BR112014009760B1 - Análogos de ácido siálico, seu uso e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

ANÁLOGOS DE ÁCIDO SIÁLICO, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA OS COMPREENDENDO. A presente invenção fornece análogos de ácido siálico e suas composições úteis para o tratamento de deficiências de ácido siálico.

Description

Referência cruzada a pedidos relacionados

[001] Este pedido reivindica prioridade para Pedido Provisório U.S. N°: 61/550.610 depositado em 24 de outubro de 2011, cuja revelação é aqui incorporada em sua totalidade por referência para todos objetivos. Campo da invenção

[002] A presente invenção relaciona-se a análogos de ácido siálico úteis para o tratamento de uma deficiência de ácido siálico.

Fundamento da invenção

[003] Ácido siál ico geralmente faz referência aos derivados substituídos em N ou O de ácido neuramínico, um monossacarídeo com um esqueleto de nove carbonos. O membro mais comum desse grupo é ácido N-acetilneuramínico (também conhecido como Neu5Ac ou NANA) e assim o termo “ácido siálico” é frequentemente usado como o nome de ácido N- acetilneuramínico. Ele é o único açúcar que contém uma carga negative e é tipicamente encontrado em ramos de terminação de N-glicanos, O-glicanos, e glicoesfingolipídeos (gangliosídeos) (e ocasionalmente cadeas laterais de capping de âncoras de GPI). A modificação de ácido siálico de moléculas de superfície celular é crucial para vários fenômenos biológicos que incluem estrutura e estabilidade da proteína, regulação de adesão celular, e transdução de sinal. Portanto, anormalidades de ácido siálico, como deficiência de ácido siálico, podem causar problemas de saúde severos. Distúrbios por deficiência de ácido siálico, como miopatia de corpo de inclusão hereditária (HIBM ou HIBM tipo 2), miopatica Nonaka, miopatica distal com vacúolos margeados (DMRV) e mais recentemente renomeada miopatia GNE são uma doença clínica que resulta de uma redução na produção de ácido siálico.

[004] As etapas de biossíntese e regulação de GNE/MNK são mostradas na Figura 1. A produção de ácido siálico em glicoconjugados requer a conversão de N-acetilglicosamina (conjugada a seu açúcar de nucleotídeo carreador UDP) ao ácido siálico. O ácido siálico subsequentemente entra no núcleo em que ele é conjugado com seu carreador de açúcar de nucleotídeo CMP para fazer CMP-ácido siálico, que é usado como um açúcar doador para reação de glicosilação na célula. CMP-ácido siálico é um regulador conhecido de atividade de GNE/MNK. Jay e cols., Gene Reg. & Sys. Biol. 3:181-190 (2009). Pacientes com HIBM têm uma deficiência na produção de ácido siálico por meio da enzima de controle da taxa GNE/MNK, que conduz as primeiras duas etapas dessa sequência: 1) epimerização da porção de glicosamina a manosamina com liberação de UDP, e 2) fosforilação da N- acetilmanosamina. As mutações que causam HIBM ocorrem nas regiões que codificam o domínio de epimerase (GNE) ou o domínio de quinase (MNK). Quase vinte mutações de GNE foram relatadas em pacientes com HIBM de diferentes bases étnicas com efeitos entre os judeus Iranianos e japoneses. Broccolini e cols., Hum. Mutat. 23:632 (2004). A maioria é de mutações missense e resultam em atividade diminuída da enzima GNE e subprodução de ácido siálico. Sparks e cols., Glicobiology 15(11):1.102-10 (2005); Penner e cols., Biochemistry 45:2.968-2.977 (2006).

[005] Pesquisadores têm investigado o uso de ácido siálico em terapia de substituição de substrato para o tratamento de distúrbios de deficiência de ácido siálico e atingiram alguns resultados promissores nos estudos preliminares. Sumário da invenção

[006] A presente invenção fornece novos análogos de ácido siálico úteis para o tratamento de vários distúrbios deficiência de ácido siálico e métodos de tratamento e prevenção de deficiências de ácido siálico que utilizam os presentes compostos e as composições ou formulações farmacêuticas desses.

[007] Em uma modalidade, o presente pedido fornece um composto que tem a fórmula estrutural (I):

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste; em que:R2, R3, R4, e R6 são independentemente hidrogênio ou uma porção selecionada de fórmula estrutural (a), (b), (c), (d), (e), (f) e (g):

R1 é uma porção selecionada de fórmula estrutural (a), (b), (c), (f), e (g); ou uma porção de fosfato de nucleosídeo; X é um oxigênio ou enxofre; L1 e L2 são independentemente uma ligação covalente, -O, ou -NR16a-; R10a é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; R1a e R2a são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -Xa- C(O)-O-R11a, ou -Xa-O-C(O)-O-R11a; Xa é alquileno opcionalmente substituído; cada R11a é independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, ou heteroalquil opcionalmente substituído; R3a é alquil opcionalmente substituído; ou alternativamente, R3a, junto com a porção carboxil à qual ele é anexado, formam um grupo monopeptidil ou dipeptidil; cada R8a e R9a é independentemente hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; m é 1 ou 2; Z é hidrogênio, alquil inferior, um grupo amida, um grupo lactama, um grupo éster, um grupo lactona, um grupo uréia, um grupo uréia cíclico, um grupo carbonato, um grupo carbonato cíclico, um grupo carbamato, um grupo carbamato cíclico, ou uma porção selecionada de (a), (b), (c) e (f); R5 é hidrogênio, G+, alquil opcionalmente substituído, ou uma porção selecionada de (a), (b), (c), (f) e (g); e G+ é uma porção amina orgânica carregada; ou alternativamente, OR3 e OR6 são unidos para formar uma estrutura de lactona representada pela Fórmula (Ia):

e com as seguintes condições: (a) pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 não é H; e (b) R3a não é alquil opcionalmente substituído a menos que (1) OR3 e OR6 sejam unidos para formar uma estrutura de lactona de Fórmula (Ia), ou (2) R5 seja (f).

[008] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[009] Ainda em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de liberação sustentada que compreende um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, em que a liberação do composto é por um período de cerca de quatro horas ou mais.

[010] Ainda em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de liberação sustentada que compreende um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, em que o efeito farmacológico do composto dura cerca de quatro horas ou mais após administração da composição.

[011] Ainda em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de liberação sustentada que compreende um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste; em que a composição, após administração, fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto por cerca de 4 horas ou mais.

[012] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de a deficiência de ácido siálico em um paciente em necessidade que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.

[013] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma deficiência de ácido siálico em um paciente em necessidade que compreende a administração de um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste; em que após administração, o composto, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, fornece continuamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido siálico por cerca de 4 horas a cerca de 24 horas.

Breve descrição dos desenhos

[014] A Figura 1 mostra a via biossintética de ácido siálico em suas localizações subcelulares. As Figuras 2A-2C são gráficos que demonstram os dados de um estudo farmacocinético crossover de dose única PO de ácido siálico e Composto 1 em macacos Cynomolgus.

[015] As Figuras 3A-3D mostram dados farmacocinéticos obtidos após administração oral de dose única de vários compostos da presente invenção a machos de ratos Sprague Dawley.

[016] Figuras 4A-4D: dados farmacocinéticos após administração oral de dose única de vários compostos da presente invenção a machos de ratos Sprague Dawley.

Descrição detalhada da invenção

[017] Várias modalidades e vantagens da presente invenção serão apresentadas em parte na descrição que se segue, e em parte serão óbvias a partir da descrição, ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. Deve-se entender que tanto a descrição geral anterior quanto a descrição detalhada a seguir são exemplos e explicações apenas e não são restritivas da invenção como descrita.

Definições

[018] Os termos “um” e “uma” não determinam uma limitação de quantidade, mas ao contrário, denotam a presença de pelo menos um dos ítens referido. O termo “ou” ou “e/ou” é usado como uma palavra de função para indicar que duas palavras ou expressões devem ser interpretadas juntas ou individualmente. Os termos “que compreende”, “que possui”, “que inclui” e “que contém” devem ser interpretados como termos de sentido aberto (ou seja, significando “que inclui, sem limitação”). Os pontos finais de todas as faixas direcionadas ao mesmo componente ou propriedade são inclusivas e independentemente combináveis.

[019] Referência a “cerca de” um valor ou parâmetro nessa, inclui (e descreve) as variações que são direcionadas àquele valor ou parâmetro por si. Por exemplo, uma descrição em referência a “cerca de X” inclui a descrição de “X”.

[020] O termo “presente composto(s)” ou “composto(s) da presente invenção” refere-se a compostos englobados pelas fórmulas estruturais aqui reveladas e inclui qualquer subgênero e compostos específicos nessas fórmulas cuja estrutura é aqui revelada. Os compostos podem ser identificados por sua estrutura química e/ou nome químico. Quando a estrutura química e nome químico entram em conflito, a estrutura química é determinativa da identidade do composto. Os compostos aqui descritos podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, podem existir como estereoisômeros, como isômeros de ligação dupla (ou seja, isômeros geométricos), enantiômeros ou diastereômeros. Portanto, as estruturas químicas aqui mostradas englobam todos os enantiômeros e estereoisômeros possíveis dos compostos ilustrados incluindo a forma estereoisomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereomericamente pura) e misturas enantioméricas e estereoisoméricas. As misturas enantioméricas e estereoisoméricas podem ser evoluídas em seus componentes de enantiômeros ou estereoisômeros com o uso de técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas pelo profissional habilitado. Os compostos também podem existir em várias formas tautoméricas que incluem a forma de enol, a forma ceto e misturas desses. Portanto, as estruturas químicas aqui mostradas englobam todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos ilustrados. Os compostos aqui descritos incluem compostos isotopicamente marcados em que um ou mais átomos que possuem uma massa atômica diferente da massa atômica convencionalmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem, sem limitação, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O etc. Os compostos podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas e como N-óxidos. Em geral, os compostos podem ser hidratados, solvatados ou N-óxidos. Certos compostos podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos aqui contemplados e são destinadas a estarem dentro do escopo da presente invenção. Além disso, deve ser entendido que quando as estruturas parciais dos compostos são ilustradas, os colchetes indicam o ponto de anexação da estrutura parcial ao restante da molécula. O termo “tautômero” como aqui usado refere-se a isômeros que se alteram um no outro com maior facilidade de modo que eles possam existir juntos em equilíbrio.

