DE2513842A1 - 3-amino-dihydrothiophenon-2-derivate und ihr herstellungsverfahren - Google Patents

3-amino-dihydrothiophenon-2-derivate und ihr herstellungsverfahren

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DE2513842A1 DE19752513842 DE2513842A DE2513842A1 DE 2513842 A1 DE2513842 A1 DE 2513842A1 DE 19752513842 DE19752513842 DE 19752513842 DE 2513842 A DE2513842 A DE 2513842A DE 2513842 A1 DE2513842 A1 DE 2513842A1
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Description

^-Amino-dihydrothiophenon-a-Derivate und ihr Herstellungsverfahren
Das 3-Amino-dihydrothiophenon-2 oder Homocystelnthiolacton, im folgenden kurz als ADT bezeichnet, wurde von Du Vigneaud 1935 beschrieben. Es wird durch Entalkylierung von Methionin oder anderen Alkylhomocysteinen durch Reduktion mit Natrium in Ammoniak oder mit Jodwasserstoffsäure und anschliejiende Cyclisierung hergestellt. Die nur selten verwendete Substanz ist aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit und schwierigen Isolierung relativ teuer. Einige N-acylierte Derivate sind angegeben worden, S-acylierte Homocysteine sind jedoch unbekannt.
Die Erfindung betrifft ADT-Derivate der Formel
-S-CH2-CH2-CH(NHR)-CO-, in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit organischen oder mineralischen Säuren oder Basen und ihr Herstellungsverfahren.
638-(7410913)-SFBk
609841/1000
Die Struktur der Verbindungen kann dabei cyclisch sein entsprechend der Formel (A)
S-CH2-CH2-CH(NHR)-CO (A),
worin R über vier C-Atome aufweist und im Fall von Benzoyl oder Nicotinoyl substituiert, im Fall von Cinnamoyl unsubstituiert ist,
oder offen entsprechend der Formel (B)
R'-S-CH2-CH2-CH(NHR)-CO-X-R" (B),
worin X Schwefel oder Sauerstoff,
R und R1 zugleich oder voneinander verschieden Wasserstoff oder Acylgruppen,
R" Wasserstoff oder eine ggf. substituierte Alkylgruppe bedeuten,
wobei R" zumindest 2 C-Atome aufweist, wenn X Sauerstoff, R Benzoyl oder eine niedere Acylgruppe und R' Wasserstoff bedeuten.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen die cyclische Struktur (A) aufweisen, bedeutet R p-Chlorphenoxy-2-isobutyryl, Pivaloyl, m-Fluorbenzoyl, Trimethoxy-3,4,5-benzoyl, Succinoyl, p-Chlorphenoxyacetyl, Salicyloyl, Acetylsalicyloyl, Thenoyl-2 oder Chromon-2-carbonyl.
Wenn die erfindungsgemäße verbindung die offene Struktur (B) besitzt, bedeuten X Sauerstoff, R1 und R" Wasserstoff und R eine der zuvor erwähnten Gruppen,
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dazu Nicotinoyl oder Propionyl.
Nach einer Weiterbildung der Erfindung weisen die Produkte die offene Struktur (B) auf, bei der -XR" eine OH-Gruppe und R und R' zugleich oder voneinander verschieden Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Succinoyl, Benzoyl, m-Fluorbenzoyl, Trimethoxy-3,4,5-benzoyl, Salicyloyl, Acetylsalicyloyl, Thenoyl-2, p-Chlorphenoxyacetyl, p-Chlorphenoxy-2-isobutyryl, Nicotinoyl oder Chromon-2-carbonyl bedeuten.
Eine andere Weiterbildung der Erfindung betrifft die Homologen der zuvor genannten Produkte, bei denen R" Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl bedeutet.
Die N-Acyl-ADT-Derivate wurden durch Acylierung von ADT in wasserfreien Systemen erhalten; die erfindungsgemäßen N-Acyl-ADT-Derivate sind in gleicher Weise zugänglich. Eine einzige Druckschrift (vgl. die JA-PS 16712/62) bezieht sich auf die Acetylierung von ADT in einer Bicarbonatlösung mit Acetanhydrid.
Die Erfindung betrifft ferner neue Verfahren zur N-Acylierung von in einem wäßrigen Lösungsmittel gelöstem ADT, insbesondere in Wasser. Dabei wird eine schwache Base wie etwa ein Bicarbonat oder eine stärkere Base wie Natriumcarbonat bzw. Natriumhydroxid in zur Vermeidung der Hydrolyse des Thiolactons berechneter Menge zugesetzt und der Lösung ein Anhydrid oder Säurehalogenid bei geeigneter Temperatur zugesetzt, die vorzugsweise zwischen -10 0C und Raumtemperatur liegt, wobei Acetanhydrid nicht zu den verwendeten Reaktanten gehört.
