JP6616821B2 - オートタキシンの置換スピロ環式阻害剤 - Google Patents

オートタキシンの置換スピロ環式阻害剤 Download PDF

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Description

関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、米国仮出願第６１／９７５，１２３号（２０１４年４月４日出願、発明の名称「Substituted Spirocyclic Inhibitors Of Autotaxin And Their Preparation And Use In The Treatment Of LPA-Dependent Or LPA-Mediated Diseases」）の利益を主張する。上で参照される出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
分野および背景
オートタキシン（ＡＴＸ）は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーの分泌酵素であり、またエクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２（ＥＮＰＰ−２またはＮＰＰ２）としても公知である。ＡＴＸは、線維症、関節炎の炎症、神経変性、神経障害性疼痛、およびがんを含む病理学的状態を推進する上である役割を果たしている。ＡＴＸは、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）への変換の基本的制御因子である。ＬＰＡは、様々な細胞型の移動、増殖、および生存に影響を及ぼす生理活性脂質である。
ＡＴＸの阻害は、病理学的設定におけるＬＰＡレベルを減少させることが示されている。ＬＰＡの減少は、ＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸの活性化により、引き起こされ、媒介され、そして／または増殖される、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）など、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症などを含めた、未対処の医学的ニーズを有する疾患において治療的利益を提供することができる。
線維性疾患は、組織または器官損傷に対する応答の調節不全により推進される慢性、消耗性、および多くの場合、致命的な病態である。線維症は、肝臓、腎臓、肺、真皮、血管系、腸および他の部位において発症する可能性がある。線維症は、成長因子、サイトカイン、インテグリンおよび脂質を含む経路の作用により発症する。
ＡＴＸ、ＬＰＡ、およびＬＰＡ受容体（ＬＰＡＲ）経路は、線維性疾患に関わる。例えば、プロファイリング試験は、線維症の様々なげっ歯類モデルならびにヒト患者の体液および生検組織におけるＡＴＸ、ＬＰＡおよびＬＰＡＲのレベルの増加を示す。ＬＰＡは、形質転換細胞株において、増殖性応答、生存応答、および走化性応答を誘発することができ、これはＬＰＡが、線維芽細胞、平滑筋細胞、マクロファージ、上皮細胞および内皮細胞、ならびに白血球を含めて、線維性疾患において重要な意味を持つことが公知の細胞において、炎症および繊維症を進行させる応答を生じ得ることを示している。遺伝子を標的とするマウスモデルは、ＬＰＡＲを線維症病因と関係づけた。ＬＰＡＲの阻害剤は、この経路内の受容体のアンタゴニズムにより、げっ歯類の肺、肝臓、腎臓および皮膚において、線維症が遮断または逆転されたことを示している。細胞型特異的遺伝子を標的とする試験は、ＡＴＸが肺線維症および炎症性関節炎の発症においてある役割を果たしていることを示した。
ＡＴＸおよびＬＰＡはまた、腫瘍の進行および転移にも関わってきた。ＡＴＸがＬＰＣをＬＰＡに変換することから、ＡＴＸは、卵巣がん患者の腹水および血漿におけるＬＰＡレベルの増加に関与し得る。ＬＰＡレベルの増加、受容体発現の変化およびＬＰＡへの応答の変化は、卵巣がんの開始、進行または結果に寄与し得る。ＬＰＡはまた前立腺、乳房、黒色腫、頭頸部、腸、脳および甲状腺がんにもリンクしている。
ＬＰＡは、腫瘍細胞の生存、増殖、近接する組織への侵入および移動を促進することが示されており、これによって、転移の形成が結果として生じ得る。加えて、ＬＰＡは、細胞の遊走特性および侵襲特性を増強することができる細胞骨格リモデリングを促進し、これががん転移に寄与し得る。ＬＰＡのこれらの生物学的および病理学的プロセスは、Ｇタンパク質共役受容体の活性化を介して開始される。
３５０個を超える正常組織および１７００個を超える悪性組織のトランスクリプトーム分析は、ＡＴＸが、様々な癌腫および肉腫において発現することを実証し、転移性疾患へのＬＰＡの潜在的な貢献を強調している。
したがって、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症などの疾患を有する患者を処置する場合、ＬＰＡレベルを低下させることが望ましい。これは、ＡＴＸなどのＬＰＡ生合成に関与している酵素の阻害を介して達成することができる。
ＡＴＸは、腫瘍内に発現し、腫瘍細胞の増殖および近接する組織への侵入（両方とも転移の形成に繋がる可能性がある）に影響を及ぼすので、ＡＴＸは抗腫瘍療法の標的である。さらに、血管新生において、ＡＴＸは、他の抗血管新生因子と共に取り込まれた場合、血管形成をもたらす。血管新生は、腫瘍の成長中、腫瘍に栄養素を供給する。したがって、血管新生の阻害は抗腫瘍療法の標的であり、腫瘍の飢餓をもたらす。
ＡＴＸはまた、神経損傷誘発性神経障害性疼痛にも関わっている。ＡＴＸを介したＬＰＡ生合成は、ＬＰＡ１受容体媒介性神経障害性疼痛に対するＬＰＡの供給源である。したがって、ＡＴＸ媒介性ＬＰＡ生合成を標的とする阻害は、神経損傷誘発性神経障害性疼痛を予防するための新規の処置を意味し得る。
以下を含む様々な公報が、ＡＴＸを阻害することが可能な化合物について言及している：ＷＯ２０１３０６１２９７、ＷＯ２０１２１６６４１５、ＵＳ２０１２０１００５９２、ＷＯ２０１２０２４６２０、ＷＯ２０１１１１６８６７、ＷＯ２０１１０１７３５０、ＷＯ２０１１００６５６９、ＷＯ２０１０１１５４９１、ＷＯ２０１０１１５４９１、ＷＯ２０１０１１２１２４、ＷＯ２０１０１１２１１６、ＷＯ２０１００６３３５２、ＵＳ２０１０００１６２５８、およびＷＯ２００９１５１６４４。
したがって、ＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸの活性化により引き起こされ、媒介され、そして／または増殖される、生理学的および／または病態生理学的状態、例えば、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症などの処置および／または予防法における使用に対して、臨床現場に届き、規制当局の承認を得る可能性を有するＡＴＸ阻害剤に対する必要性が依然として存在する。
国際公開第２０１３０６１２９７号 国際公開第２０１２１６６４１５号 米国特許出願公開第２０１２０１００５９２号明細書 国際公開第２０１２０２４６２０号 国際公開第２０１１１１６８６７号 国際公開第２０１１０１７３５０号 国際公開第２０１１００６５６９号 国際公開第２０１０１１５４９１号 国際公開第２０１０１１２１２４号 国際公開第２０１０１１２１１６号 国際公開第２０１００６３３５２号 米国特許出願公開第２０１０００１６２５８号明細書 国際公開第２００９１５１６４４号
要旨
本発明は、本明細書に記載されているある特定の置換化合物、これらの塩、その調製、
医薬組成物およびその製剤、ならびにこれを用いて、がんなどの疾患を処置する方法を含
む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉによる化合物：

または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｘ １ およびＸ ２ は、それぞれ独立して、Ｃ １〜２アルキル 、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ ３ 、またはＯのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｘ ３ は、独立して、Ｃ １〜２アルキル 、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ ３ 、Ｏ、またはＣＲ １０ Ｒ １１ のうちの１つまたは複数から選択され、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択され、
Ｒ １ は、Ｃ ０〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、アリール−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、アリール−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ １ 置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ ２ は、Ｃ ０〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、アリール−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、アリール−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ ２ 置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ ２ａ は、Ｃ ０〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、アリール−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、アリール−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ ２ａ 置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ ２ およびＲ ２ａ は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ ２ およびＲ ２ａ は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和または不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ） ｍ１ から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
Ｒ ３ は、Ｃ ０〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、アリール−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、アリール−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ ３ 置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ ４ は、Ｃ ０〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、アリール−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、アリール−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ ４ 置換基で任意選択で置換されており、
Ｇ １ 、Ｇ ２ 、Ｇ ２ａ 、Ｇ ３ 、およびＧ ４ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＮＯ ２ 、−Ｂ（ＯＨ） ２ 、−ＰＯ（ＯＲ １２ ） ２ 、−ＰＯ（ＯＲ １２ ）Ｒ １３ 、−ＣＯＮＲ １２ ＯＨ、−Ｃ ０〜１２ アルキル、−Ｃ ２〜１２ アルケニル、−Ｃ ２〜１２ アルキニル、Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、−ＯＣ ０〜１２ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｎ１ Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ 、−ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、−ＮＲ １２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ ＯＲ １２ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ Ｓ（Ｏ） ｎ２ Ｒ １２ 、−ＮＲ １６ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−ＮＲ １６ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １２ Ｒ １３ または−ＮＲ １６ Ｓ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ １ 置換基で任意選択で置換されており、
Ｑ １ は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＮＯ ２ 、−Ｂ（ＯＨ） ２ 、−ＰＯ（ＯＲ １７ ） ２ 、−ＰＯ（ＯＲ １７ ）Ｒ １８ 、ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−ＣＯＮＲ １７ ＯＨ、Ｃ ０〜１２ アルキル−、−Ｃ ２〜１２ アルケニル、−Ｃ ２〜１２ アルキニル、アリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜１２ シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、Ｃ １〜１２ アルキル−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−、Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ ０〜１２ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １７ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １７ 、−ＮＲ １７ Ｃ（Ｏ）Ｒ １８ 、−ＮＲ １７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １８ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ Ｃ（Ｏ）Ｒ １７ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １７ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ ＯＲ １７ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ Ｓ（Ｏ） ｎ４ Ｒ １７ 、−ＮＲ ２１ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−ＮＲ ２１ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １７ Ｒ １８ または−ＮＲ ２１ Ｓ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ １８ から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ ２ 置換基で任意選択で置換されており、
Ｑ ２ は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＮＯ ２ 、−Ｂ（ＯＨ） ２ 、−ＰＯ（ＯＲ ２７ ） ２ 、−ＰＯ（ＯＲ ２７ ）Ｒ ２８ 、−ＣＯＮＲ ２７ ＯＨ、−ＣＯＮＲ ２７ Ｒ ２８ Ｃ ０〜１２ アルキル−、−Ｃ ２〜１２ アルケニル、−Ｃ ２〜１２ アルキニル、−ＯＣ ０〜１２ アルキル、アリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜１２ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜１２ シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、Ｃ １〜１２ アルキル−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−、Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜１２ ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２７ Ｒ ２８ 、−Ｃ ０〜１２ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ２７ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２７ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２７ 、−ＮＲ ２７ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２８ 、−ＮＲ ２７ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２８ 、−ＮＲ ２７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２８ 、−（ＣＲ ２９ Ｒ ３０ ） ｎ５ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２７ 、−（ＣＲ ２９ Ｒ ３０ ） ｎ５ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２７ 、−（ＣＲ ２９ Ｒ ３０ ） ｎ５ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２７ Ｒ ２８ 、−（ＣＲ ２９ Ｒ ３０ ） ｎ５ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２７ Ｒ ２８ 、−（ＣＲ ２９ Ｒ ３０ ） ｎ５ ＮＲ ２７ Ｒ ２８ 、−（ＣＲ ２９ Ｒ ３０ ） ｎ５ ＯＲ ２７ 、−（ＣＲ ２９ Ｒ ３０ ） ｎ５ Ｓ（Ｏ） ｎ６ Ｒ ２７ 、−ＮＲ ３０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２７ Ｒ ２８ 、−ＮＲ ３０ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ２７ Ｒ ２８ または−ＮＲ ３０ Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２７ Ｒ ２８ 置換基のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、およびＲ １６ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １〜６ アルキル−、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜６ アルキル−、アリール−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−、アリール−Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ １〜６ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ １７ 、Ｒ １８ 、Ｒ １９ 、Ｒ ２０ 、Ｒ ２１ 、Ｒ ２７ 、Ｒ ２８ 、Ｒ ２９ 、およびＲ ３０ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １〜６ アルキル−、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜６ アルキル−、アリール−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−、アリール−Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ １〜６ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
−ＮＲ ５ Ｒ ６ および−ＮＲ １２ Ｒ １３ は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ ５ とＲ ６ 、もしくはＲ １２ とＲ １３ はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ） ｍ２ から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ １０ Ｒ １１ および−ＣＲ １４ Ｒ １５ は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ １０ とＲ １１ 、もしくはＲ １４ とＲ １５ はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ） ｍ３ から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ １９ Ｒ ２０ は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ １９ およびＲ ２０ は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ） ｍ４ から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ １７ Ｒ １８ は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ １７ およびＲ １８ は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ） ｍ５ から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ ２９ Ｒ ３０ は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ ２９ およびＲ ３０ は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ） ｍ６ から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ ２７ Ｒ ２８ は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ ２７ およびＲ ２８ は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ） ｍ７ から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５およびｎ６は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される］
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ｒ １ が、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−、Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜８ アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ ０〜８ アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｇ １ が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＮＯ ２ 、−ＯＣ ０〜８ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｎ１ Ｒ １２ 、−Ｂ（ＯＨ） ２ 、−Ｃ ０〜８ アルキル、−Ｃ ２〜８ アルケニル、−Ｃ ２〜８ アルキニル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−、Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜８ アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ ０〜８ アルキル−のうちの１つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目３）
Ｇ １ が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＮＯ ２ 、−ＯＣ ０〜８ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｎ１ Ｒ １２ 、−Ｂ（ＯＨ） ２ 、−Ｃ ０〜８ アルキル、−Ｃ ２〜８ アルケニル、−Ｃ ２〜８ アルキニル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−、Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜８ アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ ０〜８ アルキル−のうちの０〜３つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目４）
Ｒ ２ が、Ｃ ０〜８ アルキル−、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−、またはＣ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−から選択され、
Ｒ ２ａ がＣ ０〜８ アルキル−であり、
Ｇ ２ が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、または−ＯＣ ０〜８ アルキルのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｒ ２ およびＲ ２ａ が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ ２ およびＲ ２ａ が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、またはＮから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目５）
Ｇ ２ が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、または−ＯＣ ０〜８ アルキルのうちの０〜３つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目６）
Ｒ ３ が、Ｃ ０〜８ アルキル−、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−、またはＣ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−から選択され、
Ｇ ３ が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−Ｃ ０〜８ アルキル、−Ｃ ２〜８ アルケニル、−Ｃ ２〜８ アルキニル、−ＯＣ ０〜８ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｎ１ Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ のうちの１つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目７）
Ｇ ３ が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−Ｃ ０〜８ アルキル、−Ｃ ２〜８ アルケニル、−Ｃ ２〜８ アルキニル、−ＯＣ ０〜８ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｎ１ Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ のうちの０〜３つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目８）
Ｒ ４ が、Ｃ ０〜８ アルキル−、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ ３〜８ アルキル−、Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜８ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜８ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、
Ｇ ４ が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＮＯ ２ 、−Ｂ（ＯＨ） ２ 、−ＣＯＮＲ １２ ＯＨ、−Ｃ ０〜８ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−、Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜８ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜８ アルキル−、−ＯＣ ０〜８ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｎ１ Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ 、−ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ ＯＲ １２ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ Ｓ（Ｏ） ｎ２ Ｒ １２ 、または−ＮＲ １６ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ のうちの１つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目９）
Ｇ ４ が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＮＯ ２ 、−Ｂ（ＯＨ） ２ 、−ＣＯＮＲ １２ ＯＨ、−Ｃ ０〜８ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−、Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜８ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜８ アルキル−、−ＯＣ ０〜８ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｎ１ Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ 、−ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ ＯＲ １２ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ Ｓ（Ｏ） ｎ２ Ｒ １２ 、または−ＮＲ １６ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ のうちの０〜３つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１０）
Ｑ １ が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、ＮＲ １７ Ｒ １８ 、Ｃ ０〜８ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜８ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜８ アルキル−、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−、Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜８ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜８ シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−、Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−、Ｃ ３〜８ シクロアルキル−Ｃ ３〜８ シクロアルキル−、Ｃ １〜８ アルキル−Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−、Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜８ ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ ０〜８ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １７ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １７ 、−ＮＲ １７ Ｃ（Ｏ）Ｒ １８ 、−ＮＲ １７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １８ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ Ｃ（Ｏ）Ｒ １７ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １７ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ ＯＲ １７ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ Ｓ（Ｏ） ｎ４ Ｒ １７ 、−ＮＲ ２１ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−ＮＲ ２１ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １７ Ｒ １８ 、または−ＮＲ ２１ Ｓ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ １８ から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１１）
Ｒ １ が、Ｃ ３〜６ シクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜６ アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ ０〜６ アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｇ １ が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＮＯ ２ 、−ＯＣ ０〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｎ１ Ｒ １２ 、−Ｂ（ＯＨ） ２ 、−Ｃ ０〜６ アルキル、−Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜６ アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ ０〜６ アルキル−のうちの１つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１２）
Ｇ １ が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＮＯ ２ 、−ＯＣ ０〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｎ１ Ｒ １２ 、−Ｂ（ＯＨ） ２ 、−Ｃ ０〜６ アルキル、−Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜６ アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ ０〜６ アルキル−のうちの０〜２つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１３）
Ｒ ２ が、Ｃ ０〜６ アルキル−、Ｃ ３〜６ シクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、またはＣ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−から選択され、
Ｒ ２ａ がＣ ０〜６ アルキル−であり、
Ｇ ２ が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、または−ＯＣ ０〜６ アルキルのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｒ ２ およびＲ ２ａ が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ ２ およびＲ ２ａ が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、ＯまたはＮから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１４）
Ｒ ２ およびＲ ２ａ が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ ２ およびＲ ２ａ が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、またはＮから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１５）
Ｇ ２ が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、または−ＯＣ ０〜６ アルキルのうちの０〜２つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１６）
Ｒ ３ が、Ｃ ０〜６ アルキル−、Ｃ ３〜６ シクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、またはＣ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−から選択され、
Ｇ ３ が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−Ｃ ０〜６ アルキル、−Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ ２〜６ アルキニル、−ＯＣ ０〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｎ１ Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ のうちの１つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１７）