[021] “Alquil,” por si ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente cíclico ou de cadeia linear ou ramificada saturado derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono único de um alcano parente. O termo “alquil” inclui “cicloalquil” como aqui definido abaixo. Grupos alquil típicos incluem, sem limitação, metil; etil; propil como propan-1-il, propan-2-il (isopropil), ciclopropan-1-il etc.; butanil como butan-1-il, butan-2-il (sec-butil), 2-metil-propan-l-il (isobutil), 2-metil- propan-2-il (t-butil), ciclobutan-1-il etc.; e outros. Em algumas modalidades, um grupo alquil compreende de 1 a 20 átomos de carbono (C1-C20 alquil). Em outras modalidades, um grupo alquil compreende de 1 a 10 átomos de carbono (C1C10 alquil). Ainda em outras modalidades, um grupo alquil compreende de 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6 alquil). C1-C6 alquil é também conhecido como “alquil inferior”.

[022] Deve-se notar que quando um grupo alquil é também conectado a outro átomo, ele se torna um grupo “alquileno”. Em outras palavras, o termo “alquileno” refere-se a um alquil divalente. Por exemplo, -CH2CH3 é um etil, enquanto -CH2CH2- é um etileno. Ou seja, “Alquileno,” por si ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado, de cadeia linear, ramificada, ou cíclico divalente derivado pela remoção de dois átomos de hidrogênio de um átomo de carbono único ou dois átomos de carbono diferentes de um alcano, alceno ou alcino parente. O termo “alquileno” inclui “cicloalquileno” como aqui definido abaixo. O termo “alquileno” é especificamente destinado a incluir grupos que possuem qualquer grau ou nível de saturação, ou seja, grupos que possuem exclusivamente ligações únicas carbono-carbono, grupos que possuem uma ou mais ligações duplas carbono- carbono, grupos que possuem uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e grupos que possuem misturas de ligações carbono-carbono únicas, duplas e triplas. Em algumas modalidades, um grupo alquileno compreende de 1 a 20 átomos de carbono (C1-C20 alquileno). Em outras modalidades, um grupo alquileno compreende de 1 a 10 átomos de carbono (C1C10 alquileno). Ainda em outras modalidades, um grupo alquileno compreende de 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6 alquileno).

[023] “Alquenil,” por si ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado de cadeia linear, ramificada ou monovalente cíclico que possui pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono único de um alceno parente. O termo “alquenil” inclui “cicloalquenil” como aqui definido abaixo. O grupo pode estar na conformação cis ou trans cerca na ligação dupla. Grupos alquenil típicos incluem, sem limitação, etenil; propenil como prop-1-en-1-il, prop- 1-en-2-il, prop-2-en-1-il (alil), prop-2-en-2-il, cicloprop-1-en-1-il; cicloprop-2-en-1-il; butenil como but- 1-en-1-il, but-1-en-2-il, 2-metil-prop-1-en-1-il, but-2-en- 1-il , but-2-en-1-il, but-2-en-2-il, buta-1,3-dien-1-il, buta-1,3-dien-2-il, ciclobut-1-en-1-il, ciclobut-1-en-3-il,ciclobuta-1,3-dien-1-il etc.; e outros.

[024] “Alquinil,” por si ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado de cadeia ramificada, linear ou cíclico monovalente que possui pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono único de um acino parente. Grupos alquinil típicos incluem, sem limitação, etinil; propinil como prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il etc.; butinil como but-1-in-1-il, but-1-in-3-il, but-3-in-1-il etc.; e outros.

[025] “Alcoxi”, por si ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical de fórmula -O-R199, em que R199 é alquil ou alquil substituído como aqui definido.

[026] “Acil” por si ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical -C(O)R200, em que R200 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroarilalquil ou substituído heteroarilalquil como aqui definido. Exemplos representativos incluem, sem limitação formil, acetil, ciclohexilcarbonil, ciclohexilmetilcarbonil, benzoil, benzilcarbonil e outros.

[027] “Aril,” por si ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo hidrocarboneto monovalente aromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono único de um sistema de anel aromático parente, como aqui definido. Grupos aril típicos grupos incluem, sem limitação, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftalene e outros. Em algumas modalidades, um grupo aril compreende de 6 a 20 átomos de carbono (C6-C20 aril). Em outras modalidades, um grupo aril compreende de 6 a 15 átomos de carbono (C6-C15 aril). Ainda em outras modalidades, um grupo aril compreende de 6 a 15 átomos de carbono (C6-C10 aril).

[028] “Arilalquil,” por si ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo alquil acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo aril, como aqui definido. Ou seja, arilalquil também pode ser considerado como um alquil substituído por aril. Grupos arilalquil típicos incluem, sem limitação, benzil, 2-feniletan-1-il, 2-fenileten-1-il, naftilmetil, 2-naftiletan-1-il, 2-naftileten-1-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-1-il e outros. Quando se deseja porções alquil específicas, a nomenclatura arilalcanil, arilalquenil e/ou arilalquinil é usada. Em algumas modalidades, um grupo arilalquil é (C6-C30) arilalquil, por exemplo, a porção alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquil é (C1-C10) alquil e a porção aril é (C6-C20) aril. Em outras modalidades, um grupo arilalquil é (C6-C20) arilalquil, por exemplo, a porção alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquil é (C1-C8) alquil e a porção aril é (C6-C12) aril. Ainda em outras modalidades, um grupo arilalquil é (C6-C15) arilalquil, por exemplo, a porção alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquil é (C1-C5) alquil e a porção aril é (C6-C10) aril.

[029] “Carbocíclico,” ou “Carbociclil,” por si ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto saturado ou parcialmente saturado, mas não aromático, cíclico monovalente, que inclui cicloalquil, cicloalquenil, e cicloalquinil como aqui definido. Grupos carbociclil típicos incluem, sem limitação, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, e outros. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil compreende de 3 a 10 átomos de anel (C3-C10 cicloalquil). Em outras modalidades, o grupo cicloalquil compreende de 3 a 7 átomos de anel (C3-C7 cicloalquil). O carbociclil pode ser também substituído por um ou mais heteroátomos que incluem, sem limitação, N, P, O, S, e Si, que se anexam aos átomos de carbono do cicloalquil por meio d euma ligação monovalente ou multivalente.

[030] “Heteroalquil,” por si ou como parte de outros substituintes, refere-se a grupos alquil, em que um ou mais dos átomos de carbono, são, independentemente um do outro, substituídos com o mesmo heteroátomo ou grupos heteroatômicos ou diferentes heteroátomos ou grupos heteroatômicos. Heteroátomos ou grupos heteroatômicos típicos que podem substituir os átomos de carbono incluem, sem limitação, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, -S(O)2NH- e outros e combinações desses. Os heteroátomos ou grupos heteroatômicos podem ser substituídos em qualquer posição interior do grupo alquil. Grupos heteroatômicos típicos que podem ser incluidos nesses grupos incluem, sem limitação, -O-, -S-, -O-O-, -S- S- , -O-S-, NR201R202-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR203R204-, -PR205-, -P(O)2-, -POR206-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -SnR207R208- e outros em que R201, R202, R203, R204, R205, R206, R207 e R208 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, substituído cicloheteroalquil, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, substituído heteroaril, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído.

[031] “Heterocíclico,” ou “Heterociclil”, por si ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical carbocíclico em que um ou mais átomos de carbono são independentemente substituídos com o mesmo heteroátomo ou heteroátomo diferente. O heterociclil pode ser também substituído por um ou mais heteroátomos que incluem, sem limitação, N, P, O, S, e Si, que se anexam aos átomos de carbono do heterociclil por meio de ligação monovalente ou multivalente. Heteroátomos típicos para substituir o átomo de carbono(s) incluem, sem limitação, N, P, O, S, Si etc. Grupos heterociclil típicos incluem, sem limitação, grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranos, imidazolidina, morfolino, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidona, quinuclidina, e outros. Em algumas modalidades, o grupo heterociclil compreende de 3 a 10 átomos de anel (heterociclil de 3-10 membros) Em outras modalidades, o grupo heterociclil compreende de 5 a 7 átomos de anel (heterociclil de 5-7 membros). Um grupo cicloheteroalquil pode ser substituído em um heteroátomo, por exemplo, um átomo de nitrogênio, com um grupo (C1-C6) alquil. Como exemplos específicos, N-metil-imidazolidinil, N-metil-morfolinil, N-metil-piperazinil, N-metil- piperidinil, N-metil-pirazolidinil e N-metil-pirrolidinil são incluídos na definição de “heterociclil”. Um grupo heterociclil pode ser anexado ao restante da molécula por meio de um átomo de carbono de anel ou heteroátomo de anel.

[032] “Halo,” por si ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical -F, -Cl, -Br ou -I.