Die Erfindung betrifft ebenso Verfahren zur S-Acylierung
S09841 /1060
Dr.-Ing. R. -3 i~ - ■ Z Jr·
Patentanwälte Jnq. R. "T
Dipl--!n
[machgerbcht
J "■ ——
von ADT bzw. N-acyliertem ADT, vorzugsweise in Wasser, in zwei Stufen, wobei das Thiolacton zunächst hydrolysiert und anschließend acyliert wird. Die Hydrolysegeschwindigkeit steigt mit steigendem pH und steigender Temperatur an. Anschließend werden beide Parameter verringert und ein Halogenid oder Säureanhydrid zugesetzt.. Vorzugsweise wird Natriumhydroxid und Acyl überschüssig verwendet und bei einer Temperatur von -10 0C bis Raumtemperatur gearbeitet. Nach Beendigung der Umsetzung wird angesäuert und das S-Acylhomocystein isoliert. Nach diesem Verfahren sind Verbindungen zugänglich, die am" Schwefel und am Stickstoff gleich oder verschieden acyliert sind.
Die Erfindung betrifft ferner Syntheseverfahren für Ester oder Thiolester von S-acylierten Homocysteinen, bei denen ein Lösungsmittel, das ein reaktiver Alkohol oder ein reaktives Mercaptan sein kann, beispielsweise mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure gesättigt wird, in dem das Homocystein gelöst wirdj anschließend wird das Gemisch, üblicherweise bei Raumtemperatur, stehengelassen. Der Ester wird durch Abdampfen des Lösungsmittels und Zusatz einer Bicarbonatlösung zum Rückstand zur Entfernung noch vorhandenen Homocysteins isoliert.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur N- und S-Acylierung von IIomocystein-Estern und -Thiolestern. Dabei wird dem Substrat ein Anhydrid oder Säurehalogenid in sehr schwach alkalischem wasserfreiem oder wäßrigem Medium bei hinreichend niedrigem pH in der Kälte zugesetzt, um die Hydrolyse der Thiolactonfunktion zu vermeiden. Die Erfindung betrifft ebenso die Synthese von
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S-Acylhomocysteinen, die in der S-Acylierung eines zuvor hergestellten Esters und anschließender Hydrolyse durch Einwirkung eines alkalischen Reagens besteht, die allgemein in der Kälte vorgenommen wird.
Die Erfindung betrifft des weiteren die Herstellung von N-Acyl-ADT und N- und/oder S-acylierten Homocysteinen, wobei direkt von S-Alkyl-Homocysteinen oder N-acyäerten S-Alkyl-Homocysteinen ausgegangen wird, vorzugsweise von Methionin oder Acetylmethionin. Dabei wird das Substrat zunächst in bekannter Weise entalkyliert, das Lösungsmittel abgedampft und das Zwischenprodukt ohne Isolierung nach den zuvor genannten Verfahren sukzessiv am Stickstoff und am Schwefel acyliert. Wenn die Entalkylierungsreaktion in Jodwasserstoffsäure durchgeführt wurde, wird der Verdampfungsrückstand in Wasser gelöst. Die N-Acylierung wird bei niedrigem pH vorgenommen, der anschließend zur S-Acylierung gesteigert wird. Wenn die Entalkylierung mit Natrium in Ammoniak vorgenommen wurde, wird das Ammoniak abgedampft und der Rückstand im Wasser gelöst. Zur Identischen Acylierung von N und S wird direkt acyliert. Für eine an N und S unterschiedliche Acylierung wird zunächst zu ADT recyclisiert, wobei in acides Milieu zurückgegangen wird, anschließend zur Durchführung der N-Acylierung ein schwach alkalischer pH-Wert eingestellt, der anschließend zur S-Acylierung angehoben wird. Das erfindungsgemäße verfahren ist insofern sehr wirtschaftlich, als es die schwierige Isolierung des ADT vermeidetj es muß lediglich das Endprodukt isoliert werden, das in vielen Fällen aufgrund seiner Unlöslichkeit direkt ausfällt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Herstellungsverfahren
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für ^,S-Diacylhomocysteine, bei dem ADT zunächst N- und anschließend S-acyliert wird, ohne das N-Acyl-ADT-Zwischenprodukt zu isolieren.
Die erfindungsgemäßen Reaktionen stellen einen in vielen Fällen außerordentlich wirtschaftlichen Zugang zu zahlreichen Derivaten dar, die in der Medizin, Pharmazie, Kosmetologie, Fotografie und ähnlichen Anwendungsgebieten interessante Anwendungsmöglichkeiten besitzen; nach den erfindungsgemäßen Verfahren sind ferner auch an sich bekannte Derivate in wirtschaftlicherer Weise zugänglich.
