DE1668961B2

DE1668961B2 - 0-3-monophosphate von d-threo-1p-x-phenyl-2-dichloracetamidopropan- 1,3-diolen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE1668961B2
Application number: DE1968R0048054
Authority: DE
Inventors: Andre Dr Les Lilas; Paturet Michel Sucy-en-Brie; Allais (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1967-02-20
Filing date: 1968-02-20
Publication date: 1977-11-17
Also published as: GB1168021A; US3576921A; DE1668961C3; CH487814A; IL29390A; BE710320A; FR1584714A; DE1668961A1; NL6802413A; NL131939C

Description

-CH-CH-CH₂-O-P

OH

O OH

worin X die Nitro-, Acetyl- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet, sowie ihre therapeutisch verträglichen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der O-3-Monophosphate der D-threo-l-p-X-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-diole der allgemeinen Formel

NHCOCHCl₂ OH

1-CH-CH₁-O-P

OH O

(D

OH

worin X die Nitro-, Acetyl- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet, sowie von ihren therapeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart einer tertiären Base das ii> Dibenzylchlorphosphonat auf das D-threo-1-p-Z-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol der allgemeinen Formel II

NHCOCHCU

_N !

VCH-CH-CH₂OH

(H)

OH

worin Z die Gruppe NO₂-, CH₃CO - oder CH₃S-bedeutet, einwirken läßt, das sich ergebende Phosphat des O-3-D-threo-l-p-Z-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-diols und des Dibenzyls mit der allgemeinen Formel III -n

NHCOCHCl₂ OCH₂C₆H₅

-CH-CH-CH₁O-P (III)

I " I \

OH O OCH₂C₁₁H₅

worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem sauren Agens hydrolysiert, das Ο-3-Μυηο-phosphat des D-threo-l-p-Z-Phenyl-2-aminopropan-l,3-diols der allgemeinen Formel IV

NH₁

OH

Z -<f > CH -CH CH,- O- P

^^y I ' I\

OH O OH

(IV)

worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhält, letzteres mit einer tertiärer. Base in das Sab überführt, das gebildete Produkt nacheinander mit einem Dichloressigsäure-niedrig-alkylester und einem wasserlöslichen Erdalkalimetallsalz behandelt das Erdalkalisalz des O-3-Monophosphats des D-threc 1-p-Z-Pheny'-2-dichloracetamidopropan-

1,3-dioIs der allgemeinen Formel V

NHCOCHCU

VCH CH CH₂O- P J)H ° °

R (V)

worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt und R das gewählte Erdalkalimetall bedeutet, erhält, letzteres mit einer Säure, deren Erdalkahsalze unlöslich sind, ansäuert, das O-3-Monophosphat des D-threo-l-p-Z-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diols der allgemeinen Formel VI

NHCOCHCl₂ OH

1\

(VI)

OH

worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhält, die Gruppe CH₃S zur Gruppe CH₃SO₂ oxidiert, wenn Z die Methylthiogruppe bedeutet, und die gesuchte Verbindung der Formel 1 isoliert, die man gegebenenfalls durch Einwirkung e.ner therapeutisch verträglichen organischen Base oder eines therapeutisch verträglichen alkalischen Mittels m Salzform überführt.

3 O-3-Monophosphate der D-threo-1-p-Z-Phenyl-2-amino-propan-l,3-diole, worin Z = NO.,, CH₃CO oder CH₃S ist.

4 Erdalkalimonosalze der O-3-Monophosphate der D-threo-1 -p-Z-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-13-dioIe, worin Z = NO₂, CH₃CO oder CH₃S ^1St5. O-3-Monophosphat des D-threo-1-p-Methylthiophenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-diols.

6 Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind neue O-3-Monophosphate der D-Threo-l-p-X-phenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen.

