DE1668961A1 - Neue antibiotische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue antibiotische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1668961A1 DE1968R0048054 DER0048054A DE1668961A1 DE 1668961 A1 DE1668961 A1 DE 1668961A1 DE 1968R0048054 DE1968R0048054 DE 1968R0048054 DE R0048054 A DER0048054 A DE R0048054A DE 1668961 A1 DE1668961 A1 DE 1668961A1
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERQER - DIPL-PHYS. R. HOLZBAUER
telefon: ^«reundaaie« bmonohimi,
TKLCmiMMC: ZUMPAT BRKUHAUSVTRACeE
PO«T*OHCOKKONTO: MÖNCHEN 9118O
BANKKONTO:
ROüSSF.L UCLA?, Pari»
Neue antibi©tische Verbindungen imd Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue antibiotiache Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herotellung.
Die Erfindung betrifft insbesondere di· O-3-Monophosphate der D-threo-1- p~X- Phenyl-2- diGbloraeetaaidopropan-1,3 -diele der allg-eneinen Formel I
NHCOCHOl2 OH
X-4
\—/ ι )H
0 °H (I)
worin X die Nitro-, Acetyl- oder Uethyleulfonylgruppe bedeutet^ sowie ihre therapeutisoh yerträgliohen Salze.
Zum Zweck· der Vereinfachung werden die·· Verbindungen als Ohloraaphenicolphoaphate oder Thiaaphenioolphospbate und ihre Salze beeeichnet.
Die erfindungsgemä3«n neuen Verbindungen besiteen «ehr
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IAO ORIGINAL
φ-
interessante antlbiotieche Eigenechatten« Sie alni außerdem in Wasser sehr löslich und können aus diesen Grund in starken. Dosen ohne pfaysiologiaohe Intoleran* verabreich* werden.
Die erJt'indungsgeraäßen neuen Phosphate zeigen therapeutische
Wirkungen, die denen der zugrunde, liegenden Antibiotika Überlegen Bind, Eies« Verbesserung der therapeutischen Wirkung beruht im wesentlichen auf der großen Wasserlöeliohkeit der erfindungagenäßen Produkte, ihrer rollkonEcenen Vor träglichkelt bei der Injektion und einer bestirnten imag andauernden WirkuAfcdie eine länger« Aufrechterhaltung der wirksamen Blutgehalte erauglioht. Die unerwartete und nicht vorhersehbare Eigenart der erfindungsgeaäßen Produkte liegt sonit auf der Sand.
Es wurden bereit· seit langes Versuche in Hinblick auf die Lösung der Problene unternowacn, die durch die geringe Wassertlöslichkeit des Chloramphenicol· und «einer Analoga ausgeworfen werden. Biese Probleme löst die vorliegende Erfindung·
Im Jahr 1950 nah» A«R. POOGI et.al. an, daß «in Chlor,-aaphenioolphoaphat durch dirkett Einwirkung tos Phosphorsäure auf da· Antibiotikuia hergestellt werden könne < Re?, Aes.Bioq. Argentina 1j[f 275 (1950) referiert in Cheaioal Abstraots, ££, 8722 g).
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BAD ORIGINAL
-3- Ί668961
Die späteren Versuche τοη Η.β. IQGHER et al« '[ J.A.C,S. £5,
4899 (1953)] In Hinblick auf die Herstellung eines wasser löeliohen Chloraraphenioolderlvats durch Phosphorylierung sahen nur sur Herstellung eines cyclischen Phosphorsäure* eatere geführt, der die antiblotlsohs Aktirität Terloren hat.
Den amerikanischen Autoren istTnloht gelungen, die Versuche
ihrer Vorgänger gu reproduzieren und basen aufgrund der physikalischen Konstanten angenommen, defl «wischen ihrem
cyclischen Produkt und dem Produkt τοη POGGI st al. Identi» ™ tat besteht.
