DE2513842A1 - 3-amino-dihydrothiophenon-2-derivate und ihr herstellungsverfahren - Google Patents
3-amino-dihydrothiophenon-2-derivate und ihr herstellungsverfahrenInfo
- Publication number
- DE2513842A1 DE2513842A1 DE19752513842 DE2513842A DE2513842A1 DE 2513842 A1 DE2513842 A1 DE 2513842A1 DE 19752513842 DE19752513842 DE 19752513842 DE 2513842 A DE2513842 A DE 2513842A DE 2513842 A1 DE2513842 A1 DE 2513842A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- adt
- homocysteine
- benzoyl
- acetyl
- acylated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
^-Amino-dihydrothiophenon-a-Derivate
und ihr Herstellungsverfahren
Das 3-Amino-dihydrothiophenon-2 oder Homocystelnthiolacton, im folgenden kurz als ADT bezeichnet, wurde
von Du Vigneaud 1935 beschrieben. Es wird durch Entalkylierung
von Methionin oder anderen Alkylhomocysteinen durch Reduktion mit Natrium in Ammoniak oder mit Jodwasserstoffsäure
und anschliejiende Cyclisierung hergestellt. Die nur selten verwendete Substanz ist aufgrund
ihrer Wasserlöslichkeit und schwierigen Isolierung relativ teuer. Einige N-acylierte Derivate sind angegeben
worden, S-acylierte Homocysteine sind jedoch unbekannt.
Die Erfindung betrifft ADT-Derivate der Formel
-S-CH2-CH2-CH(NHR)-CO-, in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit organischen oder mineralischen Säuren oder Basen und ihr Herstellungsverfahren.
-S-CH2-CH2-CH(NHR)-CO-, in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit organischen oder mineralischen Säuren oder Basen und ihr Herstellungsverfahren.
638-(7410913)-SFBk
609841/1000
Die Struktur der Verbindungen kann dabei cyclisch sein entsprechend der Formel (A)
S-CH2-CH2-CH(NHR)-CO (A),
worin R über vier C-Atome aufweist und im Fall von Benzoyl oder Nicotinoyl substituiert, im
Fall von Cinnamoyl unsubstituiert ist,
oder offen entsprechend der Formel (B)
R'-S-CH2-CH2-CH(NHR)-CO-X-R" (B),
worin X Schwefel oder Sauerstoff,
R und R1 zugleich oder voneinander verschieden
Wasserstoff oder Acylgruppen,
R" Wasserstoff oder eine ggf. substituierte Alkylgruppe
bedeuten,
wobei R" zumindest 2 C-Atome aufweist, wenn X Sauerstoff, R Benzoyl oder eine niedere Acylgruppe und
R' Wasserstoff bedeuten.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen die cyclische
Struktur (A) aufweisen, bedeutet R p-Chlorphenoxy-2-isobutyryl, Pivaloyl, m-Fluorbenzoyl, Trimethoxy-3,4,5-benzoyl,
Succinoyl, p-Chlorphenoxyacetyl, Salicyloyl,
Acetylsalicyloyl, Thenoyl-2 oder Chromon-2-carbonyl.
Wenn die erfindungsgemäße verbindung die offene
Struktur (B) besitzt, bedeuten X Sauerstoff, R1 und R" Wasserstoff und R eine der zuvor erwähnten Gruppen,
509841/1060
dazu Nicotinoyl oder Propionyl.
Nach einer Weiterbildung der Erfindung weisen die Produkte die offene Struktur (B) auf, bei der -XR" eine
OH-Gruppe und R und R' zugleich oder voneinander verschieden Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Succinoyl, Benzoyl,
m-Fluorbenzoyl, Trimethoxy-3,4,5-benzoyl, Salicyloyl,
Acetylsalicyloyl, Thenoyl-2, p-Chlorphenoxyacetyl, p-Chlorphenoxy-2-isobutyryl,
Nicotinoyl oder Chromon-2-carbonyl bedeuten.
Eine andere Weiterbildung der Erfindung betrifft die Homologen der zuvor genannten Produkte, bei denen
R" Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl bedeutet.
Die N-Acyl-ADT-Derivate wurden durch Acylierung von
ADT in wasserfreien Systemen erhalten; die erfindungsgemäßen N-Acyl-ADT-Derivate sind in gleicher Weise zugänglich.
Eine einzige Druckschrift (vgl. die JA-PS 16712/62) bezieht sich auf die Acetylierung von ADT in einer Bicarbonatlösung
mit Acetanhydrid.
Die Erfindung betrifft ferner neue Verfahren zur N-Acylierung von in einem wäßrigen Lösungsmittel gelöstem
ADT, insbesondere in Wasser. Dabei wird eine schwache Base wie etwa ein Bicarbonat oder eine stärkere Base
wie Natriumcarbonat bzw. Natriumhydroxid in zur Vermeidung der Hydrolyse des Thiolactons berechneter Menge
zugesetzt und der Lösung ein Anhydrid oder Säurehalogenid
bei geeigneter Temperatur zugesetzt, die vorzugsweise zwischen -10 0C und Raumtemperatur liegt, wobei Acetanhydrid
nicht zu den verwendeten Reaktanten gehört.
Die Erfindung betrifft ebenso Verfahren zur S-Acylierung
S09841 /1060
Dr.-Ing. R. -3 i~ - ■ Z Jr·
Patentanwälte
Jnq. R. "T
Dipl--!n
[machgerbcht
J "■ ——
von ADT bzw. N-acyliertem ADT, vorzugsweise in Wasser,
in zwei Stufen, wobei das Thiolacton zunächst hydrolysiert und anschließend acyliert wird. Die Hydrolysegeschwindigkeit
steigt mit steigendem pH und steigender Temperatur an. Anschließend werden beide Parameter verringert
und ein Halogenid oder Säureanhydrid zugesetzt.. Vorzugsweise wird Natriumhydroxid und Acyl überschüssig
verwendet und bei einer Temperatur von -10 0C bis Raumtemperatur
gearbeitet. Nach Beendigung der Umsetzung wird angesäuert und das S-Acylhomocystein isoliert. Nach
diesem Verfahren sind Verbindungen zugänglich, die am" Schwefel und am Stickstoff gleich oder verschieden acyliert
sind.