Zum Zwecke der Vereinfachung werden diese Verbindungen als Chloramphenicolphosphate oder Thiamphenicolphosphate und ihre Salze bezeichnet.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen sehr interessante antibiotische Eigenschaften. Sie sind außerdem in Wasser sehr löslich und können aus diesem Grund in starken Dosen ohne physiologische Intoleranz verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Phosphate zeigen therapeutische Wirkungen, die denen der zugrunde liegenden Antibiotika überlegen sind. Diese Verbesserung der therapeutischen Wirkung beruht im wesentlichen auf der großen Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Produkte, ihrer vollkommenen Verträglichkeit bei der Injektion und einer bestimmten lang andauernden Wirkung, die eine längere Aufrechterhai-

b 68 9b

der wirksamen Blutgehalte ermöglicht Die

unerwartete und nicht vorhersehbare Eigenart der erfindungsgemäßen Produkte liegt somit auf der I land.

p,s wurden bereits seit langem Versuche in Hinblick auf die Lösung der Probleme unternommen, die durch , die geringe Wasserlöslichkeit des Chlorampheni'ols und seiner Analoga aufgeworfen werden. c

Probleme löst die vorliegende Erfindung.

Im Jahr 1950 nahm A. R. Poggi et. al. an, daß ein Chloramphenicolphosphat d_urcn direkte Einwirkung m von Phosphorsäure auf das Antibiotikum hergestellt werden könne (Rev. Ass. Bioq. Argentina 15, 273 [1950] referiert in Chemical Abstracts, 45,8722 g).

Die späteren Versuche von H. S. Mosher et al. (J.A.C. S. 75, 4899 [1953]) in Hinblick auf die , Herstellung eines wasserlöslichen Chloramphenicolderivats durch Phosphorylierung haber. nur zur Herstellung eines cyclischen Phosphorsäureesters geführt, der die antibiotische Aktivität verloren hat. Den amerikanischen Autoren ist es nicht gelungen, die Versuche ihrer _>i Vorgänger zu reproduzieren und haben aufgrund der physikalischen Konstanten angenommen, daß zwischen ihrem cyclischen Produkt und dem Produkt von Poggi et al. Identität besteht.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte sind echte Phosphorsäureester und bewahren die gesamte antibiotische Aktivität der Verbindung, von der sie ausgehen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer therapeutisch verträglichen Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart einer tertiären Base das Dibenzylchlorphosphonat auf das D-threo-1-p-Z-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-diol mit der allgemeinen Formel II

das gebildete Produkt nacheinander mit einem Dichloressigsäure-niedrig-alkylester und einem wasserlöslichen Erdalkalimetallsalz behandelt, das Erdalkalimetallsalz des O-3-Monophosphats des Dihreol-p-Z-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diole der allgemeinen Formel V ·

NHCOCHCI₁ j
CH CH CH₂O- P

OH

O O

(V)

worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt und R das gewählte Erdalkalimetall bedeutet, erhält, letzteres mit einer Säure ansäuert, deren Erdalkalisalze unlöslich sind, das O-3-Monophosphat des D-threo-1-p-Z-Phenyl^-dichloracetamidopropan-l.S-diols der allgemeinen Formel Vl:

NH-COCHCl₂

CH-CH OH

CH₂OH (II)

einwirken läßt, worin Z die Gruppe NO₂-, CH₃CO-oderCH3S-bedeutet, mit einem sauren Agens das sich ergebende Phosphat des O-3-D-threo-l-p-Z-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-l.S-diols und des Dibenzyls mit der allgemeinen Formel III

NHCOCHCl₂ CH-CH-CH₂O OH

OCH₂Q₁H₅

O OCH₂C₁₁H₅

OH)

worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert, das O-3-Monophosphat des D-threo-1-p-Z-Phenyl-2-aminopropen-l,3-diols mit der allgemeinen Formel IV:

NH₂

CH-CH-CH₂O OH

OH

/ -P

1\

O OH

(IV)

worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhält, letzteres mit einer tertiären Base in das Salz überführt.