Ｇ ３ が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−Ｃ ０〜６ アルキル、−Ｃ ２〜６ アルケニル、−Ｃ ２〜６ アルキニル、−ＯＣ ０〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｎ１ Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ のうちの０〜２つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１８）
Ｒ ４ が、Ｃ ０〜６ アルキル−、Ｃ ３〜６ シクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜６ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜６ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜６ シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、
Ｇ ４ が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＮＯ ２ 、−Ｂ（ＯＨ） ２ 、−ＣＯＮＲ １２ ＯＨ、−Ｃ ０〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜６ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜６ アルキル−、−ＯＣ ０〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｎ１ Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ 、−ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ ＯＲ １２ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ Ｓ（Ｏ） ｎ２ Ｒ １２ 、または−ＮＲ １６ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ のうちの１つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１９）
Ｇ ４ が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＮＯ ２ 、−Ｂ（ＯＨ） ２ 、−ＣＯＮＲ １２ ＯＨ、−Ｃ ０〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜６ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜６ アルキル−、−ＯＣ ０〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｎ１ Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １２ 、−ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−ＮＲ １２ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ ＯＲ １２ 、−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ１ Ｓ（Ｏ） ｎ２ Ｒ １２ 、または−ＮＲ １６ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ のうちの０〜２つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２０）
Ｑ １ が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ ３ 、−ＯＣＤ ３ 、−オキソ−、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＣＨＦ ２ 、ＮＲ １７ Ｒ １８ 、Ｃ ０〜６ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜６ アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ０〜６ アルキル−、Ｃ ３〜６ シクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、アリール−Ｃ ０〜６ シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜６ シクロアルキル−、Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ３〜６ シクロアルキル−、Ｃ ３〜６ シクロアルキル−Ｃ ３〜６ シクロアルキル−、Ｃ １〜６ アルキル−Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−、Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ ０〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １７ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １７ 、−ＮＲ １７ Ｃ（Ｏ）Ｒ １８ 、−ＮＲ １７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １８ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ Ｃ（Ｏ）Ｒ １７ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １７ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ ＯＲ １７ 、−（ＣＲ １９ Ｒ ２０ ） ｎ３ Ｓ（Ｏ） ｎ４ Ｒ １７ 、−ＮＲ ２１ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ １８ 、−ＮＲ ２１ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １７ Ｒ １８ 、または−ＮＲ ２１ Ｓ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ １８ から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２１）
Ｒ ２ が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、もしくは以下の基：

のうちの１つから選択され、Ｒ ２ａ が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択されるか、または
Ｒ ２ およびＲ ２ａ が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の基：

のうちの１つを形成する、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２２）
Ｒ １ が、Ｃ ６ シクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル−Ｃ ０〜６ アルキル−、６員アリール−Ｃ ０〜６ アルキル−、または６員ヘテロアリール−Ｃ ０〜６ アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｒ １ の４位が水素であり、Ｒ １ が、２位、３位、５位および６位において１つまたは複数のＧ １ 置換基で任意選択で置換されている、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２３）
−ＮＲ ５ Ｒ ６ および−ＮＲ １２ Ｒ １３ が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ ５ とＲ ６ 、もしくはＲ １２ とＲ １３ がそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ） ｍ２ から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、−ＣＲ １０ Ｒ １１ および−ＣＲ １４ Ｒ １５ が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ １０ とＲ １１ 、もしくはＲ １４ とＲ １５ がそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ） ｍ３ から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−ＣＲ １９ Ｒ ２０ が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ １９ およびＲ ２０ が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ） ｍ４ から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ １７ Ｒ １８ が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ １７ およびＲ １８ が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ） ｍ５ から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ ２９ Ｒ ３０ が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ ２９ およびＲ ３０ が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ） ｍ６ から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ ２７ Ｒ ２８ が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ ２７ およびＲ ２８ が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ） ｍ７ から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、およびｍ７が、それぞれ独立して、０、１または２から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２４）
式Ｉａ：

［式中、Ｘ ３ は、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ １０ Ｒ １１ から選択される］で表される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２５）
Ｒ ２ａ が水素である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ２ が、Ｃ １〜１２ アルキル−、Ｃ ３〜１２ シクロアルキル−、またはＣ １〜１２ ヘテロアルキルであり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ ２ 置換基で任意選択で置換されている、項目２４または２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ １ が、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ １ 置換基で任意選択で置換されている、項目２４から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ １ がアリールである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
前記アリールの４位がＨであり、前記アリールの２位、３位、５位および６位が、１つまたは複数のＧ １ 置換基で任意選択で置換されている、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
前記２位、３位、５位、および６位が、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、またはＣ ３〜８ シクロアルキルで任意選択で置換されている、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ ３ が、Ｃ １〜１２ アルキルまたはＣ １〜１２ ヘテロアルキルである、項目２４から
３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ ４ が、Ｃ １〜１２ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ １〜６ アルキル、ヘテロアリール−Ｃ １〜６ アルキル、またはＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルであり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ １ 置換基で任意選択で置換されている、項目２４から３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｘ ３ がＣ＝Ｏである、項目２４から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｘ ３ がＣＲ １０ Ｒ １１ であり、Ｒ １０ が水素であり、Ｒ １１ が水素またはメチルである、項目２４から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
式Ｉｈ：

［式中、Ｘ ３ は、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ １０ Ｒ １１ から選択される］で表される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目３６）
式Ｉｈのフェニル環の４位がＨであり、式Ｉｈの前記フェニル環の２位、３位、５位および６位が１つまたは複数のＧ １ 置換基で任意選択で置換されている、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目３７）
Ｒ ３ が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−（ＣＨ ２ ） １〜３ −シクロプロピル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、−（ＣＨ ２ ） １〜３ ＣＮ、−（ＣＨ ２ ） １〜３ Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ ２ ） １〜３ Ｓ（Ｏ） ２ Ｍｅから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目３８）
Ｘ １ が、Ｃ １〜２アルキル またはＣ＝Ｏから選択され、
Ｘ ２ が、Ｃ １〜２アルキル 、ＮＲ ３ 、またはＯから選択され、
Ｘ ３ が、Ｃ＝ＯまたはＣＲ １０ Ｒ １１ から選択され、
Ｒ １０ およびＲ １１ が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ １〜６ アルキルと等しく、
ｍおよびｎがそれぞれ１と等しい、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目３９）
式Ｉの化合物がＡＴＸの阻害剤である、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目４０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（５−ベンゾフラン）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−５−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロブチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジクロロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アダマンタンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）シクロプロピル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）オキセタン−３−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロプロピル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロブチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−イソペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−６−メチルピコリンアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
３−エチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸；
（Ｒ）−３−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メトキシ安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（３−（シクロプロピルメチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−シクロペンチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセチル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチル安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（３−メチル−８−（３−メチル−２−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（１−アダマンタンカルボキサミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）酢酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート；
（Ｒ）−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−ジュウテリウム−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピバルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ピリジン １−オキシド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−メトキシ−ｄ３−フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−エトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４１）
１種または複数の医薬担体を用いて、または用いずに製剤化された、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物または化合物の塩を含む、医薬組成物。
（項目４２）
ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症の少なくとも１種を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物または項目４１に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
（項目４３）
がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症の少なくとも１種を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、ＡＴＸに結合し、阻害して、ＬＰＡレベルの減少をもたらす、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物または項目４１に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
（項目４４）
哺乳動物において、線維症、炎症、がん、血管新生、または疼痛を処置する方法であって、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目４１に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目４５）
哺乳動物において、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎臓線維症、急性腎損傷、慢性腎臓疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸の線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、グリア芽細胞腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、がん性疼痛、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、強皮症、眼の線維症、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、膠原血管病、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、関節リウマチ、骨関節炎または神経障害性疼痛を処置する方法であって、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目４１に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目４６）
コルチコステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、二重シクロオキシゲナーゼ−１および−２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、ＴＮＦα遮断剤、キナーゼ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、ならびにＬＰＡ受容体アンタゴニストから選択される１種または複数の追加の治療活性剤を、前記哺乳動物に投与することを含む、項目４２から４５のいずれか一項に記載の方法。
本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩を含む：
（式中、Ｘ１は、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、またはＯから選択され、Ｘ２は、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、またはＯから選択され、Ｘ３は、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、ＯまたはＣＲ１０Ｒ１１から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、任意選択で置換されており、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択される）。上記のいずれもが、さらに置換されていてもよい。式Ｉの化合物はＡＴＸを阻害する。
一部の実施形態では、本発明の化合物はＡＴＸの阻害剤である。一部の実施形態では、本発明の化合物はＡＴＸの選択的阻害剤である。
一部の実施形態では、本発明は、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症の少なくとも１種の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、ＡＴＸに結合し、阻害して、ＬＰＡレベルの減少をもたらす、式Ｉの化合物または化合物の塩の治療有効量を投与することを含む、方法を含む。
本発明の実施形態は、本明細書の化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物を含むその任意の物理的形態、化合物の調製、中間体、ならびに医薬組成物およびその製剤を含む。
詳細な説明
一部の実施形態では、本発明は、以下に示され、本明細書で定義されているような式Ｉの化合物およびその塩に関する。
式Ｉによる化合物：
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、またはＯのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｘ３は、独立して、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１のうちの１つまたは複数から選択され、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択され、
Ｒ１は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２ａは、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２ａ置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和または不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
Ｒ３は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で任意選択で置換されており、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ２ａ、Ｇ３、およびＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、−ＯＣ０〜１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２ Ｒ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ１置換基で任意選択で置換されており、
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）Ｒ１８、ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１７ＯＨ、Ｃ０〜１２アルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ２置換基で任意選択で置換されており、
Ｑ２は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７ＯＨ、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８Ｃ０〜１２アルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−ＯＣ０〜１２アルキル、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ０〜１２アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ２７、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８または−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８置換基のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
−ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２Ｒ１３は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１０Ｒ１１および−ＣＲ１４Ｒ１５は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１０とＲ１１、もしくはＲ１４とＲ１５はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１９Ｒ２０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ１７Ｒ１８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ２９Ｒ３０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ２７Ｒ２８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２７およびＲ２８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５およびｎ６は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｇ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−のうちの１つから選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−のうちの０〜３つから選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ２は、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、またはＣ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｒ２ａはＣ０〜８アルキル−であり、
Ｇ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜８アルキルのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、またはＮから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜８アルキルのうちの０〜３つから選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ３は、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、またはＣ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｇ３は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの１つまたは複数から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ３は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの０〜３つから選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ４は、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ３〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、
Ｇ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２ Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２ Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの０〜３つから選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ１〜８アルキル−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｇ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの１つから選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの０〜２つから選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ２は、Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、またはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−から選択され、
Ｒ２ａはＣ０〜６アルキル−であり、
Ｇ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜６アルキルのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、ＯまたはＮから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、またはＮから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜６アルキルのうちの０〜２つから選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ３は、Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、またはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−から選択され、
Ｇ３は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの１つまたは複数から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ３は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの０〜２つから選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ４は、Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、
Ｇ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２ Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２ Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの０〜２つから選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、または以下の基：
のうちの１つから選択され、
Ｒ２ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の基：
のうちの１つを形成する。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、６員アリール−Ｃ０〜６アルキル−、または６員ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｒ１の４位は水素であり、Ｒ１は、２位、３位、５位および６位において１つまたは複数のＧ１置換基で任意選択で置換されている。
式Ｉの一部の実施形態では、
−ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２Ｒ１３は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１０Ｒ１１および−ＣＲ１４Ｒ１５は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１０とＲ１１、もしくはＲ１４とＲ１５はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１９Ｒ２０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ１７Ｒ１８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ２９Ｒ３０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ２７Ｒ２８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２７およびＲ２８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、およびｍ７は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａ：
（式中、Ｘ３は、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１から選択される）を有する、式Ｉの亜属である。
式Ｉａの一部の実施形態では、Ｒ２ａは水素である。式Ｉａの他の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはＣ１〜１２ヘテロアルキルであり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２置換基（例えば、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）で任意選択で置換されている。式Ｉａのある特定の実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で任意選択で置換されている。式Ｉａの他の実施形態では、Ｒ１はアリールである。式Ｉａのある特定の実施形態では、前記アリールの４位はＨであり、前記アリールの２位、３位、５位および６位は、１つまたは複数のＧ１置換基で任意選択で置換されている。式Ｉａの一部の実施形態では、前記２位、３位、５位、および６位は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、ＣＦ３）、Ｃ１〜６ヘテロアルキル（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、またはＣ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、３−メチル−フェニル、３−メチル−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−エチル−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−シクロプロピル−フェニル、２−フルオロ−５−クロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ（trifluromethoxy）−フェニル、２−フルオロ−５−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−５−エチル−フェニル、３−シクロプロピル、３−エチル−フェニル、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、または２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルである。
式Ｉａの他の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ヘテロアルキルである。式Ｉａのある特定の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜１２アルキル（例えば、メチル、