[033] “Heteroaril”, por si ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical monovalente heteroaromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo único de um sistema de anel heteroaromático parente, como aqui definido. Grupos heteroaril típicos incluem, sem limitação, grupos derivados de acridina, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, e outros. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril compreende de 5 a 20 átomos de anel (heteroaril de 5-20 membros). Em outras modalidades, o grupo heteroaril compreende de 5 a 10 átomos de anel (heteroaril de 5-10 membros). Exemplos de grupos heteroaril incluem aqueles derivados de furano, tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, indol, piridina, pirazol, quinolina, imidazol, oxazol, isoxazol e pirazina.

[034] “Heteroarilalquil” por si ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo alquil acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituídos com um grupo heteroaril. Quando porções alquil específicas são desejadas, a nomenclatura heteroarilalcanil, heteroarilalquenil e/ou heteroarilalquinil é usada. Em algumas modalidades, o grupo heteroarilalquil é um heteroarilalquil de 6-21 membros, por exemplo, a porção alcanil, alquenil ou alquinil do heteroarilalquil é (C1-C6) alquil e a porção heteroaril é um heteroaril de 5-15-membros. Em outras modalidades, o heteroarilalquil é um heteroarilalquil de 6-13 membros, por exemplo, a porção alcanil, alquenil ou alquinil é (C1-C3) alquil e a porção heteroaril é um heteroaril de 5-10 membros.

[035] Uma “amida” refere-se a um composto orgânico que contém o grupo funcional que consiste em um grupo carbonil ligado a um átomo de nitrogênio. Por exemplo, um grupo amida pode ser representado pela seguinte fórmula estrutural:

R é uma porção de hidrocarboneto opcionalmente substituída; R’ e R” são independentemente hidrogênio ou porção de hidrocarboneto opcionalmente substituída.

[036] Um grupo “lactama” é uma amida cíclica. Ou seja, uma lactama é uma amida com a fórmula estrutural acima em que R e R’ ou R e R”, junto com os átomos de carbono e nitrogênio ao qual eles são anexados, formam um grupo cíclico opcionalmente substituído.

[037] Um “éster” refere-se a um composto orgânico derivado por reação/condensação de um oxoácido com um composto hidroxil. Por exemplo, um grupo amida pode ser representado pela seguinte fórmula estrutural:

R e R' são independentemente hidrogênio ou porção de hidrocarboneto opcionalmente substituída.

[038] Um grupo “lactona” é um éster cíclico. Ou seja, uma lactona é um éster com a fórmula estrutural acima em que R e R’, junto com os átomos de carbono e oxigênio ao qual eles são anexados, formam um grupo cíclico opcionalmente substituído que pode ser saturado, insaturado, ou aromático.

[039] Uma “uréia” ou “carbamida” refere-se a um composto orgânico que possui a seguinte fórmula estrutural:

Ra, Rb, Rc, e Rd são independentemente hidrogênio ou porção de hidrocarboneto opcionalmente substituída.

[040] Uma uréia cíclica é uma uréia com a fórmula estrutural acima em que quaisquer dois de Ra, Rb, e Rd, junto com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais eles são anexados, formam um grupo cíclico opcionalmente substituído que pode ser saturado, insaturado, ou aromático.

[041] Um “carbonato” refere-se a um composto orgânico que possui a seguinte fórmula estrutural:

R’ e R” são independentemente hidrogênio ou porção de hidrocarboneto opcionalmente substituída.

[042] Um carbonato cíclico é um carbonato com a fórmula estrutural acima em que R’ e R”, junto com os átomos de carbono e oxigênio ao qual eles são anexados, formam um grupo cíclico opcionalmente substituído que pode ser saturado, insaturado, ou aromático.

[043] Um “carbamato” refere-se a um composto orgânico que possui a seguinte fórmula estrutural:

Ra, Rb, e Rc são independentemente hidrogênio ou porção de hidrocarboneto opcionalmente substituída.

[044] Um carbamato cíclico é um carbamato com a fórmula estrutural acima em que quaisquer dois de Ra e Rb, ou Ra e Rc, junto com os átomos de carbono e nitrogênio/oxigênio aos quais eles são anexados, formam um grupo cíclico opcionalmente substituído que pode ser saturado, insaturado, ou aromático.

[045] “Hidrocarboneto” refere-se a um composto orgânico que consiste em hidrogênio e carbono. Hidrocarbonetos podem ser de cadeia linear, ramificada ou cíclica; e inclui arenos, alcanos, alcenos, cicloalcanos, alcinos, e etc. O termo “hidrocarboneto substituído” refere-se a um hidrocarboneto em que um átomo de carbono ou hidrogênio é substituído por um átomo que não é carbono ou hidrogênio. Os hidrocarbonetos substituídos incluem arenos substituídos, alcanos substituídos, heteroalcanos, alcenos substituídos, heteroalcenos, cicloalcanos substituídos, heterocicloalcanos, alcinos substituídos e etc.

[046] “Pró-fármaco” refere-se a um derivado inativo de um agente terapeuticamente ativo que será convertido ao agente ativo in vivo. Ou seja, um pró-fármaco é um precursor de um fármaco.

[047] “Grupo de proteção” refere-se a um agrupamento de átomos que quando anexados a um grupo funcional reativo em uma molécula mascara, reduz ou previne a reatividade do grupo funcional. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Green e cols., “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2nd ed. 1991) and Harrison e cols., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Grupos de proteção e amino representativos incluem, sem limitação, formil, acetil, trifluoracetil, benzil, benziloxicarbonil (“CBZ”), terc- butoxicarbonil (“Boc”), trimetilsilil (“TMS”), 2- trimetilsilil-etanossulfonil (“SES”), tritil e grupos tritil substituídos, aliloxicarbonil, 9- fluorenilmetiloxicarbonil (“FMOC”), nitro- veratriloxicarbonil (“NVOC”) e outros. Grupos de proteçãos de hidroxil representativos incluem, sem limitação, aqueles em que o grupo hidroxil é acilado ou alquilado como benzil, e tritil éteres bem como alquil éteres, tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil éteres e alil éteres.

[048] “Sal” refere-se a um sal de um composto, que possui a atividade farmacológica desejada do composto parente. Tais sais incluem: (1) sais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros; ou formados com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano- dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1- carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e outros; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto parente é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenado com uma base orgânica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e outros.

[049] “Solvato” significa um composto formado por solvação (a combinação de moléculas de solvente com moléculas ou íons do soluto), ou um agregado que consiste em um íon de soluto ou molécula, ou seja, um composto da presente invenção, com uma ou mais moléculas de solvente. Quando água é o solvente, o solvato correspondente é “hidrato”.

[050] Por “farmaceuticamente aceitável” entende-se um material que não é biologicamente ou indesejável, ou seja, o material pode ser incorporado em uma composição farmacêutica administrada a um paciente sem causar quaisquer efeitos biológicos indesejáveis significantes ou interagir em uma maneira prejudicial com qualquer um dos outros componentes da composição em que ele é contido. Quando o termo “farmaceuticamente aceitável” é usado para se referir a um carreador ou excipiente farmaceutico, entende-se que o carreador ou excipiente esteja de acordo com os padrões necessários de teste toxicológico e fabricação ou que ele seja incluído no “Inactive Ingredient Guide” preparados pela “U.S. Food and Drug administration”.

[051] “N-óxido”, também conhecido como óxido de amina ou amina-N-óxido, significa um composto que deriva de um composto da presente invenção por meio da oxidação de um grupo amina do composto da presente invenção. Um N-óxido tipicamente contém o grupo funcional R3N+-O- (algumas vezes escrito como R3N=O ou R3N^O) .

[052] “Substituído”, quando usado para modificar um grupo ou radical especificado, significa que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo ou radical especificado são, independentemente um o outro, substituídos com os mesmos ou diferentes substituintes. Os grupos substituintes úteis para substituição de átomos de carbono saturados no grupo ou radical especificado incluem, sem limitação -Ra, halo, - O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb,trihalometil, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, - S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, - C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, - NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb e - NRbC(NRb)NRcRc, em que Ra é selecionado do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, heteroalquil, cicloheteroalquil, aril, arilalquil, heteroaril e heteroarilalquil; cada Rb é independentemente hidrogênio ou Ra; e cada Rc é independentemente Rb ou alternativamente, os dois Rcs podem ser unidos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um cicloheteroalquil de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode incluir opcionalmente de 1 a 4 do mesmo heteroátomo ou de diferentes heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, N e S. como exemplos específicos , -NRcRc deve incluir -NH2, -NH- alquil, N-pirrolidinil e N-morfolinil. Como outro exemplo específico, um alquil substituído deve incluir -alquileno- O-alquil, -alquileno-heteroaril, -alquileno-cicloheteroalquil, -alquileno-C(O)ORb, -alquileno-C(O)NRbRb, e -CH2-CH2-C(O)-CH3. Um ou mais grupos substituintes, junto com os átomos aos quais eles são unidos, podem formar um anel cíclico incluindo cicloalquil e cicloheteroalquil.

[053] De modo similar, grupos substituintes úteis para substituição de átomos de carbono insaturados no grupo ou radical especificado incluem, sem limitação, -Ra, halo, -O- , -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, trihalometil, -CF3, -CN, -OCN, - SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), - P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, - OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, - NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb e -NRbC(NRb)NRcRc, em que Ra, Rb e Rc são como previoamente definido.

[054] Grupos substituintes úteis para substituição de átomos de nitrogênio em grupos heteroalquil e cicloheteroalquil incluem, sem limitação, -Ra, -O-, -ORb, - SRb, -S-, -NRcRc, trihalometil, -CF3, -CN, -NO, -NO2, - S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, - C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, - C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)RcRc, -NRbC(NRb)Rb e -NRbC(NRb)NRcRc, em que Ra, Rb e Rc são como previamente definido.

[055] Grupos substituintes das listas acima úteis para substituição de outros grupos ou átomos especificados serão aparentes para aqueles habilitados na técnica.