NHCOCHCi₂ OH

Z— <

CH-CH₁O- P

' 1

OH

O OH

(Vl)

worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhält, die Gruppe CH₃S zur Gruppe CH₁SO₂ oxidiert, wenn Z die Methylthiogruppe bedeutet, und eine Verbindung der Formel 1 isoliert, die man gegebenenfalls durch Einwirkung einer therapeutisch verträglichen organischen Base oder eines therapeutisch verträglichen alkalischen Mittels in ein Salz überführt.

Das ei-findungsgemäße Verfahren kann vorteilhafterweise folgendermaßen durchgeführt werden:

Die tertiäre Base, in deren Gegenwart das Dibenzylchlorphosphonat umgesetzt wird, ist eine tertiäre Base mit aromatischem Charakter, wie Pyridin, 2,6-Lutidin oder Methyläthylpyridin, und man arbeitet bei einer Temperatur zwischen +10°Cund -30⁰C; i das saure Agens ist eine starke anorganische Säure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure;

die zur Salzbildung für das Monophosphat-2-amin verwendete tertiäre Base ist ein Trialkylamin, wie TriäthylaminoderTripropylamin;

1 der Dichloressigsäure-niedrig-alkylester ist eine Verbindung wie der Dichloressigsäuremethylester oder der Dichloressigsäureäthylester;

die Salzbildung mit der tertiären Base und die Kondensation mit dem Dichloressigsäure-niedrig-alkyl-Ί ester wird in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkanol, durchgeführt;

die Oxydation der Methylthiogruppe wird durch Einwirkung einer Persäure, wie Perbenzoesäure, Perphthalsäure, Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäu-

,o rebewirkt;

die therapeutisch verträgliche organische Base ist eine Aminosäure, wie Alanin oder Glykokoll;

das therapeutisch verträgliche alkalische Mittel ist ein Salz einer schwachen Säure, beispielsweise das Bicarbo- >^r> nat, Acetat oder Propionat des gewünschten Metalls.

Vorstehend ist das erfindungsgemäße Verfahren in der Form beschrieben, wie es gegenwärtig bevorzugt ist. Für den Fachmann ist es jedoch klar, daß das

gewünschte Ergebnis gleichermaßen erreicht werden kann, wenn man das nach der Behandlung des O-3-Monophosphats des D-threo-l-p-Z-Phenyl-2-aminopropan-l,3-dio!s (Verbindung IV) mit einem Dichloressigsäure-niedrig-alkylester erhaltene Produkt der Einwirkung einer therapeutisch verträglichen organischen Base oder eines therapeutisch verträglichen alkalischen Mittels unterwirft, um auf diese Weise direkt ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten.

Wie oben bereits erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Produkte interessante therapeutische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine bedeutende antibiotische und bakterizide Wirkung. Aufgrund ihrer großen Wasserlöslichkeit können sie in starken Dosen ohne Gefahr einer physiologischen Unverträglichkeit verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Human- und Tiermedizin zur Behandlung aller schweren Infektionen oder von Infektionen, die gegenüber gewöhnlichen Antibiotika resistent sind, von Infektionskrankheiten, wie Bronchpneumonien, Enteritis und Pyelonephritis aufgrund von Staphylokokken, Streptokokken, Gonokokken, Meningokokken, Pneumokokken, Rickettsia, Shigella, Bruceila oder Salmonella verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Produkte werden oral, transkutan oder lokal in topischer Anwendung auf die Haut und die Schleimhäute oder auf rektalem Weg angewendet.

Sie können in Form von injizierbaren Lösungen, konditioniert in Ampullen, in selbstinjizierbaren Ampullen, in Flaschen zum mehrmaligen Gebrauch oder als sterile Pulver für die Zubereitung der injizierbaren Lösung an Ort und Stelle, als Tabletten, überzogene Tabletten, Granula, Sirupe, Suppositorien, Ovula, intravaginaltablettcn, Pomade, Augenmittel, Nasenoder Ohrentropfen, Mundwasser und topische Pulver in Zerstäubern vorliegen.