）である。式Ｉａの他の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜１２ヘテロアルキル（例えば、
）である。
式Ｉａの一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜１２アルキル（例えば、イソ−ブチル）、Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ジュウテロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−トリジュウテロメトキシ−フェニル、４−カルボキシメチル−フェニル、４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル、４−ボロン酸−フェニル、３−メトキシ−４−カルボキシ−フェニル、３−クロロ−４−カルボキシ−フェニル、４−カルボキサミド−フェニル、４−オキシ酢酸−フェニル、４−オキシアセトアミド−フェニル、４−シアノメチル−フェニル、４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−アセトアミド−フェニル、４−メチル−スルファミド（sulfnamido）−フェニル、４−メチルカルバメート−フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル、２−クロロ−フェニル、４−メチルスルホニル−フェニル、３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、４−（オキセタン−３−イルアミノ）−フェニル、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−フェニル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル）ヘテロアリール（例えば４−ピリジル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−インダゾイル（indazoyl）−５−イル、１−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−６−イル、３−メチルイミダゾ［１，５ａ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、５−ベンゾフラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾイル−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３−ピリジル）アリール−Ｃ１〜６アルキル（例えば、４−シアノベンジル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベンジル、３−シアノ−ベンジル、３−クロロ−ベンジル、２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル、２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル、２−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル（例えば、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）−メチル、（キノキサリン−６−イル）−メチル、（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−メチル、（ピリミジン−２−イル）−メチル、（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−メチル）、またはＣ３〜１２ヘテロシクロアルキル（例えば、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）であり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ１置換基で任意選択で置換されている。
式Ｉａの一部の実施形態では、Ｘ３はＣ＝Ｏである。式Ｉａの他の実施形態では、Ｘ３はＣＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は水素またはメチルである）である。
式Ｉの一部の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｈ：
（式中、Ｘ３は、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１から選択される）を有する、式Ｉの亜属である。
式Ｉの一部の実施形態では、
式Ｉｈのフェニル環の４位はＨであり、式Ｉｈのフェニル環の２位、３位、５位および６位は、１つまたは複数のＧ１置換基で任意選択で置換されている。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロプロピル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＣＮ、−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）１〜３Ｓ（Ｏ）２Ｍｅから選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｘ１は、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ＝Ｏから選択され、
Ｘ２は、Ｃ１〜２アルキル、ＮＲ３、またはＯから選択され、
Ｘ３は、Ｃ＝ＯまたはＣＲ１０Ｒ１１から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルと等しく、
ｍおよびｎはそれぞれ１と等しい。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物はＡＴＸの阻害剤である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載されている化合物のうちのいずれか１つ（例えば、実施例１〜２４６に記載されている化合物のうちのいずれか１つ）である。
一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の医薬担体を用いて、または用いずに製剤化された、式Ｉの化合物のうちのいずれか１つの化合物または塩を含む医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、本発明は、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介されるがん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症の少なくとも１種の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、式Ｉの化合物または化合物の塩の治療有効量を投与することを含む、方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症の少なくとも１種の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、ＡＴＸに結合し、阻害して、ＬＰＡレベルの減少をもたらす、式Ｉの化合物または化合物の塩の治療有効量を投与することを含む、方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物における線維症、炎症、がん、血管新生、または疼痛を処置する方法であって、式Ｉによる化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎臓線維症、急性腎損傷、慢性腎臓疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸の線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、グリア芽細胞腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、がん性疼痛、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、強皮症、眼の線維症、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、膠原血管病、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、関節リウマチ、骨関節炎または神経障害性疼痛を処置する方法であって、式Ｉによる化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、二重シクロオキシゲナーゼ−１および−２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、ＴＮＦα遮断剤、キナーゼ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、ならびにＬＰＡ受容体アンタゴニストから選択される１種または複数の追加的治療活性剤を、哺乳動物に投与することをさらに含む。
式Ｉの一部の実施形態では、化合物は、実質的に純粋な形態の物質として存在する。
式Ｉの一部の実施形態では、化合物は、本明細書の実施例のうちのいずれか１つまたは薬学的に許容されるその塩から選択される。
上記の各変数の定義は、その任意のサブセットを含み、式Ｉの化合物は、このような変数または変数サブセットの任意の組合せを含む。
本発明は、化合物およびその塩、これらの物理的な形態、化合物の調製、有用な中間体、ならびに医薬組成物およびその製剤を含む。
本発明の化合物および特許請求の範囲の中の「化合物」という用語は、文脈において具体的に記述されているかどうかに関わらず、任意の薬学的に許容される塩または溶媒和物、および任意の非晶質もしくは結晶形態、または互変異性体を含む。
本発明は、化合物のすべての異性体を含む。１個または複数の不斉炭素原子を有し得る化合物は、２つまたはそれ超の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何学的シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体は可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性異性（「互変異性」）を生じることができる。単一の化合物は、１種より多くのタイプの異性を示し得る。
本発明は、任意の立体異性体（たとえ個々ならびに混合物として具体的に示されていないとしても）、幾何異性体、および薬学的に許容されるその塩を含む。化合物または立体中心が明確な立体化学なしに記載または示されている場合、これは、すべての可能な個々の異性体、立体配置、およびその混合物を包含するとみなされる。したがって、立体異性体の混合物を含有する物質の試料は、立体異性体のいずれかの記述または明確な立体化学なしの記述に包含される。記載されている化合物の任意のシス／トランス異性体または互変異性体もまた想定される。
本発明は、１種超のタイプの異性、およびその１種または複数の混合物を示す化合物を含めて、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態を含む。式Ｉの化合物の互変異性体が存在する場合、本発明の式Ｉの化合物は、別途具体的に述べられている場合を除いて、任意の可能な互変異性体および薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物を含む。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ３、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｂの化合物：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｃの化合物：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１〜Ｘ３、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｅ９９は、０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｄの化合物：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｅの化合物：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１〜Ｘ３、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｆの化合物：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｇの化合物：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｈの化合物：
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ３、Ｇ１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｉの化合物：
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｊの化合物：
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１〜Ｘ３、Ｇ１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｅ９９は、０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｋの化合物：
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｌの化合物：
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１〜Ｘ３、Ｇ１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｍの化合物：
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｎの化合物：
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｏの化合物：
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ３、Ｇ１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
本発明は、本明細書に記載されている化合物、中間体、例および合成法を含む。式Ｉの化合物は、本明細書に記載されている反応スキームに従い調製される。他に指摘されていない限り、スキームにおける置換基は上記のように定義される。
合成法
本発明の化合物は、本明細書に記載されている中間体、例、および合成法を含む。
式Ｉの化合物は、有機化学の分野で公知の合成法、または当業者が精通している修飾および誘導体化と一緒に、以下に記載されている方法で調製することができる。本明細書で使用されている出発物質は市販のものであるか、または当技術分野で公知の慣用的な方法［例えば、Compendium of Organic Synthetic Methods、I〜VI巻（Wiley-Interscience）またはthe Comprehensive Organic Transformations、R. C. Larock （Wiley-Interscience）などの標準的な参考文献の本において開示されているような方法］で調製してもよい。好ましい方法として、限定されないが、以下に記載されているものが挙げられる。
以下の合成順序のいずれかの間に、関連する分子のいずれかの上の感応性基または反応性基を保護することが必要であり、および／または望ましいこともある。これは、例えば、参照により本明細書に援用されている、T. W. Greene、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、１９８１年、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、１９９１年ならびにT. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、１９９９年などに記載されている従来の保護基の手段により実現することができる。
式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩は、本明細書で以下に考察される反応スキームおよび当技術分野での一般的な知識に従い調製することができる。他に指摘されていない限り、スキームにおける置換基は上記のように定義される。生成物の単離および精製は、通常の知識を有する化学者には公知の標準的手順により達成される。
一般的なまたは例示的合成手順が言及されている場合、当業者は、適当な試薬を、これが示されていない場合、一般的または例示的手順から推定して、容易に決定することができる。一般的手順のいくつかは、特定の化合物を調製するための例として与えられている。当業者であれば、このような手順を他の化合物の合成に容易に適応させることができる。一般的手順の中に示されているまたは言及されている構造の非置換の位置の表示は、便宜上のためのみであり、本明細書中の他の箇所で記載されている置換を排除しない。一般的手順における基としてまたは示されていない任意選択の置換基として存在できる特定の基に関しては、特許請求の範囲、要旨および詳細な説明を含めた本文書の残りの部分における記載を参照されたい。
式Ｉの化合物の合成に対する一般的手順は、スキーム１に示されている。
スキーム１：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、式Ｉの化合物に対して前に定義された通りであり、Ａ１＝ＯＨ、アルコキシ、または適切な脱離基、例えば、イミダゾールなどである）。
式Ｉの化合物の典型的な調製において、式ＩＩおよびＩＩａの化合物を、適切なアミドカップリング条件下で反応させた。適切な条件として、限定されないが、ＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング試薬で、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと併用して、式ＩＩ（Ａ１＝ＯＨの場合）およびＩＩａの化合物を処理することが挙げられる。さらに、ＨＡＴＵは、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で使用することができる。上記方法における使用に適切な溶媒は、限定されないが、エーテル、例えば、ＴＨＦ、グリムなど；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ハロゲン化溶媒、例えば、クロロホルムまたはＤＣＭなどが挙げられた。所望する場合、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＤＣＭおよびＤＭＦであった。上記方法は、約０℃〜約１００℃の間の温度で行われた。好ましくは、反応はおよそ室温で行われた。上記方法は、好ましくは大気圧またはほぼ大気圧で行われたが、ただし、所望する場合には、より高いまたはより低い圧力を使用することができる。実質的に等モル量の反応物質を好ましくは使用したが、ただし、所望する場合には、より高いまたはより低い量を使用することができる。加えて、式ＩＩの化合物などのカルボン酸由来の化合物を、式Ｉの化合物などのアミドに変換するための他の適切な反応条件は、Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations、第２版；Wiley and Sons：New York、１９９９年、１９４１〜１９４９頁において見出すことができる。式ＩＩａの化合物は、市販であるか、公知の化学的手順で合成されるか、またはこの中に詳細に記載されている。
式ＩＩの化合物の合成のための一般的手順は、スキーム２に示されている。
スキーム２：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２ａは、式Ｉの化合物に対して前に定義された通りであり、Ａ１＝ＯＨ、およびＡ２＝ＯＨ、アルコキシ、または適切な脱離基、例えば、Ｃｌもしくはイミダゾールなどである。
式ＩＩの化合物の典型的な調製において、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物を、適切なアミドカップリング条件下で反応させた。適切な条件として、限定されないが、ＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング試薬で、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと併用して、式ＩＶの化合物（Ａ１＝ＯＨの場合）および式ＩＩＩの化合物を処理することが挙げられる。さらに、ＨＡＴＵは、ＤＩＰＥＡの存在下で使用することができる。上記方法における使用に適切な溶媒として、限定されないが、エーテル、例えば、ＴＨＦ、グリムなど；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ハロゲン化溶媒、例えば、クロロホルムまたはＤＣＭなどが挙げられる。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができるが、好ましい溶媒はＤＣＭおよびＤＭＦであった。上記方法は、約０℃〜約１００℃の間の温度で行われた。好ましくは、反応は、室温またはほぼ室温で行われた。上記方法は、好ましくはほぼ大気圧で行われたが、ただし、所望する場合には、より高いまたはより低い圧力を使用することができる。実質的に等モルの量の反応物質が好ましくは使用されたが、ただし、所望する場合には、より高いもしくはより低い量を使用することができる。代わりに、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物（Ａ２＝適切な脱離基、例えば、Ｃｌなど）は、ＤＭＡＰなどと併用して、塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどと反応させた。本方法における使用に適切な溶媒は、限定されないが、エーテル、例えば、ＴＨＦ、グリムなど；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ハロゲン化溶媒、例えば、クロロホルムもしくはＤＣＭなど；またはアルコールもしくは水が挙げられた。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができるが、好ましい溶媒はＤＣＭであった。上記方法は、約−２０℃〜約４０℃の間の温度で行われた。好ましくは、反応は、０℃〜２５℃の間で行われた。生成するための上記方法は、好ましくはほぼ大気圧で行われたが、ただし、所望する場合には、より高いまたはより低い圧力が使用された。実質的に等モル量の式ＩＩＩおよびＩＶの化合物ならびに塩基および化学量論的量未満のＤＭＡＰが好ましくは使用されたが、ただし、所望する場合には、より高いまたはより低い量を使用することができる。加えて、式ＩＩの化合物などのカルボン酸由来の化合物を、式Ｉの化合物などのアミドに変換するための他の適切な反応条件は、Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations、第２版；Wiley and Sons：New York、１９９９年、１９４１〜１９４９頁において見出すことができる。式ＩＩＩおよびＩＶの化合物ならびにＩＩａの化合物は、市販であるか、公知の化学的手順で合成されるか、またはこの中に詳細に記載されている。
ＩＩａの典型的な調製は、ＰＧ＝適切な保護基であるスキーム３に示されている。
スキーム３：
ＩＩａの別の典型的な調製は、ＰＧ＝適切な保護基であるスキーム４に示されている。
スキーム４：
ＩＩａの別の典型的な調製は、ＰＧ＝適切な保護基であるスキーム５に示されている。
スキーム５：
調製および中間体
（実施例１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミド
代表的なスキーム：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸（２０ｍＬ）中のアニリン（０．５ｇ、０．００５ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、０．００５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（０．４９ｇ、０．００５ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（１．３ｇ、８６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（０．３２ｇ、０．００２２４ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、混合物のｐＨを１０％炭酸カリウム水溶液の添加によりｐＨ８に調整した。次いで、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、０．００２２９ｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（３００ｍｇ、４１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (s, 9H), 1.34-1.51 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.67-3.78 (m, 2H), 7.19-7.33 (m, 2H), 7.40-7.53 (m, 3H), 10.99-11.2 (s, br, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．０００５７９ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２３ｍｇ、油中６０％、０．０００６ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（８３ｍｇ、０．０００５７ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１４０ｍｇ、６７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 9H), 1.38-1.58 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 3H).
３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．０００３８９ｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩を白色固体（９２ｍｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−（３−メチルベンズアミド）酢酸
２０％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル酢酸（１００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチルベンゾイルクロリド（１１０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を１０分間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物のｐＨを３７％塩酸水溶液の添加により１に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−（３−メチルベンズアミド）酢酸を無色油状物（８７ｍｇ、５０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（２０ｍｇ、０．００００６８ｍｏｌ）および（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−（３−メチルベンズアミド）酢酸（３５ｍｇ、０．０００１１９ｍｏｌ）の混合物に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４６ｍｇ、０．０００３８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、０．０００６４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミドを白色固体（８．４ｍｇ、２３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.04-1.88 (m, 15H), 2.40 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.46-3.47 (m, 1H), 3.92-4.51 (m, 3H), 4.83-4.85 (m, 1H), 7.15-7.52 (m, 9H).
上記の一般的手順に従って、以下の２４個の化合物を合成した：
（実施例２）
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
３．５ｍｇ、収率：９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.72-0.97 (m, 6H), 1.70-2.25 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 3.46-3.47 (m, 1H), 4.51-3.92 (m, 3H), 4.85-4.83 (m, 1H), 7.52-7.15 (m, 9H).
（実施例３）
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
２７ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.9-1.05 (m, 6H), 1.69-2.11 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.58-4.51 (m, 4H), 4.89-4.91 (m, 1H), 7.05-7.65 (m, 8H).
（実施例４）
２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド
１２ｍｇ、収率：１３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.81-0.98 (m, 6H), 1.23-1.92 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.33-3.47 (m, 1H), 3.92-3.95 (m, 1H), 4.32-4.40 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 7.05-7.65 (m, 8H).
（実施例５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
４４．３ｍｇ、収率：４７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.79-1.01 (m, 6H), 1.24-1.27 (m, 3H), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.82-2.24 (m, 4H), 2.67-2.73 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 4.2-4.32 (m, 1H), 4.42-4.56 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.84-4.86 (m, 1H), 6.60-7.57 (m, 7H).
（実施例６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５８．０ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.82-1.02 (m, 6H), 1.67-2.20 (m, 5H), 3.07 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.92-3.97 (m, 2H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.41-4.53 (m, 1H), 4.84-4.88 (m, 1H), 6.99-8.50 (m, 7H).
（実施例７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
７５．８ｍｇ、収率：４４．９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.89-1.05 (m, 6H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.92-2.14 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.48-3.53 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 2H), 4.43-4.67 (m, 1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 3H), 7.26-7.73 (m, 1H), 7.70-7.81 (m, 3H), 8.25-8.34 (m, 1H).
（実施例８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
６４．７ｍｇ、収率：３１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.89-1.05 (m, 6H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.96-2.12 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.99-4.12 (m, 2H), 4.65-4.68 (m, 1H), 4.92-5.05 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.39-7.71 (m, 6H), 8.15-8.34 (m, 1H).
（実施例９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５１．０ｍｇ、収率：３０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.80-1.03 (m, 6H), 1.71-2.28 (m, 5H), 3.09-3.19 (m, 6H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.21-4.55 (m, 2H), 4.84-4.89 (m, 1H), 7.42-8.55 (m, 8H).
（実施例１０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４４．０ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.80-1.03 (m, 6H), 1.71-2.28 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 3H), 3.75-3.99 (m, 1H), 4.18-4.52 (m, 2H), 4.84-4.88 (m, 1H), 6.79-8.53 (m, 8H).
（実施例１１）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１３．９ｍｇ、収率：２０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.80-1.06 (m, 6H), 1.36 (m, 1H), 1.69-1.95 (m, 1H), 2.00-2.23 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.17-4.31 (m, 1H), 4.39-4.53 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 7.00-7.44 (m, 4H), 7.78-8.01 (m, 2H).
（実施例１２）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３５．８ｍｇ、収率：２６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.79-1.04 (m, 6H), 1.79-2.12 (m, 5H), 3.16 (s, 3H), 3.49-3.59 (m, 1H), 4.02-4.15 (m, 5H), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.43-7.59 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 1H), 8.01-8.07 (m, 1H), 8.16-8.31 (m, 1H).
（実施例１３）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１７．４ｍｇ、収率：３３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.80-1.04 (m, 6H), 1.83-2.13 (m, 5H), 3.16 (s, 3H), 3.49-3.55 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 2H), 4.26-4.31 (m, 3H), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.99-5.02 (m, 1H), 7.00-7.23 (m, 2H), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.72-7.84 (m, 2H), 7.96-8.02 (m, 1H), 8.18-8.34 (m, 1H).
（実施例１４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
４５．６ｍｇ、収率：２６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.85-1.04 (m, 6H), 1.77-2.33 (m, 5H), 3.14 (s, 3H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 4.18-4.31 (m, 1H), 4.46-4.59 (m, 1H), 4.70-4.72 (m, 1H), 7.33-7.48 (m, 1H), 7.70-8.54 (m, 6H), 9.00 (s, 1H).
（実施例１５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
７３．４ｍｇ、収率：４３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.79-1.02 (m, 6H), 1.65-1.86 (m, 1H), 2.01-2.28 (m, 4H), 3.09 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 1H), 4.80-4.84 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.62-8.10 (m, 6H), 8.42-8.53 (m, 1H).