[056] O termo “substituído” prevê especificamente e permite uma ou mais substituições que são comuns na técnica. No entanto, é geralmente entendido por aqueles habilitados na técnica que os substituintes devem ser selecionados de modo a não afetar adversamente as características úteis s do composto ou interferir adversamente com sua função. Substituintes adequados podem incluir, por exemplo, grupos halogênio, grupos perfluoralquil, grupos perfluoralcoxi, grupos alquil, grupos alquenil, grupos alquinil, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos aril ou heteroaril, grupos ariloxi ou heteroariloxi, grupos arilalquil ou heteroarilalquil, grupos arilalcoxi ou heteroarilalcoxi, grupos amino, grupos alquil e dialquilamino, grupos carbamoil, grupos alquilcarbonil, grupos carboxil, grupos alcoxicarbonil, grupos alquilaminocarbonil, grupos dialquilamino carbonil, grupos arilcarbonil, grupos ariloxicarbonil, grupos alquilsulfonil, grupos arilsulfonil, grupos cicloalquil, grupos ciano, grupos C1-C6 alquiltio, grupos ariltio, grupos nitro, grupos ceto, grupos acil, grupos boronato ou boronil, grupos fosfato ou fosfonil, grupos sulfamil, grupos sulfonil, grupos sulfinil, e combinações desses. No caso de combinações substituídas, como “arilalquil substituído”, o grupo aril ou o grupo alquil pode ser substituído, ou os grupos aril e alquil podem ser substituídos com um ou mais substituintes. Adicionalmente, em alguns casos, substituintes adequados podem combinar para formar um ou mais anéis cono conhecido por aqueles habilitados na técnica.

[057] O termo “opcionalmente substituído” denota a presença ou ausência do grupo substituinte. Por exemplo, alquil opcionalmente substituído inclui tanto alquil não substituído quanto alquil substituído. Os substituintes usados para substituir um grupo especificado também podem ser substituídos, tipicamente com um ou mais dos mesmos grupos ou grupos diferentes selecionados dos vários grupos acima especificados.

[058] “Carreador” refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual um composto é administrado.

[059] O termo “aminoácido” refere-se a um composto orgânico que contém um grupo amino (NH2), um grupo de ácido carboxílico (COOH), e qualquer um dos vários grupos laterais. Por exemplo, os vinte e dois aminoácidos que são naturalmente incorporados em polipeptídeos (ou seja, aminoácidos naturais ou aminoácidos de ocorrência natural) possuem a fórmula estrutural NH2CHRCOOH, em que R é uma porção que inclui hidrogênio, porção de hidrocarboneto opcionalmente substituída etc. É comumente conhecido que certos aminoácidos possuem dois estereoisômeros designados como L e D aminoácidos. Aminoácidos como aqui mencionados incluem isômero L, isômero D, ou uma mistura desses. Além disso, qualquer um dos aminoácidos L, D, ou mistos também pode conter centros estereoisoméricos adicionais em suas estruturas.

[060] O termo “grupo peptidil”, como aqui usado, denota uma porção orgânica derivada de um ou mais aminoácido(s) por remoção de um átomo de hidrogênio do grupo NH2 e/ou OH do aminoácido(s). Quando o grupo peptidil é derivado de um único aminoácido, ele é um grupo monopeptidil. Quando o grupo peptidil é derivado de uma molécula de aminoácidos múltiplos, ele é um grupo multipeptidil, por exemplo, dipeptidil ou tripeptidil. Os aminoácidos em um grupo multipeptidil são ligados um com o outro por meio de uma ligação de amida.

[061] Por “liberação imediata” ou “liberação instantânea”, entende-se uma liberação convencional ou não modificada em que mais que ou cerca de 75% do agente ativo é liberado com duas horas de administração, especificamente em uma hora de administração.

[062] Por “liberação sustentada”, entende-se uma forma de dosagem em que a liberação do agente ativo é controlada ou modificada por um período de tempo. Sustentada pode significar, por exemplo, liberação estendida, controlada, retardada, com tempo marcado, ou pulsada em um tempo particular. Alternativamente, controlada pode significar que a liberação do agente ativo é estendida por mais tempo que seria em uma forma de dosagem de liberação imediata, por exemplo, pelo menos por várias horas.

[063] Por “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” entende-se a quantidade do presente composto que, quando administrada a um paciente para o tratamento de uma doença, como uma relacionada à deficiência de ácido siálico, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” irá variar dependendo do agente ativo, da doença e de sua severidade, e da idade, peso, e outras condições do paciente a ser tratado.

[064] Os termos “tratar” e “tratamento”, como aqui usado, referem-se a uma abordagem para obtenção de resultados benéficos ou desejados que incluem resultados clínicos. Para objetivos dessa invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, sem limitação, um ou mais dos seguintes: diminuição da severidade e/ou frequência de um ou mais sintomas que resultam da doença, diminuição da extensão da doença, estabilização da doença (por exemplo, prevenção de ou retardo do agravamento da doença), retardo da progressão da doença, melhoria do estado da doença, aumento da produção de ácido siálico, do precursor de sialilação CMP-ácido siálico (por exemplo, aumento da produção intracelular de ácido siálico) e restauração do nível de sialilação no músculo e outras proteínas, diminuição da dose de uma ou mais de outras medicações necessárias para tratar a doença, e/ou aumentar a qualidade de vida. “Tratar” um paciente com um composto ou composição aqui descrita inclui o controle de um individual para inibir ou causar a regressão de uma doença ou condição.

[065] “Profilaxia” ou “tratamento profilático” “ou tratamento preventivo” refere-se à prevenção da ocorrência de sintomas e/ou sua causa subjacente, por exemplo, prevenção de uma doença ou condição em um paciente suscetível ao desenvolvimento de uma doença ou condição (por exemplo, em um maior risco, como um resultado de predisposição genética, fatores ambientais, predisposição a doenças ou distúrbios ou outros). Profilaxia inclui miopatia HIBM em que alterações da doença crônica nos músculos são irreversíveis e para as quais dados de modelo animal sugerem benefício do tratamento em profilaxia.

[066] O termo “paciente” refere-se a um animal, por exemplo, um mamífero e inclui, sem limitação, humano, bovino, cavalo, felino, canino, roedor, ou primata. Preferivelmente, o paciente é um ser humano.

Modalidades dos compostos

[067] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a análogos de ácido siálico que são convertidos, pelo menos em parte, ao ácido siálico após administração a um paciente.

[068] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a um composto representado pela formula estrutural (I):

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste; em que: R2, R3, R4, e R6 são independentemente hidrogênio ou uma porção selecionada das fórmulas estruturais estrutural (a), (b), (c), (d), (e), (f) e (g):

R1 é uma porção selecionada de fórmula estrutural (a), (b), (c), (d), (e), (f) e (g); ou uma porção de fosfato de nucleosídeo; X é um oxigênio ou enxofre; L1 e L2 são independentemente uma ligação covalente, -O, ou -NR10a-; R10a é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; R1a e R2a são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -Xa- C(O)-O-R11a, ou -Xa-O-C(O)-O-R11a; Xa é alquileno opcionalmente substituído; cada R11a é independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, ou heteroalquil opcionalmente substituído; R3a é alquil opcionalmente substituído; ou alternativamente, R3a, junto com a porção carboxil à qual ele é anexado, formam um grupo monopeptidil ou dipeptidil; cada R8a e R9a é independentemente hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; m é 1 ou 2; Z é hidrogênio, alquil inferior, um grupo amida, a lactam grupo, um grupo éster, um grupo lactona, um grupo uréia, um grupo uréia cíclico, um grupo carbonato, um grupo carbonato cíclico, um grupo carbamato, um grupo carbamato cíclico, ou uma porção selecionada de (a), (b), (c), (d), (e) e (f); R5 é hidrogênio, G±, alquil opcionalmente substituído, ou uma porção selecionada de (a), (b), (c), (d), (e), (f) e (g); e G+ é uma porção amina orgânica carregada; ou alternativamente, OR3 e OR6 são unidos para formar uma estrutura de lactona representada pela Fórmula (Ia):

e com as seguintes condições: (a) pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 não é H; e (b) R3a não é alquil opcionalmente substituído a menos que OR3 e OR6 são unidos para formar uma estrutura de lactona de Fórmula (Ia) ou R5 é (f).

[069] Em uma modalidade da presente invenção, a fórmula estrutural (I) é representada pela fórmula estrutural (II), e a fórmula estrutural (II) é representada pela fórmula estrutural (IIa):

R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são o mesmo como previoamente definidos.

[070] Em uma modalidade de fórmula estrutural (I) ou (II), R5 é hidrogênio, Y alquil opcionalmente substituído, ou fórmula estrutural (g).

[071] Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), pelo menos um de R2, R3, e R4 é hidrogênio. Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), pelo menos dois de R2, R3, e R4 são hidrogênio. Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), R2, R3, e R4 são hidrogênio.

[072] Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), R6 é hidrogênio.

[073] Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), m é 1; R8a é hidrogênio; e R9a é hidrogênio ou alquil inferior.

[074] Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), R1 é selecionado da fórmula estrutural (a), (b), (c), (d), (e) e (f); ou uma porção de fosfato de nucleosídeo; e R2, R3, R4, R5, e R6 são hidrogênio.

[075] Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), R1 é selecionado de fórmula estrutural (a), (b), (c), (d), (e) e (f); ou uma porção de fosfato de nucleosídeo; R2, R3, R4, e R6 são hidrogênio; e R5 é alquil opcionalmente substituído ou fórmula estrutural (g).