Die Erfindung betrifft ferner Syntheseverfahren für Ester oder Thiolester von S-acylierten Homocysteinen,
bei denen ein Lösungsmittel, das ein reaktiver Alkohol oder ein reaktives Mercaptan sein kann, beispielsweise
mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure gesättigt wird, in dem das Homocystein gelöst wirdj anschließend wird
das Gemisch, üblicherweise bei Raumtemperatur, stehengelassen. Der Ester wird durch Abdampfen des Lösungsmittels
und Zusatz einer Bicarbonatlösung zum Rückstand zur Entfernung noch vorhandenen Homocysteins isoliert.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur N- und S-Acylierung von IIomocystein-Estern und -Thiolestern. Dabei
wird dem Substrat ein Anhydrid oder Säurehalogenid in sehr schwach alkalischem wasserfreiem oder wäßrigem
Medium bei hinreichend niedrigem pH in der Kälte zugesetzt, um die Hydrolyse der Thiolactonfunktion zu vermeiden.
Die Erfindung betrifft ebenso die Synthese von
509841 /1060
S-Acylhomocysteinen, die in der S-Acylierung eines zuvor
hergestellten Esters und anschließender Hydrolyse durch Einwirkung eines alkalischen Reagens besteht, die allgemein
in der Kälte vorgenommen wird.
Die Erfindung betrifft des weiteren die Herstellung von N-Acyl-ADT und N- und/oder S-acylierten Homocysteinen,
wobei direkt von S-Alkyl-Homocysteinen oder N-acyäerten
S-Alkyl-Homocysteinen ausgegangen wird, vorzugsweise von Methionin oder Acetylmethionin. Dabei
wird das Substrat zunächst in bekannter Weise entalkyliert, das Lösungsmittel abgedampft und das Zwischenprodukt ohne
Isolierung nach den zuvor genannten Verfahren sukzessiv am Stickstoff und am Schwefel acyliert. Wenn die Entalkylierungsreaktion
in Jodwasserstoffsäure durchgeführt wurde, wird der Verdampfungsrückstand in Wasser
gelöst. Die N-Acylierung wird bei niedrigem pH vorgenommen,
der anschließend zur S-Acylierung gesteigert wird. Wenn die Entalkylierung mit Natrium in Ammoniak
vorgenommen wurde, wird das Ammoniak abgedampft und der Rückstand im Wasser gelöst. Zur Identischen Acylierung
von N und S wird direkt acyliert. Für eine an N und S unterschiedliche Acylierung wird zunächst zu ADT recyclisiert,
wobei in acides Milieu zurückgegangen wird, anschließend zur Durchführung der N-Acylierung ein schwach
alkalischer pH-Wert eingestellt, der anschließend zur S-Acylierung angehoben wird. Das erfindungsgemäße verfahren
ist insofern sehr wirtschaftlich, als es die schwierige Isolierung des ADT vermeidetj es muß lediglich
das Endprodukt isoliert werden, das in vielen Fällen aufgrund seiner Unlöslichkeit direkt ausfällt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Herstellungsverfahren
509841/1060
für ^,S-Diacylhomocysteine, bei dem ADT zunächst N- und
anschließend S-acyliert wird, ohne das N-Acyl-ADT-Zwischenprodukt
zu isolieren.
Die erfindungsgemäßen Reaktionen stellen einen in vielen Fällen außerordentlich wirtschaftlichen Zugang
zu zahlreichen Derivaten dar, die in der Medizin, Pharmazie, Kosmetologie, Fotografie und ähnlichen Anwendungsgebieten
interessante Anwendungsmöglichkeiten besitzen; nach den erfindungsgemäßen Verfahren sind ferner auch
an sich bekannte Derivate in wirtschaftlicherer Weise zugänglich.
Die Erfindung betrifft ebenso Arzneimittel für die Human- oder Veterinärtherapie, die ein oder mehrere erfindungsgemäße
Derivate enthalten. Von den Erfindern wurde festgestellt, daß bestimmte erfindungsgemäße verbindungen
bei geringer Toxizität verschiedene interessante pharmakologische Wirkungen aufweisen wie Leberschutzwirkung,
Vernarbungswirkung, mucolytische Wirkung, hypolipämische bzw. lipidsenkende Wirkung, cholesterinsenkende
Wirkung, vasoproteictorische Wirkung, Beruhigungswirkung
oder antiaggregierende Wirkung auf Blutplattchen der
Grundkörper Homocystein ist als solcher atoxisch und besitzt interessante therapeutische Eigenschaften, die
durch Säuregruppen alkoholische oder Mercaptangruppen vervollständigt, ergänzt bzw, modifiziert werden können,
die selbst therapeutische Eigenschaften besitzen, die mit den erfindungsgemäßen Produkten eingeführt werden
können, um die pharmakologische Qualität zu verbessern oder Probleme der Stabilität, Löslichkeit, Wirkungsverlängerung
oder Durchgängigkeitsprobleme o.dgl. zu lösen.
Die Erfindung betrifft ferner Zusammensetzungen und
509841/1060
pharmazeutische Formen zur lokalen, oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung sowie in der Otorhinolaryngologie
und Ophtalmologie wie beispielsweise Pomaden, Lösungen, Aerosole, Pillen, Tabletten, Kapseln, Gelatinekapseln,
Oblatenkapseln, Dragees, Sirupe, Tropfen,· Lösungen zur Einnahme, gebrauchsfertige oder bei Gebrauch herstellbare
Injektionslösungenj Zäpfchen, Augenzäpfchen,
Klistiere, Depotzusammensetzungen oder Emulsionen bzw.
Milch-Zusammensetzungen, die ein oder mehrere erfindungsgemäße Derivate in reinem Zustand oder im Gemisch enthalten.
Klistiere, Depotzusammensetzungen oder Emulsionen bzw.
Milch-Zusammensetzungen, die ein oder mehrere erfindungsgemäße Derivate in reinem Zustand oder im Gemisch enthalten.
Die Erfindung betrifft schließlich die verwendung
der erfindungsgemäßen Produkte in der Kosmetik
besondere zur Haar- und Hauptpflege.
der erfindungsgemäßen Produkte in der Kosmetik
besondere zur Haar- und Hauptpflege.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen
näher erläutert.