（実施例１６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１２８．０ｍｇ、収率：７０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.06 (m, 6H), 1.89-2.73 (m, 5H), 3.07 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.82-3.94 (m, 3H), 3.82-4.00 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.89-4.52 (m, 1H), 4.85-4.97 (m, 1H), 6.35-6.47 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.99-8.05 (m, 1H).
（実施例１７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１５９．５ｍｇ、収率：８１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.89-1.04 (m, 6H), 1.76-2.15 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 3.32-3.48 (m, 1H), 3.82-4.00 (m, 4H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.52-4.56 (m, 1H), 4.85-4.90 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 7.99-8.03 (m, 1H).
（実施例１８）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
１６．０ｍｇ、収率：３０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.86-1.03 (m, 6H), 1.20-1.31 (m, 3H), 1.75-1.78 (m, 1H), 2.07-2.24 (m, 3H), 2.31-2.33 (m, 1H), 2.61-2.66 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.87 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.47-4.56 (m, 1H), 4.75-4.78 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.21-7.34 (m, 2H), 7.55-7.99 (m, 2H), 8.50 (m, 1H).
（実施例１９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
１２．７ｍｇ、収率：９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.76-1.01 (m, 6H), 1.72-2.30 (m, 5H), 2.84-2.90 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.49-3.55 (t, 1H), 3.93-4.01 (t, 1H), 4.16-4.54 (m, 2H), 4.80-4.82 (m, 1H), 7.34-7.51 (m, 2H), 7.70-8.08 (m, 4H).
（実施例２０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５６．３ｍｇ、収率：３２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.79-1.04 (m, 6H), 1.75-2.18 (m, 5H), 3.18 (s, 3H), 3.47-3.53 (t, 1H), 3.98-4.04 (m, 2H), 4.63-4.66 (m, 1H), 4.97-5.02 (m, 1H), 6.55-6.61 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.68-7.77 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 8.14-8.34 (m, 1H).
（実施例２１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５９．９ｍｇ、収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.84-1.00 (m, 6H), 1.69-2.15 (m, 5H), 3.05 (s, 3H), 3.23-3.40 (m, 3H), 3.89-3.93 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 3H), 4.43-4.56 (m, 1H), 4.88-4.94 (m, 1H), 6.54-6.65 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.86-8.03 (m, 2H).
（実施例２２）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２２．８ｍｇ、収率：１４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.89-1.00 (m, 6H), 1.69-2.13 (m, 5H), 3.04 (m, 3H), 3.31-3.48 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.26-4.28 (m, 2H), 4.52-4.55 (m, 2H), 6.50-6.70 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.94-8.03 (m, 2H).
（実施例２３）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３４．８ｍｇ、収率：４５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.90-1.04 (m, 6H), 1.70-1.87 (m, 1H), 1.99-2.18 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.44-3.60 (m, 4H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 1H), 4.84-4.88 (m, 1H), 6.49-6.62 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.74-8.02 (m, 3H).
（実施例２４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
６６．１ｍｇ、収率：３０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.14-1.83 (m, 9H), 1.99-2.16 (m, 3H), 2.36-2.40 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.44-3.61 (m, 4H), 3.91-3.94 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.47-4.57 (m, 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 6.47-6.62 (m, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.74-7.98 (m, 3H).
（実施例２５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５０．０ｍｇ、収率：４０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.95-1.05 (m, 6H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.82-2.00 (m, 3H), 2.03-2.16 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.87-4.12 (m, 5H), 4.52-4.64 (m, 1H), 4.98-5.09 (m, 1H), 6.78-6.87 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.36-7.50 (m, 1H), 7.70-7.81 (m, 1H), 7.99-8.10 (m, 1H), 8.25-8.39 (m, 1H).
（実施例２６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１２．８ｍｇ、１６％ 収率、黄色固体。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.94-7.84 (m, 2H), 7.51-7.26 (m, 5H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.58-4.42 (m, 1H), 4.34-4.19 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.28-1.94 (m, 4H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.01 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz, 4H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 0.79 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
（実施例２７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（５−ベンゾフラン）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３０ｍｇ、２８％ 収率、黄色固体。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.72 (dd, J = 30.5, 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 30.8, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86-7.61 (m, 2H), 7.56-7.34 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 49.9, 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 49.5 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44-3.62 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 2H), 0.89-0.56 (m, 6H).
（実施例２８）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸（１００ｍＬ）中の６−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（６ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８．８３ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（５．９９ｇ、０．０６ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（１０ｇ、７１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、０．００２７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２ｇ、油中６０％、０．００５２１ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、３−ブロモプロパ−１−エン（０．３５ｇ、０．００２９ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートを濃厚な油状物（６００ｍｇ、５８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（０．３２ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物のｐＨを１５％炭酸カリウム水溶液の添加により８に調整した。得られた混合物に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色油状物（４００ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H), 1.73-1.84 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 2H), 3.17-3.30 (m, 2H), 3.92-4.11 (m, 2H), 4.35-4.46 (m, 2H), 5.20-5.34 (m, 2H), 5.79-6.01 (m, 2H), 6.78-6.93 (m, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４００ｍｇ、粗製）の溶液に、水素化ナトリウム（１３８ｍｇ、油中６０％、０．００３４３ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２２０ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを褐色固体（２４０ｍｇ、２ステップにわたって３５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.40 (s, 9H), 1.67-1.94 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.44-3.58 (m, 2H), 3.93-4.08 (m, 2H), 4.44-4.53 (m, 2H), 5.31-5.47 (m, 2H), 5.81-5.94 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 3H).
（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノエート
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１５．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１２．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４１ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）を順次添加した。氷水（５０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノエートを濃厚な油状物（１８．６ｇ、８１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.05 (dd, J = 6.8, 4.3 Hz, 6H), 2.22-2.35 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 6.2, 2.1 Hz, 1H).
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノエート（１８．６ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（４４ｍＬ、２．０Ｍ、０．０８８ｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを５％塩酸水溶液（５％）の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体（１６．７ｇ、９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0.95 (dd, J = 6.7, 4.7 Hz, 6H), 2.13-2.17 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.58-7.85 (m, 2H), 12.77 (br, 1H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した後、これを氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（１２０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジオキサン／ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１：１）（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、粗製）の溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中の四酸化オスミウムの溶液（０．５ｍＬ、０．１％）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、得られた溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、混合物を１時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（８．０ｍｇ、２ステップにわたって５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.80-1.01 (m, 6H), 1.70-1.91 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.40-4.48 (m, 1H), 4.81-4.85 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 3H), 8.41-8.56 (m, 1H).
上記の一般的手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例２８−ｄに記載した通りに調製した）から、以下の５つの化合物を合成した：
（実施例２９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３９．３ｍｇ、収率：３２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.79-1.00 (m, 6H), 1.73-2.16 (m, 5H), 3.08 (s, 3H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.39-4.46 (m, 1H), 4.81-4.86 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.15-7.45 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 2H).
（実施例３０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
この化合物を、４−アリル−７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを使用して上記一般的手順に従って調製した。
２２．５ｍｇ、収率：１３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.83-1.01 (m, 6H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.84-2.10 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 4.39-4.63 (m, 3H), 5.32-5.42 (m, 1H), 6.80-6.94 (m, 3H), 7.32-7.47 (m, 1H), 7.86-8.48 (m, 2H).
（実施例３１）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
２３．４ｍｇ、収率：３９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.87-1.07 (m, 6H), 1.21-1.23 (m, 3H), 1.25-1.99 (m, 8H, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.48-3.50 (m, 1H), 3.92-3.97 (m, 2H), 4.67-4.69 (m, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 6.87-7.02 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.54-7.74 (m, 2H), 9.37 (m, 1H).
（実施例３２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３５ｍｇ、２０％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 0.95-0.99 (m, 4H), 1.75-2.25 (m, 5H), 3.12 (s, 3H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.20-4.32 (m, 1H), 4.49-4.56 (m, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 7.16-7.46 (m, 2H), 7.72-8.03 (m, 4H).
（実施例３３）
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（実施例１−ｄに記載した通りに調製した）（５１３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４１１ｍｇ、０．０００２６ｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートを無色油状物（６５０ｍｇ、８１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.65-0.92 (m, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.59-1.94 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.34-3.51 (m, 1H), 3.83-3.94 (m, 2H), 4.27-4.44 (m, 1H), 4.49-4.61 (m, 1H), 5.15-5.17 (m, 1H), 7.05-7.19 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H).
（Ｒ）−８−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４５８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−８−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩を白色固体（２５０ｍｇ、４６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−８−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（５２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（３４．４ｍｇ、４９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.92-1.00 (m, 6H), 1.97-2.19 (m, 5H), 3.08 (s, 3H), 3.91-4.48 (m, 4H), 4.77-4.91 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 4H), 7.84-8.07 (m, 4H), 8.12-8.14 (m, 1H).
上記の一般的手順に従って、以下の１８個の化合物を合成した：
（実施例３４）
（Ｒ）−３−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
３１．２ｍｇ、収率：５１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.79-1.09 (m, 6H), 1.17-1.33 (m, 3H), 1.60-2.24 (m, 5H), 2.73 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.83-4.04 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.37-4.52 (m, 1H), 4.85-4.89 (m, 1H), 7.10-7.59 (m, 8H).
（実施例３５）
（Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
３３．９ｍｇ、収率：５０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２、５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.71-0.90 (m, 6H), 1.58-2.30 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.84-4.01 (m, 1H), 4.17-4.58 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 7.17-7.84 (m, 8H).
（実施例３６）
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
３４．４ｍｇ、収率：５１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２、５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.71-1.10 (m, 6H), 1.61-2.25 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 3.46-3.49 (m, 1H), 3.81-4.04 (m, 1H), 4.11-4.58 (m, 2H), 4.74-4.77 (m, 1H), 7.12-7.57 (m, 8H).
（実施例３７）
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
１９．８ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.22-1.31 (m, 6H), 1.66-2.83 (m, 6H), 3.03 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.51-4.51 (m, 5H), 5.01-5.17 (m, 1H), 6.73-7.76 (m, 8H).
（実施例３８）
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
３６．０ｍｇ、収率：５４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.19 (m, 6H), 1.66-2.71 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.46-4.47 (m, 5H), 5.03-5.11 (m, 1H), 6.69-7.76 (m, 8H).
（実施例３９）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
１０．０ｍｇ、収率：１７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.79-1.09 (m, 6H), 1.26-1.30 (m, 3H), 1.57-2.27 (m, 5H), 2.63-2.75 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.42-3.56 (m, 1H), 4.14-4.32 (m, 2H), 4.37-4.53 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 7.05-7.61 (m, 8H).
（実施例４０）
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
１０．０ｍｇ、収率：１５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.27 (m, 6H), 1.65-2.05 (m, 4H), 2.66-2.73 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.44-3.47 (m, 1H), 3.52-3.88 (m, 6H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.31-4.49 (m, 1H), 5.06-5.17 (m, 1H), 6.93-7.20 (m, 5H), 7.39-7.57 (m, 2H).
（実施例４１）
３−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−５−メチルベンズアミド
１２．８ｍｇ、収率：１１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.67-0.98 (m, 6H), 1.12-1.25 (m, 1H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.62-2.15 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.85-4.51 (m, 3H), 4.89-4.91 (m, 1H), 6.84-7.52 (m, 7H).
（実施例４２）
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
３４．０ｍｇ、収率：３９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.67-0.98 (m, 10H), 1.65-2.15 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.91-3.94 (m, 1H), 4.23-4.49 (m, 2H), 4.80-4.90 (m, 1H), 7.05-7.51 (m, 8H).
（実施例４３）
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
４２．０ｍｇ、収率：４８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.76-1.01 (m, 6H), 1.65-2.15 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.17-4.47 (m, 2H), 4.80-4.82 (m, 1H), 7.22-7.75 (m, 8H).
（実施例４４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２６．９ｍｇ、収率：５５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.77-1.03 (m, 6H), 1.68-2.22 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.40-4.52 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 7.23-7.53 (m, 6H), 7.85-8.02 (m, 2H).
（実施例４５）
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
２３．０ｍｇ、収率：３６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.68-0.98 (m, 10H), 1.86-2.16 (m, 6H), 3.32 (s, 3H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.75-3.77 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H), 3.93-4.49 (m, 3H), 4.84-4.90 (m, 1H), 6.88-7.34 (m, 7H).
（実施例４６）
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
２９．５ｍｇ、収率：５０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.72-0.97 (m, 6H), 1.23-1.28 (m, 3H), 1.60-2.18 (m, 5H), 2.67-2.73 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.31-4.49 (m, 2H), 4.76-4.88 (m, 1H), 7.16-7.49 (m, 8H).
（実施例４７）
（Ｒ）−３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
２７．６ｍｇ、収率：４５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.71-0.96 (m, 6H), 1.24 (m, 3H), 1.65-1.68 (m, 1H), 1.91-2.09 (m, 4H), 2.70-2.72 (m, 2H) 3.07 (s, 3H), 3.45-3.47 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.30-4.47 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 7.14-7.50 (m, 9H).
（実施例４８）
（Ｒ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
１８．５ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.71-0.96 (m, 6H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.81-2.61 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.22-4.51 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 7.18-8.65 (m, 8H.
（実施例４９）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
２７．２ｍｇ、収率：３１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.70-0.82 (m, 2H), 0.91-1.03 (m, 4H), 1.14-1.32 (m, 2H), 1.60-1.79 (m, 1H), 1.83-2.17 (m, 4H), 2.99-3.11 (m, 3H), 3.13-3.15 (m, 2H), 3.71-4.01 (m, 6H), 4.14 (m, 1H), 4.47-4.49 (m, 1H), 5.03-5.26 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.02-7.33 (m, 5H), 7.50-7.71 (m, 1H).
（実施例５０）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
４３．７ｍｇ、収率：６８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.74-1.08 (m, 6H), 1.21-1.38 (m, 3H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.78-2.25 (m, 4H), 2.62-2.80 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.56-3.76 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.48-4.86 (m, 2H), 6.90-6.92 (m, 1H), 7.00-7.26 (m, 4H), 7.45 (m, 2H).
（実施例５１）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４０．０ｍｇ、収率：４７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.79-1.01 (m, 6H), 1.66-2.17 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.94-4.22 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 1H), 4.86-4.94 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.94 (m, 2H).
（実施例５２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸（３００ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２５．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４５．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（３７．０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３×５０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートを褐色固体（６０．０ｇ、９３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (s, 9H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.20-2.24 (m, 2H), 3.15 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.29-7.42 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 12.8 (br, 1H).
ベンジル−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン：水（３００ｍＬ、１：１）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（６０．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５７．０ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（５３．０ｇ、０．３１ｍｏｌ）を０℃で添加した。終夜撹拌した後、有機層を単離し、水性物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた層を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ジクロロメタン：石油エーテル＝１：２：２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを褐色固体（６０．０ｇ、７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のベンジル−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（２０ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（１００ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に添加し、ｐＨを１５％炭酸カリウム水溶液の添加により８に調整した。次いで、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体（３．０ｇ、２７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.36 (s, 9H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 2H), 3.43-3.55 (m, 2H), 4.02 (br, 2H), 5.56 (s, 2H), 7.25-7.41 (m, 5H), 7.51-7.57 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 8.29-8.32 (d, 1H, J = 9.2 Hz).
ベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．３２ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１．５８ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応を氷水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを白色固体（７．５ｇ、７３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 9H), 1.72-1.77 (m, 4H), 1.86-1.90 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.51 (br, 2H), 3.86-4.10 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.29 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, J = 1.9 Hz), 7.40 (m, 3H), 7.53 (m, 3H), 8.20 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 8.6 Hz).
ベンジル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩
ジオキサン中塩酸（１０ｍＬ、６．０Ｍ）中のベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、０．００６５７ｍｏｌ）の溶液を、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄して、ベンジル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩を白色固体（１．９８ｇ、７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のベンジル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩（５．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２６−ｆに記載した通りに調製した）（２．９ｇ、０．００９４ｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５．３３ｇ、０．０１４０６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を順次添加した。反応物を２時間撹拌した後、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを白色固体（５．１ｇ、７６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
メタノール（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（５０ｍｇ、５％）の混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（５×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、５％から６０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（７８ｍｇ、２７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.67-0.99 (m, 6H), 1.74-2.26 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.18-4.52 (m, 2H), 4.80-4.84 (m, 1H), 7.16-7.68 (m, 3H), 7.75-7.87 (m, 2H), 7.87-8.15 (m, 1H), 8.46-8.51 (m, 1H).
上記の一般的手順に従って、以下の２２個の化合物を合成した：
（実施例５３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
７３．２ｍｇ、収率：３０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.79-1.04 (m, 6H), 1.84-2.13 (m, 5H), 3.18 (s, 3H), 3.48-3.54 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 2H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 1H), 7.42-8.01 (m, 4H), 8.13-8.34 (m, 1H).