[076] Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), R1 é fórmula estrutural (a); e pelo menos uma de L1 e L2 é -O-. Em uma modalidade, R5 é hidrogênio ou fórmula estrutural (g). Em outra modalidade, Z é hidrogênio, alquil inferior, ou fórmula estrutural (a). Ainda em outra modalidade, em que L1 e L2 são -O-. Ainda em outra modalidade, R1a e R2a são independentemente hidrogênio, opcionalmente substituído alquil inferior, ou aril opcionalmente substituído. Ainda em outra modalidade, R2, R3, R4, e R6 são hidrogênio.

[077] Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), em que R1 é fórmula estrutural (a); X é um oxigênio ou enxofre; L1 e L2 são -O-; R1a e R2a são independentemente hidrogênio, alquil inferior, ou aril; R2, R3, R4, e R6 são hidrogênio; R5 é hidrogênio ou fórmula estrutural (g); e Z é hidrogênio, alquil inferior, ou fórmula estrutural (a).

[078] Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), R1 é fórmula estrutural (b) ou (c); e L1 é -O-. Em uma modalidade, R5 é hidrogênio ou fórmula estrutural (g). Em outra modalidade, Z é hidrogênio, alquil inferior, ou fórmula estrutural (b) ou (c). Ainda em outra modalidade, Ria é hidrogênio, opcionalmente substituído alquil inferior, ou aril opcionalmente substituído. Ainda em outra modalidade, R2, R3, R4, e R6 são hidrogênio.

[079] Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), R1 é fórmula estrutural (b) ou (c); L1 é -O-; R1a é hidrogênio, alquil inferior, ou aril; R2, R3, R4, e R6 são hidrogênio; R5 é hidrogênio ou fórmula estrutural (g); e Z é hidrogênio, alquil inferior, ou fórmula estrutural (b) ou (c).

[080] Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), R1 é fórmula estrutural (f); R3a, junto com a porção carboxil à qual ele é anexado, formam um grupo monopeptidil ou dipeptidil; e o grupo monopeptidil ou dipeptidil é derivado de aminoácido de ocorrência natural, aminoácido de ocorrência não natural, ou uma combinação desses. Em uma modalidade, o grupo monopeptidil ou dipeptidil de R3a é derivado de aminoácidos selecionados do grupo que consiste em Alanina, Arginina, Asparagina, ácido aspártico, Cisteína, Ácido glutâmico, Glutamina, Glicina, Histidina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Prolina, Serina, Treonina, Triptofano, Tirosina, Valina, e uma combinação desses.

[081] Em uma modalidade da fórmula estrutural (f), o grupo monopeptidil pode ser representado pela fórmula estrutural (d) e (e):

R4a é hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, OR, NR2, ou SR; cada R, R7a, R5a, e R6a é independentemente hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; ou alternativamente, R4a e NR5aR6a, junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexados, ou R5a e R6a, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formam um anel azacíclico opcionalmente substituído de quatro a sete membros que contém opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre; e L3 é alquileno opcionalmente substituído.

[082] Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), R1 é fórmula estrutural (d) ou (e); R4a é hidrogênio, halogênio, ciano, alquil opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, OR, NR2, ou SR; R, R7a, R5a, e R6a são independentemente hidrogênio ou alquil inferior; L3 é C1 a C6 alquileno opcionalmente substituído; e o substituinte opcional é selecionado do grupo que consiste em halogênio, nitro, ciano, hidroxil, alcoxi, amino, N-alquil amino, N, N-dialquilamino, =O, acil, carboxil, carboxil éster, amida, aril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, e carbociclil opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R3 é hidrogênio ou fórmula estrutural (g). Em outra modalidade, Z é hidrogênio, alquil inferior, ou fórmula estrutural (d) ou (e). Ainda em outra modalidade, R2, R3, R4, e R6 são hidrogênio.

[083] Em uma modalidade da fórmula estrutural (f), O grupo dipeptidil pode ser representado pela fórmula estrutural (h) ou (i):

em que, R4a e R5a são o mesmo como previamente definido;R12a é hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, =O, OR, NR2, ou SR; R13a e R14a são independentemente hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; ou alternativamente, R12a e NR13aR14a, junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexados, ou R13a e R14a, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formam um anel azacíclico opcionalmente substituído de quatro a sete membros que contém opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre; R15a e R16a são independentemente hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; e L4 e L5 são independentemente alquileno opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R5 é hidrogênio ou fórmula estrutural (g). Em outra modalidade, Z é hidrogênio, alquil inferior, ou fórmula estrutural (f). Ainda em outra modalidade, R2, R3, R4, e R6 são hidrogênio.

[084] Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), R1, R2, R3, R4, e R6 são hidrogênio; e R5 é G+. Em uma modalidade, G é selecionado do grupo que consiste em colina, diolamina, dietilamina, t-butil amina, e etanolamina.

[085] Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), Fe, R2, R3, R4, e R6 são hidrogênio; e R5 é alquil opcionalmente substituído ou fórmula estrutural (g). Em uma modalidade, R5 é alquil inferior ou fórmula estrutural (g); m é 1; R8a é hidrogênio; R9a é hidrogênio ou alquil inferior; e Z é um grupo amida, a lactam grupo, um grupo éster, um grupo lactona, um grupo uréia, um grupo uréia cíclico, um grupo carbonato, um grupo carbonato cíclico, um grupo carbamato, ou um grupo carbamato cíclico.

[086] Em uma modalidade da fórmula estrutural (I) ou (II), R1 é uma porção de fosfato de nucleosídeo; e R2, R3, R4, R5, e R6 são hidrogênio. Em uma modalidade, a porção de fosfato de nucleosídeo é uma porção de monofosfato de adenosina (AMP) ou uma porção de trifosfato de adenosina (ATP).

[087] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (III):

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste; em que: R1b, R2b, R3b, R4b, e R5b são independentemente OH, -O- C(O)-Y, ou -O-(CHR)n-O-C(O)-Y; com a condição de que pelo menos um de R1b, R2b, R3b, R4b e R5b não seja OH; n é 1 ou 2; Rb é hidrogênio ou alquil inferior; cada -O-C(O)-Y é independentemente uma porção peptidil; e a presença de um ou mais -O-C(O)-Y na Fórmula (III) aumenta a captação do composto por transportador de peptídeo 1 (PepT1) quando comparado à captação de um composto de Fórmula (III) em que de R1b, R2b, R3b, R4b e R5b são OH.

[088] Em uma modalidade, a fórmula estrutural (HI) é representada pela fórmula estrutural (IV):

R1b, R2b, R3b, R4b, e R5b são o mesmo como previamente definido.

[089] Em uma modalidade da fórmula estrutural (III) ou (IV), R2b, R3b, e R4b são OH.

[090] Em uma modalidade da fórmula estrutural (III) ou (IV), R1b é -O-C(O)-Y e R5b é OH.

[091] Em uma modalidade da fórmula estrutural (III) ou (IV), R1b é -O-C(O)-Y; e R5b é -O-(CHR)n-O-C(O)-Y.

[092] Em uma modalidade da fórmula estrutural (III) ou (IV), a porção peptidil é uma porção monopeptidil derivada de um aminoácido selecionado do grupo que consiste em Alanina, Arginina, Asparagina, Ácido aspártico, Cisteína, Ácido glutâmico, Glutamina, Glicina, Histidina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Prolina, Serina, Treonina, Triptofano, Tirosina, e Valina. Em outra modalidade, a porção monopeptidil é derivada de um aminoácido selecionado do grupo que consiste em Ácido aspártico, Lisina, Prolina, e Valina.

[093] Em uma modalidade da fórmula estrutural (III) ou (IV), a porção peptidil é uma porção dipeptidil derivada de quaisquer dois aminoácidos selecionados do grupo que consiste em Alanina, Arginina, Asparagina, Ácido aspártico, Cisteína, Ácido glutâmico, Glutamina, Glicina, Histidina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Prolina, Serina, Treonina, Triptofano, Tirosina, Valina, e uma combinação desses. Em outra modalidade, a porção dipeptidil é derivada de (1) Ácido aspártico e Alanina, ou (2) ácido glutâmico e Alanina.

[094] Em uma modalidade da fórmula estrutural (III) ou (IV), n é 1; e Rb é hidrogênio.

[095] Em uma modalidade da fórmula estrutural (I), o composto é representado pela fórmula estrutural (Ia):

em que R1, R2, e R4 são hidrogênio; e R6 é fórmula estrutural (d), (e), ou (f).

[096] Em uma modalidade da fórmula estrutural (Ia), R6 é fórmula estrutural (f); e R3a é C1 a C12 alquil.

[097] Em uma modalidade da fórmula estrutural (Ia), em que R6 é fórmula estrutural (f); e R3a, junto com a porção carboxil à qual ele é anexado, formam um grupo monopeptidil ou dipeptidil.

[098] Em uma modalidade da fórmula estrutural (Ia), o grupo monopeptidil ou dipeptidil é derivado de aminoácido de ocorrência natural, aminoácido de ocorrência não natural, ou uma combinação desses.

[099] Em uma modalidade da presente invenção, a fórmula estrutural (I) é representada pela fórmula estrutural (V):

em que R1a é a fórmula estrutural (f), e R3a, junto com a porção carboxil à qual ele é anexado, formam um grupo monopeptidil ou dipeptidil; e R5a é a estrutura (f), e R3a é alquil opcionalmente substituído.

[100] Em uma modalidade da fórmula estrutural (V), R3a, junto com a porção carboxil à qual ele é anexado, formam um grupo monopeptidil que é derivado de aminoácidos selecionados do grupo que consiste em Alanina, Arginina, Asparagina, Ácido aspártico, Cisteína, Ácido glutâmico, Glutamina, Glicina, Histidina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Prolina, Serina, Treonina, Triptofano, Tirosina, and Valina. Em uma modalidade, o grupo monopeptidil é derivado de aminoácidos selecionados do grupo que consiste em Ácido aspártico, Lisina, Prolina, e Valina.