1,535 g ADT-HCl werden in 10,1 ml InNaOH gelöst,
worauf 1,1 ml Acetanhydrid zugesetzt werden. Die Temperatur steigt von 22 auf 29 0C; nach 10 min werden 4 ml Essigsäureanhycüd
zu^setzt, worauf zur Trockne eingedampft wird. Man nimmt mit Aceton wieder auf, filtriert das Salz
ab und dampft das Filtrat ein. Das Produkt kristallisiert bei zusatz von Äther.
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren mit dem Unter-
509841 /1080
NACHGEREICHT |
schied, daß die berechnete Menge NaOH durch überschüssiges Natriumbicarbonat und Acetanhydrid durch Propionsäureanhydrid
ersetzt waren.
3,07 G ADT-HCl werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst.
Es wird bis zur Auflösung erwärmt und auf 50 °C abgekühlt;
darauf werden <j,8 ml Triäthylamin zugesetzt, worauf
das Chlorhydrat ausfällt, anschließend 4,70 g Clofibryl-Chlorid.
Die Temperatur steigt auf 70 0C. Man erhitzt 2 min
auf 100 0C, kühlt ab, filtriert und fügt zu dem Filtrat
80 ml Wasser zu; dabei fällt ein öl aus, das rasch kristallisiert.
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren mit Pivaloylchlorid
anstelle von Propionsäurearihydrid.
Beispiel <■_■)·. Verfahren E: NjS-Diacetyl-hömocystein
11,2 g N-Acetyl-ADT werden in 40 ml 14 ^iger NaOH
gelöst, worauf bei 10 0C 7,1C3 g Acetanhydrid vorsichtig
durch
zugesetzt werden. Nach einigen Minuten wird/mit Kochsalz gesättigte
10 f'ige lid angesäuert, dessen Überschuß abfiltriert
wird. Man extrahiert mit Methylenchlorid, dampft zur Trockne ein und nimmt mit Äther auf. Es fällt ein öl
509841/1060
SAD
aus, das anschließend kristallisiert.
Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren unter Verwendung
von ADT-HCl, dessen molare Menge gegenüber NaOH verdreifacht und gegenüber Acetanhydrid verdoppelt war.
Beispiel 7; Verfahren G; NjS-Diacetyl-homocystein
Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, wobei das irid durch Ac
gearbeitet wurde.
Anhydrid durch Acetylchlorid ersetzt war und bei 0 0C
Es wurde wie in Beispiel 6 verfahren, wobei das Irid durch Ac
gearbeitet wurde.
Anhydrid durch Acetylchlorid ersetzt war und bei 0 0C
l*5i*· g ADT*HCl wurden in 20 ml 2nNaOH gelöst, worauf
2,9 g Benzoylchlorid bei 10 °C unter Rühren allmählich zugesetzt wurden. Man läßt auf 20 0C kommen; wenn das Gemisch
klar ist, wird 10 $ige HCl bis auf pH 2 zugesetzt.
Das Produkt fällt aus und kristallisiert rasch.
Beispiel 10; Verfahren j» N-AcetyljS-benzoyl-hpmocystein
1,59 g N-Acetyl-ADT werden in 15 ml 2nNaOH gelöst.
509841/1060
Bei 10 0C werden 1,45 g Benzotrichlorid langsam zugegeben.
Man läßt auf -20 °C erwärmen; wenn das Gemisch klar 1st, wird 10 ^ige HCl bis auf pH2 zugesetzt,
worauf das Produkt ausfällt und rasch kristallisiert.
worauf das Produkt ausfällt und rasch kristallisiert.
Beispiel 11: Verfahren K: N-Acetyl^S-benzoyl-homocysteinmethylester
5,28 g N-Acetyl-homocystein-methylester und 2,06 g
Triäthylamin werden in j50 ml trockenes Benzol eingebracht. Bei 10 0C werden 3,10 g Benzoylchlorid zugesetzt, worauf
das Gemisch 2 Tage stehengelassen und das Salz abfiltriert wird. Das Ptl tr at wird mit verdünnter HCl, Bicarbonat und
anschließend mit Wasser gewaschen. Die Benzolphase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft; nach Zusatz einer
Bicarbonatlösung kristallisiert das Produkt aus.
Beispiel 12: Verfahren L: N-Acetyl-jS-benzoyl-homocysteinmsthylester
Die Reaktanten des vorhergehenden Beispiels 11 wurden
mit 1 nNaOH behandelt. Der gebildete Niederschlag wurde unmittelbar darauf abgesaugt und mit Wasser gewaschen,
worauf sich aufgrund der Hydrolyse nur eine sehr geringe Ausbeute ergab.
Beispiel
\j>·
verfahren M: N-Acetyl^S-benzoyl-homocysteinmethylester
Es wurde wie im vorangegangenen Beispiel verfahren
509841/1060
mit dem Unterschied, daß NaOH durch überschüssiges Bicarbonat ersetzt war und wieder auf 20 0C erwärmen
gelassen wurde; auf diese Weise wird die Reaktion vervollständigt und Hydrolyse vermieden, wodurch eine
ausgezeichnete Ausbeute erzielt wird.
Beispiel 14: verfahren N: N-Acetyl^S-p-chlorphenoxy·^-
isobutyryl-homocystein
Der entsprechende Methylester wird 1 h in in NaOH gerührt; anschließend wird mit 10 #iger HCl auf pH 2
angesäuert. Das Produkt fällt aus und kristallisiert rasch.
Beispiel 15: verfahren 0: N-Acetyl^S-benzoyl-homocysteinmethylester
1,41 g N-Acetyl,S-benzoyl-homocystein werden in 15 ml
mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol gelöst. Man läßt 12 h stehen und dampft zur Trockne ein.
Der Rückstand wird mit 10 #iger Bicarbonatlösung aufgenommen.
Das Produkt kristallisiert beim Gefrieren.
methylester aus N-Acetyl-homocystein-methylester
Ä'quimolare Mengen von N-AcetyliS-benzoyl-homocystein
und N-Acetyl-homocystein-methylester werden in chlorwasserstoffhaltigem
Dioxan gelöst. Man läßt einen Tag stehen und behandelt nach Beispiel 15.