Die verwendbare Dosierung bewegt sich zwischen U,5 und 2 g pro Dosis und 1 bis 5 g pro Tag beim Erwachsenen, in Abhängigkeit von der Verabreichungsart.

Die pharmazeutischen Formulierungen, wie die injizierbaren Lösungen, Tabletten, umhüllten Tabletten, Granula, Sirupe, Suppositorien, Ovulu, Intravaginaltabletten, Pomaden, Augenmittel, Nasen- oder Ohrentropfen, Mundwasser, topischen Pulvern in Zerstäubern, sterile Pulver zur Herstellung der injizierbaren Lösung. werden nach üblichen Verfahren hergestellt.

Beispiel einer bevorzugten pharmazeutischen
Formulierung

Eine Flasche, die 1,32 g Mononatriumsalz des O-3-Monophosphats des D-!hreo-l-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-l.S-diols enthält, und eine Ampulle mit 10 cm^J sterilem destilliertem Wasser.

Aus dem nachstehenden Versuchsbericht geht der technische Fortschritt der Erfindung gegenüber dem [aus Chem. Abstr. 60 (1964) 2857c] bekannten Mononatrium-hemisuccinat von Chloramphenicol hinsichtlich der Blutwerte und hinsichtlich der therapeutischen Aktivität hervor.

1. Bestimmung der Blutwerte

Man verabreicht auf intravenösem Weg an Hunde die zu untersuchenden Produkte in einer Dosis von 20 mg/kg. Man bestimmt die Blutwerte von Chloramphenicol in bestimmten Zeitabständen nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produkts. Dabei werden folgende Resultate erhalten:

Untersuchtes Produkt

Blutwerte in )'g/ml Chloramphenicol in der Zeit von 0 Std. 15 Min.
bis 5 Std. 30 Min. nach der Behandlunu

0 Std. 0 Std. 15 Min. 30 Min.

Std.

2 Std.

3 Std.

4 Std.

5 Std.
30 Min.

Mononatriumsalz des O-3-Monophosphats des 7,45 4,7 D-Threo-1-p-nitropheny 1-2-dichlorace tarn idopropan-l,3-dio!s

Mononatriumhemisuccinat von Chlor- 2.95 2,7

amphenicol

4,25

1,40

1,15

<0,66

2. Aktivität in vivo bei einer künstlich
hervorgerufenen Infektion

Durch Einimpfung einer pathogenen Kultur von Pseudomonas aeruginosa verursacht man eine künstliche Infektion bei der Maus (Gruppen von 10 Tieren für jede Dosis). Man verabreicht jeder Zehnergruppe subkutan eine einzige Dosis des zu untersuchenden Produkts. Man vergleicht die Aktivität (ausgedrückt in prozentualer anti-infektiöser Aktivität) verschiedener Dosen des Mononatriumsalzes des O-3-Monophosphats des D-Threo-l-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-diols und die Aktivität gewichtsmäßig entsprechender Dosen an Mononatrium-hemisuccinat von Chloramphenicol. Dabei ergeben sich folgende Resulta-

bJ

Verabreichte Substanz	Einheitsdosis	Anti-infek
	pro Maus	tiöse
		Aktivität
	(mg)	(%)
Mononatriumsalz des	3,96	60
O-3-Monophosphats des	2,64	43
D-Threo-1-p-nitrophenyl-	1,32	12
2-dichloracetamido-
propan-l,3-diols
Mononatrium-hemi-	4,08	40
succinat von Chlor	2,72	40
amphenicol	1,36	10

b h8

Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter veranschaulichen.

Beispiel

Mononatriumsalz des O-3-Monophosphats des

D-lhrco-1 -p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diols

Stufe A

Phosphat von O-3-[D-lhreo-1 -p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol] und von DibenzyI

In 65 cm' Pyridin werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit 32,35 g D-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dichloracelamidopropan-l^-diol aufgelöst, die erhaltene r, Lösung wird auf -25^CC abgekühlt und im Verlauf von 35 Minuten werden 36,5 g Dibenzylchlorphosphonat eingeführt (das Produkt ist unter Anwendung des Verfahrens von Kenner, Todd und Weymouth, J. Chem. Soc S. 3675 [1952] hergestellt), wobei die «t Temperatur des Reaktionsmediums bei -25°C gehalten wird. Dann wird noch 2 Stunden bei - 10^cC gerührt, es wird Wasser zugegeben, gerührt, dann wird in eine Mischung aus wäßriger konzentrierter Chlorwasserstoffsäurelösung und Eis gegossen. Der gebildete r, Niederschlag wird durch Absaugen isoliert, in Essigsäureäthylester gelöst, die erhaltene organische Lösung wird nacheinander mit einer verdünnten wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser >,u gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet und dann bei vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. So isoliert man 69,1 g rohes Phosphat von O-3-(D-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol] und von Dibenzyl, das man für die nächste ·/, Stufe verwendet.

Eine Probe dieses Produkts wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt; «x? = +1^C ± 1,5" (c = 0,6%, Chloroform).

Analyse für: C₂OH₂₅Cl₂N₂PO* = 583,36:

Ber.: C 51,47, H 4,32, Cl 12,16, N 4,8, P 5,3%;
gef.: C 51,4, H 4,4, Cl 12,2, N 4.6, P 5,3%.

U.V.-Spektrum (Äthanol):

Infl.bei265mu, t = 9450

Max. bei 269-27OmU. t = 9975
Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B

O-3-Monophosphat des D-ihreo-1-p-Nitrophcnyl-2-aminopropan-l,3-diols

In 210 cm^! I-n wäßrige Schwefelsäurelösung werden unter Durchleitung von Stickstoff 69,1 g rohes Phosphat von 0-3-[D-threo-1-pNitrophenyl-2-dichloracetarnidopropan-1.3-diol] und von Dibenzyl eingebracht, das Reaktionsmedium wird zum Rückfluß erhitzt und 8 Stunden am Rückfluß gehalten. Eis wird abgekühlt, der gebildete Benzylalkohol wird abdekaniiert, die wäßrige Phase wird mit Äthyläther extrahiert, es werden 570 _Lm '■ einer wäßrigen 0,367 n-Bariumhydroxydlösurig zugegeben, um auf diese Weise die Schwelelsäure genau zu neutralisieren, das gebildete Bariumsulfat wird durch Filtrieren entfernt und das Fillrat wird bei vermindertem Druck auf ein geringes Volumen konzentriert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und es werden 24,4 g rohes O-3 Monophosphat de. D ihreo-1-p Nitrophenyl-2 aminopropan-1.3 diols mit

einem F. = über 280'·C erhalten, das für die folgende Stufe verwendet wird.

Die Hydrolyse bei den gleichen Bedingungen wie oben beim reinen Benzylderivat liefert ein reineres Produkt mit einem V.= über 280'·¹C, ocd — +6,5'' ± 1,5'" (c = 1%, in Natriumhydroxyd).

Analyse TUrCvH_nN₂PO₇ = 292,17; Ber.: C 36,99, H 4,48, N 9,59%; gef.: C 37,4, H 4,6, N 9,2%.

U.V.-Spektrum (Äthanol).

Max. bei 270 bis 271 πιμ, t => 9380

Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C

Dicalciumsalz des O-3-Monophosphals des D-threol-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-