（実施例５４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
２９．７ｍｇ、収率：３７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.63-1.00 (m, 10H), 1.72-2.25 (m, 6H), 3.11 (s, 3H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.16-4.51 (m, 2H), 4.80-4.82 (m, 1H), 6.89-7.11 (m, 1H), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.40-7.53 (m, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.77-8.03 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H).
（実施例５５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
２９．４ｍｇ、収率：４６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.67-1.04 (m, 6H), 1.18-1.31 (m, 3H), 1.73-2.25 (m, 5H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.47-3.50 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.16-4.51 (m, 2H), 4.81-4.88 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.09-7.17 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.65-7.77 (m, 1H), 8.03-8.15 (m, 1H).
（実施例５６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド
２５．２ｍｇ、収率：３９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.66-0.97 (m, 6H), 1.72-2.34 (m, 8H), 3.10 (s, 3H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.25-4.50 (m, 2H), 4.80-4.82 (m, 1H), 6.86-7.09 (m, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.64-7.76 (m, 1H), 8.04-8.15 (m, 1H).
（実施例５７）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３３．７ｍｇ、収率：４１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.23-1.96 (m, 10H), 2.09-2.23 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.83-4.84 (m, 1H), 7.14-7.30 (m, 2H), 7.39-7.52 (m, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.74-7.86 (m, 2H), 7.96-8.15 (m, 1H).
（実施例５８）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロブチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３３．６ｍｇ、収率：４１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.58-1.88 (m, 10H), 2.54-2.77 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.92-4.09 (m, 2H), 4.48-4.61 (m, 1H), 5.09-5.12 (m, 1H), 7.00-7.35 (m, 3H), 7.44-7.62 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.98-8.08 (m, 1H).
（実施例５９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（この化合物を、実施例５７の脱クロロ副生成物として得た。）
６．９ｍｇ、収率：１１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.61-0.62 (m, 1H), 0.86-0.88 (m, 1H), 0.94-1.09 (m, 4H), 1.75-2.25 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.42-4.52 (m, 2H), 4.74-4.78 (m, 1H), 7.15-7.29 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.77-7.96 (m, 2H), 8.01-8.18 (m, 2H).
（実施例６０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
８．８ｍｇ、収率：１４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.85-0.87 (m, 1H), 0.95-0.99 (m, 4H), 1.06-1.08 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 2.07-2.34 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.23-4.52 (m, 2H), 4.74-4.77 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.77-7.89 (m, 3H), 7.97-7.98 (m, 1H), 8.07-8.15 (m, 1H).
（実施例６１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２２．０ｍｇ、収率：５４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.58-1.10 (m, 6H), 1.70-1.89 (m, 3H), 2.10-2.12 (m, 4H), 2.34-2.43 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.51-3.54 (m, 1H), 3.98-4.00 (m, 1H), 4.17-4.62 (m, 2H), 4.78-4.82 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.50-7.84 (m, 3H), 8.00-8.10 (m, 1H).
（実施例６２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
１８．４ｍｇ、収率：２８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.67-0.97 (m, 6H), 1.71-2.12 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 3.47-3.50 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 4.81-4.83 (m, 1H), 7.07-7.41 (m, 6H), 8.03-8.15 (m, 1H).
（実施例６３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド
２２．２ｍｇ、収率：３４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.67-0.68 (m, 1H), 0.80-0.82 (m, 1H), 0.95-0.97 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 1H), 2.07-2.23 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 3H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.15-4.27 (m, 1H), 4.37-4.51 (m, 1H), 4.81-4.83 (m, 1H), 6.90-7.28 (m, 4H), 7.50-7.66 (m, 1H), 7.64-7.76 (m, 1H), 8.03-8.15 (m, 1H).
（実施例６４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド
３．５ｍｇ、６．７％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.67-0.98 (m, 6H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.88-1.91 (m, 1H), 1.95-2.09 (m, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.93-3.96 (m, 1H), 4.16-4.28 (m, 1H), 4.37-4.52 (m, 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 6.63-6.81 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.68-7.78 (m, 1H), 8.03-8.15 (m, 1H), 8.26-8.31 (m, 1H).
（実施例６５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジクロロベンズアミド
４１．２ｍｇ、２９％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．１、５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.63-1.00 (m, 6H), 1.68-2.23 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 3.32-3.51 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.17-4.50 (m, 2H), 4.72-4.77 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.53-7.76 (m, 2H), 8.03-8.15 (m, 1H).
（実施例６６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンズアミド
２０．９ｍｇ、３１．３％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.67-0.98 (m, 6H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.08-2.24 (m, 3H), 3.10 (s, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 4.15-4.29 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.80-4.81 (m, 1H), 4.90-4.91 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 4H), 7.65-7.74 (m, 1H), 8.03-8.15 (m, 2H).
（実施例６７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アダマンタンカルボキサミド（admantanecarboxly amide）
２．５ｍｇ、１０．３％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.58-0.88 (m, 6H), 1.45-1.92 (m, 20H), 3.32 (s, 3H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 4.05-4.25 (m, 1H), 4.38-4.55 (m, 1H), 4.84-4.88 (m, 1H), 7.00-7.12 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 8.13-8.14 (m, 1H).
（実施例６８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５０ｍｇ、６７％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．１、６０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.99-0.66 (m, 6H), 1.71-1.80 (m, 1H), 2.00-2.28 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.48-3.58 (m, 1H), 3.94-4.05 (m, 1H), 4.34-4.54 (m, 2H), 4.74-4.82 (m, 1H), 7.18-7.34 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.68-7.78 (m, 3H), 8.00-8.16 (m, 1H).
（実施例６９）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
８１．１ｍｇ、５７％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.67-0.99 (m, 6H), 1.74-2.16 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.94-4.52 (m, 3H), 481-4.89 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.28-7.41 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.76-7.87 (m, 2H), 7.99-8.02 (m, 1H).
（実施例７０）
Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１４．９ｍｇ、１５％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.80-2.13 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 3.42-3.61 (m, 1H), 3.83-3.91 (m, 2H), 4.21-4.23 (m, 2H), 4.39-4.49 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.71-7.72 (m, 1H), 7.82-7.83 (m, 1H), 8.09-8.11 (m, 2H).
（実施例７１）
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）シクロプロピル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３６．８ｍｇ、１１％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.26-1.36 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.10-2.13 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.59-3.80 (m, 2H), 4.31-4.35 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.76-7.83 (m, 2H), 8.01 (s, 1H).
（実施例７２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２２．２ｍｇ、１４％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.23-1.37 (m, 3H), 1.78-2.13 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.50-3.53 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 2H), 4.46-4.49 (m, 1H), 5.02-5.04 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.41-7.59 (m, 1H), 7.71-7.78.(m, 1H), 7.86-7.91 (m, 2H), 8.07-8.15 (m, 2H).
（実施例７３）
Ｎ−（３−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）オキセタン−３−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４．８ｍｇ、６％ 収率、黄色固体。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝５８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.15- 8.09 (m, 1H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 16.3, 6.0 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 28.0, 6.2 Hz, 2H), 3.64-3.44 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.79-1.58 (m, 2H).
（実施例７４）
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２３．８ｍｇ、１４％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.47 (s, 6H), 1.68-1.84 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.55-3.87 (br, 2H), 4.39-4.50 (m, 2H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.29-7.42 (m, 2H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.67-7.69 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.93-7.94 (m, 1H).
（実施例７５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
１−ベンジル−４−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル
メタノール：水（９：１、５０ｍＬ）中のシクロプロピルメタンアミン塩酸塩（５００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ベンジルピペリジン−４−オン（７００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（２００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。反応を炭酸カリウム水溶液（１０％、３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−ベンジル−４−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリルを黄色油状物（４５０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン中の１−ベンジル−４−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（４５０ｍｇ、粗製）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノールに溶解した。５分間撹拌した後、５％パラジウム炭素（１５０ｍｇ、水で５０％湿潤）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に添加し、ｐＨを炭酸カリウム水溶液（１５％）の添加により８に調整した。次いで、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色油状物（２００ｍｇ、２ステップにわたって１３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５０ｍｇ、油中６０％、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、５％から５０％のアセトニトリル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１１０ｍｇ、５２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.29-0.35 (m, 2H), 0.46-0.57 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.56-1.69 (m, 3H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.08 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.37-3.56 (m, 2H), 3.96-4.12 (m, 2H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（４４．６ｍｇ、２４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.29-0.33 (m, 2H), 0.46-0.54 (m, 3H), 1.04-1.11 (m, 6H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.17-3.20 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.92-3.95 (m, 1H), 4.11-4.33 (m, 1H), 4.57-4.60 (m, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 8.56 (s, 1H).
上記の一般的手順に従って、以下の５つの化合物を合成した：
（実施例７６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロプロピル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１３７．２ｍｇ、収率：１２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.78-0.91 (m, 4H), 1.03-1.11 (m, 6H), 1.80-1.97 (m, 2H), 2.14-2.48 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.32-4.34 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.89-7.90 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 8.60 (m, 1H).
（実施例７７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
７．８ｍｇ、収率：４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.05-1.12 (m, 6H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.75-2.02 (m, 3H), 2.12-2.28 (m, 1H), 2.37-2.68 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.50-3.53 (m, 4H), 3.88-4.06 (m, 3H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.54-4.66 (m, 1H), 4.87-5.00 (m, 1H), 7.47-7.60 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H).
（実施例７８）
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４５．０ｍｇ、収率：３６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.15 (m, 6H), 1.77-2.23 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.49-4.68 (m, 2H), 4.87-4.94 (m, 1H), 7.21-7.50 (m, 5H), 7.88-8.08 (m, 2H), 8.47-8.59 (m, 1H).
（実施例７９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
７１．７ｍｇ、収率：４２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.04-1.11 (m, 6H), 1.12-1.14 (m, 1H), 1.27-1.30 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.17-2.08 (m, 5H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.30-3.46 (m, 2H), 3.90-3.97 (m, 3H), 4.30-4.33 (m, 1H), 4.58-4.61 (m, 1H), 4.96-4.98 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.09-7.92 (m, 1H), 8.06-8.07 (m, 1H).
（実施例８０）
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１６．０ｍｇ、収率：１４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.95-1.14 (m, 6H), 1.69 (m, 1H), 1.87 (m, 5H), 2.17 (m, 1H), 2.25-2.43 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.37-3.61 (m, 1H), 3.90-4.22 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 7.2-7.61 (m, 7H), 7.72-7.84 (m, 1H), 8.29-8.43 (m, 1H).
（実施例８１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸（２０ｍＬ）中の４−メトキシアニリン（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（５．０ｇ、８６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 1.65-1.89 (m, 2H), 2.06-2.19 (m, 2H), 3.01-3.21 (m, 2H) 3.68 (s, 3H), 3.72-3.88 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、混合物のｐＨを１０％炭酸カリウム水溶液の添加によりｐＨ８に調整した。次いで、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１．０２ｇ、４５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２ｇ、油中６０％、５．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．３７ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１４０ｍｇ、６７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.39 (s, 9H), 1.62-1.86 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.39-3.56 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.89-4.00 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H).
ベンジル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。終夜撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物に、クロロギ酸ベンジル（１．５６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。有機層を分離し、廃棄した。水層のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により２に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄して、ベンジル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（６２０ｍｇ、５９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル−１−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のベンジル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化カリウム（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、得られた溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２４３ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、ベンジル−１−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを無色油状物（１３０ｍｇ、７１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
メタノール（１０ｍＬ）中のベンジル−１−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（７０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを白色固体（３１ｍｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（８０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１２８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを白色固体（８０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、粗製）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、３０％から７０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を白色固体（４８ｍｇ、２ステップにわたって２６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.82-1.01 (m, 6H), 1.67-2.11 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 3.38-3.51 (m, 2H), 3.97-4.44 (m, 9H), 4.83-4.90 (m, 1H), 7.18-8.50 (m, 8H).
上記の一般的手順に従って、以下の４つの化合物を合成した：
（実施例８２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
６０．３ｍｇ、収率：２５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.79-1.01 (m, 6H), 1.77-2.12 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 3.31-3.33 (m, 1H), 3.95-4.51 (m, 3H), 4.85-4.97 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 7.06-7.46 (m, 5H), 7.87-8.01 (m, 2H), 8.50-8.53 (m, 1H).
（実施例８３）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４３．０ｍｇ、収率：５１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.82-1.02 (m, 6H), 1.31-2.20 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.41-3.53 (m, 2H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.12-4.64 (m, 6H), 4.85-4.92 (m, 2H), 6.96-8.51 (m, 8H).
（実施例８４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４５．０ｍｇ、収率：１９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.80-1.01 (m, 6H), 1.67-1.88 (m, 2H), 2.05-2.18 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.49-3.51 (m, 1H), 3.86-4.05 (m, 4H), 4.11-4.16 (m, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.86-5.01 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.06-7.22 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.94-8.03 (m, 2H).
（実施例８５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
１５．９ｍｇ、収率：２０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３５．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.80-1.01 (m, 6H), 1.66-1.83 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 4H), 2.99 (s, 4H), 3.02 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.99-4.02 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 4.34-4.50 (m, 3H), 4.82-4.90 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.88-8.02 (m, 2H).
（実施例８６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸（８０ｍＬ）中の４−ニトロアニリン（５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７．９３ｇ、０．０３９９ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（４．３ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルから再結晶して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（４ｇ、３２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．８ｇ、０．０１０９ｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（３．８ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（２０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に添加した。得られた懸濁液に、トリエチルアミン（４．４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３９ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を順次添加した。終夜撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル：石油エーテル＝１：２から再結晶して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色油状物（２．２ｇ、５２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２．２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２３７ｇ、油中６０％、６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（９６１ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル＝１：２から再結晶して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色固体（１．６６ｇ、７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩を白色固体（７００ｍｇ、若干の残留溶媒）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（７００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（６５２ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を添加した。混合物に、クロロギ酸ベンジル（３５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル＝１：２から再結晶して、ベンジル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色固体（８１０ｍｇ、９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
エタノール（１０ｍＬ）中のベンジル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（０．１ｇ、エタノール中５０％）を添加した。５０℃に加熱した後、得られた混合物にヒドラジン（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ラネーＮｉを濾過により除去する前に、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をさらに精製することなく直接使用した。
ベンジル−１−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（５９ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびベンジル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、チタンイソプロポキシド（１７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜加熱還流した。室温に冷却した後、得られた溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。反応を水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製して、ベンジル−１−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（３０ｍｇ、１５％）として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
メタノール（１０ｍＬ）中のベンジル−１−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（１０ｍｇ、水で５０％湿潤）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを濃厚な油状物（９０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを白色固体（５０ｍｇ、３３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、３０％から６０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を白色固体（１７．８ｍｇ、３５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.80-1.01 (m, 6H), 1.68-2.03 (m, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.93-4.46 (m, 7H), 4.83-4.85 (m, 1H), 6.58-6.69 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.87-8.00 (m, 2H), 8.48-8.53 (m, 1H).
上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例８７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３２．６ｍｇ、収率：４３％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.80-1.01 (m, 6H), 1.67-2.03 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.94-4.53 (m, 7H), 4.88-5.01 (m, 2H), 6.47-6.62 (m, 2H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H).
（実施例８８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
エタノール（１００ｍＬ）中のベンジル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１１．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（４．８７ｇ、７５ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（２４ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の混合物を、ステンレス鋼ボンベに入れ、１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物を濾過した。水（１００ｍＬ）中の混合物のｐＨを塩酸水溶液（６．０Ｍ）の添加により２に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール：ジエチルエーテル＝１：１から再結晶して、ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１０．０ｇ、６６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.43-1.56 (m, 2H), 1.63-1.85 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.88 (dd, J = 9.7, 4.0 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.20-7.53 (m, 5H), 8.54 (s, 1H), 10.66 (s, 1H).
ベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のベンジル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（１０ｍＬ）でクエンチする前に、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１．０ｇ、３２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.57 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.84-3.90 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.29-7.45 (m, 5H), 8.81 (s, 1H).
ベンジル−１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１３６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１３０ｍｇ、８６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.70 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 14.3 Hz, J = 7.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.55-7.66 (m, 2H).
４−（（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル臭化水素酸塩
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のベンジル−１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸（２ｍＬ、酢酸中３８％）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、４−（（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル臭化水素酸塩を白色固体（１００ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４−（（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル臭化水素酸塩の混合物（１００ｍｇ、粗製）に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（８１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（５６ｍｇ、４１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.89-0.96 (m, 6H), 1.62-2.22 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 1H), 4.13-4.16 (m, 1H), 4.39-4.54 (m, 3H), 4.74-4.79 (m, 1H), 7.34-7.62 (m, 5H), 7.79-7.95 (m, 2H), 8.35-8.44 (m, 1H).