509841 /1060
1,69 g ADT'HCl werden in 22 ml 10 ^iger Bicarbonatlösung
gelöstj bei 20 0C werden 1,3 ml Acetanhydrid zugesetzt.
Man läßt 10 min reagieren, kühlt auf I5 0C ab und
setzt unter Rühren 1,41 g Benzoylchlorid zu. Wenn die Lösung klar ist, wird mit 10 ^iger HCl auf pH 2 angesäuert:
Das Produkt fällt aus und kristallisiert.
15 g Methionin werden in 40 folger Jodwasserstoffsäure
nach bekanntem Verfahren demethyliertj die Säure wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, worauf der Rückstand
in 100 ml 10 #iger Bicarbonatlösung aufgenommen wird; dabei muß gewährleistet sein, daß das Medium jeweils
alkalisch ist; anschließend werden 14,65 g Thenoylchlorid bei 15 0C allmählich zugesetzt. Das Produkt bildet
sich in 0,5 h und wird filtriert.
7,5 g Methionin werden durch Reduktion mit Natrium in Ammoniak demethyliert, das anschließend abgedampft
wird. Vorsorglich werden 5 ml Alkohol zur Zerstörung von Natrium zugesetzt, worauf mit 10 $iger HCl auf pH 2 neutralisiert
wird. Man erhitzt 0,5 h auf 80 0C zur Cyclisierung und neutralisiert mit überschüssigem Bicarbonat; darauf
werden bei 20 0C 6 ml Acetanhydrid zugesetzt, worauf die
Isolierung wie bei Beispiel l vorgenommen wird.
509841/1060
7,5 g Methionin werden mit Natrium in Ammoniak demethyliert, das anschließend abgedampft wird. Nach
der Zerstörung des Rückstands mit Alkohol wird Wasser zugesetzt und auf 15 - 20 0C abgekühlt; darauf werden
12 ml Acetanhyrid zugegeben. Nach einigen Minuten wird angesäuert und das Produkt in gleicher weise wie in
Beispiel 5 isoliert.
Es wird wie in Beispiel 20 verfahren, wobei Acetanhydrid durch Benzoylchiorid ersetzt ist. Nach Beendigung
der Reaktion fällt das Produkt beim Ansäuern aus und kristallisiert.
Es wird wie in Beispiel 19 verfahren, ohne allerdings das N-Acetyl-ADT zu isolieren. Dem Gemisch werden anschließend
5 g Natriumhydroxid-Plätzchen zugesetzt;
man kühlt auf 15 0C ab und gibt 7,35 g Thenoylchlorid zu. Wenn das Gemisch klar geworden ist, wird auf pH 2 angesäuert, worauf das Produkt ausfällt und kristallisiert.
man kühlt auf 15 0C ab und gibt 7,35 g Thenoylchlorid zu. Wenn das Gemisch klar geworden ist, wird auf pH 2 angesäuert, worauf das Produkt ausfällt und kristallisiert.
Die nach den Verfahren A-V erhältlichen Produkte sind weiße, kristalline Substanzen; eine Übersicht über
ihre Eigenschaften gibt die nachstehende Tabelle.
509841/1060
TABELLE I N-Acyl-ADT
cn ο co co
CD O
Beispiel und Produkt Nr. |
R | Ver- £ fahren (°c) |
D | 2O-3O | 10 | Lösungsmittel zur UmkristalIisation |
Fp. (Koflerbank) |
Acetyl | A,S | D | 20 | 10 | Ä'thylacetat | 112 | |
1,19 | Propionyl | 3 | D | 15-20 50 bis 100 |
Trichloräthvlen | ■ 95-6 | |
2 | p-Chlorphenoxy-2- isobutyryl |
C,D | 0-5 | Isopropanol | 103-4 | ||
3 und 28 |
Pivaloyl | D | -30 bis 15 | Wasser | 133 | ||
4 | Thenoyl-2 | R | 10 | Äthanol-Wasser | 139 | ||
18 | 3enzoyl | D | 10 | Isopropanol | 148 | ||
23 | m-Pluorbenzoyl | D | 20 | Isopropanol | 1*3 | ||
24 | Trimethoxy-3,4,5- benzoyl |
D | 10 | Äthanol | 172-3 | ||
25 | Succinyl | 3 | 15-20 . | Wasser | 136-7 | ||
26 | p~Chlorphenoxyacetyl D | -8 | Isopropanol | 116 | |||
27 | Nicotinoyl | Wasser | 129 | ||||
29 | Salicyloyl (Acetyl-] | Isopropanol | 142-3 | ||||
22 | Chromon-2-carbonyl | Äthanol | 206 | ||||
21 |
-fcr
I
I
er
CO
00
ro
TABELLE II Offene Form (B)
Beispiel
und Produkt Nr.'
und Produkt Nr.'
R R'
Verfahren (Reaktionstemperatur 0C)
Lösungsmittel
zur Umkristallisation
zur Umkristallisation
5* 6,7,8,20 Acetyl Acetyl
E(IO),F(IO)
G(O), H(O)
T(-30), dann 15) Äthylacetat oder
Dichloräthan
Dichloräthan
Benzoyl Benzoyl
1(10)
U(-30, dann 15) Isopropanol
Acetyl Benzoyl
J(5-20),R(15) N (Raumtemp.) V(-30, dann 15) Wasser-Äthanol
11,^2,13, Methyl . T5,33 Acetyl Benzoyl
K(IO),L(IO),
M(IO),0(mit H0SO1, bei
20 0C) d '
Xylol
14,36 Acetyl
p-Cl-Phenoxy-2-isobutyryl
N(Raumtemp.) V(-30, dann 15) V/asser-Äthanol
N-Acetylhomocystein-methylester
Acetyl P(Raumtemp.) Benzoyl
Xylol
.22,54
Acetyl Thenoyl-2
V(-30,dann 15) J(IO) Wasser-Isopropanol
32
m-F-Benzoyl m-F-Benzoyl 1(10)
Isopropanol
Acetyl m-F-Benzoyl
J(5-10) Wasser-Isopropanol
Fp.