Die Erfindung betrifft ebenso Arzneimittel für die Human- oder Veterinärtherapie, die ein oder mehrere erfindungsgemäße Derivate enthalten. Von den Erfindern wurde festgestellt, daß bestimmte erfindungsgemäße verbindungen bei geringer Toxizität verschiedene interessante pharmakologische Wirkungen aufweisen wie Leberschutzwirkung, Vernarbungswirkung, mucolytische Wirkung, hypolipämische bzw. lipidsenkende Wirkung, cholesterinsenkende Wirkung, vasoproteictorische Wirkung, Beruhigungswirkung oder antiaggregierende Wirkung auf Blutplattchen der Grundkörper Homocystein ist als solcher atoxisch und besitzt interessante therapeutische Eigenschaften, die durch Säuregruppen alkoholische oder Mercaptangruppen vervollständigt, ergänzt bzw, modifiziert werden können, die selbst therapeutische Eigenschaften besitzen, die mit den erfindungsgemäßen Produkten eingeführt werden können, um die pharmakologische Qualität zu verbessern oder Probleme der Stabilität, Löslichkeit, Wirkungsverlängerung oder Durchgängigkeitsprobleme o.dgl. zu lösen.
Die Erfindung betrifft ferner Zusammensetzungen und
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pharmazeutische Formen zur lokalen, oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung sowie in der Otorhinolaryngologie und Ophtalmologie wie beispielsweise Pomaden, Lösungen, Aerosole, Pillen, Tabletten, Kapseln, Gelatinekapseln, Oblatenkapseln, Dragees, Sirupe, Tropfen,· Lösungen zur Einnahme, gebrauchsfertige oder bei Gebrauch herstellbare Injektionslösungenj Zäpfchen, Augenzäpfchen,
Klistiere, Depotzusammensetzungen oder Emulsionen bzw.
Milch-Zusammensetzungen, die ein oder mehrere erfindungsgemäße Derivate in reinem Zustand oder im Gemisch enthalten.
Die Erfindung betrifft schließlich die verwendung
der erfindungsgemäßen Produkte in der Kosmetik
besondere zur Haar- und Hauptpflege.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel l; Syntheseverfahren A: N-Acetyl-ADT
1,535 g ADT-HCl werden in 10,1 ml InNaOH gelöst, worauf 1,1 ml Acetanhydrid zugesetzt werden. Die Temperatur steigt von 22 auf 29 0C; nach 10 min werden 4 ml Essigsäureanhycüd zu^setzt, worauf zur Trockne eingedampft wird. Man nimmt mit Aceton wieder auf, filtriert das Salz ab und dampft das Filtrat ein. Das Produkt kristallisiert bei zusatz von Äther.
Beispiel 2; Verfahren B: N-Propionyl-ADT
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren mit dem Unter-
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NACHGEREICHT |
schied, daß die berechnete Menge NaOH durch überschüssiges Natriumbicarbonat und Acetanhydrid durch Propionsäureanhydrid ersetzt waren.
Beispiel ^; verfahren C: N-p-Chlorphenoxy-2-isobutyryl-ADT
3,07 G ADT-HCl werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Es wird bis zur Auflösung erwärmt und auf 50 °C abgekühlt; darauf werden <j,8 ml Triäthylamin zugesetzt, worauf das Chlorhydrat ausfällt, anschließend 4,70 g Clofibryl-Chlorid. Die Temperatur steigt auf 70 0C. Man erhitzt 2 min auf 100 0C, kühlt ab, filtriert und fügt zu dem Filtrat 80 ml Wasser zu; dabei fällt ein öl aus, das rasch kristallisiert.
Beispiel 4: verfahren D: N-Pivaloyl-ADT
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren mit Pivaloylchlorid anstelle von Propionsäurearihydrid.
Beispiel <■_■)·. Verfahren E: NjS-Diacetyl-hömocystein 11,2 g N-Acetyl-ADT werden in 40 ml 14 ^iger NaOH
gelöst, worauf bei 10 0C 7,1C3 g Acetanhydrid vorsichtig
durch
zugesetzt werden. Nach einigen Minuten wird/mit Kochsalz gesättigte 10 f'ige lid angesäuert, dessen Überschuß abfiltriert wird. Man extrahiert mit Methylenchlorid, dampft zur Trockne ein und nimmt mit Äther auf. Es fällt ein öl
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SAD
aus, das anschließend kristallisiert.
Beispiel 6: Verfahren F; NjS-Diacetyl-homocystein
Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren unter Verwendung von ADT-HCl, dessen molare Menge gegenüber NaOH verdreifacht und gegenüber Acetanhydrid verdoppelt war.
Beispiel 7; Verfahren G; NjS-Diacetyl-homocystein
Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, wobei das irid durch Ac gearbeitet wurde.
Anhydrid durch Acetylchlorid ersetzt war und bei 0 0C
Beispiel 8; Verfahren H; N,S-Diacetyl-homocystein
Es wurde wie in Beispiel 6 verfahren, wobei das Irid durch Ac gearbeitet wurde.