上記の一般的手順に従って、以下の３８個の化合物を合成した：
（実施例８９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１４０．８ｍｇ、収率：５７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.06 (m, 6H), 1.65-1.87 (m, 3H), 2.05-2.17 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.32-3.33 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 4.12-4.27 (m, 1H), 4.45-4.72 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.87-8.10 (m, 2H), 8.50 (m, 1H).
（実施例９０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１００．０ｍｇ、収率：４５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.07 (m, 6H), 1.66-1.89 (m, 3H), 2.12-2.39 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 4.11-4.32 (m, 1H), 4.48-4.65 (m, 3H), 4.85-4.90 (m, 1H), 6.95-7.10 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.91-8.06 (m, 2H), 8.53 (s, 1H).
（実施例９１）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４８．５ｍｇ、収率：４０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.06 (m, 6H), 1.60-2.38 (m, 5H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.79-3.84 (m, 3H), 3.89-3.93 (m, 1H), 4.11-4.26 (m, 1H), 4.42-4.66 (m, 2H), 6.77-6.90 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.41-7.53 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H).
（実施例９２）
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２７．９ｍｇ、収率：１４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.15 (m, 6H), 1.67-2.18 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.49-4.68 (m, 2H), 4.87-4.94 (m, 1H), 7.21-7.50 (m, 5H), 7.88-8.08 (m, 2H), 8.47-8.59 (m, 1H).
（実施例９３）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３７．５ｍｇ、収率：４０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.99-1.07 (m, 6H), 1.75-2.32 (m, 5H), 3.13-3.17 (m, 6H), 3.87-3.93 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 2H), 4.84-4.90 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 3H), 8.06-8.08 (m, 3H), 8.47-8.59 (m, 1H).
（実施例９４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５２．３ｍｇ、収率：２０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.07 (m, 6H), 1.83-2.15 (m, 5H), 2.65-2.94 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.33-3.44 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 4H), 4.25-4.27 (m, 1H), 4.55-4.64 (m, 2H), 4.84-4.88 (m, 1H), 6.96-7.11 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.91-8.10 (m, 3H).
（実施例９５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４１．６ｍｇ、収率：４３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.08 (m, 6H), 1.86-2.24 (m, 5H), 2.73 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.57-4.60 (m, 1H), 4.79-4.84 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.87-8.02 (m, 4H), 8.58-8.65 (m, 1H).
（実施例９６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３８．８ｍｇ、収率：２２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.07 (m, 6H), 1.61-1.77 (m, 3H), 2.11-2.35 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.87-3.89 (m, 1H), 4.15-4.40 (m, 4H), 4.38-4.49 (m, 3H), 4.87-4.91 (m, 1H), 6.67-6.80 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.89-8.12 (m, 2H).
（実施例９７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
６１．５ｍｇ、収率：３２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.03-1.08 (m, 6H), 1.71-1.94 (m, 3H), 2.13-2.18 (m, 1H), 2.34-2.42 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 4H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 3H), 4.80 (s, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.74-8.55 (m, 5H).
（実施例９８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２．９ｍｇ、収率：７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.92-1.05 (m, 6H), 1.65-2.42 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 3.33-3.44 (m, 2H), 3.85-4.48 (m, 2H), 4.62-4.79 (m, 2H), 4.80-4.81 (m, 1H), 7.40-7.58 (m, 3H), 7.74-7.75 (m, 1H), 7.23-8.54 (m, 3H).
（実施例９９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５１．０ｍｇ、収率：４７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.07 (m, 6H), 1.67-2.33 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.90-4.21 (m, 2H), 4.52-4.60 (m, 2H), 4.64-4.87 (m, 2H), 7.24-7.47 (m, 5H), 7.91-8.09 (m, 2H).
（実施例１００）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２５．０ｍｇ、収率：２０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.06 (m, 6H), 1.75-2.38 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.42-3.43 (m, 1H), 3.91-4.50 (m, 3H), 4.87-4.79 (m, 2H), 4.90-5.00 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 1H), 7.82-7.94 (m, 2H), 7.98-8.15 (m, 3H), 8.82-8.96 (m, 2H).
（実施例１０１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２８．０ｍｇ、収率：１８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.06 (m, 6H), 1.83-2.34 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.90-4.25 (m, 2H), 4.63-4.50 (m, 3H), 4.84-4.86 (m, 1H), 7.47-7.70 (m, 5H), 7.89-8.08 (m, 2H), 8.52 (s, 1H).
（実施例１０２）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２６．３ｍｇ、収率：１６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.03-1.08 (m, 6H), 1.83-2.03 (m, 3H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.57-4.60 (m, 1H), 4.69-4.84 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.87-8.21 (m, 6H), 8.30-8.62 (m, 1H).
（実施例１０３）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２２．９ｍｇ、収率：１９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.07 (m, 6H), 1.74-1.91 (m, 4H), 2.28-2.35 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 6H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.87-3.94 (m, 1H), 4.11-4.28 (m, 2H), 4.51-4.55 (m, 1H), 4.64-4.78 (m, 2H), 7.45-7.57 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.83-8.09 (m, 3H).
（実施例１０４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１３．６ｍｇ、収率：８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02-1.07 (m, 6H), 1.67-1.85 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.34-2.38 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.38-4.44 (m, 1H), 3.86-4.28 (m, 3H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.61-4.71 (m, 1H), 4.86-4.90 (m, 1H), 7.23-7.50 (m, 5H), 7.89-8.02 (m, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 8.50 (br, 1H).
（実施例１０５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３６．０ｍｇ、収率：１５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.92-1.06 (m, 6H), 1.68-2.37 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.30-3.36 (m, 2H), 3.86-4.24 (m, 1H), 4.62-4.70 (m, 3H), 4.85-4.87 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.99-8.09 (m, 2H).
（実施例１０６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
７．２ｍｇ、収率：６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.02 (m, 6H), 1.31-2.16 (m, 5H), 2.88 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.42-4.25 (m, 4H), 4.49-4.75 (m, 2H), 7.47-7.74 (m, 4H), 7.91-8.05 (m, 2H).
（実施例１０７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２１．４ｍｇ、収率：１８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.04 (m, 6H), 1.71-1.93 (m, 3H), 2.08-2.15 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 3H), 3.88-3.91 (m, 1H), 4.17-4.27 (m, 1H), 4.48-4.57 (m, 3H), 4.84-4.94 (m, 1H), 6.77-7.01 (m, 3H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.50-8.85 (m, 2H).
（実施例１０８）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２２．５ｍｇ、収率：５．３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１０．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.06 (m, 6H), 1.68-1.84 (m, 3H), 2.10-2.28 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 3H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.16-4.30 (m, 1H), 4.48-4.65 (m, 3H), 4.89-4.95 (m, 1H), 6.54-6.76 (m, 2H), 7.26-7.50 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.02-8.12 (m, 1H), 8.49-8.51 (s, 1H).
（実施例１０９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４９．２ｍｇ、収率：３４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.30-0.63 (m, 4H), 1.11-1.27 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 3H), 2.15-2.21 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.89-3.99 (m, 2H), 4.57-4.90 (m, 4H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 3H), 7.96-8.14 (m, 2H), 8.40-8.41 (m, 1H), 8.82-8.88 (m, 2H).
（実施例１１０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロブチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
６９．１ｍｇ、収率：２６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.73-2.17 (m, 10H), 2.62-2.77 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.38-3.49 (m, 1H), 3.89-4.04 (m, 2H), 4.54-4.58 (m, 1H), 4.65-4.95 (m, 2H), 5.05-5.12 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.08-8.16 (m, 1H), 8.33-8.43 (m, 1H), 8.82-8.89 (m, 2H).
（実施例１１１）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１６．６ｍｇ、収率：１２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.08 (m, 6H), 1.75-2.36 (m, 5H), 3.05 (s, 3H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.88-3.96 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.46-4.55 (m, 1H), 4.65-4.77 (m, 2H), 4.86-4.89 (m, 1H), 7.33-7.48 (m, 2H), 7.83-8.04 (m, 2H), 8.69-8.77 (m, 2H).
（実施例１１２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
９１．５ｍｇ、収率：５５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.21-1.80 (m, 9H), 1.85-1.95 (m, 3H), 2.30-2.43 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.17-4.34 (m, 2H), 4.91-5.02 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.97-8.13 (m, 3H), 8.85-8.90 (m, 2H).
（実施例１１３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１３．７ｍｇ、収率：５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.03-1.08 (m, 6H), 1.78-1.96 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.34-4.58 (m, 1H), 4.67-4.73 (m, 2H), 4.83-4.85 (m, 1H, contained in solvent signal), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 7.98-8.08 (m, 2H), 8.51-8.55 (m, 1H), 8.71-8.73 (m, 1H).
（実施例１１４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５３．７ｍｇ、収率：１８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.98-1.06 (m, 6H), 1.84-1.97 (m, 3H), 2.12-2.16 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.51-4.58 (m, 1H), 4.75-4.80 (m, 2H), 4.84-4.86 (m, 1H, contained in solvent signal), 7.27-7.36 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 8.77-8.71 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H).
（実施例１１５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２．５ｍｇ、収率：６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.04-1.09 (m, 6H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.14-2.21 (m, 1H), 2.47-2.99 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.86-3.93 (m, 1H), 4.26-4.58 (m, 3H), 4.86-4.95 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.03-8.11 (m, 1H), 8.55 (m, 1H).
（実施例１１６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５５．０ｍｇ、収率：２８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.94-1.10 (m, 6H), 1.67-1.90 (m, 3H), 2.08-2.40 (m, 2H), 2.59-2.71 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.92-4.26 (m, 3H), 4.48-4.71 (m, 3H), 7.37-7.61 (m, 4H), 7.85-8.06 (m, 2H).
（実施例１１７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４０．０ｍｇ、収率：２２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.05 (m, 6H), 1.76-2.01 (m, 3H), 2.17-2.19 (m, 2H), 2.39-2.41 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.44-3.92 (m, 2H), 4.28-4.57 (m, 2H), 4.85-4.87 (m, 2H), 4.91-5.01 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.85-8.07 (m, 2H).
（実施例１１８）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１１．５ｍｇ、収率：１１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.90-1.03 (m, 6H), 1.65-2.34 (m, 5H), 2.59-2.64 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 4.46-4.68 (m, 1H), 4.72-4.78 (m, 2H), 4.81-4.86 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 8.20-8.25 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 2H).
（実施例１１９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３８．５ｍｇ、収率：２５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.04 (m, 6H), 1.73-1.82 (m, 3H), 2.05-2.14 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 3H), 3.87-3.90 (m, 1H), 4.22-4.28 (m, 2H), 4.46-4.59 (m, 2H), 4.91-4.93 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 2H), 7.39-7.90 (m, 2H), 8.02-8.04 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H).
（実施例１２０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５０．０ｍｇ、収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.07-1.09 (m, 6H), 1.69-2.08 (m, 3H), 2.16-2.42 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.52-3.91 (m, 6H), 4.31-4.37 (m, 2H), 4.40-4.66 (m, 1H), 4.86-4.90 (m, 1H), 6.53-6.55 (m, 1H), 7.49-7.78 (m, 3H), 7.86-7.95 (m, 1H), 8.11-8.13 (m, 1H).
（実施例１２１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４０．０ｍｇ、収率：３２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.04-1.16 (m, 6H), 1.77-2.38 (m, 8H), 2.99-3.01 (m, 4H), 3.42-3.56 (m, 4H), 3.76-4.09 (m, 4H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.55-4.62 (m, 1H), 4.89-5.00 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.05-8.06 (m, 1H).
（実施例１２２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
７０ｍｇ、７５％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.01-1.11 (m, 6H), 1.69-2.19 (m, 5H), 2.85-2.89 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.96-4.13 (m, 2H), 4.67-4.71 (m, 1H), 5.09-5.12 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 8.3 5-8.37 (m, 1H).
（実施例１２３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
６２ｍｇ、４５％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.02-1.12 (m, 6H), 1.21-1.29 (m, 3H), 1.73-1.91 (m, 3H),, 2.01-2.19 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.26-3.32 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.67-4.69 (m, 1H), 5.09-5.15 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.78-7.79 (m, 1H), 8.35-8.36 (m, 1H).
（実施例１２４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−イソペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
９７ｍｇ、３７％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.91-1.12 (m, 12H), 1.50-1.95 (m, 6H), 2.03-2.18 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.97-4.10 (m, 2H), 4.67-4.70 (m, 1H), 5.08-5.14 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 8.36-8.37 (m, 1H).
（実施例１２５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３６ｍｇ、１８％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.94-1.16 (m, 6H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.67-1.98 (m, 7H), 2.06-2.23 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 3.36-.350 (m, 2H), 3.96-4.06 (m, 2H), 4.66-4.69 (m, 1H), 5.09-5.15 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.47-7.58 (m, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 8.33-8.40 (m, 1H) .
（実施例１２６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５８ｍｇ、３５％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.00-1.09 (m, 6H), 1.70-1.91 (m, 2H), 1.89-2.14 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.35-3.60 (m, 1H), 3.75-3.78 (m, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 4.12-4.41 (m, 1H), 5.07-5.16 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 8.31-8.36 (m, 1H).
（実施例１２７）
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ベンジル−１−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のベンジル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例８６−ｆに記載した通りに調製した）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした後、得られた混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−１−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（９５ｍｇ、５１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート
エタノール（１５ｍＬ）中のベンジル−１−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（１５ｍｇ）を添加した。３時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、メチル−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメートを白色固体（５５ｍｇ、８２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメートを白色固体（１６ｍｇ、１５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.82-1.09 (m, 6H), 1.58-2.47 (m, 5H), 3.08 (s, 3H), 3.43-3.54 (m, 1H), 3.76-3.77 (m, 3H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.16-4.53 (m, 3H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.87-8.00 (m, 2H).
上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例１２８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４４．２ｍｇ、収率：２２％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.72-1.05 (m, 10H), 1.66-2.27 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.90-3.54 (m, 3H), 4.83-4.87 (m, 1H), 7.09-7.32 (m, 2H), 7.34-7.52 (m, 1H), 7.59-7.74 (m, 2H), 7.81-8.05 (m, 2H).
（実施例１２９）
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（９２０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１３８ｍｇ、油中６０％、３．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（７８９ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（９００ｍｇ、９３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.51, (s, 9H), 1.54-1.67 (m, 2H), 2.56-2.57 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 2H), 3.96-4.12 (m, 2H), 4.69-4.75 (m, 2H), 6.72-6.77 (m, 2H), 6.83-6.87 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H).
３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１．４９ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（１７３ｍｇ、７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル−２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル−２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート塩酸塩（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−メチルベンゾイルクロリド（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を１時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル−２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテートを無色油状物（２００ｍｇ、６８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.45-1.71 (m, 4H), 2.10-2.25 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.31-3.46 (m, 2H), 3.80 (s ,3H), 3.91-4.06 (m, 2H), 4.83-4.94 (m, 1H), 6.61-6.75 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.51-7.68 (m, 2H).
２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル−２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。反応物を２時間加熱還流した後、これを室温に冷却した。混合物のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により２に調整した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を濃厚な油状物（１８０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（１０６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を２時間撹拌した後、これを氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミドを白色固体（５０ｍｇ、３９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミドを、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊（Ｄａｉｃｅｌ）ＩＢ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ）、移動相：ヘキサン：エタノール（０．１％ＦＡ）＝７０：３０、流速：２０ｍＬ／分）により分離して、２つの異性体を得た。それらの立体配座は、図示したように暫定的に帰属を行った。
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
保持時間：７．４８１分、ｅｅ＝９７．１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.54-1.90 (m, 7H), 2.42-2.66 (m, 5H), 3.05 (s, 3H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.97-4.14 (m, 4H), 4.54-4.66 (m, 1H), 4.71-4.76 (m, 2H), 5.17-5.23 (m, 1H), 6.98-7.24 (m, 5H), 7.62-7.66 (m, 4H).
（実施例１３０）
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
保持時間：１４．０４分、ｅｅ＝９５％
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.54-1.90 (m, 7H), 2.42-2.66 (m, 5H), 3.05 (s, 3H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.97-4.14 (m, 4H), 4.54-4.66 (m, 1H), 4.71-4.76 (m, 2H), 5.17-5.23 (m, 1H), 6.98-7.24 (m, 5H), 7.62-7.66 (m, 4H).
キラルアミノ酸を使用し、上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した。
（実施例１３１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−６−メチルピコリンアミドトリフルオロ酢酸塩
１４．６ｍｇ、収率：２０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.0-1.44 (m, 5H), 1.51-2.00 (m, 8H), 2.41-2.76 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.19-4.39 (m, 1H), 4.48-4.50 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 6.56-6.73 (m, 2H), 6.80-7.00 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.77-8.01 (m, 2H).
