DE2237078C2 - 3-(6-Mathoxy-2-naphthyl)-2-(2-tetrahydrofur- furyl)-propionsäure-2-N,N-diäthylaminoäthylester, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

3-(6-Mathoxy-2-naphthyl)-2-(2-tetrahydrofur- furyl)-propionsäure-2-N,N-diäthylaminoäthylester, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2237078C2
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Etienne Charbonnieres-les-Baine Szarvase
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Merck Sante SAS
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LIPHA SAS
LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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Description

und dessen therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen >o nach Anspruch !, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(2-tetn>hydrofurfuryl)-propionsäure mit 2-N,N-DiäthylaminochIoräthan in Gegenwart von Alkali kondensiert und gegebenenfalls den erhaltenen Ester in ein therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimitte! enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen.
Einige Aminoester. die sich von der 3-(l-Naphthyl)-2-(2-ietrahydrofurfuryl)-propionsäure ableiten und gefäßerweiternde sowie krampflösende Eigenschaften besitzen, sind aus der DE-PS 12 37 136, der DE-PS 14 93 912, der FR-PS 13 63 948 und der FR-PS 3843M bekannt. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen sind aus der FR-PS 12 89 597 bekannt.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand nun darin, gefäßerweiternde Verbindungen zu bekommen, die gleichzeitig blutgerinnungshemmende Eigenschaften haben, was in vielen Anwendungsfällen von Vorteil ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine solche Eigenschaftskombination besitzen, sind 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(2-tetrahydrofurfuryl)-propion- säure-2-N,N-diäthylaminoäthylesterder Formel
H1CO
CH2-CH-CO2-CH2CH2-N
CH2 C2H5
C,H5
und dessen therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Diese Verbindungen besitzen gefäßerweiternde cerebrale Wirkung, die nicht von Blutdrucksenkung begleitet ist, wie im Falle von Papaverin,- und blutgerinnungshemmende Wirkung.
Sie können beispielsweise in Form von Tabletten, Gelees oder injizierbaren Lösungen verabreicht werden. Die Tagesdosis beim Menschen liegt bei etwa 150 bis 300 mg/kg Körpergewicht.
Diese Verbindungen kann man in der Weise herstellen, daß man in an sich bekannter Weise 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(2-tetrahydrofurfuryl)-propionsäure mit 2-N,N-Diäthylaminochlor5than in Gegenwart von Alkali kondensiert und gegebenenfalls den erhaltenen Ester in ein therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Zur Herstellung der Oxalsäuren Salze wird der
Aminoester mit Oxalsäure in Acetonlösung ausgesalzt. Die 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(2-tetrahyd,rofurfu-
ryl)-propionsäure erhält man aus dem entsprechenden ho Malonsäureester mit niedermolekularen Estergruppen
durch Verseifung und Kohlensäureabspaltung mittels
Alkali in Gegenwart eines Alkohols, vorzugsweise
Benzylalkohol.
Dieser Malonsäureester selbst wird durch Umsetzung eines NatriumaJkoholates mit (2-Tetrahydrofurfuryl)-
malonsäureäthylester und anschließende Kondensation
des erhaltenen Natriumderivates mit 6-Methoxy-2-
chlormethylnaphthalin erhalten.
Beispiel
3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(2-tetrahydrofurfuryl)-propionsäure 2-N,N-diä'thylamüioäthyIester
H3CO
CHj-CH-CO2CH2-CH2-N
CH,
C2H5
C2H5
C23H35NO4
M =413,53
Man löst 18 g (0,0575 Mo!) 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(2-tetrahydrofurfuryl)-propionsäure in 80 ml Isopropanol und versetzt mit 5 g (0,036 Mo!) trockenem Kaliumcarbonat und dann mit einer Lösung von 8 g (0,053 Mol) 2-N,N-Diäthylaminochloräthan in 30 ml Isopropanol. Hierauf erhitzt man 10 Stunden unter Rückfluß und dampft dann das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure aufgenommen. Man wäscht die saure Lösung mit Benzol, nimmt sie mit verdünnter Natronlauge wieder auf und extrahiert mit Äther. Durch Destillation des ätherischen Extraktes erhält man 10,5 g der Titelverbindung in Form eines Öles von KpI-36 230 bis 235°C. Die Ausbeute beträgt 44% der Theorie (theoretische Ausbeute 23,8 g).
Nach einer zweiten Destillation erhält man die Verbindung von
p
Infrarotspektrum: CO bei 1730 cm -'
Oxalsaurtj Salz
1,3 g (0,01 Mol) Oxalsäurebihydrai in 10 ml Aceton werden mit 4,1 g (0,01 Mol) des oben erhaltenen Esters in 10 ml Aceton versetzt. Nach einem Tag Stehen im Kühlschrank wird abgesaugt. Man erhält 5 g (quantitativ) des Oxalsäuren Salzes von F 102 bis 1040C. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat und Hexan schmilzt die Verbindung bei 102 bis 1030C.
Säurezahl berechnet
gefunden
Gewichtsanalyse in %, berechnet für C27H37NO8:
223
220
Berechnet:
gefunden:
C 64,40, H 7,40,
C 64,42, H 7^8,
N 2,78;
N 2,77.
(theoretische Ausbeute 79 g), nach Umkristallisieren aus HixanF = 63-65°C.
41,4 g (0,1 Mol) dieses Malonsäureäthylesters, 13,2 g (0,2 Mol) 85%ige Kalilauge und 200 ml Benzylalkohol werden 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach 45minütigem Erhitzen bildet sich schon eine reichliche Ablagerung von Kaliumsalz. Der Benzylalkohol wird im Vakuum abgedampft, und das verbleibende Kaüurnsalz wird in Wasser aufgelöst Die wäßrige Lösung wird mit Benzol und dann mit Äther gewaschen, darauf wird mit Salzsäure angesäuert. Es erfolgt eine Freisetzung von Kohlensäuregas. Nach Schaben mit einem Glasstab kristallisiert das Produkt. Man reinigt es, indem man es mit Äther extrahiert Nach Trocknung der organischen Schicht und Eindampfung zur Trockne läßt man den öligen Rückstand in 100 ml siedendem Diisopropyläther
y) kristallisieren. Ausbeute 20 g = 64% (theoretische Ausbeute 31,4 g), nach zweimaligem Umkristallisieren aus 20 ml Hexan und 70 ml Diisopropyläther: F=117-119°C.
Säurezahl berechnet 178
gefunden 174
Infrarotspektrum: CO bei 1720 cm-'
Gewichtsanalyse in %, berechnet für C19H22O4:
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(2-tetrabydrofurfuryl)-propionsäure wurde folgendermaßen hergestellt: 11 g(0,22 Mol) Natriummethylat werden in 100 ml Äthylcarbonat suspendiert und mit 46 g (0,191 Mol) (2-Tetrahydrofurfuryl)-malonsäureäthylester versetzt Die exotherme Reaktion läßt die Temperatur auf 400C ansteigen. Hiernach erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß und setzt dann 40 g (0,194 Mol) 6-Methoxy-2-chlormethylnaphthalin gelöst in 140 ml Äthyicarbonat zu. 16 Stunden erhitzt man unter Rückfluß, Das gebildete Natriumchlorid wird durch Wasserzusatz aufgelöst Die abgegossene organische Schicht wird mit Wasser nochmals gewaschen. Nach Trocknung und Abdampfung des Lösungsmittels erhält man einen öligen Rückstand, den man in einer Mischung von 500 ml Wuier und 125 ml Alkohol aufnimmt. Nach Abkühlung saugt man die gelben Kristalle von a-(6-Metho«y-2-nwthylnaphthyl)-«-(2-tetrahydrofurfU" ryl)-malontlurelthyle*ter ab. Ausbeute 61,4 g = 77,5%
Berechnet: gefunden:
C 72,60
C 72,56
H 7,05
H 7,08
Pharmakologische Versuche
Die Wirkung auf die Dehnung der peripheren Gefäße wurde mittels Femoralrotametrie (Blutströmungsmenge in der Arterie) am Hund untersucht. Als Vergleichsverbindung wurde das bekannte saure Oxalat von
3-(1 -Naphthyl)-2-tetrahydrofurfurylpropionsäure-2-diäthylaminoäthylester verwendet. Dessen Aktivitätskoeffizient wurde willkürlich mit 100 festgelegt.
Die Aktivität des im vorangehenden Beispiel hergestellten Oxalsäuren Salzes von 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(2-tetrahydrofurfuryl)-propionsäure-2-N-
diäthylaminoäthylester bei Femoralrotametrie ist 96%. DL50(peroral bei Mäusen) ist 2000 mg/kg.
Zur Bestimmung der blutgerinnungshemmenden Wirkung wurde das oxalsäure Salz des 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(2-tetrahydrofurfuryl)-propionsäure-2-NlN-diäthylaminoäthylesters mit Acetylsalicylsäure verglichen. Die Hemmaktivität wurde mit Hilfe von Kaninchenblut bestimmt.
Das Blut wurde der mittleren Ohrarterie entnommen und mit einem Volumenteil je neun Volumenteile Blut Natriumzitratlösung versetzt. Sodann wurde bei +40C während drei Minuten mit 1000 Umdrehungen je Minute zentrifugiert Man erhielt so ein blutblättchen-
reiches Plasma.
Die Gerinnung wurde durch Kollagen bewirkt Es wurde eine Lösung von 1/10 einer Lösung von Kollagen in Michaelis-Puffer verwendet
Die angewendete Methode zur Messung des gerinnungshemmenden Effektes ist von Born in Quantitative Investigation into the Aggregation of Blood Platelets« — J. of Physiology, Seite 67 (1962) beschrieben.
In die Meßküvette wurden folgende Substanzen eingeführt:
Blutplättchenreiches Plasma 0,4 ml
Testlösung 0,1 ml
Kollagenlösung 100 μΙ
Die Konzentration der zu untersuchenden Testverbindungen lagen zwischen 500 mcg/ml und 5 mcg/ml und gestatteten so eine Bestimmung der kleinsten aktiven Dosis.
Bei diesem klassischen Test wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Tesiserbindung
kleinste blu'.gerinnungshemmende Dosii
iu Acetylsalicylsaure 250 meg ml
Oxalsaures Salz des erfindungsgcmäDcn Esters 25 meg. ml
Der erfindungsgemäße Ester ist lOmal so aktiv bei der Blutgerinnungshemmung wie die Vergleichsubstanz Acetylsalicylsaure.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1.3-(6-Methoxy-2-naphthy!)-2-(2-tetrahydrofurfuryl)-propion-säure-2-N,N-diäthylaminoäthylester der Formel
    H3CO
    Λ—CH1-CH-CO2-CH2CH5-N
    C,H5
    CH,
DE2237078A 1971-07-29 1972-07-28 3-(6-Mathoxy-2-naphthyl)-2-(2-tetrahydrofur- furyl)-propionsäure-2-N,N-diäthylaminoäthylester, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2237078C2 (de)

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