Koflerbank (0C)
100
I72-3
153
89
128-9
80
152
148
154
TABELLE II (Portsetzung)
an ο co co
ο cn ο
Beispiel R" *) und Pro- R dukt Nr. Rf |
Verfahren (Reaktions- temperatur 0C) |
Lösungsmittel zur Umkristalli- sation |
Pp. Koflerbank (0C) |
35 Acetyl p-Cl-Phenoxyacetyl |
J(IO) | Isopropanol | 130 |
27 Methyl Acetyl Trimethoxy-3,4,5-benzoyl |
M(IO) | Xylol | 114 |
^8 Methyl Acetyl p-Cl-Phenoxyacetyl |
M(IO) | Isopropanol | 114 |
29 Methyl Acetyl p-Cl-Phenoxy-2-isobutyryl |
M(IO) | Isopropanol | 92 |
40 Methyl Acetyl Chromon-2-carbonvl |
M(IO) | Isopropanol | 141-2 |
-42 Äthyl Acetyl Benzoyl |
0 (Raumtemp.) | Toluol- Cyclohexan |
84 |
43 Propyl-2 Acetyl Benzoyl |
0 (Raumtemp.) | Toluol- Cyclohexan |
86 |
44 Butyl-2 Acetyl Benzoyl |
0 (Raumtemp.) | Toluol- Petroläther |
63-4 |
45 Äthyl Acetyl Thenoyl-2 |
0 (Raumtemp.) | Toluol- Cyclohexan |
90 |
TAHELLE II (Fortsetzung)
Beispiel und Pro- dukt~Nr7 |
R" *) R Rf |
Verfahren (Reaktions- temperatur 0C) |
Lösungsmittel zur Umkristalli- sation |
Toluol | Fp. Kpflerbank (0C) |
ι-· | K) cn CO CX) JO- NO |
|
46 | Äthyl Acetyl m-F-Benzoyl |
O (Räumtemp.) | Toluol- Cyclohexan |
Wasser-Äthanol | 83 | I | ||
«Λ | iü | Benzoyl Acetyl |
J(IO) Beginn mit Hydroly se des N-Benzoyl-ADT Toluol durch Erhitzen, auf 90 ° |
Wasser-Äthanol | 120 | |||
O to OO JN |
48 | Methyl Benzoyl Acetyl |
O (Räumtemp.) | Wasser-Äthanol | 142 | |||
O | 42 | Acetyl Salicyloyl |
J(IO) mit Acetylsali- cyloylchlorid, Hydroly se der Acetylgr. |
Wasser | 157-8 | |||
O O |
50 | Acetyl Pivaloyl |
j(lO-2) | 163 | ||||
Methyl Acetyl Pivaloyl |
0 (Räumtemp.) | 84 | ||||||
52 ■ | Acetyl Succinyl |
J(15) mit Bernstein säureanhydrid |
134 | |||||
*) Nicht |
angegeben, wenn | Wasserstoff. | ||||||
Zur Herstellung" einer molaren Lösung des Salzes wer-L/200
Mol MgCO und 1/100 Mol N-Ace cystein in 10 ml Wasser 15 min gerührt.
den 1/200 Mol MgCO und 1/100 Mol N-Acetyl-jS-benzoyl-homo-
Beispiel 56: N-Acetyl-,S-p-ohlorphenoxy-2-isobutt«rsäureester des Nicotino-methanols
Es wird wie im nachfolgenden Beispiel 57 verfahren unter Verwendung der entsprechenden Reaktanten, wodurch
eine molare Lösung des Salzes erhalten wird.
Beispiel 57: N-Acetyl-jS-p-chlorphenoxyacetyl-homocysteinester des Dimethylaminoathanols
Eine molare Lösung des Salzes wird durch Auflösen von 1/100 Mol Dirnethylaminoäthanol und N-Acetyl-,S-pchlorphenoxyacetyl-homocystein
in 10 ml Wasser erhalten, wobei die Produkte zunächst unlöslich sind.
Acetylasparaginsäure und N-Nicotinoyl-ADT werden in äquimolaren Mengen zu 1 Mol/l in Wasser eingebracht, wobei
sich die Reaktanten auflösen und Salzbildung stattfindet.
Beispiel 59: Oxytetracyclin-N^S-diacetyl-homocysteinat
Äquimolare Mengen von N,S-Diacetyl-homocystein und
509841/1060
Oxytetracyclinbase werden in Methanol gelöst; darauf wird im Vakuum in der Kälte eingedampft. Es wird ein gelbes,
wasserlösliches Pulver vom Schmelzpunkt Pp.= 125 °C erhalten.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert, die sich auf die pharmakologisehen Eigenschaften
der erfindungsgemäßen Produkte beziehen; die akute Toxizität DL 50 wurde jeweils per os an Mäusen bestimmt.
Produkt 24; DL5O: 1,9 g/kg. Beim auf kalorienreicher Kost
gehaltenen Hasen sinkt bei einer Dosis von 25O mg/kg der Lipidspiegel ab.
Die Tagesdosis für die Anwendung beim Menschen beträgt 100 - 2000 mg./d.
Produkt 25: DL 0 oberhalb 2,5 g/kg. Ab 400 mg/kg merkliche
sedative Wirkung, anschließend Schlafmittelwirkung bei 1 g/kg.
Produkt 26: DL 0 oberhalb 2 g/kg. Bei 400 mg/kg sehr deutliche
mucolytische Wirkung bei der Ratte im chronischen Bronchitistest mit SO2 nach Quevauviliier. Die Substanz
ist zur Behandlung von Affektionen der Atemwege bei einer Tagesdosis von 100 - 3OOO mg/d geeignet.
Produkt 27: DL 5O: 1,9 g/kg. Bei 200 mg/kg mindestens ebenso
gute Schutzwirkung gegen hypobare Hypoxie bei der Maus
wie durch Meclofenoxat. In der Humantherapie ist eine Tagesdosis von 50 - 1000 mg/kg anwendbar.