1,3-diols

In eine Mischung von 315 cm¹ Methanol und 21 crn' Triäthylamin bringt man 21,2 g rohes O-3-Monophosphat des D-threo-l-p-Nilrophenyl-2-aminopropan-1,3-diols, rührt und entfernt durch Filtrieren die unlöslich bleibenden Bestandteile. Zum Filtrat gibt man 70 cm¹ Dichloressigsäuremethylester, bringt die Reaktionslösung zum Rückfluß und hält 1 Stunde und 30 Minuten am Rückfluß, kühlt ab und konzentriert bei vermindertem Druck zur Trockne. Zum Rückstand gibt man Wasser und stellt den pH des Mediums durch Zugabe von Triäthylamin auf 8,0 ein. Die wäßrige alkalische Phase, wird mit Äther extrahiert, in die wäßrige Phase gibt man 102% der theoretischen Menge an Calciumchlorid Dihydral in Form einer wäßrigen Lösung. Der gebildete Niederschlag wird durch Absaugen isoliert und nach dem Trocknen werden 17,4 g des Dicalciumsalzes des O-3-Monophosphats des D-ihreo-1-p-Nitropheny!-2-dichloracetamidopropan-1,3-diols mit einem F.= über 280^gC, λ? = +22^q (c = 0_r5%, Aceton) erhalten.

Analyse für C_nHuCI₂N₂POtCa = 441,19: Ber.: C 29,94. H 2.51, N 6,35 Cl 16,07%; gef.: C 29,7, H 2,7, N 6,0, Cl 15,7%.

Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe D

Mononatriumsalz des O-3-Monophosphats des

D-threo·
i-p-nitrophenyl^-dichloracelamidopropan-i.'i-diols

In eine Mischung von 47 cm' einer 3-n wäßriger .Schwefelsäurelösung und 250Cm' Essigsäurcäthylcstei werden 31 g Dicalciumsalz des O-3-Monophosphats de<

-λ D-threo- l-pNitrophenyl^-dichloraeetamidopropan-1,3-dioIs eingebracht und die erhaltene Suspension wire mehrere Minuten stark gerührt. Das gebildete Calcium sulfat wird durch Filtrieren entfernt, die organisch« Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, die waßrigi

") Phase wird mit Essigsäureäthylesicr extrahiert, du Extrakte werden mit der organischen Hauptphasi vereinigt, die erhaltene organische Lösung wird mi Salzwasser gewaschen, getrocknet und bei verminder tem Druck zur Trockne konzentriert, wobei man da •,O-3-Monophosphat des D-threo-l-pNitrophenyl 2 dichloracetamidopropan-1,3-diols erhalt.

Das Produkt wird in 300 cm¹ Wasser gelost, es wir« Tierkohle zugegeben, filtriert, der pH dc, I iltrats wir«

b 68

ίο

\ΰ

durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gef.:

auf pH 3,8 eingestellt, es wird aufs neue Tierkohle C 31,0, H 3,0,

zugegeben, filtriert und dann wird das Wasser bei vermindertem Druck bei tiefer Temperatur verdampft,

d. h. durch Gefriertrocknung. ■>

Man erhält so 21,8 g des Mononatriumsalzes des O-3-Monophosphats des D-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-l^-cliols mit einem F.= ungefähr 160⁰Ca? = +5,5Vc= 1%, Wasser).

Das Produkt ist in Wasser sehr löslich, in Alkohol und κι Aceton löslich und in Äther unlöslich.

Analyse für Ci₁HuCl₂N₂PO₈Na = 425,12: Ber.:
C 31,08, H 2,84, Cl 16,68, N 6,6, Na 5,4%; ι -,

Cl 16.5, N 6,3, Na 5,25%.

U.V.-Spektrum (Äthanol):
A_mav. = 274 ηιμ, ε = 9480

Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.

In der gleichen Weise wie oben beschrieben wird auch das Monolithiumsalz des O-3-Monophosphats des D-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diols mit einem F. = ungefähr 195⁰C und das Monokaliumsalz des O-3-Monophosphats des D-threo-

1 -p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diols mit einem F. = ungefähr 150⁰C hergestellt.

Auch diese Produkte sind in der Literatur nicht beschrieben.

Claims

b Patentansprüche:

1. O-3-Monophosphate der D-threo-1-p-X-Phenyl-2-di-chloracetamidopiupan-l,3-diole mit der allgemeinen Formel 1:

NHCOCHCi₂ OH