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Verfahren zur Herstellung substituierter Brenztraubensäuren
Die ie-vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung subscituierter Brenz- ttaubenswuten.
Es wurde gefunden, dass die nach bekannten Methoden herstellbaren Kondensationsprodukte phenolischer Aldehyde mit Hydantoin der all- gemeinen Formel :
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worin R'einen Atomaten oder Heterocyclus, der freie oder alkalilabil substituierte Hydroxylgruppen, gegebenenfalls neben anderen Substituenten, wie z. B. Halogen, Nitro-, Alkyloder Alkoxygruppen, trägt, bedeutet, durch die Einwirkung konzentrierter wässeriger Alkalien quantitativ in die ntsprechenden substiuietten Brenztraubensäuren der allgemeinen Formel : R-CHa-CO-COOH, worin R einen Aromaten oder Heterocyclus, der freie Hydroxylgruppen, gegebenenfalls neben andern Substituenten, wie z. B.
Halogen, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen trägt, bedeutet, gespalten werden, wobei als einzige Nebenprodukte Kohlendioxyd und Ammoniak gebildet werden. Sind an Stelle der freien Hydroxylgruppen am Rest R'des substituier- ten Hydantoins dort akalilabil substituierte Hydroxylgruppen vorhanden, so wird während der Reaktion der Substituent durch die Einwirkung des Alkali abgespalten. Als spaltendes Agens findet vorzugsweise 40% igue wässerige Natronlauge bei erhöhter Temperatur Verwendung ; der Einsatz von Alkalien niederer Konzentration erfordert eine längere Reaktiondauer.
Dieses Verfahren führt teilweise auch zu neuen Verbindungen.
Die nach diesem Verfahren ausschliessliche Bildung der substituierten Brenztraubensäure steht im Gegensatz zur bisherigen Ansicht, wonach bei Anwendung von konzentriertem Alkali (stärker als 5 %) auf in Stellung 5 substituierte Hydantoine die Bildung oer entsprechenden Arylbrenztraubensäuren gänzlich verhindert wird ; vielmehr soll hiebei vorwiegend Oxalsäure und der entsprechende Kohlenwasserstoff neben andern Zersetzungsprodukten entstehen.
(H. R. Henze, W. B. Eppright und M. A.
Withney, J. Amer. Chem. Soc. 62, 565 [1940]). Diese Autoren stellten ferner fest, dass dieselbe Spaltung auch bei den substituierten Brenztraubensäuren selbst eintritt, falls diese mit konzentrierten Alkalien erhitzt werden. Es wurden hiebei jedoch keine mit freien phenolischen Hydroxylgruppen substituierten Brenztraubensäuren in den Bereich der Untersuchungen gezogen.
Der Gegenstand vorliegender Erfindung beruht jedoch auf der Anwendung der Erkenntnis, dass bei Anwesenheit freier phenolischer Gruppen, die gegebenenfalls erst im Verlaufe der Reaktion freigelegt werden, die Spaltung derartiger Hydantoine ausschliesslich unter Bildung der entsprechenden substituierten Brenztraubensäuren erfolgt. Das Fehlen von nicht flüchtigen Nebenprodukten erleichtert die Reindarstellung dieser an sich zersetzliche Verbindungen, an denen im Verlauf langwieriger Reinigungsoperationen oft beträchtliche Verluste eintreten können. Die erzielten Ausbeuten sind daher sehr hoch und übertreffen durchwegs die Ausbeuten bekannter Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung phenolischer Arylbrenztraubensäuren (z.
B. der 4-Hydroxy-phenylbrenztraubensäure) besitzen die Nachteile, dass 1. im Fall der Spaltung der Hippursäureazlak- tone die Abtrennung der gleichzeitig ent- stehenden Benzoesäure schwierig und mit grossen Verlusten an den zersetzliche Aryl- brenztraubensäuren verbunden ist (0. Neu- bauer und K. Fromherz, Hoppe-Seylers Z. f. physio. Chem. 70,339 [1911]), 2. im Fall der Spaltung der Acetursäureazlak- tone, die an sich nur in mässiger Ausbeute gebildet werden, diese unvollständig ist und ebenfalls zu Zersetzungen führt (J. A. Saul und V. M. Trikojus, Biochem. J. 42,80 [1948]), und 3. die Spaltung der 3-Phenyl-hydantoine die
Abtrennung des gleichzeitig entstehenden
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Phenylharnstoffes notwendig macht (M. Berg- mann und D.
Delis, Liebigs Ann. 458, 76 [1927]).
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind Zwischenpro- dukte für die Herstellung physiologisch aktiver Substanzen, insbesondere von Heilmitteln, stellen z. B. Stoffwechselzwischenprodukte dar und dienen als Grundlage zur Herstellung von Präparaten zur Leberfunktionsprüfung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie einschränken zu wollen.
Beispiel l : l Teil 5- (4'-Acetoxy-benzal)- hydantoin wird mit 20 Teilen 40%iger wässe- riger Natronlauge 3 Stunden im Stickstoffstrom zum Sieden erhitzt, unter Kühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und erschöpfend mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Äthers wird die 4-Hydroxyphenylbrenztraubensäure in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten.
Fp. zirka 2100 C (Zersetzung).
Das bisher nicht bekannte Ausgangsprodukt für diese Synthese, das 5- (4'-Acetoxy-benzal) - hydantoin (Fp. 2360 C) wird nach dem üblichen Verfahren durch Kondensation von 4-Hydroxybenzaldehyd mit Hydantoin mittels Natriumacetat und Essigsäureanhydrid hergestellt.
In gleicher Weise erhält man : aus 5- (4'-Hydroxy-benzal) -hydantoin, welches bekannterweise durch Kondensation von 4-Hydroxy-benzaldehyd mit Hydantoin mittels Piperidin herstellbar ist, die 4-Hydroxyphenylbrenztraubensäure, Fp. zirka 2100 C (Zersetzung), Ausbeute praktisch quantitativ ; aus 5- (3', 4'-Diacetoxy-benzal)-hydantoin, welches in bekannter Weise aus Protokatechualdehyd und Hydantoin mittels Natriumacetat und Essigsäure erhalten wird, die 3, 4-Dihydroxy-phenylbrenztraubensäure vom Fp. 1900 C
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beute.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung substituierter Brenztraubensäuren der allgemeinen Formel : R-CH2-CO-COOH, wobei Reinen Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet, der eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen, gegebenenfalls neben andern Substituenten, wie Halogen, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen trägt, dadurch gekennzeichnet, dass die in 5-Stellung substituierten Hydantoine der allgemeinen Formel :
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in welcher R'einen Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet, der eine oder mehrere freie oder alkalilabil substituierte Hydroxylgruppen, gegebenenfalls neben andern Sustituenten, wie Halogen, Nitro-, Alkyl-oder Alkoxygruppen, trägt, der Einwirkung konzentrierter wässeriger Alkalien, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, unterworfen werden.