実施例２３６について記載した一般的手順に従って、以下の化合物を合成した。
（実施例１３２）
（Ｒ）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
２６．４ｍｇ、収率：５８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.00-1.04 (m, 6H), 1.75-1.87 (m, 2H), 2.25-2.39 (two singlets, 3H), 2.45-2.54 (m, 3H), 2.86-2.96 (two singlets, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.52-4.75 (m, 6H), 5.26-5.28 (m, 1H), 6.75-7.27 (m, 9H).
（実施例１３３）
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（実施例１２９−ｂに記載した通りに調製した）（２９６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシブタン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した後、これを氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートを無色油状物（１９７ｍｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.83-1.12 (m, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.59-1.64 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.30-3.57 (m, 2H), 3.83-4.01 (m, 2H), 4.51-4.75 (m, 2H), 5.47-5.59 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 3H).
８−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシブタノイル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１９７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、８−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシブタノイル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（１２０ｍｇ、６０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の８−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシブタノイル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（５２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の混合物に、５−エチル−２−フルオロ安息香酸（２４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミドを無色油状物（１１．２ｍｇ、１５％）として得た。
１１．２ｍｇ、収率：１５％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.22-1.31 (m, 6H), 1.66-2.83 (m, 6H), 3.03 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.38-4.78 (m, 7H), 5.17-5.3 (m, 1H), 6.73-7.76 (m, 8H).
上記の一般的手順に従って、以下の３つの化合物を合成した：
（実施例１３４）
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
１０．１ｍｇ、収率：９％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.22-1.27 (m, 3H), 1.70-1.83 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.46-4.22 (m, 4H), 4.45-4.84 (m, 3H), 5.08-5.51 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 3H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.67-7.69 (m, 2H).
（実施例１３５）
３−エチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
９．０ｍｇ、収率：１４％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.22-1.26 (m, 6H), 1.66-1.85 (m, 2H), 2.45-2.79 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.53-3.64 (m, 1H), 4.03-4.36 (m, 2H), 4.42-4.77 (m, 7H), 5.18-5.29 (m, 1H), 6.69-7.76 (m, 9H).
（実施例１３６）
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
８．０ｍｇ、収率：１２％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.14-1.37 (m, 6H), 1.75-1.81 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.63-2.86 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.74-4.10 (m, 2H), 4.34-4.49 (m, 2H), 4.74-4.77 (m, 2H), 5.21-5.26 (m, 1H), 7.24-7.80 (m, 8H).
Ｄ−バリンを使用し、上記の一般的手順に従って、以下の８つの化合物を合成した：
（実施例１３７）
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド
５．０ｍｇ、収率：７％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.02-1.09 (m, 6H), 1.24-1.28 (m, 1H), 1.75-2.24 (m, 4H), 2.98-3.06 (m, 6H), 3.51-3.54 (m, 1H), 3.94-4.12 (m, 2H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.72-4.77 (m, 2H), 5.20-5.24 (m, 1H), 5.35-5.45 (m, 1H), 6.75-6.77 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H), 7.82-7.95 (m, 2H), 8.73-8.75 (m, 1H).
（実施例１３８）
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
１０．０ｍｇ、収率：１６％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.01-1.14 (m, 6H), 1.25-1.29 (m, 3H), 1.74-1.83 (m, 2H), 2.16-2.18 (m, 1H), 2.68-2.71 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 2H), 4.54-4.71 (m, 3H), 5.09-5.15 (m, 1H), 6.67-7.24 (m, 6H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 2H).
（実施例１３９）
（Ｒ）−４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
２０．０ｍｇ、収率：３２％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.98-1.04 (m, 6H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.03-2.23 (m, 1H), 2.46-2.61 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 3.52-3.57 (m, 1H), 4.03-4.06 (m, 2H), 4.57-4.71 (m, 3H), 5.04-5.08 (m, 1H), 6.69-7.13 (m, 6H), 7.65-7.70 (m, 2H).
（実施例１４０）
（Ｒ）−３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
１３．０ｍｇ、収率：１９％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.97-1.06 (m, 6H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.81-1.83 (m, 1H), 2.40-2.59 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 3.53-3.56 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 4.57-4.71 (m, 3H), 5.09-5.18 (m, 1H), 6.70-7.39 (m, 8H).
（実施例１４１）
（Ｒ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
１３．０ｍｇ、収率：１１％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.97-1.06 (m, 6H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.81-1.83 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.34-2.50 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.50-3.54 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 2H), 4.54-4.71 (m, 3H), 5.09-5.18 (m, 1H), 6.67-7.14 (m, 7H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.79-7.80 (m, 1H).
（実施例１４２）
（Ｒ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
２１．０ｍｇ、収率：２９％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.73-1.10 (m, 10H), 1.78-1.95 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 1H), 2.60-2.64 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 1H), 4.04-4.07 (m, 2H), 4.59-4.70 (m, 3H), 5.08-5.10 (m, 1H), 6.65-7.99 (m, 9H).
（実施例１４３）
（Ｒ）−３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
９．９ｍｇ、収率：１５％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.02-1.09 (m, 6H), 1.69-2.77 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 3.52-4.34 (m, 4H), 4.74-4.77 (m, 2H), 4.89-4.93 (m, 1H), 6.70-6.78 (m, 2H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.03-7.25 (m, 2H), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.09-8.11 (m, 1H).
（実施例１４４）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
４２．０ｍｇ、収率：３３％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.94-1.16 (m, 6H), 1.18-1.38 (m, 3H), 1.60-1.93 (m, 2H), 2.13-2.34 (m, 1H), 2.37-2.62 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.43-3.63 (m, 1H), 3.91-4.10 (m, 1H), 4.20-4.38 (m, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 4.65-4.76 (m, 2H), 4.96-5.09 (m, 1H), 6.70-6.89 (m, 3H), 7.01-7.32 (m, 3H), 7.34-7.53 (m, 1H), 7.57-7.71 (m, 1H).
（実施例１４５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例１７９−ｅに記載した通りに調製した）（１９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（６ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１６０ｍｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩を白色固体（１２０ｍｇ、９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエート
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メチル安息香酸（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．７１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を順次添加した。氷水（５０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエートを濃厚な油状物（３．５ｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエート（３．９ｇ、粗製）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ、２．０Ｍ、０．０４４ｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸を濃厚な油状物（２．４０ｇ、２ステップにわたって９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.05 (t, J = 7.8Hz, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 1H), 4.78-4.82 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.79-7.91 (m, 1H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミドを白色固体（１１．８ｍｇ、７．３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.96-1.25 (m, 6H), 1.68-1.96 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 4H), 2.70-2.71 (m, 1H), 2.89-2.92 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.56-3.58 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.37-4.39 (m, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 4.79-4.82 (m, 2H), 4.95-5.16 (m, 1H), 6.74-6.80 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.47-7.81 (m, 3H).
上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例１４６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
２４．２ｍｇ、収率：１７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.94-1.19 (m, 6H), 1.69-1.86 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.54-2.69 (m, 1H), 2.75-2.87 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.49-3.65 (m, 1H), 4.04-4.19 (m, 2H), 4.60-4.67 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 5.01-5.24 (m, 1H), 6.19-6.34 (m, 2H), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.09-7.22 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.50-7.63 (m, 1H), 7.70-7.85 (m, 1H).
（実施例１４７）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例１７９−ｄに記載した通りに調製した）（２５０ｍｇ、０．０００４１ｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（１８０ｍｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．１、３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（１６７ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例１４５−ｄに記載した通りに調製した）（１４０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２９２ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミドを無色油状物（２２０ｍｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５９．２、５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド（２２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（４６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７８ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で順次添加した。反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。氷水（５ｍＬ）でクエンチした後、反応混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物に、エタノール（３ｍＬ）および塩酸水溶液（３ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、５％から７５％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸を褐色油状物（１４ｍｇ、７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.03-1.19 (m, 6H), 1.71-1.82 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 4H), 2.63-2.78 (m, 1H), 2.92-2.96 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.48-3.62 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.29-4.65 (m, 2H), 4.78-4.86 (m, 2H), 4.94-5.03 (m, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 7.04-7.26 (m, 1H), 7.32-7.63 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 2H).
上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例１４８）
（Ｒ）−３−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸
２．０ｍｇ、収率：８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.94-1.16 (m, 6H), 1.61-1.95 (m, 3H), 2.09-2.35 (m, 3H), 2.47-2.90 (m, 2H), 2.93-3.16 (m, 3H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.95-4.19 (m, 2H), 4.46-4.84 (m, 3H), 4.98-5.20 (m, 1H), 6.63-7.19 (m, 4H), 7.34-7.85 (m, 3H).
（実施例１４９）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸（１６０ｍＬ）中のメチル−４−アミノベンゾエート（１６．４６ｇ、０．１０９ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２３．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（１２．９５ｇ、０．１３１ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（２００ｍＬ）。室温で１０分間撹拌した後、混合物を濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（３９．１ｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
メタノール（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、０．０５５７ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（８ｍＬ）を滴下添加した。終夜撹拌した後、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキを水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（１８．０ｇ、７９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 9H), 1.82-1.92 (m, 4H), 3.14-3.17 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.62-6.70 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
オルトギ酸トリエチル（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１ｍＬ、触媒）を添加した。得られた混合物を１５０℃で３０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１０ｇ、４８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 1.72-1.75 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.97-4.01 (m, 2H), 4.70 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.94 (s, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．０ｇ、０．００２５８ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１８０ｍｇ、油中６０％、０．００４３７ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．５５ｇ、０．００３８６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（０．９５ｇ、９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．０ｇ、０．００２４８ｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を１時間加熱還流した後、室温に冷却した。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により１に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（０．９２ｇ、９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸（０．９２ｇ、０．００２３６ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．５１ｇ、０．００３７２ｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．５５ｇ、０．００３２２ｍｏｌ）を添加した。反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（０．９ｇ、８１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.53 (s, 9H), 1.62-1.65 (m, 2H), 2.57-2.79 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.66-4.49 (m, 2H), 4.05-4.16 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
ベンジル−４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．９ｇ、０．００１８７ｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、ベンジル−４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩を白色固体（０．９２ｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のベンジル−４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（９９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエートを濃厚な油状物（１１２ｍｇ、粗製）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
メタノール（１５ｍＬ）中の（（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート（１１２ｍｇ、純度８０％、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（５０ｍｇ、水で５０％湿潤）を添加した。混合物を水素雰囲気下で４０分間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、２０％から６０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（６４ｍｇ、２ステップにわたって３８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.05-1.28 (m, 6H), 1.68-1.91 (m, 2H), 2.19-2.35 (m, 1H), 2.36-2.82 (m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.50-3.63 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.29-4.48 (m, 1H), 4.50-4.66 (m, 2H), 4.93-5.18 (m, 1H), 6.74-6.79 (m, 2H), 6.79-7.49 (m, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.88-7.89 (m, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H).
上記の一般的手順に従って、以下の１８個の化合物を合成した：
（実施例１５０）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
１２．０ｍｇ、収率：２８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.86-1.25 (m, 6H), 1.60-1.94 (m, 2H), 2.16-2.43 (m, 4H), 2.60-2.85 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 2H), 4.04-4.36 (m, 2H), 4.60-4.85 (m, 2H), 5.10-5.25 (m, 1H), 6.66-6.71 (m, 2H), 7.00-7.20 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.53-7.73 (m, 1H), 7.73-8.08 (m, 3H).
（実施例１５１）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メトキシ安息香酸
５４．９ｍｇ、収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.08-1.17 (m, 6H), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.22-2.94 (m, 1H), 2.71-2.88 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.02-4.07 (m, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.56-4.58 (m, 1H), 4.71-4.82 (m, 2H), 5.02-5.05 (m, 1H), 6.20-6.27 (m, 1H), 6.43-6.45 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.57-7.78 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.03-8.04 (m, 1H), 8.63-8.68 (m, 1H).
（実施例１５２）
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
２４．０ｍｇ、収率：３１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.03-1.34 (m, 9H), 1.64-1.90 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.61-2.74 (m, 3H), 2.84-2.98 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.46-3.61 (m, 1H), 3.95-4.11 (m, 1H), 4.31-4.42 (m, 1H), 4.54-4.65 (m, 1H), 4.13-4.84 (m, 2H), 4.96-4.98 (m, 1H), 6.52-6.79 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.74-7.90 (m, 2H).
（実施例１５３）
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
２３．５ｍｇ、収率：４９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.55-0.73 (m, 2H), 0.89-1.00 (m, 2H), 1.03-1.04 (m, 3H), 1.09-1.14 (m, 4H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.20-2.33 (m, 1H), 2.67-2.83 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 4.33-4.43 (m, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.81-4.83 (m, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 6.76-6.80 (m, 2H), 7.09-7.29 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.74-7.90 (m, 2H), 8.24-8.32 (m, 1H).
（実施例１５４）
（Ｒ）−２−クロロ−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
１３．０ｍｇ、収率：１２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.05-1.20 (m, 6H), 1.4-1.88 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.63-2.7 0 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.53-3.60 (m, 1H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.57-4.59 (m, 1H), 4.80-4.84 (m, 2H), 5.05-5.10 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 8.05-8.07 (m, 1H), 8.58-8.67 (m, 1H).
（実施例１５５）
（Ｒ）−４−（３−（シクロプロピルメチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
３６．５ｍｇ、収率：３３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.35-0.38 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, 7H), 1.71-1.92 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 1H), 2.69-2.80 (m, 1H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.31-3.33 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.94-5.05 (m, 4H), 6.79-6.81 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.73-7.89 (m, 3H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.55-8.67 (m, 1H).
（実施例１５６）
（Ｒ）−４−（８−（２−シクロペンチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセチル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
２９．０ｍｇ、収率：３５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.32-1.40 (m, 1H), 1.45-1.58 (m, 1H), 1.65-1.81 (m, 6H), 1.93-1.95 (m, 1H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.95-3.01 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.51-3.60 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.39-4.50 (m, 1H), 4.56-4.59 (m, 1H), 4.83-4.88 (m, 2H, 1H contained in solvent signal), 5.04-5.07 (m, 1H), 6.74-6.83 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.86-8.06 (m, 3H).
（実施例１５７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２３．１ｍｇ、収率：９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.05-1.20 (m, 6H), 1.73-1.85 (m, 2H), 2.25-2.28 (m, 1H), 2.69-2.73 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.54-3.61 (m, 1H), 4.04-4.05 (m, 1H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.56-4.58 (m, 2H), 4.99-5.06 (m, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.88-7.89 (m, 1H), 8.04-8.05 (m, 1H).
（実施例１５８）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチル安息香酸
２５．０ｍｇ、収率：３２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.99-1.16 (m, 6H), 1.78-1.80 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.36-2.39 (m, 2H), 2.44-2.59 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.94-4.10 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.73-4.78 (m, 2H), 4.98-5.03 (m, 1H), 6.91-7.02 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.39-7.51 (m, 1H), 7.84-8.09 (m, 2H).
（実施例１５９）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
４．１ｍｇ、収率：６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.06-1.15 (m, 6H), 1.21-1.23 (m, 2H), 1.27-1.29 (m, 1H), 1.66-1.70 (m, 1H), 1.82-1.85 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.54-3.57 (m, 1H), 4.12-4.17 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.66-4.69 (m, 1H), 4.76-4.85 (m, 2H), 5.22-5.32 (m, 1H), 6.59-6.73 (m, 2H), 7.28-7.52 (m, 1H), 7.68-7.98 (m, 4H), 8.33-8.39 (m, 1H).
（実施例１６０）
（Ｒ）−４−（８−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
１８．５ｍｇ、収率：３０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.03-1.20 (m, 6H), 1.69-1.90 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.94-2.99 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.43-4.60 (m, 2H), 4.80-4.84 (m, 3H, 1H contained in solvent signal), 6.70-6.80 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 8.82-8.99 (m, 1H).
（実施例１６１）
（Ｒ）−４−（３−メチル−８−（３−メチル−２−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
１５．０ｍｇ、収率：３５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.13-1.15 (m, 6H), 1.69-1.80 (m, 2H), 2.22-2.35 (m, 1H), 2.50-2.54 (m, 3H), 2.67-2.84 (m, 1H), 3.00-3.13 (m, 4H), 3.54-3.58 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.39-4.43 (m, 1H), 4.54-4.67 (m, 1H), 4.84-4.92 (m, 2H), 4.94-5.05 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.89-8.00 (m, 1H).
（実施例１６２）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
１０．６ｍｇ、収率：１５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.75-1.88 (m, 6H), 1.75-1.78 (m, 2H), 2.25-2.36 (m, 2H), 2.90-2.92 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3,55-3.59 (m, 1H), 4.01-4.03 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 2H), 4.83-4.85 (m, 1H), 4.96-5.00 (m, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 7.36-7.90 (m, 5H), 8.56-8.61 (m, 1H).