Anhydrid durch Acetylchlorid ersetzt war und bei 0 0C
Beispiel 9; Verfahren I; NjS-Dibenzoyl-homocystein
l*5i*· g ADT*HCl wurden in 20 ml 2nNaOH gelöst, worauf 2,9 g Benzoylchlorid bei 10 °C unter Rühren allmählich zugesetzt wurden. Man läßt auf 20 0C kommen; wenn das Gemisch klar ist, wird 10 $ige HCl bis auf pH 2 zugesetzt. Das Produkt fällt aus und kristallisiert rasch.
Beispiel 10; Verfahren j» N-AcetyljS-benzoyl-hpmocystein 1,59 g N-Acetyl-ADT werden in 15 ml 2nNaOH gelöst.
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Bei 10 0C werden 1,45 g Benzotrichlorid langsam zugegeben. Man läßt auf -20 °C erwärmen; wenn das Gemisch klar 1st, wird 10 ^ige HCl bis auf pH2 zugesetzt,
worauf das Produkt ausfällt und rasch kristallisiert.
Beispiel 11: Verfahren K: N-Acetyl^S-benzoyl-homocysteinmethylester
5,28 g N-Acetyl-homocystein-methylester und 2,06 g Triäthylamin werden in j50 ml trockenes Benzol eingebracht. Bei 10 0C werden 3,10 g Benzoylchlorid zugesetzt, worauf das Gemisch 2 Tage stehengelassen und das Salz abfiltriert wird. Das Ptl tr at wird mit verdünnter HCl, Bicarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Benzolphase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft; nach Zusatz einer Bicarbonatlösung kristallisiert das Produkt aus.
Beispiel 12: Verfahren L: N-Acetyl-jS-benzoyl-homocysteinmsthylester
Die Reaktanten des vorhergehenden Beispiels 11 wurden mit 1 nNaOH behandelt. Der gebildete Niederschlag wurde unmittelbar darauf abgesaugt und mit Wasser gewaschen, worauf sich aufgrund der Hydrolyse nur eine sehr geringe Ausbeute ergab.
Beispiel \j>· verfahren M: N-Acetyl^S-benzoyl-homocysteinmethylester
Es wurde wie im vorangegangenen Beispiel verfahren
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mit dem Unterschied, daß NaOH durch überschüssiges Bicarbonat ersetzt war und wieder auf 20 0C erwärmen gelassen wurde; auf diese Weise wird die Reaktion vervollständigt und Hydrolyse vermieden, wodurch eine ausgezeichnete Ausbeute erzielt wird.
Beispiel 14: verfahren N: N-Acetyl^S-p-chlorphenoxy·^- isobutyryl-homocystein
Der entsprechende Methylester wird 1 h in in NaOH gerührt; anschließend wird mit 10 #iger HCl auf pH 2 angesäuert. Das Produkt fällt aus und kristallisiert rasch.
Beispiel 15: verfahren 0: N-Acetyl^S-benzoyl-homocysteinmethylester
1,41 g N-Acetyl,S-benzoyl-homocystein werden in 15 ml mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol gelöst. Man läßt 12 h stehen und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 10 #iger Bicarbonatlösung aufgenommen. Das Produkt kristallisiert beim Gefrieren.
Beispiel 16: Verfahren P: N-Acetyl^S-benzoyl-homocystein-
methylester aus N-Acetyl-homocystein-methylester
Ä'quimolare Mengen von N-AcetyliS-benzoyl-homocystein und N-Acetyl-homocystein-methylester werden in chlorwasserstoffhaltigem Dioxan gelöst. Man läßt einen Tag stehen und behandelt nach Beispiel 15.
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Beispiel 17: Verfahren R: N-Acetyl-jS-benzoyl-homocystein
1,69 g ADT'HCl werden in 22 ml 10 ^iger Bicarbonatlösung gelöstj bei 20 0C werden 1,3 ml Acetanhydrid zugesetzt. Man läßt 10 min reagieren, kühlt auf I5 0C ab und setzt unter Rühren 1,41 g Benzoylchlorid zu. Wenn die Lösung klar ist, wird mit 10 ^iger HCl auf pH 2 angesäuert: Das Produkt fällt aus und kristallisiert.
Beispiel 18: Verfahren Q; N-Thenoyl-2-ADT
15 g Methionin werden in 40 folger Jodwasserstoffsäure nach bekanntem Verfahren demethyliertj die Säure wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, worauf der Rückstand in 100 ml 10 #iger Bicarbonatlösung aufgenommen wird; dabei muß gewährleistet sein, daß das Medium jeweils alkalisch ist; anschließend werden 14,65 g Thenoylchlorid bei 15 0C allmählich zugesetzt. Das Produkt bildet sich in 0,5 h und wird filtriert.
Beispiel 19: verfahren S; N-Acetyl-ADT
7,5 g Methionin werden durch Reduktion mit Natrium in Ammoniak demethyliert, das anschließend abgedampft wird. Vorsorglich werden 5 ml Alkohol zur Zerstörung von Natrium zugesetzt, worauf mit 10 $iger HCl auf pH 2 neutralisiert wird. Man erhitzt 0,5 h auf 80 0C zur Cyclisierung und neutralisiert mit überschüssigem Bicarbonat; darauf werden bei 20 0C 6 ml Acetanhydrid zugesetzt, worauf die Isolierung wie bei Beispiel l vorgenommen wird.