Produkt 30: DL 50: 2,3 mg/kg. Der Randal - Selito-Test zeigt,
daß das Produkt analgetische und antiinflammatorische Eigen-
509841/1060
schäften besitzt. Im Engtest, der bei der Ratte Magengeschwüre
hervorruft, weist die Verbindung eine bemerkenswerte Schutzwirkung auf. Sie schützt in gleicher
Weise in vitro vor der durch Collagen hervorgerufenen Blutplättchenagregation 50 % besser als Aspirin. Die
Substanz ist in der Humantherapie als antiinflammatorisches Analgetikum sowie bei der Basisbehandlung
cardiovaskulärer Anfälle bzw. Krankheitszustände verwendbar .
Produkt 5: DL 0 oberhalb 5 g/kg. Die Substanz zeigt starke mucolytische Wirksamkeit nach dem Tfst von Quevauvillier
das
sowie dem Test nach Eichler, bei dem/Volum des Bronchialsekrets
am anästhetisierten Meerschweinchen gemessen wird, dem eine physiologische Flüssigkeit in den Magen injiziert
worden war. Die Substanz besitzt außerdem trophische Eigenschaften
für Haut und Haare und weist angenehmen Geschmack auf, im Gegensatz beispielsweise zu Acetyl-ADT.
Die Substanz ist beim Menschen als rekonstituierendes Mittel bei Schleimhaut- und insbesondere Bronchialschleimhaut
läsionen bei Tagesdosen von 100 - 25OO mg/d verwendbar .
Produkt 22: DL5O = 2,15 mg/kg. l6 Tage lange subchronische
Behandlung mit 5OO mg/kg bei Ratten erwies die Unschädlichkeit der Behandlung. Nach dem Test von Quevauvillier ist
das Produkt ein gutes Mucolytikum mit indessen leicht geringerer Wirkung als Produkt 5. Es ist beim Menschen in
der Pneumologie mit Tagesdosen von 100 - 1000 mg/d verwendbar .
Produkt 40: DL 0 oberhalb 3 g/kg. Das Produkt ist ein mit
dem Chromon-2-carboxylat des Diäthylamins vergleichbarer Vitamin-P-Paktor.
509841/1060
Claims (15)
1.!Derivate des ^Amino-dihydrothioptenon-2 (ADT),
gekennzeichnet durch die Gruppierung
-S-CH2-CH2-CH(NHR)-CO-mit
cyclischer Struktur entsprechend Formel (A):
S-CH2-CH2-CH(NHR)-CO
worin R mehr als 4 C-Atome aufweist und im Fall von Benzoyl oder Nicotinoyl substituiert, im Fall
von Cinnamoyl unsubstituiert ist,
oder offener Struktur entsprechend Formel (B):
R1-S-CH2-CH2-CH(NHR)-CO-X-R" (B),
worin X Schwefel oder Sauerstoff, R und R' zugleich oder voneinander verschieden
Wasserstoff oder Acylgruppen, R" Wasserstoff oder eine ggf. substituierte Alkylgruppe
bedeuten,
wobei R" zumindest 2 C-Atome aufweist, wenn X Sauerstoff, R Benzoyl oder eine niedere Acylgruppe und R'
Wasserstoff darstellen,
in freiem Zustand sowie als Salze mit organischen oder mineralischen Säuren oder Basen.
509841/1060
2. ADT-Derivate nach Anspruch 1 mit cyclischer Struktur (A),
dadurch gekennzeichnet, daß R eine der folgenden Gruppen ist: p-Chlorphenoxy-2-isobutyryl, Pivaloyl, m-Fluorbenzoyl,
Trimethoxy-3,4,5-benzoyl, Succinyl, p-Chlorphenoxyacetyl,
Salicyloyl, Acetylsalicyloyl, Thenoyl-2 und Chromon-2-carbonyl.
3. ADT-Derivate nach Anspruch 1 mit offener Struktur (B),
dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff ist, R! und R"
Wasserstoffatome darstellen und R Propionyl, Nicotinoyl oder eine der in Anspruch 2 genannten Acylgruppen darstellt.
4. ADT-Derivate nach Anspruch 1 mit offener Struktur (b),
dadurch gekennzeichnet, daß -X-R" eine Hydroxylgruppe oder eine Alkyloxygruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet und R und R!
zugleich oder voneinander verschieden eine der folgenden Gruppen sind: Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Succinyl,
Benzoyl ,· m-Fluorbenzoyl, Trimethoxy-3,4,5-benzoyl, Salicyloyl,
Acetylsalicyloyl, Thenoyl-2, p-Chlorphenoxyacetyl, p-Chlorphenoxy-2-isobutyryl,
Nicotinoyl.und Chromon-2-carbonyl.
5. Als ADT-Derivate nach Anspruch 1:
N,S-Di-acetyl-,-benzoyl und -m-fluorbenzoyl-homocystein,
N-Acetyl,S- benzoyl-, -m-fluorbenzoyl-, -thenoyl-2-,~pchlorphenoxyacetyl-,-salicyloyl-,-pivaloyl-
und -succinylhomocystein,
Methyl-, Ä.thyl-, P.ropyl-2·; Butyl-2-ester von N-Acetyl,S-benzoyl-homocystein
und N-Acetylhomocystein-methylester,
Methyl- und Äthylester von N-Acetyl,S- trimethoxy~j5,4,5-benzoyl-,
-p-chlorphenoxyacetyl-,-p-chlorphenoxy-2-isobutyryl-,*chromon-2-carbonyl-,-thenoyl-2-,-pivaloyl-
und m-fluorbenzoyl-homocystein,
509841/1060
N-BenzoyljS-aeetyl-homocystein und -methylester,
Mg-N-AeetyljS-benzoyl-homocysteinat, Dimethylaminoäthylester
von N-Acety^S-p-ehlorphenoxyacetyl-homocystein,
Nicotinomethylester von N-AcetyljS-p-chlorphenoxy-2-isobutyryl-homocystein
sowie das Oxytetracyclin-N,
S-d iacetylhomocysteinat.
6. Verfahren zur Herstellung der N-Acyl-ADT-Derivate
nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ADT mit einem Säureanhydrid oder Säurehaiogenid in Gegenwart
von Wasser und eines alkalischen Agens umgesetzt wird.
7. Verfahren zur N-Acylierung von ADT mit Propionsäure-
und Buttersäure-anhydrid, Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyry lchlorid, Benzoylchlorid, Nicotinoylchlorid
oder substituierten Cinnamoylchloriden, dadurch gekennzeichnet, daß in Gegenwart von Wasser
und eines alkalischen Agens umgesetzt wird.