Die erfindungegenae erhaltenen Produkts sind sehte Phosphorsäureester und bewahren dls geaaste sntibiotieoh· Aktlrltat der Verbindung« τοη der eis ausgehen.
Sas erflndungegemttB· Verfahren tür Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeine* lorael Z und Ihrer thsrapeutleoh vertraglichen Salse 1st dadurch gekennzeichnet, daß man In ( Gegenwart einer tertiären Bass das Dibensylohlorphosphonat auf
■it der allgemeinen forme1 XI
einwirken läßt, worin S die Gruppe MO2-^H5CO- oder CH5S-
»«•41/1720
bedeutet« mit einen sauren Agens das eich ergebende Phosphat deo O"-3~D"threo-1 ~p- 2-Phenyl-^-aichloracetamidopropan-i,"5 , -diols und dee Dibenzyle oit der * allgemeinen Foruel III
(hi)
viorin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, hydroIyeiert, daa 0'-'5-Vonophoöpha.t des D-threo-i~p~Ii-Phenyl-2-aminopropan 1.3 dlole mit aev allgemeinen Formel IV»
OH δ 0H ,'1V)
worin Z die eben angegebene Bedeutung besittt, erhält, letzteres mit einer tertiären 3aee in das Salz überführ*, das gebildete Produkt nacheinander alt oinea Diohloreseig3äure niedrig»alkyleetor und einem waeserlöelichen Erdalkalimetall-
»
sals behandelt, da· Erdalkalimetalleele des O-^-iionophospbatö
des D-threo"1-p~2«Phenyl-2-»diohloraoetasiidopropan-t,3-diole
der allgemeinen Cornel Tt
HHCOCHCi
ι 7\
)H 0
worin Z die oben angegeben· Bedeutung beeltst und R das gewählt·
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Erdalkalimetall bedeutet, erhält, letzteres mit einer Säure anyiuert, deren Erdalkalisalze unlöslich sind, das 0-3-4£ono· phosphat des D-threo^i-p-Z-Rienyl^-dlchloraQetamidopropen-ί ,5 =11 öle der allgemeinen Formel VI:
HHCOCHCl cH
ÖH 0 (VI)
worin 2 die eben eingegebene Bedeutung besitztc erhält, die Gruppe CK,S ssur Crruppa CH-SO,, oxidiert, wenn Z die Methylthiogruppe bedeutet, und eine Verbindung der Formel I ieolisrtf die man gegebenenfalls durch Slnwirkung einer therapeutisch verträglichen organischen ßasa oder eines therapeutisch verträglichen alkalieehen Mittels in ein SaIs überführt.
£ae erfindungogemäße Verfahren kann vorteilhafterweiee folgendermaßen durchgeführt werden:
Die tertiäre Baee,in deren Gegenwart das Dibeneylohlorphoophonafc umgesetzt wird, ist eine tertiär« Bas· Bit aronatieehem Charakter, wie Pyridin, 2,6«Lutidin oder Methyläthylpyridin, und man arbeitet bei einer Temperatur sswiaohen +100O und ~30°G;
Da« saure Agens l«t* eine starke anorganisch· Säure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure;
/1720
Die Bur Salzbildung für das Monophosphat 2-amin verwendete tertiäre üase ist ein Trialkylamin, wie Triäthylamin oder Tripropylamin;
Der Diehloressigsäure -niedrig-alkylester ist eine Verbindung wie der DichloressigBäuremethylester oder der .Dichloressigeäureäthylester;
w Die Salzbildung mit der tertiären Baee und die Kondensation mit dem Dicbloresaigaäureniödrig-alkyleeter wird in einöÄ polaren Lösungemittel9 wie einem Alkenol, durchgeführt ί
Di· Oxydation der Methylthiogruppe wird durch Einwirkung einer Per säure, wie Perbensoeeäure, Perphthalsäure, Peressigsaure oder e-Chlorperbensoeeäure bewirkt ι
Die therapeutisch verträgliche organische Base ist eine Aminosäure, wie Alanin oder Glykokoll;
Das therapeutiooh Terträ^liche alkalische Mittel ist ein Salz einer schwachen Säure, beispielsweise das Bicarbonat, Acetat oder Propionat des gewünschten Metalles.