[101] Em uma modalidade da fórmula estrutural (V), R3a, junto com a porção carboxil à qual ele é anexado, formam um grupo dipeptidil que é derivado de quaisquer dois aminoácidos selecionados do grupo que consiste em Alanina, Arginina, Asparagina, Ácido aspártico, Cisteína, Ácido glutâmico, Glutamina, Glicina, Histidina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Prolina, Serina, Treonina, Triptofano, Tirosina, Valina, e uma combinação desses. Em uma modalidade, o grupo dipeptidil é derivado de dois aminoácidos selecionados de (1) Ácido aspártico e Alanina, ou (2) ácido glutâmico e Alanina.

[102] Em uma modalidade da fórmula estrutural (V), R1a é a fórmula estrutural (f), e R3a é C1 a C6 alquil não substituído.

[103] Em uma modalidade da fórmula estrutural (V), R1a é a fórmula estrutural (f), e R3a é C1 a C6 alquil substituído com um ou mais grupos selecionados de alcoxi, hidroxil, amino, N-alquil amino, N-dialquil amino, halo, nitro, ciano, -C(O)-R’, -C(O)-NH2, -C(O)-NHR’, -C(O)-NR’R’, -C(O)-OH, -C(O)-OR’; ou dois substituintes, junto com os átomos aos quais eles são anexados, formam um carbociclil opcionalmente substituído ou heterociclil que contém um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; em que cada R’ é independentemente um alquil opcionalmente substituído.

[104] Em algumas modalidades específicas, os compostos da presente invenção são selecionados do grupo que consiste em

Modalidades das utilidades dos presentes compostos

[105] Em uma modalidade da presente invenção, os presentes compostos podem ser usados para o tratamento de deficiências de ácido siálico pela administração de uma quantidade eficaz do presente composto, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, a um paciente em necessidade de tal tratamento. Em outra modalidade, o método compreende a administração do presente composto, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, a um paciente em necessidade de tal tratamento; em que após a administração, o composto, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, fornece continuamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido siálico por mais de cerca de 4 horas.

[106] Em uma modalidade, a deficiência de ácido siálico é uma miopatia associada com deficiência de ácido siálico. Em uma modalidade, a miopatia associada com deficiência de ácido siálico é Miopatia de corpo de inclusão hereditária (HIBM), miopatia de Nonaka, e/ou Miopatia distal com vacúolos margeados (DMRV).

[107] Em outras modalidades, o método pode fornecer continuamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido siálico por um período de cerca de 1 hora a cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, ou cerca de 24 horas.

[108] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz refere-se à quantidade administrada ao paciente. Em outra modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz refere-se à quantidade liberada à corrente sanguínea do indivíduo. Ainda em outra modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz refere-se à quantidade liberada ao tecido muscular do indivíduo. Os presentes compostos, após administração, são convertidos a ácido siálico in vivo. Ou seja, os presentes compostos, após administração, são metabolizados a um ou mais compostos na via de ácido siálico ou derivados deste (incluindo ácido siálico por si).

[109] Em uma modalidade, o presente método pode liberar à corrente sanguínea de um paciente um ou mais compostos na via de ácido siálico ou derivados deste (incluindo ácido siálico em si) com uma Cmax de cerca de 0,2 a cerca de 40 μg/ml ou cerca de 2 a cerca de 40 μg/ml. Em outra modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz denotes um ou mais compostos na via de ácido siálico ou derivados deste (incluindo ácido siálico em si) com uma Cmax de cerca de 5 a cerca de 40 μg/ml.

[110] Em uma modalidade, o presente método pode liberar à corrente sanguínea de um paciente de um ou mais compostos na via de ácido siálico ou derivados destes (incluindo ácido siálico em si) com um nível de cerca de 0,1 a cerca de 20 μg/ml. Em outras modalidades, o presente método pode liberar a um paciente em necessidade do tratamento um ou mais compostos na via de ácido siálico ou derivados destes (incluindo ácido siálico em si) com um nível de cerca de qualquer um dos seguintes: 0,1 - 15 μg/ml, 0,1 - 10 μg/ml, 0,1 - 5 μg/ml, 0,5 - 20 μg/ml, 0,5 - 15 μg/ml, 0,5 — 10 μg/ml, 0,5 - 5 μg/ml, 1 - 20 μg/ml, 1 - 15 μg/ml, 1 - 10 μg/ml, ou 1 - 5 μg/ml ou cerca de qualquer um de 0,1, 0,5, 1 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 μg/ml.

[111] Em uma modalidade, um paciente é administrado com cerca de 0,1 a 40 g/dia, 0,2 a 20 g/dia, 0,5 a 10 g/dia, 0,5 a 5 g/dia, ou 0,5 a 4 g/dia de um ou mais do presente composto. Em uma modalidade, um paciente é administrado com cerca de 0,2 g/dia a 5 g/dia, 0,3 g/dia a 4 g/dia, ou 0,5 g/dia a 3 g/dia de um ou mais dos presentes compostos.

[112] Em outras modalidades, um paciente é administrado com cerca de 0,01-500 mg/kg, 0,05-300 mg/kg, 0,1-150 mg/kg, 0,5-100 mg/kg, ou 1-50 mg/kg de um ou mais compostos da presente invenção. Em algumas modalidades, o presente método é capaz de liberar a um paciente em necessidade, de cerca de 1 mg/kg e 40 mg/kg, 1,5 mg/kg e 35 mg/kg, ou 2 mg/kg e 30 mg/kg de um ou mais compostos na via de ácido siálico ou derivados destes (incluindo ácido siálico em si).

Modalidades de composições e vias de administração

[113] Um composto da presente invenção pode ser formulado como uma composição farmacêutica. Em uma modalidade, tal composição compreende um presente composto, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser então administrada por via oral, parenteral, por inalação de spray, retal, ou topicamente em formulações de dosagem unitária contendo carreadores convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes, e veículos como desejado. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem única varia dependendo do mamífero tratado e do modo particular de administração. A administração tópica também pode envolver o uso de administração transdérmica como, emplastros transdérmicos ou dispositivos de iontoforese. O termo parenteral como aqui usado inclui técnicas de injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intraesternal, ou técnicas de infusão. A formulação de fármacos é discutida, por exemplo, em Hoover, John E.,REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mack Publishing Co., Easton, Pa.; 1975. Outros exemplos de formulações de fármaco podem ser encontados em Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980.

[114] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida com o uso de agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos aceitáveis e solventes que podem ser empregados são água, solução de Ringer, e solução isotônica de cloreto de sódio. Em adição, óleos estéreis, fixados são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse objetivo qualquer óleo fixado suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como ácido oleico têm uso na preparação de injetáveis. Dimetil acetamida, tensoativos que incluem detergentes iônicos e não iônicos, polietileno glicóis podem ser usados. Misturas de solventes e agentes umectantes como aqueles acima discutidos são também úteis.

[115] Supositórios para administração retal do fármaco podem ser preparados por mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado como manteiga de cacau, mono- di- ou triglicerídeos sintéticos, ácidos graxos e polietileno glicóis que são vendidos em temperaturas comuns, mas líquidos na temperatura retal e serão, portanto, derretidos no reto e liberam o fármaco.

[116] Formas de dosagem sólida para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, os compostos dessa invenção são comumente combinados com um ou mais adjuvantes adequados para a via de administração indicada. Se administrado por via oral, um composto da invenção pode ser misturado com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, celulose alquil ésteres, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico, e então feito em comprimidos ou encapsulados para administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada como pode ser fornecida em uma dispersão de composto ativo em hidroxipropilmetil celulose. No caso de cápsulas, comprimidos, e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento como citrato de sódio, carbonato ou bicarbonato de magnésio ou cálcio. Comprimidos e pílulas podem ser adicionalmente preparados com revestimentos entéricos.

[117] Para objetivos terapêuticos, as formulações para administração parenteral podem estar na forma de soluções ou suspensões de injeção estéril isotônica aquosa ou não aquosa. Essas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós estéreis ou grânulos que possuem um ou mais dos carreadores ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral. Um composto da invenção pode ser dissolvido em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, benzil álcool, cloreto de sódio, e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são amplamente conhecidos na técnica farmacêutica.

[118] Formas de dosagem líquida para administração oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis que contêm diluentes inertes comumente usados na técnica, como água. Tais composições também podem compreender adjuvantes, como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, e adoçantes, flavorizantes e agentes de perfume.

[119] O regime de dosagem que utiliza os compostos da presente invenção em combinação com um agente anticâncer é selecionado de acordo com vários fatores que incluem tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto em particular ou sal ou éster deste empregado. Uma consideração desses fatores está dentro do alcance do profissional habilitado para o objetivo de determinação das quantidades de dosagem terapeuticamente eficazes a serem dadas a uma pessoa em necessidade de terapia combinada instantânea.

[120] A administração sistêmica pode incluir também métodos relativamente não invasivos como o uso de supositórios, emplastros transdérmicos, liberação transmucosa e administração intranasal. A administração oral é também adequada para os compostos da invenção. Formas adequadas incluem xaropes, cápsulas, comprimidos, como é entendido na técnica.

[121] Os níveis de dosagem são dependentes da natureza da condição, eficácia do fármaco, da condição do paciente, do julgamento do profissional, e da frequência e modo de administração; a otimização de tais parâmetros está dentro do nível de habilidade comum na técnica.

[122] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de liberação sustentada que compreende um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, em que a liberação do composto é por um período de cerca de 4 horas ou mais. Em outras modalidades, a liberação do composto é por um período de cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, ou cerca de 24 horas.