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Beispiel 20: Verfahren T: N,S-Diacetyl-homocystein
7,5 g Methionin werden mit Natrium in Ammoniak demethyliert, das anschließend abgedampft wird. Nach der Zerstörung des Rückstands mit Alkohol wird Wasser zugesetzt und auf 15 - 20 0C abgekühlt; darauf werden 12 ml Acetanhyrid zugegeben. Nach einigen Minuten wird angesäuert und das Produkt in gleicher weise wie in Beispiel 5 isoliert.
Beispiel 21; Verfahren V; NjS-Dibenzoyl-homocystein
Es wird wie in Beispiel 20 verfahren, wobei Acetanhydrid durch Benzoylchiorid ersetzt ist. Nach Beendigung der Reaktion fällt das Produkt beim Ansäuern aus und kristallisiert.
Beispiel 22: Verfahren V; N-Acetyl-,S-thenoyl-2-homocystein
Es wird wie in Beispiel 19 verfahren, ohne allerdings das N-Acetyl-ADT zu isolieren. Dem Gemisch werden anschließend 5 g Natriumhydroxid-Plätzchen zugesetzt;
man kühlt auf 15 0C ab und gibt 7,35 g Thenoylchlorid zu. Wenn das Gemisch klar geworden ist, wird auf pH 2 angesäuert, worauf das Produkt ausfällt und kristallisiert.
Die nach den Verfahren A-V erhältlichen Produkte sind weiße, kristalline Substanzen; eine Übersicht über ihre Eigenschaften gibt die nachstehende Tabelle.
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TABELLE I N-Acyl-ADT
cn ο co co
CD O
Beispiel und
Produkt Nr.		 R Ver- £
fahren (°c)		 D 2O-3O 10 Lösungsmittel zur
UmkristalIisation		 Fp.
(Koflerbank)
Acetyl A,S D 20 10 Ä'thylacetat 112
1,19 Propionyl 3 D 15-20
50 bis 100		 Trichloräthvlen ■ 95-6
2 p-Chlorphenoxy-2-
isobutyryl		 C,D 0-5 Isopropanol 103-4
3
und 28		 Pivaloyl D -30 bis 15 Wasser 133
4 Thenoyl-2 R 10 Äthanol-Wasser 139
18 3enzoyl D 10 Isopropanol 148
23 m-Pluorbenzoyl D 20 Isopropanol 1*3
24 Trimethoxy-3,4,5-
benzoyl		 D 10 Äthanol 172-3
25 Succinyl 3 15-20 . Wasser 136-7
26 p~Chlorphenoxyacetyl D -8 Isopropanol 116
27 Nicotinoyl Wasser 129
29 Salicyloyl (Acetyl-] Isopropanol 142-3
22 Chromon-2-carbonyl Äthanol 206
21
-fcr
I
er
CO
00
ro
TABELLE II Offene Form (B)
Beispiel
und Produkt Nr.'
R R'
Verfahren (Reaktionstemperatur 0C)
Lösungsmittel
zur Umkristallisation
5* 6,7,8,20 Acetyl Acetyl
E(IO),F(IO)
G(O), H(O)
T(-30), dann 15) Äthylacetat oder
Dichloräthan
Benzoyl Benzoyl
1(10)
U(-30, dann 15) Isopropanol
Acetyl Benzoyl
J(5-20),R(15) N (Raumtemp.) V(-30, dann 15) Wasser-Äthanol
11,^2,13, Methyl . T5,33 Acetyl Benzoyl
K(IO),L(IO),
M(IO),0(mit H0SO1, bei
20 0C) d '
Xylol
14,36 Acetyl
p-Cl-Phenoxy-2-isobutyryl
N(Raumtemp.) V(-30, dann 15) V/asser-Äthanol
N-Acetylhomocystein-methylester
Acetyl P(Raumtemp.) Benzoyl
Xylol
.22,54
Acetyl Thenoyl-2
V(-30,dann 15) J(IO) Wasser-Isopropanol
32
m-F-Benzoyl m-F-Benzoyl 1(10) Isopropanol
Acetyl m-F-Benzoyl
J(5-10) Wasser-Isopropanol
Fp.
Koflerbank (0C)
100
I72-3
153
89
128-9
80
152
148
154
TABELLE II (Portsetzung)
an ο co co
ο cn ο
Beispiel R" *)
und Pro- R
dukt Nr. Rf 		Verfahren (Reaktions-
temperatur 0C)		 Lösungsmittel
zur Umkristalli-
sation		 Pp.
Koflerbank
(0C)
35 Acetyl
p-Cl-Phenoxyacetyl		 J(IO) Isopropanol 130
27 Methyl
Acetyl
Trimethoxy-3,4,5-benzoyl		 M(IO) Xylol 114
^8 Methyl
Acetyl
p-Cl-Phenoxyacetyl		 M(IO) Isopropanol 114
29 Methyl
Acetyl
p-Cl-Phenoxy-2-isobutyryl		 M(IO) Isopropanol 92
40 Methyl
Acetyl
Chromon-2-carbonvl		 M(IO) Isopropanol 141-2
-42 Äthyl
Acetyl
Benzoyl		 0 (Raumtemp.) Toluol-
Cyclohexan		 84
43 Propyl-2
Acetyl
Benzoyl		 0 (Raumtemp.) Toluol-
Cyclohexan		 86
44 Butyl-2
Acetyl
Benzoyl		 0 (Raumtemp.) Toluol-
Petroläther		 63-4
45 Äthyl
Acetyl
Thenoyl-2		 0 (Raumtemp.) Toluol-
Cyclohexan		 90
TAHELLE II (Fortsetzung)
Beispiel
und Pro-
dukt~Nr7		 R" *)
R
Rf 		Verfahren (Reaktions-
temperatur 0C)		 Lösungsmittel
zur Umkristalli-
sation		 Toluol Fp.
Kpflerbank
(0C)		 ι-· K)
cn
CO
CX)
JO-
NO
46 Äthyl
Acetyl
m-F-Benzoyl		 O (Räumtemp.) Toluol-
Cyclohexan		 Wasser-Äthanol 83 I
«Λ iü Benzoyl
Acetyl		 J(IO) Beginn mit Hydroly
se des N-Benzoyl-ADT Toluol
durch Erhitzen, auf 90 °		 Wasser-Äthanol 120
O
to
OO
JN		 48 Methyl
Benzoyl
Acetyl		 O (Räumtemp.) Wasser-Äthanol 142
O 42 Acetyl
Salicyloyl		 J(IO) mit Acetylsali-
cyloylchlorid, Hydroly
se der Acetylgr.		 Wasser 157-8
O
O		 50 Acetyl
Pivaloyl		 j(lO-2) 163
Methyl
Acetyl
Pivaloyl		 0 (Räumtemp.) 84
52 ■ Acetyl
Succinyl		 J(15) mit Bernstein
säureanhydrid		 134
*)
Nicht		 angegeben, wenn Wasserstoff.
Beispiel 55: Mg-N-Acetyl-jS-benzoyl-homocysteinat
Zur Herstellung" einer molaren Lösung des Salzes wer-L/200 Mol MgCO und 1/100 Mol N-Ace cystein in 10 ml Wasser 15 min gerührt.
den 1/200 Mol MgCO und 1/100 Mol N-Acetyl-jS-benzoyl-homo-
Beispiel 56: N-Acetyl-,S-p-ohlorphenoxy-2-isobutt«rsäureester des Nicotino-methanols
Es wird wie im nachfolgenden Beispiel 57 verfahren unter Verwendung der entsprechenden Reaktanten, wodurch eine molare Lösung des Salzes erhalten wird.
Beispiel 57: N-Acetyl-jS-p-chlorphenoxyacetyl-homocysteinester des Dimethylaminoathanols
Eine molare Lösung des Salzes wird durch Auflösen von 1/100 Mol Dirnethylaminoäthanol und N-Acetyl-,S-pchlorphenoxyacetyl-homocystein in 10 ml Wasser erhalten, wobei die Produkte zunächst unlöslich sind.
Beispiel 58; N-Nicotinoyl-ADT-acetylaspartat
Acetylasparaginsäure und N-Nicotinoyl-ADT werden in äquimolaren Mengen zu 1 Mol/l in Wasser eingebracht, wobei sich die Reaktanten auflösen und Salzbildung stattfindet.
Beispiel 59: Oxytetracyclin-N^S-diacetyl-homocysteinat Äquimolare Mengen von N,S-Diacetyl-homocystein und
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Oxytetracyclinbase werden in Methanol gelöst; darauf wird im Vakuum in der Kälte eingedampft. Es wird ein gelbes, wasserlösliches Pulver vom Schmelzpunkt Pp.= 125 °C erhalten.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert, die sich auf die pharmakologisehen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte beziehen; die akute Toxizität DL 50 wurde jeweils per os an Mäusen bestimmt.
Produkt 24; DL5O: 1,9 g/kg. Beim auf kalorienreicher Kost gehaltenen Hasen sinkt bei einer Dosis von 25O mg/kg der Lipidspiegel ab.
Die Tagesdosis für die Anwendung beim Menschen beträgt 100 - 2000 mg./d.
Produkt 25: DL 0 oberhalb 2,5 g/kg. Ab 400 mg/kg merkliche sedative Wirkung, anschließend Schlafmittelwirkung bei 1 g/kg.