Vorstehend ist das erfindungsgeiaäße Verfahren in der Form beschrieben, wie es gegenwärtig bevorzugt ist. Für den Fachmann ist es jedoch klar, daß das gewünscht· Brgebnie
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gleichermaßen erreicht werden kann, wenn man dae nach der Behandlung des 0-3-raouophoepbatB dee D~threo=1~p-Z"Phenyl~ 2 -»amine pro pan- Ϊ, 3-diole (Verbindung IV) mit einem DiohloreeeigBäure-aiedrig-alkylester erhaltene Produkt der Ein» wirkung einer therapeutleoh verträglichen organieohen Base oder eines therapeutleoh verträglichen alkalischen Mittels unterwirft, um auf diese Weise direkt ein SaIs einer Verbindung der allgemeinen Formel I su erhalten,
Wie oben bereite erwähl? 1; besiteen die erflndungsgea&een Produkts interessante therapeutisch· Eigeneohaften. Sie besitzen insbesondere eine bedeutende antibiotisohe und bakteriside Wirkung. Aufgrund ihrer groBen Wasserlöslichkelt können sie in starken Boa·· ohne Sefahr einer physiologic sohen Unverträglichkeit verabreicht werden.
Die erfindung8genäßen Verbindungen können in der Human- und Tiermedizin zur Behandlung aller schweren Infektionen oder von Infektionent die gegenüber gewöhnlichen Antibiotika
»te
reslstent sind» von Infektionskrankheiten, Bronohpneumonien, Enteritis und Pyelonephritis aufgrund tob Staphylokokken, Streptokokken« Gkraokokken, Mesingokokken, Pneuaokokken, Ritkettftlc., 8higella, Braoell* oder Selswnella vsxveader werdea.
Die erftndungegetsäßöju ?ro£akt· werden oral, transkutan oder .lokal in typischer Anwendung auf die Haut und die Schleimhäute
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oder auf rektalem Weg angewendet·
Sie können in Fora von Injizierbaren Lösungen, konditioniert in Ampullen, in selbstinjisierbaren Ampullen, in Flaschen sun mehrmaligen Gebrauch oder ale aterile Pulver für die Zubereitung der injisierbaren Lösung an Ort und Stelle, als Tabletten, üb erzogen 9 Tabletten, Granula, Sirupe, ^ Sup?@sit<3.rien, Ovula, Intravaginaltabletten, Pomade„ Augenmittel, Käsen- oder Ohrentropfen, Mundwasser und topieche Pulver in Zerstäubern vorliegen.
Die verwendbare Dosierung bewegt eich «wischen 0,5 und 2 g pro Doeie und 1 bia 5 g pro Tag bein Erwachsenen, in Abhängigkeit von der Verabreiehungsart,
Die pharmaEeutieohen Formulierungen, wie die injizierbaren Löeungon, Tabletten, uahüllten Tabletten, Granula, Sirupe, : Suppoe^torien, Ovula, Intravaginaltabletten, Pomaden, Augenmittel, Naeen- oder Ohrentropfen, Mundwasser topisohen
Pulvern in Zerstäubern, sterile Pulver sur Herstellung der injisierbaren Löeung, werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
j -λ* -j
Beietäel 7
Eins Flasohs, die .1,32 ff Mononatriumsalt ds« 0-5~Monophosphate des D-threo-i-p-Iitrophenyl-2-diohloracetafiidopropan
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1,3-diola enthält, und eine Ampulle «It 10 ο»' sterile« destilliertem 'aaaer.
Das folgend« Beispiel soll die Erfindung welter reransohau-Hohen, ohn# sie zu beschränken,
B e i a pJAJ.