[123] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de liberação sustentada que compreende um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, em que o efeito farmacológico do composto lasts cerca de 4 horas ou mais após administração da composição. Em outras modalidades, o efeito farmacológico do composto dura cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, ou cerca de 24 horas.

[124] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de liberação sustentada que compreende um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste; em que a composição, após administração, fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto por cerca de 4 horas ou mais. Em outras modalidades, a composição fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto por cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, ou cerca de 24 horas.

[125] Em uma modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas de liberação sustentada acima descritas, a composição contém uma matriz que compreende um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste; e um ou mais polímeros de controle de taxa de liberação. Em uma modalidade, a matriz está em forma de um núcleo ou uma camada sobre um núcleo.

[126] Em uma modalidade, a matriz compreende um ou mais polímeros selecionados do grupo que consiste em a) pelo menos um polímero que se incha em água, independente de pH, b) pelo menos um copolímero formador de gel, aniônico, pH- dependente, c) pelo menos um polímero catiônico, e d) pelo menos um polímero hidrocolóide.

[127] Em uma modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas de liberação sustentada acima descritas, a composição contém uma membrana de controle de taxa de liberação disposta sobre: uma camada de tração que compreende um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, e uma camada de pressão osmótica; em que a membrana de controle de taxa de liberação tem um orifício imediatamente adjacente à camada de tração. Em uma modalidade, a camada de tração também compreende um polímero de controle de taxa de liberação.

[128] Em uma modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas de liberação sustentada acima descritas, a composição compreende uma ou mais partículas, e cada uma das partículas compreende um núcleo ativo que compreende um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste; e um polímero de controle de taxa de liberação disposto sobre o núcleo.

[129] Em uma modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas de liberação sustentada acima descritas, a composição compreende uma ou mais partículas, e cada uma das partículas compreende um núcleo inerte, uma camada ativa que compreende um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste disposta sobre o núcleo inerte, e um polímero de controle de taxa de liberação disposto sobre a camada ativa.

[130] Vários sistemas de liberação sustentada para fármacos também foram desenvolvidos, e podem ser aplicados as compostos da invenção. Veja, por exemplo, Patente U.S. N° 5.624.677, Pedido de Patente Internacional N° PCT/US2011/043910, e Pedido de Patente U.S. N° 12/595.027; cujas revelações são aqui incorporadas em suas totalidades por referência para todos objetivos.

Preparação e exemplos

[131] Procedimentos padrão e transformação química e métodos relacionados são bem conhecidos por pessoa habilitada na técnica, e tais métodos e procedimentos foram descritos, por exemplo, em referências padrão como Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, NY, 2002; Organic Reactions, vols. 1-83, John Wiley and Sons, New York, NY, 2006; March J. and Smith M., Advanced Organic Chemistry, 6a ed., John Wiley and Sons, New York, NY; e Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, New York, 1999. Todos os textos e Referências aqui citados são incorporados em suas totalidades por referência.

[132] As reações que usam compostos que possuem grupos funcionais podem ser realizadas em compostos com grupos funcionais que podem ser protegidos. Um composto “protegido” ou derivados significa derivados de um composto em que um ou mais sítio ou sítios reativos ou grupos funcionais são bloqueados com grupos de proteção. Derivados protegidos são úteis na preparação dos compostos da presente invenção; os derivados protegidos podem ser o agente biologicamente ativo. Um exemplo de um texto abrangente que lista grupos de proteção adequados pode ser encontrado em T. W. Greeno, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

[133] A síntese dos exemplos dos compostos apresentados é ilustrada nos esquemas e procedimentos a seguir. Os esquemas sintéticos gerais e procedimentos relacionados usados para a preparação dos compostos de exemplo são apresentados a seguir.Esquema 1. Via sintética para Pró-fármaco de monoéster 1.

Exemplo 1. Preparação de éster benzílico de ácido N-Acetil-B-neuramínico -(1-2).

[134] Em um frasco de liofilização de 500 ml, Ácido siálico (20,0 g, 64,7 mmol) é dissolvido em água de grau HPLC (100 ml). Em temperatura ambiente, a solução ácida resultante é então neutralizada a aproximadamente pH 7,0 (papel litmus) pela adição de uma solução aquosa a 10% de carbonato de césio. A solução transparente resultante é congelada e colocada em um liofilizador por 1-2 dias até ser obtido um pó branco seco em flocos. O pó é então dissolvido em DMF anidro (160 ml) e colocado sob uma atmosfera de gás argônio para gerar uma suspensão clara (principalmente solúvel). A isso é então adicionado brometo de benzila (em gotas por meio de uma seringa) em temperatura ambiente sob um balão de argônio, em cujo tempo a solução se torna transparente. A solução é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente levando à formação de uma suspensão branca de brometo de césio. O sólido branco (produto não desejado) é filtrado através de um plugue de Celite e o plugue é lavado com grandes quantidades de DMF. O DMF é então removido sob alto vácuo com a temperatura do banho não excedendo 50°C para gerar um xarope amarelo pálido, viscoso. Para remover o excesso de brometo de benzila, o resíduo do xarope é triturado com o uso de uma mistura de éter dietílico e hexanos (aprox.. 2:1) e o solvente é decantado. O xarope restante é então dissolvido em um mínimo de isopropanol e colocado no congelador por várias horas. Um precipitado se forma nesse momento que é filtrado através de um funil de Buchner e coletado para fornecer 10,95 g de éster benzílico de ácido N-Acetil-13-neuramínico puro como um sólido branco. Éter dietílico é adicionado em pequenas quantidades ao líquido mãe para induzir a cristalização de um segundo lote de produto éster benzílico (625 mg). Rendimento total = 10,95 (coleta 1) + 625 mg (coleta 2) = 11,58 g (52% de tendimento). LC/MS: (+) ESI: m/z = 400,1 [M+1]; 422,1 [M+ Na, sinal principal); tempo de retenção = 2,53 min. 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD) δ 7,31-7,46 (m, 5H), 5,25 (dd, J = 22,0,12,8 Hz), 3,92-4,11 (m, 2H), 3,77-3,89 (m, 2H), 3,70-3,76 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 2,26 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,93 (dd, J = 12,4, 11,2 Hz, 1H).Exemplo 2. Preparação de éster benzílico de ácido 5- Acetilamino-6-[3-(2-benziloxicarbonilamino-3-metil- butiriloxi)-1,2-dihidroxi-propil]-2,4-dihidroxi-tetrahidro- piran-2-carboxílico (1-5).

[135] A uma solução de Carbobenziloxi-1-Valina (1,35 g, 5,37 mmol) em diclorometano anidro (12 ml) a 0°C sob argônio é adicionada 1-Cloro-N,N,-2-trimetil-1- propenilamina (848 μl, 6,34 mmol) por adição em gotas via uma seringa. A solução resultante é então agitada a 0°C por 10 minutos resultando em uma solução incoloro transparente. A essa solução é então adicionado o éster benzílico de ácido N-Acetil-β-neuramínico (1-2), previamente dissolvido em piridina anidra (8,0 ml) via adição em gotas. A solução imediatamente se tornou amarela e é mantida a 0°C e sob uma atmosfera de argônio por 3 horas. O banho de resfriamento é então removido e a solução mantida em temperatura ambiente de um dia para o outro resultando em uma suspensão turva. Os solventes são removidos sob alto vácuo tomando cuido para que a temperatura do banho não exceda 50°C para gerar um óleo amarelo claro. Para remover trações de piridina, o óleo é triturado com tolueno e novamente evaporado sob alto vácuo. O óleo restante é dissolvido em quantidade mínima de diclorometano (DCM) e carregado diretamente em uma coluna de sílica gel (Silicycle-FLH-R10030B-IS080, 80 g Cartridge) e purificado por cromatografia instantânea (Fase móvel: DCM /Metanol = 96/4 a 88/12 por 24 minutos). A combinação das frações mais puras gera 996 mg (32% de rendimento) de (1-5) puro como um sólido branco. LC/MS: (+) ESI: m/z = 633,2 [M+1]; 655,2 [M+Na, sinal principal); tempo de retenção = 3,69 min. 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD) δ 7,12-7,37 (m, 11H), 5,08-5,17 (m, 2H), 4,95-5,03 (m, 2H), 4,28 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H, C-9), 4,18 (dd, J = 11,6, 6,0 Hz, 1H, C-9’), 4,05-4,06 (m, 1H), 3,91-3,98 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 10,5, 1,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,86 (m, 11H), 3,70 (t, 1H), 3,41 -3,43 (m, 1H), 2,14 (dd, J = 12,8, 4,8 Hz, 1H), 1,98 — 2,08 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,79 — 1,89 (m, 1H), 0, 80 — 0, 84 (m,6H); 13C RMN (400 mHz, d4-MeOD) δ 173,7, 170,9, 158,9,136.2, 137,1, 129,6, 129,5, 129,4, 129,1, 129,0, 128,8, 136.3, 72,0, 70,3, 69,3, 68,3, 68,0, 67,8, 61,1, 54,4, 40,7, 32,1, 22,7, 19,6, 18,4. Exemplo 3. Preparação de ácido 5-Acetilamino-6-[3-(2-amino- 3-metil-butiriloxi)-1,2-dihidroxi-propy1]-2,4-dihidroxi- tetrahidro-piran-2-carboxílico (1).

[136] Em um agitador Parr de 500 ml é colocado o éster benzílico protegido com Z-valina (1-5) (2,50 g, 3,96 mmol) e o sólido é dissolvido em uma mistura de THF (22 ml) e acetato de etila (10 ml). A isso é então adicionado Paládio em Carbono a 10% (2,0 g) em lote único e a suspensão resultante é hidrogenada a 50 psi (344,73 kPa) em temperatura ambiente de um dia para o outro. LC/MS nesse momento de uma pequena alíquota filtrada mostra ausência completa de material padrão e a presença do material desejado (M+1 = 409). A suspensão restante é filtrada através de um plugue de Celite e o plugue lavado com THF. Evaporação do solvente produz um semi-sólido amarelo claro que após trituração com isopropanol produz um sólido quase branco. O sólido é resfriado por filtração através de um funil de Buchner para fornecer 1,28 g (80% de rendimento) de éster de rpó-fármaco essencialmente puro 1. LC/MS: (+) ESI: m/z = 409,0 [M+1]; tempo de retenção = 0,40 min. Ponto de fusão: Decompõe entre 140 a 145°C. Aparência: sólido quase branco. HPLC analítica; Coluna = Fenomenex Luna HILIC (fase reversa): Fase móvel: A= 0,05% H3PO4 em água, B= 0,05% H3PO4 em CH3CN: Gradiente: 5% A a 50% B por 20 minutos, X = 205 nM; Tempo de retenção: 3,8 minutos (Pico único). 1H RMN (400 MHz, d4- MeOD) δ 4,41 - 4,49 (m, 2H), 3,98 - 4,08 (m, 3H), 3,87 - 3,97 (m, 2H), 3,57 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 2,28 - 2,39 (m, 1H), 2,22 (dd, J = 12,8, 4,8 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,83 (dd, J = 12,8, 11,6 Hz, 1H), 1,04 - 1,06 (m, 6H); 13C RMN (400 mHz, D2O) δ 176,6, 174,6, 169,9, 96,4, 69,9, 68,4, 67,8, 67,4, 67,2, 58,4, 52,3, 39,4, 29,4, 22,1, 17,3, 17,1. Estimativa de pureza final: 96-97% (Baseado em integração de 1H RMN em ácido-D Trifluoracético).Exemplo 4. Estudo farmacocinético cruzado de dose única oral de ácido siálico/Pró-fármaco em macacos Cynomolgus.

[137] Um estudo farmacocinético cruzado de dose única oral de ácido siálico (API) e pró-fármaco (Composto 1- um éster de valina de ácido siálico como acima descrito) foi feito em macacos Cynomolgus em jejum (n=3). Para esse estudo, era essencial que o trato GI do modelo in vivo tivesse algumas similaridades ao metabolismo humano para que o sistema transportador de Pep T1 estivesse presente, assim, os macacos foram escolhidos uma vez que eles carregam o mesmo transportador no intestino que os humanos.

[138] O nível de dose de 100 mg/kg escolhido foi baseado no que é conhecido para a dosagem de ácido siálico que passou por avaliação toxicológica completa e é seguro até 2.000 mg/kg NOAEL em cães e ratos. No 1] dia, tres fêmeas de macacos Cynomolgus foram dosadas com 100 mg/kg de ácido siálico (API) e no 8° dia os mesmos três macacos Cynomolgus foram dosados com 100 mg/kg do pró-fármaco. O soro foi coletado nos seguintes pontos de tempo: pré-dose, então 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas e 24 horas pós-dose. Amostras de urina foram coletadas pré-dose de um dia para o outro, então em intervalos de 0-4 horas, 4-8 horas, 8-12 horas e 12-24 horas pós-dose. Os dados na Figura 2A mostram os valores de absorção média (n=3) de ácido siálico sérico nos Dias 1 e 8. A concentração sérica de pico de pró-fármaco é mais precoce (1 hora) que a de ácido siálico API (2 horas). Embora a Tmax (1, 623 μg/ml) para ácido siálico API seja maior que a do pró-fármaco (Tmax = 0, 857 μg/ml), a extensão da absorção para ambos os fármacos é similar. Os dados farmacocinéticos nas Figuras 2B e 2C mostram médias de grupo de concentrações de ácido siálico nos Dias 1 e 8.Exemplo 5: Estudos farmacocinéticos de dose única de Ácido siálico vs. Pró-fármacos no macho de rato Sprague Dawley

[139] O objetivo desse estudo foi o de investigar o perfil farmacocinético de ácido siálico e pró-fármacos (Lactona 2C6, Lactona C6, Lactona C3 e Lactona C9) após uma administração oral única no macho de rato Sprague Dawley. As estruturas dos Pró-fármacos são como se segue:

[140] Lactona 2C6: (1R,4R,5R,6R,7S)-6-acetomido-4[(R)-2-(hexanoiloxi)-1-hidroxieti1]-7-hidroxi-2-oxo-3,9- dioxabiciclo[3.3.1]nonan-1-il hexanoato:

[141] Lactona C6: (1R,4R,5R,6R,7S)-6-acetomido-4[(R)- 1,2-dihidroxieti1]-7-hidroxi-2-oxo-3,9-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-1-il hexanoato:

[142] Lactona C3: (1R,4R,5R,6R,7S)-6-acetomido-4[(R)- 1,2-dihidroxieti1]-7-hidroxi-2-oxo-3,9-dioxabiciclo [3.3.1]nonan-1-il propionato:

[143] Lactona C9: (1R,4R,5R,6R,7S)-6-acetomido-4[(R)- 1,2-dihidroxietil]-7-hidroxi-2-oxo-3,9-dioxabiciclo [3.3.1]nonan-1-il nonanoato:

[144] Quinze (15) machos de ratos male Sprague-Dawley foram distribuídos a 5 grupos de tratamento (3 animais por grupo) que receberam ácido siálico ou pró-fármacos em um nível de dose de 175 mg/kg. Cada dose foi dada como uma administração oral forçada única em um volume de dose de 10 ml/kg. Amostras de sangue para análise de NANA e Pró- fármaco foram coletadas em pré-dose (dia -2) e no dia da dosagem em 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h e 24 h pós-dose. Dados fornecidos nas Figuras 3A-3D.

[145] Um segundo experimento foi conduzido com um diferente conjunto de Pró-fármacos (Lactona C9, Lactona C12, e Lactona C16). Lactona C12 e Lactona C16 possuem as seguintes estruturas:

[146] Lactona C12: (1R,4R,5R,6R,7S)-6-acetomido-4[(R)-1,2-dihidroxieti1]-7-hidroxi-2-oxo-3,9-dioxabiciclo [3.3.1]nonan-1-il dodeconoato:

[147] Lactona C16: (1R,4R,5R,6R,7S)-6-acetomido-4[(R)-1,2-dihidroxieti1]-7-hidroxi-2-oxo-3,9-dioxabiciclo [3.3.1]nonan-1-il palmitato:

[148] Doze (12) machos de ratos male Sprague-Dawley foram distribuídos a 4 grupos de tratamento (3 animais por grupo) que receberam ácido siálico ou pró-fármacos em um nível de dose de 200 mg/kg. Cada dose foi dada como uma administração oral forçada única em um volume de dose de 10 ml/kg. Amostras de sangue para análise de NANA e Pró- fármaco foram coletadas em pré-dose (dia -2) e no dia da dosagem em 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h e 24 h pós-dose. Dados fornecidos nas Figuras 4A-4D. Sem desejar estar atado por teoria, é proposto que as curvas de PK prolongadas mostram como o ácido graxo retarda o clearance para a lactona siálica.

[149] As patentes e publicações aqui listadas descrevem a habilidade geral na técnica e são aqui incorporadas em suas totalidades por referência para todos objetivos e na mesma extensão como se cada uma fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência. No caso de qualquer conflito entre uma referência citada e essa especificação, a especificação deve controlar. Na descrição de modalidades do presente pedido, é empregada terminologia específica para objetivo de clareza. No entanto, a invenção não é destinada a ser limitada à terminologia específica assim selecionada. Nada nessa especificação deve ser considerados como limitante do escopo da presente invenção. Todos os exemplos apresentados são representativos e não limitantes. As modalidades acima descritas podem ser modificadas ou variadas, sem fugir da invenção, com percebido por aqueles habilitados na técnica em vista dos ensinamentos acima.

Claims (6)

1. Composto, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

2. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente a composição farmacêutica é tal que (i) a liberação do composto é por um período de quatro horas ou mais; ou (ii) o efeito farmacológico do composto dura quatro horas ou mais após administração da composição; ou (iii) a composição, após administração, fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto por 4 horas ou mais.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica: (i) tem uma matriz que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e um ou mais polímeros de controle de taxa de liberação, e opcionalmente a matriz está em forma de um núcleo ou uma camada sobre um núcleo; (ii) tem uma membrana de controle de taxa de liberação disposta sobre uma camada de tração que compreende o composto, ou um sal farmaceuticamente deste, e uma camada de pressão osmótica; em que a membrana de controle de taxa de liberação tem um orifício imediatamente adjacente à camada de tração, e opcionalmente a camada de tração também compreende um polímero de controle de taxa de liberação; (iii) tem uma ou mais partículas, e cada uma das partículas compreende um núcleo ativo que compreende o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e um polímero de controle de taxa de liberação disposto sobre o núcleo; ou (iv) tem uma ou mais partículas, e cada uma das partículas compreende um núcleo inerte, uma camada ativa que compreende o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste disposto sobre o núcleo inerte, e um polímero de controle de taxa de liberação disposto sobre a camada ativa.

4. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar doenças associadas a deficiência de ácido siálico em um paciente.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a doença associada a deficiência de ácido siálico é uma miopatia associada com deficiência de ácido siálico.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 5 caracterizado pelo fato de que a miopatia associada com deficiência de ácido siálico é Miopatia de corpo de inclusão hereditária (HIBM), miopatia de Nonaka, e/ou Miopatia distal com vacúolos margeados (DMRV).

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