8. Verfahren zur S- und N-Acylierung von ADT und zur S-Acylierung von N-Acyl-ADT und -homocysteinen, dadurch
gekennzeichnet, daß diese mit einem Säureanhydrid oder Säurechlorid in Gegenwart von Wasser umgesetzt
werden, vorzugsweise in Wasser, wobei das Thiolacton erforderlichenfalls zuvor hydrolysiert wird.
9. Verfahren zur Herstellung von N- und/oder S-acylierten
oder -nichtacylierten Homocysteinen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester oder Thiolester des Homocysteins in
alkalischem Medium hydrolysiert wird.
10. Verfahren zur S-Acylierung von Homocystein-Estern
509841 /1060
und -thiolestern, dadurch gekennzeichnet, daß diese mit einem Säureanhydrid oder Säurehaiogenid in wasserfreiem
oder wäßrigem Medium in Gegenwart eines alkalischen Agens ohne Hydrolyse der Ester- oder Thiolesterfunktion
umgesetzt werden.
11. Verfahren zur Veresterung und Thiolesterbildung S-acylierter,
N-acylierter oder -nichtacylierter Homocysteine, dadurch gekennzeichnet, daß diese mit einem Alkohol oder
Mercaptan, die ggf. als Lösungsmittel für die Reaktion dienen, in Gegenwart einer Säure zur Reaktion gebracht
werden.
12. Arzneimittel zur Human- oder Veterinärtherapie, kosmetische Produkte sowie Produkte zur Haut- und Haarpflege,
gekennzeichnet durch ein oder mehrere ADT-Derivate nach einem der Ansprüche 1-5.
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen und Darreichungsformen zur oralen, parenteralen, lokalen oder rektalen
Darreichung in der Otorhinolaryngologie, Ophthalmologie und Gynäkologie, gekennzeichnet durch ein oder mehrere
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 - 5 in reinem Zustand oder in Gemischen.
14. Verfahren zur Herstellung von N,S-Diacylhomocysteinen
aus ADT, Homocystein oder einem ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,
daß das Substrat zunächst in Gegenwart
. eines alkalischen Agens N-acyliert und anschließend in wäßrigem alkalischen Medium mit gleichen oder verschiedenen
Säureanhydriden oder Säurehalogeniden S-acyliert wird, ohne das N-Acyl-ADT- oder N-Acyl-Homocystein-Zwischenprodukt
zu isolieren.
509841/1060
15. Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-ADT und N-
und/oder S-acylierten Homocysteinen, dadurch gekennzeichnet, daß ein N-acyliertes oder -nichtacyliertes
S-Alkylhomocystein in an sich bekannter Weise entalkyliert
wird und anschließend mit einem bzw. ggf. zwei Säureanhydriden oder Säurehalogeniden in Gegenwart
von Wasser und alkalischen Agentlen umgesetzt wird, ohne das Homocystein, ADT, N-Acyl-ADT oder
eines ihrer Salze zu isolieren.
509841/1060
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7410913A FR2265355B1 (de) | 1974-03-28 | 1974-03-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2513842A1 true DE2513842A1 (de) | 1975-10-09 |
Family
ID=9136994
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19752513842 Withdrawn DE2513842A1 (de) | 1974-03-28 | 1975-03-27 | 3-amino-dihydrothiophenon-2-derivate und ihr herstellungsverfahren |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4072703A (de) |
JP (1) | JPS5939425B2 (de) |
BE (1) | BE827255A (de) |
CA (1) | CA1058168A (de) |
DE (1) | DE2513842A1 (de) |
FR (1) | FR2265355B1 (de) |
GB (1) | GB1506934A (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0192191A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-27 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Homocysteinthiolactonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
WO1995001175A1 (en) * | 1993-07-02 | 1995-01-12 | The University Of Nottingham | Immunosuppressant and antiallergic compounds, e.g. n-(3-oxohexanoyl) homoserine lactone |
US10526278B2 (en) | 2017-10-19 | 2020-01-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Inhibitors of quorum sensing receptor LasR |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4105789A (en) * | 1976-05-10 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkylacylamino acids |
US4269849A (en) * | 1979-02-22 | 1981-05-26 | Chevron Research Company | Fungicidal 3-(N-cycloalkylcarbonyl-N-arylamino)-gamma-butyrolactones and gamma-butyrothiolactones |
IT1134458B (it) * | 1980-11-26 | 1986-08-13 | Real Sas Di Alberto Reiner | Derivato della n-acetil-cisteina ad attivita' terapeutica,procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
FR2502153A1 (fr) * | 1981-03-19 | 1982-09-24 | Rech Pharmaceutiq Medicale | Acides (2-oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-alkylthio) acetiques, leurs sels et leurs esters, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
IT1161218B (it) * | 1983-03-23 | 1987-03-18 | Yason Srl | Derivato del tetraidrotiofenone attivo nelle affezioni broncopolmonari |
US4595656A (en) * | 1984-01-06 | 1986-06-17 | Becton Dickinson & Company | Coupling agents and products produced therefrom |
AU7055391A (en) * | 1990-01-16 | 1991-08-05 | Reckitt & Colman | Use of n-acyl derivatives of homocysteine to modify the structure of keratin and cosmetic compositions containing these derivatives |
US5274122A (en) * | 1992-10-15 | 1993-12-28 | Merck & Co., Inc. | Acidic derivatives of homocysteine thiolactone |
ES2061398B1 (es) * | 1993-03-02 | 1996-02-16 | Prodesfarma Sa | Procedimiento de obtencion de n-acetil homocisteina tiolactona a partir del dl-homocistina por metodos electroquimicos. |
US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
US5616775A (en) * | 1994-05-05 | 1997-04-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring |
US8624063B2 (en) | 2009-06-30 | 2014-01-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Non-lactone carbocyclic and heterocyclic antagonists and agonists of bacterial quorum sensing |
WO2013037984A1 (en) * | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Genmedica Therapeutics Sl | Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders |
EA035678B1 (ru) | 2014-04-08 | 2020-07-24 | Ньюроувив Фармасьютикал Аб | Новые клеточно-проницаемые сукцинатные соединения |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1199276B (de) * | 1962-09-20 | 1965-08-26 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von D, L-Homo-cysteinderivaten |
FR2068398A2 (de) * | 1969-10-07 | 1971-08-27 | Rech Pharmac Scientif | |
DE2213028A1 (de) * | 1971-03-18 | 1972-09-28 | Fuveau S.A., Paris | Homocysteinthiolacton-Abkömmlinge und Verfahren zu deren Herstellung |
DE2328391A1 (de) * | 1972-06-19 | 1974-01-10 | Degussa | Trialkoxycinnamoylaminocarbonsaeuren |
DE2248172B2 (de) * | 1971-10-13 | 1976-05-13 | Centre Europeen De Recherches Mauvernay, Riom, Puy-De-Dome (Frankreich) | S-(3-aryl-3-oxopropyl)-cysteine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2935529A (en) * | 1956-12-21 | 1960-05-03 | Degussa | Process for the production of homocysteine compounds |
-
1974
- 1974-03-28 FR FR7410913A patent/FR2265355B1/fr not_active Expired
-
1975
- 1975-03-18 CA CA222,416A patent/CA1058168A/en not_active Expired
- 1975-03-19 GB GB11481/75A patent/GB1506934A/en not_active Expired
- 1975-03-26 JP JP50037366A patent/JPS5939425B2/ja not_active Expired
- 1975-03-27 BE BE154829A patent/BE827255A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-27 DE DE19752513842 patent/DE2513842A1/de not_active Withdrawn
- 1975-04-14 US US05/567,752 patent/US4072703A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1199276B (de) * | 1962-09-20 | 1965-08-26 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von D, L-Homo-cysteinderivaten |
FR2068398A2 (de) * | 1969-10-07 | 1971-08-27 | Rech Pharmac Scientif | |
DE2213028A1 (de) * | 1971-03-18 | 1972-09-28 | Fuveau S.A., Paris | Homocysteinthiolacton-Abkömmlinge und Verfahren zu deren Herstellung |
DE2248172B2 (de) * | 1971-10-13 | 1976-05-13 | Centre Europeen De Recherches Mauvernay, Riom, Puy-De-Dome (Frankreich) | S-(3-aryl-3-oxopropyl)-cysteine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE2328391A1 (de) * | 1972-06-19 | 1974-01-10 | Degussa | Trialkoxycinnamoylaminocarbonsaeuren |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Chem.Abstr., 66, 1967, 115951 * |
Chem.Abstr., 82, 1975, 86224 * |
Clinical Medicine, 71, 1964, 1531-39 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0192191A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-27 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Homocysteinthiolactonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
WO1995001175A1 (en) * | 1993-07-02 | 1995-01-12 | The University Of Nottingham | Immunosuppressant and antiallergic compounds, e.g. n-(3-oxohexanoyl) homoserine lactone |
US5776974A (en) * | 1993-07-02 | 1998-07-07 | The University Of Nottingham | Immunosuppressant compounds |
US5969158A (en) * | 1993-07-02 | 1999-10-19 | The University Of Nottingham | Method of treating allergic disease |
US10526278B2 (en) | 2017-10-19 | 2020-01-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Inhibitors of quorum sensing receptor LasR |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE827255A (fr) | 1975-09-29 |
GB1506934A (en) | 1978-04-12 |
FR2265355A1 (de) | 1975-10-24 |
CA1058168A (en) | 1979-07-10 |
JPS5939425B2 (ja) | 1984-09-22 |
JPS50135025A (de) | 1975-10-25 |
US4072703A (en) | 1978-02-07 |
FR2265355B1 (de) | 1977-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2513842A1 (de) | 3-amino-dihydrothiophenon-2-derivate und ihr herstellungsverfahren | |
DE69409525T2 (de) | Acetamidderivate und ihre verwendung als modifizierungsmittel des verhaltens der verdauung | |
DE2634288C3 (de) | ||
DE3015635A1 (de) | Amide von acylcarnitinen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE2549783A1 (de) | Triglyceride mit entzuendungshemmender wirkung | |
EP0029247B1 (de) | Alkenyl-thienyl-alkancarbonsäuren und ihre Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2433407A1 (de) | Sulfate von hydroxyaethylstaerke | |
DE1944121A1 (de) | Neue Glyoxylsaeurederivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Pharmazeutika | |
DE3215610C2 (de) | N-Acylthiazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2702535C2 (de) | N,S-Diacyl-L-cysteine, ihre Herstellung und sie enthaltende Mittel | |
DE2944294A1 (de) | Pharmazeutische zubereitungen auf der grundlage von aryltrifluoraethanolen | |
US3042715A (en) | Iodine-containing benzoic acid amides and a process of making same | |
DE2935902A1 (de) | Oxazolinalkansaeuren, deren salze und ester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE2935776A1 (de) | Organische salze des indometacin, des naproxen und des diclofenac, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE3034005C2 (de) | Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2511852A1 (de) | Neue breitspektrum-antibiotika | |
DE2019306C3 (de) | 1-Naphthyl-l-hydroxyacetamidine und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2105560A1 (de) | Purinribonucleosid-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE2338350A1 (de) | Beta-(3,4-dialkanoyloxyphenyl)-lalanin-ester | |
DE2131946A1 (de) | Salze der Orotsaeure mit Aminoalkoholen sowie Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung | |
DE2139476A1 (de) | L-hydroxyprolinverbindungen und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2163987B2 (de) | 5-(m-Carbäthoxyaminophenyl>5äthylmalonylharnstoff | |
DE2435380C3 (de) | Optisch aktive 3,4,5,- Trimethoxybenzoesäureester des N,N'-Dimethyl-N,N'bis(1-hydroxybutyl-2)-äthylendiamins, Verfahren zu ihrer Herstellung und Ihre Verwendung | |
DE2248172C3 (de) | S-(3-Aryl-3-oxopropyl)-cysteine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2016057C3 (de) | Eckige Klammer auf (Thenyliden (2)- amino)-oxy] -alkylcarbonsäuren, deren Salze und Alkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8125 | Change of the main classification |
Ipc: C07C149/243 |
|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |