DE964599C - Verfahren zur Herstellung von blutgerinnungshemmenden Stoffen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von blutgerinnungshemmenden StoffenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
- C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
- C07D311/46—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring
- C07D311/48—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring with two such benzopyran radicals linked together by a carbon chain
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Description
AUSGEGEBEN AM 23. MAI 1957
Es ist bekannt, daß das 3,3'-Methylen-bis-(4-oxycumarin)
die Blutgerinnungszeit verlängert; diese Verbindung hat also bei der Behandlung und gegebenenfalls der Prophylaxe von Thrombose
eine klinische Bedeutung bekommen. Diese stark wirksame Verbindung aus der Reihe der
Dicumarine zeigt aber den Nachteil, daß der Effekt erst ziemlich lange nach Verabreichung, im Laufe
von zwei Tagen, bemerkbar wird und daß die Wirkung nach Einstellung der Verabreichung noch
ziemlich lange fortdauern kann.
Man hat infolgedessen nach Derivaten des 3,3'-Methylen-bis-(4-oxycumarins) gesucht, bei
denen die Wirkung schneller eintritt und die Blutgerinnungszeit nach Beendigung der Verabreichung
schneller auf das normale Niveau zurückgeht. Als solche sind beschrieben worden: 3, 3'-Äthyliden-bis-(4-oxycumarin)
von F an ti und Nance (vgl. Med, Journ. Austral., 34, 133 [1947]);"
3,3'-Methylen-bis-(3,4-dihydro-4-oxycumarin) von Eriks en und Mitarbeitern (vgl. Acta Pharmacol.
Toxicol., i, 379 [1945], sowie die veröffentlichte niederländische Patentanmeldung 124 148);
3,3'-Carbäthoxymethylen-bis-(4-oxycumarin) von R ei η is und Kubik (vgl. Schweiz. Med. Wochenschrift,
[1948], 785), sowie von Kaulla und
709 522/177
Pulver (ebenda, [1948], 807 und 956) und Delia
Santa (ebenda, [1949], 195)·
Obwohl das 3, 3'-Äthyliden-bis-(4-oxycumarin)
nicht so persistierend wirkt wie das Dicumarol, hat es doch den Nachteil, ähnlich wie das
Dicumarol erheblich zu kumulieren. Offenbar ist die Nachwirkungsperiode noch immer zu lang.
Es wurde nun gefunden, daß 3, 3'-Alkoxyäthyliden-bis-(4-oxycumarine)
der allgemeinen Formel
OH
CH2OR
OH
in der R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, stark wirksame Verbindungen mit kürzerer Nachwirkungsperiode
sind und infolgedessen bei täglichen Dosen keine kumulative Wirkung haben. Diese
Alkoxyderivate des 3, 3'-Methylen-bis-(4-oxycumarins)
werden erfindungsgemäß erhalten durch Umsetzen von 4-Oxycumarin mit Aldehyden der
allgemeinen Formel ROCH2-CHO, in der R
eine niedrige Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgroppe, Äthylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropyigruppe,
n-Butylgruppe oder Isobutylgruppe darstellt, oder deren Acetalen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel ROCH2-CHO fallen bei ihrer Herstellung in
Form ihrer Acetale an, die so, wie sie anfallen, mit 4-Oxycumarin umgesetzt werden können.
0,2MoI reines 4-Oxycumarin werden mit 100 ecm
96%dgem Äthanol erwärmt; die erhaltene Lösung wird in 41 warmen Wassers gegossen. Geht man
von einem technischen Produkt aus, so soll das Erhitzen so lange durchgeführt werden, bis die
braunen Verunreinigungen ausgeflockt sind, wonach man die noch warme Lösung filtriert.
Die erhaltene wäßrige Lösung wird unter Durchleiten eines inerten Gases in einem Kolben unter
Rückfluß gekocht, und im Laufe von 15 Minuten werden 0,11 Mol Methoxyacetaldehydacetal hinzugetropft.
Das erhaltene 3,3'-Methoxyäthyliden-bis-(4-oxycumarin) setzt sich meist in flüssiger Form ab.
Man setzt das Kochen unter Durchleiten eines inerten Gases noch einige Zeit fort und läßt die
Reaktionsmasse dann bis zum nächsten Tag stehen. Das Reaktionsprodukt wird als viskose Masse erhalten,
die teilweise fest sein kann.
Das Rohprodukt wird nach Abtrennung· aus 96°/oigem' Äthanol umkristallisiert. Die gewünschte
Verbindung kristallisiert mit 1 Mol Äthanol. Der Schmelzpunkt im offenen Kapillarröhrchen wird
dadurch nicht beeinflußt und beträgt 156 bis 1570.
In ganz analoger Weise erhält man andere Derivate, wenn man statt Methoxyacetaldehydacetal
andere Alkoxyacetaldehydacetale verwendet. So werden z. B. erhalten: die Äthoxyverbindung,
F. 164 bis i66°; die n-Propoxyverbindung, F. 124
bis 1260; die Isopropoxyverbindung, F. 169 bis
1700; die n-Butoxyverbindung, F. 127 bis 1290,
und die Isobutoxyyerbindung, F. 150 bis 151,5°.
Alle angegebenen Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Schmelze dieser Verbindungen ist trübe
und wird klar, wenn man einige Grade höher erhitzt.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von blutgerinnungshemmenden
Stoffen durch Umsetzung von 4-Oxycumarin mit Aldehyden bzw. deren Acetalen, dadurch gekennzeichnet, daß als
Aldehyde Verbindungen der allgemeinen Formel ROCH2-CHO, in der R eine niedrige
Alkylgruppe bedeutet, bzw. deren Acetale verwendet werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Umsetzung durch Erhitzen unter Rückfluß, vorzugsweise unter Durchleiten eines inerten Gases, durchgeführt
wird.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,
Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,
4. Auflage, Bd. 19 (1934), S. 197.
© 609 736/377 12.56 (709 522/177 S. 57)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
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