Mononatrluneaiv: des 0 ^-Monophoaphate des D-threo-i-p-
Mtrophenyl ^"ilchloracetamidopropan-i ,3-AIoIa. %
Stufe Α.;
von
^5
Ja 65 om' Pyridin werden unter Ausschluß von feuchtigkeit 52,75 g D-threo'i-p-liitrophenyl-2-diohloraeetaniidopropan-1/i-diol aufgelöst, die erhaltene Lösung wird auf -25°G abgekühlt und int Verlauf von 35 Hinuten werden 36,5 g Dibenzylchlorphoaphonat eingeführt (das Produkt ist unter An» van dung de*a Ve:»f ah.-ens von Kenner, Todd und Weyvouth, J. Chest. 3oc, 3. 3 675 (1952) hergestellt), wobei* die Temperatur des Reaktionatediume bei -250O gehalt·» wird, Bann wird noch 2 Stunden bei -1O0O gerührt« ·· wird Waaaer sugegeben, gerührt« dann wird in eine Mischung au· wässriger lconsentrierter Chlorwasserstoffsäurelöeung und Sie gegossen. Der gebildete Niederschlag wird durch Aboaugen ieoliert, in Basigaäureäthyleater v;elöet9 die erhalten« organisoa·
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Lösung wird nacheinander alt einer verdünnten wässrigen Chlorwaeeeretoffsäurelösung, Wasser, einer wässrigen Hatrtuebicarbonatlöeung und ßciiließlioh alt Fässer gewaschen. ,Die organische Lösung wird getrocknet und dann bei verbindertem Druck aur Trockne konsentriert· So isoliert aan 69,1 g rohes Phosphat von O^-CD^
p ▼on
aoetaaidopropan^1t3»dlol] und/Dibensyl, das man für die nächste Stufe verwendet.
Zine ProbQ dieοοο Produkts wird durch Chromatographie an Sllioagel gereinigt! «D « +1° ♦ 1,5° (o »0,6 $>, Chloro form).
Analyse» C25H25Cl2K2PO8 « 583,56
C K Cl H P
ber.t 51,47 4,32 12,16 4,8 5,3 % flef.> 51,4 4,4 12,2 4,6 5,3 ϋ,Υ.-Spektrua (Äthanol)t
Infl. bei 265 mjt » 6 « 9 450 Max. bei 269-270 tt/t, « « 9 975
Da» Produkt 1st in der Literatur nioht beschrieben,
Stufe Bi
O-3-Monophoephat des D-thrio-i-p-Hitrophenyl^-aininopropan In 210 cnr 1n wäoerige SohwefelsÜurelSeung werden unter
BAD
Durchleitung von Stickstoff 69,1 g rohes Phosphat von
0·-3-[ D-threo-1 -p-Iitrophenyl-2--dichloraoetaiuidopropan~1,3 von
diol] und/Dibenayl eingebracht, das Reaktionsaedium wird sum Rüokflufl erhitet und 8 Stunden aa EückfluB gehalten. Es wird abgekühlt, der gebildete Benzylalkohol wird abdekantiert, .die wässrige Phase wird alt Äthyläther extrahiert, es werden 570 cn* einer wässrigen 0,}67n TIi Ii iMJijftioijflininiH zubegeben, um auf diese Weise die Schwefelsäure genau au neutralisieren, das gebildete Bariumsulfat wird durch Pil- ä trieren entfernt und das Piltrat wird bsi vermindertem Druck auf ein geringes Volumen konsentriert« Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und es perlen 24,4 g rohes C-3-MonophOBpbat des D-threo-i-p-Hitrophanyl-2-aiainopropan~1,3-*diol mit eine P * Über 2800C erhalten, das
für die folgende Stufe verwendet wird.
Die Hydrolyse bei den gleichen Bedingungen wie oben beim
reinen Bensylderivat' liefert ein reineres Produkt mit j
einem F · Über 2800C, aD * +6,5°+ 1,5° (c » 1#, U
C H X
bsr.t * 36,99 4,48 9.59
37,4 4,6 9»2
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U.V-Spektrua (Äthanol)t Max. bei 270 bis 271 m^ C- 9 380 Sie Verbindung let In der Literatur nicht beschrieben,
Stufa CV"
Xn eine Mischung τοπ 315 ca' Methanoi und 21 cor TrI- ;
ätJiylamin bringt man 21,2 g rohes 0-3-Monophosphat dee D-threo-1 -p~Nitrophenyl-2»ejninopropan-1,3-*dlole, rUhrt und entfernt durch Filtrieren die unlöelioh bleibenden Bestandteile. Zum ?iltrat gibt Mm 70 ο»' DiohloreeelgsäureBetnyl» ester, bringt die Heaktionslöeung sua &ttokflufi und fattlt 1 Stunde und 30 Minuten an RUokfluö, kühlt ab und konaentriert bei rermindertem Druck ssur Trockne· Sua tRücketand gibt Dan Wasaer und stellt den pH des Mediune durch Zugabe von Vriäthylamin auf 8,0 ein. Mo wässrige alkallscho Pbaee wird mit Äther extrahiert 9 in die wässrige Phase gibt man 102 i> der theoretischen Menge an Calciumchlorid Dihydrat in Form einer wässrigen Lösung. \Ttor gebildete liederschlag wird durch Absaugen isoliert und naoh des Trocknen werden 17ι4 g dee Dioalolumsalses des O-3-Monopbosphats des D-threo-1-p-Nitrophenyl-2-dichloraoetaaidopropan-1,3-diole alt ein·· F * über 2800C, «£° - + 22% - 0,5 tt Aoeton) erhalten.
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Analyse: C^H^ClglfgPOgCa - 441,19
C H 9 Cl
ber.t 29,94 2,51 6,35 16,07
» 29,7 2,7 6,0 15,7
Die Verbindung let in der Literatur nicht beschrieben
Stufe Dt
nitropbenyl-2~aichloraeetaraidopropan-i«3-diole In eine Kißohung von 47 cnr einer 3n wässrigen Schwefelsäurelösung und 250 ocr Koeigoäureäthyleater werden 31 g Dicaloluiasalz dee 0-3-SIonopliosphate dee D-threc-i-p-Hitrophenyl-2-dichloraoetaiaidopropan-i ,3-diole eingebracht und die erhaltene Suspension wird mehrere Minuten stark gerührt. Daa gebildete Calciumsulfat wird duroh filtrieren entfernt, die organische Phase wird duroh Dekantieren abgetrennt, die wässrige Phase wird mit Esslgsäureäthylester extrahiert, die Extrakte werden mit der organischen Hauptphase vereinigt, die erhaltene organlsohe Lösung wird Bit Salswasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck sur Trockne konzentriert, wobei aan das O-3-Monophoephat des D-threo-1 ~p>Nitrophenyl<-2-dichloraeetanidopropan»1,3-dlols erhält.
Das Produkt wird in 300 cn* Wasser gelöst, os wird Tierkohle xugogeben, filtriert, der pH des Filtrate wird duroh Zugabe einer wäeorigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3,8 eingestellt»
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es wird aufβ neue Tierkohle gugegeben, filtriert und dann wird das Wasser bei Terralnderteo Druck bei tiefer Temperatur ▼erdampft, d. h. durch Gefriertrocknung,
Man erhält so 2118 g des Mouonatriumealees de· 0-3-Mono-
phosphate dee D"threo~1-p~Hitrophenyl~2-diehloraeetamido« propan-1,3-diole ra
P (c s t /j, Wasser)»
propan-1,3-diole mit einem F ** ungefähr 1600C, o« * ■*■ 5,5°
rj. Produkt let in Waooer sehr löslioh, in Alkohol und Aceton löslich und in Äther unlöslich.
« 425,12
CH 01 M Va
3%08 2,84 16,68 6,6 5,4 1» L '^1.0 3,0 16,5 6,3 5,25
U nV.-Spektrum (Äthanol)ι
λ Max « 274 π/« , 6« 9 480
Das i»T3dukt ist In der Literatur nicht beschrieben.
In der gleichen Weise wie obou beschrieben wird auch das MonoüthiumoalB de« O-3-Boecptoephat· des D-threo-1-p-Iitrephenyl-2-dichloraoetaBidopropan-i,3-diole alt eine f « ungefähr 1950O und das Honokallumsals des 0-3·4ίοηοphosphate des D-threo-1»p~ Nitrophönyl-a-dichloraoetaaidopropan-i,3-diole alt einem
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SAO ORIGINAL
F « ungefähr 15O0C hergestellt,
Auch diese Produkte sind in der Literatur nicht beschrieben.
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Claims (1)

  1. I6B8961
    1. 0-3 ttmopheaphieta to D-threo-i-p-X-Phenyl-2-diohloraoataaldopropan~'!,3-diol· ait der allgemeinen Morsel It
    CH O (I)
    worin X di· Iitro-, Acetyl- oder Methyleulfonylgruppe bedeutet, sowie ihre therapeutisch Yertrttglioh«n Salse
    2. O-3-öoeophoaphat A·· l>-thr»o-1-p-Bitrophenyl 2-diohloraoetaaidopropcm-i,3-diola.
    3· Mononatriuaeal« d«s O-3-Monophoephats des D-threo-1-p-Iitrophonyl^-dlohloraoetamidoprcpan-i,3-diole.
    4· MoaolithiUBsmlK dee 0~3-Xoiiephoephate dee D- threo-1 ^p-Hi trophenyl-2-di'chloracetanidopropan-i, 3-diole.
    5. Monokaliiuißalz de· 0-3-Monophoephat· de· D-threo-1 -p-Hitrophenyl^-aichlor&cetami do propan-1,3-diole.
    6. Verfahren zvx Herstellung der O-3-Monophoephate der
    D'threO"1 ^p-I-Phenj'i -^--dichloraoetamidopropan-i ,3-diole
    10Ü41/1720
    der allgemeinen Porael 7
    BAD
    NHCOGHCl2 OH CHCHOP
    OH 0 ™ (X)
    worin X die Nitro-, Acetyl- oder Methyleulfonylpruppe bedeutet, sowie τοπ ihren therapeutisch verträglichen Salssen, dadurch ge kennsäeichnet, daß man in Gegenwart einer tertiären Baee das Dibenzylchlorphoephonat auf das D-threo~1-p~Z~Pheayl-2-diohlor~ p.cGtaiaidopropan-103-diol der allgemeinen Formel II
    MCOCHCl, I
    OH (II)
    worin 25 die Gruppe KO2", CH-CO- oder OH-S- bedeutets einwirken läßt, das sich ergebende Phosphat dee 0-3-D threo- 1-p-Z-Pheiiyl ^«diohlcraoetaraidoprapan-i ,3"diolB und des Mbanssyls mit der allgemeinen Formel III
    Z-
    WHCOCHCl9 0CHoCÄH
    -CH CH-CH2
    OH 0 0CH5C6H5 (HD
    worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem sauren Agene hydrolysiert, dae O-3-Monophoephat dea D-threo-1"P-Z~Phenyl~2-aminopropan-1,3-diole der.allgemeinen formel IT
    Z -/^y-CH-CH- CH2- 0-P <^
    OH O 0H
    (IV) 109841/1720
    ~1β~ 166896t
    worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt<= erhält, letzteres mit einer tertiären Base in das Sale Überführt« das gebildete Produkt nacheinander mit einem Diohlor eaeigBäure-niedrlf-alkyleeter und einem waeeerlöeliohen Erdalkalimetalleals behandelt, daa Erdalkalieais des O-3-Monophoaphata dee D-threo-i-p-Z-Phenyl-Z-rdichloretcecaaidopropan-1r3rdiol8 der allgemeinen Forael V
    MCOCHCl2
    (V)
    worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt und H das gewählte Erdalkalimetall bedeutet, erhältf letsterne mit einur säure, daran Erdalkaliaalse unlöslich sind, ansäuert, das 0~3"Honophoephat dea D-threo«1-p~2-Phenyl~2-diGhlor·- acetamidopropan-1p3-diole der allgemeinen Formel VI
    HHCOCHCl0
    -CH-CH-CH2O-P
    ^0H
    {vxl
    worin- Z die oben angegebene Bedeutung beaitet, erhält, die Gruppe CH-S aur Gruppe CH-SO2 oxidiert, wann % die Metbylthiogruppe bedeutet, und die gesuchte Verbindung dar Pormal I r dia win fegebenenfalla durch Einwirkung einer
    BAD ORIGINAL
    therapeutisch verträglichen organischen Base oder eines therapeutisch verträglichen alkalischen Mittels in SalE-for» Überführt·
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennselchnet, daß die tertiär« Base, In deren Gegenwart das Dibeneylohlor phoepijfft einwirken gelassen wird, eine tertiäre Base mit aromatischen Charakter, wie Pyridin, 2,6-Lutidin eier Methyläthyl- * pyridin, ist.
    8. Verfahren nach Anspruch 6« dadurch gekennselchnet, dmfi das saure Agens «ine starke anorganische.Sfture, wie Schwefelsäure oder Olllorwasserstoff säure, ist.
    9· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekenneeiahnet, daß die tertiäre Base, die sur Überführung des Monophosphat-2-amine in Sal«fore verwendet wird, ein Trialkylaeln ist, wie TriäthylajBin oder Tripropylaiain.
    10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnete dafi der SichloresBigsHure-nlcdrlg-alkyleeter Diohloreselgeäureraethrlester oder BichloresslgBäureäthyleeter 1st.
    Hn Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennieiohnct, ' _' daß die Salebildung durch die tertiäre Base und die Kondensation mit dem BlohloreseigBäure-nledrig^alkyleeter in
    UII4t/t720
    1668361
    eines polaren Läsungsiaittel, wie einem Alkenol, durchgeführt werden«
    12. ¥*rfalir«i naofe Anepruoh 6, dadurch gekennzeichnet, dad die Oxydation 4er ttethyJLthiogrupp· durch Bimrirlning einer PersUure, wie Perbensoeeaure, Perphthaleäure, Per» essigsäure oder »-Chlorperbenzoesäure, bewirkt wird.
    ^ 13. Verfahren naoh Anspruch 6t dadurch gekennzeichnet. daS das -therapeutisch verträgliche alkalische Mittel ein SaIs iner schwachen Säure ist, wie da» Bicarbonate Acetat oder Propionat dea gewünschten Metalles.
    H» Phosphate dee 0-3-[D~threo-1~p-Z-Phenyl-2-dichlor· aoetaaiäopropan-1,3-diole3 und des Dibeneyle, worin Z » NO2, CH-CO oder CH5S.
    15. Q-3~MoEopboephate der D-threo-1 -p-Z -Phenyl -2-amino■-propan-1,3-diole, worin Z = KOg8 CH-CO oder CH-S ist.
    16, Erdalkaliaonoealze der 0«3-Honophoephate der D~threo-1 p-Z-Ibenyl-2-diohloraoetaraidopropan-1,3-dicle9 worin 2 ^ KO2«, CH-CO oder CH-S ist.
    17. O-3-Jtonophoaphat des D-threo-1~p-Methylthlophenyl-2-dichloracetanidopropan-i,3,-diols.
    109141/1720 „, OHKHNM.
    16» Fharstaseutisohe Zusammensetzungen j di· »ine oder mehrere Verbindungen naoh Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger enthalten.
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