Produkt 26: DL 0 oberhalb 2 g/kg. Bei 400 mg/kg sehr deutliche mucolytische Wirkung bei der Ratte im chronischen Bronchitistest mit SO2 nach Quevauviliier. Die Substanz ist zur Behandlung von Affektionen der Atemwege bei einer Tagesdosis von 100 - 3OOO mg/d geeignet.
Produkt 27: DL 5O: 1,9 g/kg. Bei 200 mg/kg mindestens ebenso gute Schutzwirkung gegen hypobare Hypoxie bei der Maus wie durch Meclofenoxat. In der Humantherapie ist eine Tagesdosis von 50 - 1000 mg/kg anwendbar.
Produkt 30: DL 50: 2,3 mg/kg. Der Randal - Selito-Test zeigt, daß das Produkt analgetische und antiinflammatorische Eigen-
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schäften besitzt. Im Engtest, der bei der Ratte Magengeschwüre hervorruft, weist die Verbindung eine bemerkenswerte Schutzwirkung auf. Sie schützt in gleicher Weise in vitro vor der durch Collagen hervorgerufenen Blutplättchenagregation 50 % besser als Aspirin. Die Substanz ist in der Humantherapie als antiinflammatorisches Analgetikum sowie bei der Basisbehandlung cardiovaskulärer Anfälle bzw. Krankheitszustände verwendbar .
Produkt 5: DL 0 oberhalb 5 g/kg. Die Substanz zeigt starke mucolytische Wirksamkeit nach dem Tfst von Quevauvillier
das
sowie dem Test nach Eichler, bei dem/Volum des Bronchialsekrets am anästhetisierten Meerschweinchen gemessen wird, dem eine physiologische Flüssigkeit in den Magen injiziert worden war. Die Substanz besitzt außerdem trophische Eigenschaften für Haut und Haare und weist angenehmen Geschmack auf, im Gegensatz beispielsweise zu Acetyl-ADT. Die Substanz ist beim Menschen als rekonstituierendes Mittel bei Schleimhaut- und insbesondere Bronchialschleimhaut läsionen bei Tagesdosen von 100 - 25OO mg/d verwendbar .
Produkt 22: DL5O = 2,15 mg/kg. l6 Tage lange subchronische Behandlung mit 5OO mg/kg bei Ratten erwies die Unschädlichkeit der Behandlung. Nach dem Test von Quevauvillier ist das Produkt ein gutes Mucolytikum mit indessen leicht geringerer Wirkung als Produkt 5. Es ist beim Menschen in der Pneumologie mit Tagesdosen von 100 - 1000 mg/d verwendbar .
Produkt 40: DL 0 oberhalb 3 g/kg. Das Produkt ist ein mit dem Chromon-2-carboxylat des Diäthylamins vergleichbarer Vitamin-P-Paktor.
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Claims (15)

- 21 Patentansprüche
1.!Derivate des ^Amino-dihydrothioptenon-2 (ADT),
gekennzeichnet durch die Gruppierung
-S-CH2-CH2-CH(NHR)-CO-mit cyclischer Struktur entsprechend Formel (A):
S-CH2-CH2-CH(NHR)-CO
worin R mehr als 4 C-Atome aufweist und im Fall von Benzoyl oder Nicotinoyl substituiert, im Fall von Cinnamoyl unsubstituiert ist,
oder offener Struktur entsprechend Formel (B):
R1-S-CH2-CH2-CH(NHR)-CO-X-R" (B),
worin X Schwefel oder Sauerstoff, R und R' zugleich oder voneinander verschieden
Wasserstoff oder Acylgruppen, R" Wasserstoff oder eine ggf. substituierte Alkylgruppe bedeuten,
wobei R" zumindest 2 C-Atome aufweist, wenn X Sauerstoff, R Benzoyl oder eine niedere Acylgruppe und R' Wasserstoff darstellen,
in freiem Zustand sowie als Salze mit organischen oder mineralischen Säuren oder Basen.
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2. ADT-Derivate nach Anspruch 1 mit cyclischer Struktur (A), dadurch gekennzeichnet, daß R eine der folgenden Gruppen ist: p-Chlorphenoxy-2-isobutyryl, Pivaloyl, m-Fluorbenzoyl, Trimethoxy-3,4,5-benzoyl, Succinyl, p-Chlorphenoxyacetyl, Salicyloyl, Acetylsalicyloyl, Thenoyl-2 und Chromon-2-carbonyl.
3. ADT-Derivate nach Anspruch 1 mit offener Struktur (B), dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff ist, R! und R" Wasserstoffatome darstellen und R Propionyl, Nicotinoyl oder eine der in Anspruch 2 genannten Acylgruppen darstellt.
4. ADT-Derivate nach Anspruch 1 mit offener Struktur (b), dadurch gekennzeichnet, daß -X-R" eine Hydroxylgruppe oder eine Alkyloxygruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet und R und R! zugleich oder voneinander verschieden eine der folgenden Gruppen sind: Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Succinyl, Benzoyl ,· m-Fluorbenzoyl, Trimethoxy-3,4,5-benzoyl, Salicyloyl, Acetylsalicyloyl, Thenoyl-2, p-Chlorphenoxyacetyl, p-Chlorphenoxy-2-isobutyryl, Nicotinoyl.und Chromon-2-carbonyl.
5. Als ADT-Derivate nach Anspruch 1:
N,S-Di-acetyl-,-benzoyl und -m-fluorbenzoyl-homocystein,
N-Acetyl,S- benzoyl-, -m-fluorbenzoyl-, -thenoyl-2-,~pchlorphenoxyacetyl-,-salicyloyl-,-pivaloyl- und -succinylhomocystein,
Methyl-, Ä.thyl-, P.ropyl-2·; Butyl-2-ester von N-Acetyl,S-benzoyl-homocystein und N-Acetylhomocystein-methylester,
Methyl- und Äthylester von N-Acetyl,S- trimethoxy~j5,4,5-benzoyl-, -p-chlorphenoxyacetyl-,-p-chlorphenoxy-2-isobutyryl-,*chromon-2-carbonyl-,-thenoyl-2-,-pivaloyl- und m-fluorbenzoyl-homocystein,
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N-BenzoyljS-aeetyl-homocystein und -methylester,
Mg-N-AeetyljS-benzoyl-homocysteinat, Dimethylaminoäthylester von N-Acety^S-p-ehlorphenoxyacetyl-homocystein, Nicotinomethylester von N-AcetyljS-p-chlorphenoxy-2-isobutyryl-homocystein sowie das Oxytetracyclin-N, S-d iacetylhomocysteinat.
6. Verfahren zur Herstellung der N-Acyl-ADT-Derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ADT mit einem Säureanhydrid oder Säurehaiogenid in Gegenwart von Wasser und eines alkalischen Agens umgesetzt wird.
7. Verfahren zur N-Acylierung von ADT mit Propionsäure- und Buttersäure-anhydrid, Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyry lchlorid, Benzoylchlorid, Nicotinoylchlorid oder substituierten Cinnamoylchloriden, dadurch gekennzeichnet, daß in Gegenwart von Wasser und eines alkalischen Agens umgesetzt wird.
8. Verfahren zur S- und N-Acylierung von ADT und zur S-Acylierung von N-Acyl-ADT und -homocysteinen, dadurch gekennzeichnet, daß diese mit einem Säureanhydrid oder Säurechlorid in Gegenwart von Wasser umgesetzt werden, vorzugsweise in Wasser, wobei das Thiolacton erforderlichenfalls zuvor hydrolysiert wird.
9. Verfahren zur Herstellung von N- und/oder S-acylierten oder -nichtacylierten Homocysteinen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester oder Thiolester des Homocysteins in alkalischem Medium hydrolysiert wird.
10. Verfahren zur S-Acylierung von Homocystein-Estern
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und -thiolestern, dadurch gekennzeichnet, daß diese mit einem Säureanhydrid oder Säurehaiogenid in wasserfreiem oder wäßrigem Medium in Gegenwart eines alkalischen Agens ohne Hydrolyse der Ester- oder Thiolesterfunktion umgesetzt werden.
11. Verfahren zur Veresterung und Thiolesterbildung S-acylierter, N-acylierter oder -nichtacylierter Homocysteine, dadurch gekennzeichnet, daß diese mit einem Alkohol oder Mercaptan, die ggf. als Lösungsmittel für die Reaktion dienen, in Gegenwart einer Säure zur Reaktion gebracht werden.
12. Arzneimittel zur Human- oder Veterinärtherapie, kosmetische Produkte sowie Produkte zur Haut- und Haarpflege, gekennzeichnet durch ein oder mehrere ADT-Derivate nach einem der Ansprüche 1-5.
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen und Darreichungsformen zur oralen, parenteralen, lokalen oder rektalen Darreichung in der Otorhinolaryngologie, Ophthalmologie und Gynäkologie, gekennzeichnet durch ein oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 - 5 in reinem Zustand oder in Gemischen.
14. Verfahren zur Herstellung von N,S-Diacylhomocysteinen aus ADT, Homocystein oder einem ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat zunächst in Gegenwart
. eines alkalischen Agens N-acyliert und anschließend in wäßrigem alkalischen Medium mit gleichen oder verschiedenen Säureanhydriden oder Säurehalogeniden S-acyliert wird, ohne das N-Acyl-ADT- oder N-Acyl-Homocystein-Zwischenprodukt zu isolieren.
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15. Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-ADT und N- und/oder S-acylierten Homocysteinen, dadurch gekennzeichnet, daß ein N-acyliertes oder -nichtacyliertes S-Alkylhomocystein in an sich bekannter Weise entalkyliert wird und anschließend mit einem bzw. ggf. zwei Säureanhydriden oder Säurehalogeniden in Gegenwart von Wasser und alkalischen Agentlen umgesetzt wird, ohne das Homocystein, ADT, N-Acyl-ADT oder eines ihrer Salze zu isolieren.
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