer wäßrigen 0367 n-Bariumhydroxydlösung zugegeben, um auf diese Weise die Schwefelsäure genau zu neutralisieren, das gebildete Bariumsulfat wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird bei vermindertem Druck auf ein geringes Volumen konzentriert Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt getrocknet und es werden 24,4 g rohes O-3-Monophosphat des D-threo-l-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-13-dioIs mit
einem F. = über 28O0C erhalten, das für die folgende Stufe verwendet wird.
Die Hydrolyse bei den gleichen Bedingungen wie oben beim reinen Benzylderivat liefert ein reineres Produkt mit einem F.= über 2800CiX0 = +6,5° + 1,5° (c — 1%, in Natriumhydroxyd).
Analyse TOrC9Hi3N2PO7 = 292,17;
Ber.: C 36,99, H 4,48, N 9,59%;
gef.: C 37,4, H 4,6, N 9,2%.
U.V.-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 270 bis 271 ΐημ, ε = 9380
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
Dicalciumsalz des O-3-Monophosphats des D-threoi-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-
1,3-diols
In eine Mischung von 315 cm3 Methanol und 21 cm3 Triäthylamin bringt man 21,2 g rohes O-3-Monophosphat des D-threo-l-p-Nitrophenyl^-aminopropan-l.S-diols, rührt und entfernt durch Filtrieren die unlöslich bleibenden Bestandteile. Zum Filtrat gibt man 70 cm1 Dichloressigsäuremethylester, bringt die Reaktionslösung zum Rückfluß und hält 1 Stunde und 30 Minuten am Rückfluß, kühlt ab und konzentriert bei vermindertem Druck zur Trockne. Zum Rückstand gibt man Wasser und stellt den pH des Mediums durch Zugabe von Triäthylamin auf 8,0 ein. Die wäßrige alkalische Phase, wird mit Äther extrahiert, in die wäßrige Phase gibt man 102% der theoretischen Menge an Calciumchlorid Dihydrat in Form einer wäßrigen Lösung. Der gebildete Niederschlag wird durch Absaugen isoliert und nach dem Trocknen werden 17,4 g des Dicalciumsalzes des O-3-Monophosphats des D-threo-1-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-l 3-diols mit einem F.= über 2800C, α?= +22° (c = 04%, Aceton) erhalten.
Analyse FUrC11H11Cl2N2PO8Ca = 441,19:
Ben: C 29,94, H 2,51, N 6,35 Cl 16,07%;
gef.: C 29,7, H 2,7, N 6,0, Cl 15,7%.
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D
Mononatriumsalz des O-3-Monophosphats des
D-threo-1(1 1 -p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-l 3-diols
In eine Mischung von 47 cm: einer 3-n wäßrigen Schwefelsäurelösung und 250 cm3 Essigsäureäthylester werden 31 g Dicalciumsalz des O-3-Monophosphats des D-threo-1 -p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diols eingebracht und die erhaltene Suspension wird mehrere Minuten stark gerührt. Das gebildete Calcium sulfat wird durch Filtrieren entfernt, die organisch Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, die wäßrige Phase wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, die Extrakte werden mit der organischen Hauptphase vereinigt, die erhaltene organische Lösung wird mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, wobei man das
b5 O-3-Monophosphat des D-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan· 13-diols erhält.
Das Produkt wird in 300 cm3 Wasser gelöst, es wird Tierkohle zugegeben, filtriert, der pH des Filtrats wird
6 68 961
durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3,8 eingestellt, es wird aufs neue Tierkohle zugegeben, filtriert und dann wird das Wasser bei vermindertem Druck bei tiefer Temperatur verdampft, d. h. durch Gefriertrocknung.
Man erhält so 21,8 g des Mononatriumsalzes des O-3-Monophosphats des D-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-l.S-diols mit einem F.·= ungefähr 1600C,*?1 = +5,5° (c= 1 °/o, Wasser).
Das Produkt ist in Wasser sehr löslich, in Alkohol und Aceton löslich und in Äther unlöslich.
Analyse für CnH12Cl2N2PO8Na = 425,12:
Ber.:
C 31,08, H 2,84, Cl 16,68, N 6,6, Na 5,4%;
gef.:
C 31,0, H 3,0,
IC
Cl 16,5, N 6,3, Na 5,25%.
U.V.-Spektrum (Äthanol):
λ™«. = 274 ΐημ, ε = 9480
Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.
In der gleichen Weise wie oben beschrieben wird
auch das Monolithiumsalz des O-3-Monophosphats des D-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-
l,3-dio!s mit einem F. = ungefähr 195°C und das Monokaliumsalz des O-3-Monophosphats des D-threo-
l-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-diols mit einem F. = ungefähr 150° C hergestellt.
Auch diese Produkte sind in der Literatur nicht beschrieben.

Claims (2)

6 68 961 Patentansprüche:
1. O-3-Monophosphate der D-thrco-1-p-X-Phenyl-2-di-chloracetamidopropan-l 3-diole mit der allgemeinen Formel I:
NHCOCHCl2
ζ,—^. I
X-<f VCH-CH-CHj-O-P
OH
OH
O OH
worin X die Nitro-, Acetyl- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet, sowie ihre therapeutisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der O-3-Monophosphate der D-threo-1-p-X-Phenyl^-dichloracetamidopropan-1,3-diole der allgemeinen Formel
OH
NHCOCHCI2 OH
-CH-CH2-O-P
IX
O OH
worin X die Nitro-, Acetyl- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet, sowie von ihren therapeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart einer tertiären Base das Dibenzylchlorphosphonat auf das D-threo-1-p-Z-Phenyl^-dichloracetamidopropan-l.S-diol der allgemeinen Formel II
NHCOCHCl1
Z-Z^VCH-CH-CH2OH (II)
OH
worin Z die Gruppe NO2 -, CH 3CO - oder CH 3S bedeutet, einwirken läßt, das sich ergebende Phosphat des O-S-D-threo-l-p-Z-Phenyl^-dichloracetamidopropan-l,3-diols und des Dibenzyls mit der allgemeinen Formel III
NHCOCHCI2 OCH2C11H5
CH-CH-CH2O-P
I Γ
OH
(HI)
O OCH2C6H5
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem sauren Agens hydrolysiert, das O-3-Monophosphat des D-threo-l-p-Z-Phenyl-2-aminopropan-1,3-diols der allgemeinen Formel IV
NH2 OH
CH-CH-CH2-O-P (IV)
I IX
OH O OH
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhält, letzteres mit einer tertiären Base in das Salz überführt, das gebildete Produkt nacheinander mit einem Dichloressigsäure-niedrig-alkylester und einem wasserlöslichen Erdalkalimetallsalz behandelt, das Erdalkalisalz des O-3-Monophosphats des D-threo-l-p-Z-Pheny!-2-dichloracetamidopropan-1,3-diols der allgemeinen Formel V
DE1668961A 1967-02-20 1968-02-20 O-3-Monophosphate von D-Threo-1p-X-phenyl-2-dichloracetamidopropan-13-diolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE1668961C3 (de)

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DE1668961A1 DE1668961A1 (de) 1971-10-07
DE1668961B2 DE1668961B2 (de) 1977-11-17
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