DE964599C - Verfahren zur Herstellung von blutgerinnungshemmenden Stoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von blutgerinnungshemmenden Stoffen

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DE964599C
DE964599C DEN7892A DEN0007892A DE964599C DE 964599 C DE964599 C DE 964599C DE N7892 A DEN7892 A DE N7892A DE N0007892 A DEN0007892 A DE N0007892A DE 964599 C DE964599 C DE 964599C
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oxycoumarin
acetals
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bis
aldehydes
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DEN7892A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/46—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring
    • C07D311/48—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring with two such benzopyran radicals linked together by a carbon chain

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Description

AUSGEGEBEN AM 23. MAI 1957
Es ist bekannt, daß das 3,3'-Methylen-bis-(4-oxycumarin) die Blutgerinnungszeit verlängert; diese Verbindung hat also bei der Behandlung und gegebenenfalls der Prophylaxe von Thrombose eine klinische Bedeutung bekommen. Diese stark wirksame Verbindung aus der Reihe der Dicumarine zeigt aber den Nachteil, daß der Effekt erst ziemlich lange nach Verabreichung, im Laufe von zwei Tagen, bemerkbar wird und daß die Wirkung nach Einstellung der Verabreichung noch ziemlich lange fortdauern kann.
Man hat infolgedessen nach Derivaten des 3,3'-Methylen-bis-(4-oxycumarins) gesucht, bei denen die Wirkung schneller eintritt und die Blutgerinnungszeit nach Beendigung der Verabreichung schneller auf das normale Niveau zurückgeht. Als solche sind beschrieben worden: 3, 3'-Äthyliden-bis-(4-oxycumarin) von F an ti und Nance (vgl. Med, Journ. Austral., 34, 133 [1947]);" 3,3'-Methylen-bis-(3,4-dihydro-4-oxycumarin) von Eriks en und Mitarbeitern (vgl. Acta Pharmacol. Toxicol., i, 379 [1945], sowie die veröffentlichte niederländische Patentanmeldung 124 148); 3,3'-Carbäthoxymethylen-bis-(4-oxycumarin) von R ei η is und Kubik (vgl. Schweiz. Med. Wochenschrift, [1948], 785), sowie von Kaulla und
709 522/177
Pulver (ebenda, [1948], 807 und 956) und Delia Santa (ebenda, [1949], 195)·
Obwohl das 3, 3'-Äthyliden-bis-(4-oxycumarin) nicht so persistierend wirkt wie das Dicumarol, hat es doch den Nachteil, ähnlich wie das Dicumarol erheblich zu kumulieren. Offenbar ist die Nachwirkungsperiode noch immer zu lang.
Es wurde nun gefunden, daß 3, 3'-Alkoxyäthyliden-bis-(4-oxycumarine) der allgemeinen Formel
OH
CH2OR
OH
in der R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, stark wirksame Verbindungen mit kürzerer Nachwirkungsperiode sind und infolgedessen bei täglichen Dosen keine kumulative Wirkung haben. Diese Alkoxyderivate des 3, 3'-Methylen-bis-(4-oxycumarins) werden erfindungsgemäß erhalten durch Umsetzen von 4-Oxycumarin mit Aldehyden der allgemeinen Formel ROCH2-CHO, in der R eine niedrige Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgroppe, Äthylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropyigruppe, n-Butylgruppe oder Isobutylgruppe darstellt, oder deren Acetalen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel ROCH2-CHO fallen bei ihrer Herstellung in Form ihrer Acetale an, die so, wie sie anfallen, mit 4-Oxycumarin umgesetzt werden können.
Beispiel
0,2MoI reines 4-Oxycumarin werden mit 100 ecm 96%dgem Äthanol erwärmt; die erhaltene Lösung wird in 41 warmen Wassers gegossen. Geht man von einem technischen Produkt aus, so soll das Erhitzen so lange durchgeführt werden, bis die braunen Verunreinigungen ausgeflockt sind, wonach man die noch warme Lösung filtriert.
Die erhaltene wäßrige Lösung wird unter Durchleiten eines inerten Gases in einem Kolben unter Rückfluß gekocht, und im Laufe von 15 Minuten werden 0,11 Mol Methoxyacetaldehydacetal hinzugetropft.
Das erhaltene 3,3'-Methoxyäthyliden-bis-(4-oxycumarin) setzt sich meist in flüssiger Form ab. Man setzt das Kochen unter Durchleiten eines inerten Gases noch einige Zeit fort und läßt die Reaktionsmasse dann bis zum nächsten Tag stehen. Das Reaktionsprodukt wird als viskose Masse erhalten, die teilweise fest sein kann.
Das Rohprodukt wird nach Abtrennung· aus 96°/oigem' Äthanol umkristallisiert. Die gewünschte Verbindung kristallisiert mit 1 Mol Äthanol. Der Schmelzpunkt im offenen Kapillarröhrchen wird dadurch nicht beeinflußt und beträgt 156 bis 1570.
In ganz analoger Weise erhält man andere Derivate, wenn man statt Methoxyacetaldehydacetal andere Alkoxyacetaldehydacetale verwendet. So werden z. B. erhalten: die Äthoxyverbindung, F. 164 bis i66°; die n-Propoxyverbindung, F. 124 bis 1260; die Isopropoxyverbindung, F. 169 bis 1700; die n-Butoxyverbindung, F. 127 bis 1290, und die Isobutoxyyerbindung, F. 150 bis 151,5°.
Alle angegebenen Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Schmelze dieser Verbindungen ist trübe und wird klar, wenn man einige Grade höher erhitzt.

Claims (4)

PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung von blutgerinnungshemmenden Stoffen durch Umsetzung von 4-Oxycumarin mit Aldehyden bzw. deren Acetalen, dadurch gekennzeichnet, daß als Aldehyde Verbindungen der allgemeinen Formel ROCH2-CHO, in der R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, bzw. deren Acetale verwendet werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung durch Erhitzen unter Rückfluß, vorzugsweise unter Durchleiten eines inerten Gases, durchgeführt wird.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,
4. Auflage, Bd. 19 (1934), S. 197.
© 609 736/377 12.56 (709 522/177 S. 57)
DEN7892A 1952-10-15 1953-10-15 Verfahren zur Herstellung von blutgerinnungshemmenden Stoffen Expired DE964599C (de)

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US3358031A (en) * 1966-02-09 1967-12-12 Monsanto Co Substituted benzylidene cyclohexanediones

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