（実施例１６３）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
２７．５ｍｇ、収率：２６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.08-1.27 (m, 6H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 1H), 2.27-2.77 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.50-3.57 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 3H), 4.03-4.22 (m, 2H), 4.69-4.80 (m, 3H), 5.07-5.21 (m, 1H), 6.50-6.69 (m, 2H), 6.95-7.12 (m, 2H), 7.53-7.84 (m, 2H), 7.94-7.96 (m, 2H).
（実施例１６４）
（Ｒ）−４−（８−（２−（１−アダマンタン（admantane）カルボキサミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
２９．９ｍｇ、収率：５４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.90-1.03 (m, 6H), 1.72-1.97 (m, 16H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.68-2.83 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.50-3.56 (m, 1H), 4.00-4.94 (m, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 4.52-4.54 (m, 1H), 4.73-4.75 (m, 1H), 4.84-4.86 (m, 2H), 6.77-6.79 (m, 2H), 7.85-7.95 (m, 2H).
（実施例１６５）
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
３６．０ｍｇ、収率：５１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.04-1.15 (m, 6H), 1.72-1.81 (m, 2H), 2.24-2.29 (m, 1H), 2.67-2.94 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 1H), 4.03-4.06 (m, 1H), 4.32-4.34 (m, 1H), 4.55-4.58 (m, 1H), 4.86-4.91 (m, 1H), 4.97-5.05 (m, 2H), 6.75-6.77 (m, 2H), 6.85-6.94 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 8.39-8.46 (m, 1H).
（実施例１６６）
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
１９．９ｍｇ、７７％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.79-1.01 (m, 6H), 1.71-2.19 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.89-4.04 (m, 1H), 4.15-4.56 (m, 2H), 4.79-4.84 (m, 1H), 6.66-7.00 (m, 1H), 7.21-7.49 (m, 5H), 8.02-8.17 (m, 2H).
（実施例１６７）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
５７．４ｍｇ、６６％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.80-1.01 (m, 6H), 1.70-2.27 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.26-4.58 (m, 2H), 4.78-4.83 (m, 1H), 7.26-7.65 (m, 5H), 8.04-8.16 (m, 2H).
（実施例１６８）
（Ｒ）−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）酢酸
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸（３０ｍＬ）中の４−メトキシアニリン（５．０ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８．８ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（４．３６ｇ、０．０４０ｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（１２．１ｇ、９３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
メタノール（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（１０ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、濾過した。白色固体を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（２．８ｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
オルトギ酸トリエチル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２滴、触媒）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１４０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（２２０ｍｇ、４８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８２ｍｇ、油中６０％、２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（６００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色油状物（２３２ｍｇ、９３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。終夜撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。有機層を単離し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを無色油状物（１１０ｍｇ、７２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびエチル−２−ブロモアセテート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。氷水（１０ｍＬ）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを無色油状物（４０ｍｇ、６５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル−２−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテート塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、エチル−２−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテート塩酸塩を白色固体（３１ｍｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエート
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−エチル−２−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３．４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。氷水（５０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエートを濃厚な油状物（１．６ｇ、９５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエート（１．６ｇ、粗製）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬの水中２４０ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを９％塩酸水溶液の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体（１．３ｇ、２ステップにわたって９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.05 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.31-2.45 (m, 1H), 2.65 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 2H), 7.85-7.93 (m, 1H).
（Ｒ）−エチル−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル−２−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテート塩酸塩（３１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸（２４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−エチル−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテートを無色油状物（２０ｍｇ、３７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）酢酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ、２．０Ｍ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物のｐＨを塩酸水溶液（２．０Ｍ）の添加により３に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、３０％から７０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）酢酸を白色固体（７．０ｍｇ、３９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.99-1.04 (m, 9H), 1.73-2.14 (m, 5H), 2.65-2.67 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 1H), 4.02-4.04 (m, 2H), 4.45-4.66 (m, 5H), 5.06-5.10 (m, 1H), 6.75-7.80 (m, 8H).
上記の一般的手順に従って、以下の３つの化合物を合成した：
（実施例１６９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
１１．０ｍｇ、収率：１７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.98-1.05 (m, 6H), 1.23-1.27 (m, 3H), 1.73-1.89 (m, 2H), 2.09-2.27 (m, 3H), 2.64-2.71 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.53-3.59 (m, 1H), 4.03-4.06 (m, 2H), 4.39 4.89 (m, 3H), 4.63-4.69 (m, 2H), 5.08-5.15 (m, 1H), 6.14-6.17 (m, 1H), 6.57-6.61 (m, 1H), 6.77-6.85 (m, 4H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.84-7.85 (m, 1H).
（実施例１７０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
２．０ｍｇ、収率：４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.98-1.00 (m, 6H), 1.24-1.32 (m, 3H), 1.67-1.84 (m, 3H), 2.01-2.21 (m, 4H), 2.47-2.52 (m, 1H), 2.65-2.73 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.36-4.48 (m, 1H), 4.73-4.75 (m, 2H), 4.79-4.82 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 3H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 4H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 8.18-8.25 (m, 1H).
（実施例１７１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
２０．８ｍｇ、収率：２４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.98-1.06 (m, 6H), 1.75-2.21 (m, 4H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.98 (s, 4H), 3.00 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 3.57-3.61 (m, 3H), 3.93-4.11 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 3H), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.69-4.72 (m, 2H), 4.94-4.98 (m, 1H), 6.89-7.06 (m, 4H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.92-7.98 (m, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H).
（実施例１７２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例２１８−ｄに記載した通りに調製した）（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、塩化アセチル（４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌した。反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした後、混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（９５ｍｇ、５１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中塩酸（４ｍＬ、６．０Ｍ）を添加した。得られた混合物を６時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、Ｎ−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニル）アセトアミド塩酸塩を白色固体（８０ｍｇ、９５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（６９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例１６８−ｉに記載した通りに調製した）（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミドを白色固体（１６ｍｇ、１６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.02-1.07 (m, 6H), 1.20-1.27 (m, 3H), 1.71-1.92 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 3H), 2.17-2.45 (m, 2H), 2.57-2.72 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.18-4.31 (m, 1H), 4.40-4.48 (m, 1H), 4.73-4.75 (m, 2H), 4.95-4.99 (m, 1H), 6.79-7.62 (m, 8H).
上記の一般的手順に従って、以下の３つの化合物を合成した：
（実施例１７３）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
１０．６ｍｇ、収率：１０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.03-1.08 (m, 6H), 1.22-1.27 (m, 3H), 1.71-1.92 (m, 2H), 2.18-2.53 (m, 2H), 2.66-2.78 (m, 3H), 2.82-2.91 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 4.75-4.76 (m, 2H), 4.95-4.99 (m, 1H), 6.81-8.31 (m, 8H).
（実施例１７４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２４．６ｍｇ、収率：２２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.04-1.09 (m, 6H), 1.72-1.93 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.33-2.49 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.76-2.91 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.74-4.76 (m, 2H), 4.94-5.02 (m, 1H), 6.81-6.91 (m, 2H), 7.07-7.21 (m, 2H), 7.39-7.52 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 8.55-8.63 (m, 1H).
（実施例１７５）
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート
５８．４ｍｇ、収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.01-1.05 (m, 6H), 1.68-1.87 (m, 2H), 2.14-2.51 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 3H), 3.92-4.42 (m, 3H), 4.68-4.71 (m, 2H), 4.95-4.99 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.19-7.44 (m, 3H), 7.86-7.77 (m, 1H), 8.02-8.04 (m, 1H).
（実施例１７６）
（Ｒ）−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、油中６０％、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、エチル−２−クロロアセテート（６７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌した後、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濾過して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１６４ｍｇ、８７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセテート塩酸塩
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中塩酸（４ｍＬ、６．０Ｍ）を添加した。得られた混合物を６時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、エチル２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセテート塩酸塩を白色固体（６５ｍｇ、９７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエート
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−メチル安息香酸（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３．７ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）を順次添加した。氷水（５０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエートを濃厚な油状物（０．６ｇ、３５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエート（１．６４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬの水中０．７３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸を濃厚な油状物（０．８ｇ、５３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−エチル−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセテート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセテート塩酸塩（６５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸（６０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−エチル−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセテートを白色固体（２０ｍｇ、２０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸
テトラヒドロフラン：水＝１：１（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセテート（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１５６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により１に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸を白色固体（２．７ｍｇ、１５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.99-1.05 (m, 6H), 1.24-1.28 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.43-2.44 (m, 3H), 2.55-2.67 (m, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.98-4.13 (m, 3H), 4.33-4.66 (m, 4H), 5.22-5.30 (m, 1H), 6.68-7.45 (m, 7H).
上記の一般的手順に従って、以下の２つの化合物を合成した：
（実施例１７７）
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
３５．０ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.99-1.09 (m, 6H), 1.74-1.87 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.49-2.74 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.19-3.24 (m, 2H), 3.50-3.98 (m, 3H), 4.01-4.02 (m, 1H), 4.32-4.35 (m, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.73-4.81 (m, 2H), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.71-7.52 (m, 8H).
（実施例１７８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
５８．３ｍｇ、収率：６０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.03-1.08 (m, 6H), 1.22-1.27 (m, 3H), 1.73-1.95 (m, 2H), 2.16-2.53 (m, 2H), 2.65-2.77 (m, 3H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.93-4.05 (m, 1H), 4.21-4.53 (m, 2H), 4.57-4.58 (m, 2H), 4.84-4.86 (m, 2H), 4.97-4.99 (m, 1H), 6.75-7.62 (m, 8H).
（実施例１７９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸（１００ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（４．１７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（２．７１ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（９．０ｇ、９８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．１、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (s, 9H), 1.65-1.85 (m, 2H), 2.28 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.76 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.74-6.91 (m, 2H), 7.27-7.43 (m, 2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート
メタノール（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（２９ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、濾過した。沈殿物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（３．６ｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．２、４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 9H), 1.59-1.98 (m, 4H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
オルトギ酸トリエチル（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴、触媒）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１７０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（２１０ｍｇ、３３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．１、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４１ｍｇ、油中６０％、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１４５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（２１０ｍｇ、９７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．１、４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（１３５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で順次添加した。反応混合物を１３０℃で終夜撹拌した。氷水（５ｍＬ）でクエンチした後、反応混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを褐色油状物（５０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩を白色固体（６０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（５５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例１４５−ｄに記載した通りに調製した）（６１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１１６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミドを白色固体（１９ｍｇ、１８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.03-1.19 (m, 6H), 1.7-1.82 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 4H), 2.69-2.69-2.73 (m, 2H), 2.81-2.85 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.50-3.53 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 4.36-4.39 (m, 1H), 4.54-4.59 (m, 1H), 4.79-4.85 (m, 2H), 4.94-4.99 (m, 2H), 6.25-6.78 (m, 2H), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 2H).
上記の一般的手順に従って、以下の１２個の化合物を合成した：
（実施例１８０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
９．２ｍｇ、８％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.18-1.03 (m, 6H), 1.80-1.65 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.44 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.60-55 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.63-3.50 (m, 2H), 4.20-4.04 (m, 2H), 4.74-4.62 (m, 2H), 5.18-5.03 (m, 1H), 7.15-6.60 (m, 4H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
（実施例１８１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル） −３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４５．１ｍｇ、４７％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.81-1.02 (m, 6H), 1.65-2.21 (m, 5H), 3.08 (s, 3H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.19-4.30 (m, 1H), 4.41-4.52 (m, 1H), 4.82-4.85 (m, 1H), 7.22-7.54 (m, 5H), 7.88-8.01 (m, 2H), 8.48-8.49 (m, 1H).
（実施例１８２）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４７．９ｍｇ、４４％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.80-1.02 (m, 6H), 1.65-2.00 (m, 2H), 2.03-2.21 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.19-4.30 (m, 1H), 4.41-4.53 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.33-7.47 (m, 2H), 7.87-8.01 (m, 2H).
（実施例１８３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２９．５ｍｇ、２７％ 収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.83-1.02 (m, 6H), 1.65-1.86 (m, 1H), 1.94-2.22 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.32-3.51 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.38-7.50 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.87-8.02 (m, 2H), 8.47-8.54 (m, 1H).
（実施例１８４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３４ｍｇ、３５％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.78-0.99 (m, 6H), 1.65-2.18 (m, 5H), 2.30-2.41 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 4.16-4.50 (m, 2H), 4.84-4.88 (m, 1H), 7.08-7.46 (m, 5H), 7.88-8.02 (m, 2H), 8.43-8.52 (m, 1H).
（実施例１８５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
６ｍｇ、１５％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.77-0.83 (m, 2H), 0.89-0.95 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83-1.98 (m, 3H), 2.07-2.12 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.46-4.61 (m, 1.5H), 4.99-5.02 (m, 1H), 5.37 (s, 0.5H), 6.55-6.61 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.70-7.73 (m, 1H), 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.32-8.39 (m, 1H).
（実施例１８６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１７２ｍｇ、５２％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.87-1.05 (m, 6H), 1.75-1.80 (m, 1H), 1.91-2.12 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 2H), 4.63-4.66 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 7.24-7.43 (m, 4H), 7.67-7.78 (m, 3H), 8.27-8.36 (m, 1H).
（実施例１８７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１２０ｍｇ、７９％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.87-1.05 (m, 6H), 1.77-1.80 (m, 1H), 1.91-2.12 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 2H), 4.63-4.66 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.17-7.29 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.75-7.78 (m, 1H), 8.25-8.36 (m, 1H).
（実施例１８８）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
９８ｍｇ、７１％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.16 (m, 6H), 1.78-1.92 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 1H), 3.07-3.24 (m, 4H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.98-4.14 (m, 2H), 4.62-4.71 (m, 1H), 5.15-5.20 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.68-7.81 (m, 2H), 7.98-8.26 (m, 2H), 8.35-8.39 (m, 1H).
（実施例１８９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１５０ｍｇ、４９％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.88-1.06 (m, 6H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.99-2.23 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.48-3.54 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 2H), 4.59-4.70 (m, 1H), 4.86-5.05 (m, 1H), 7.31-7.42 (m, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.85-7.92 (m, 1H), 8.13-8.35 (m, 1H), 8.70-8.77 (m, 1H), 9.31 (s, 1H).
（実施例１９０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−ジュウテリウム−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２５ｍｇ、４７％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.75-1.03 (m, 6H), 1.66-2.21 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.15-4.32 (m, 1H), 4.37-4.54 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 7.22-7.32 (m 2H), 7.37-7.53 (m 3H), 7.84-8.03 (m 2H).
（実施例１９１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１０２．６ｍｇ、３５％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92-1.11 (m, 6H), 1.70-178 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 3H), 3.03 -3.12 (m, 5H), 4.13-4.17 (m, 2H), 4.76 (t, 1H), 6.04-6.10 (m, 2H), 6.87-6.71 (m, 3H), 7.50-7.68 (m, 1H), 8.01-7.74 (m, 2H), 8.34 (d, 1H).
（実施例１９２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−クロロフェニルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸（２０ｍＬ）中の３−クロロアニリン（２．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（１．８６ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−クロロフェニルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（５．０ｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６．１、３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (s, 9H), 1.64-1.85 (m, 2H), 2.29-2.32 (m, 2H), 3.15-3.17 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.72-6.94 (m, 3H), 7.21-7.29 (m, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（３−クロロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
メタノール（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−クロロフェニルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（７ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、濾過した。白色固体を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（３−クロロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（１．０ｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．１、３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
オルトギ酸トリエチル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（３−クロロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２滴、触媒）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１４０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１２０ｍｇ、２５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．１、３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.51 (s, 9H), 1.61-1.76 (m, 2H), 2.47-2.66 (m, 2H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.99-4.16 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.57-6.72 (m, 2H), 6.77-6.87 (m, 1H), 7.06-7.21 (m, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４１ｍｇ、油中６０％、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２３３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色油状物（１２０ｍｇ、９６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．１、３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（８０ｍｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．１、２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタノエート
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（２．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−メチルベンゾイルクロリド（３．２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を１時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタノエートを黄色油状物（３．３ｇ、７８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.19-2.36 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.59-4.83 (m, 1H), 6.55-6.66 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H).
（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタン酸
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタノエート（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（８ｍＬ、２．０Ｍ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタン酸を濃厚な油状物（１．１ｇ、７７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタン酸（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミドを白色固体（２．１ｍｇ、３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７．０、４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.97-1.15 (m, 6H), 1.64-2.22 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.49-2.75 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.58-4.73 (m, 3H), 5.25-5.50 (m, 1H), 6.92-7.15 (m, 3H), 7.34-7.36 (m, 3H), 7.49-7.70 (m, 2H).
上記の一般的手順に従って、以下の１６個の化合物を合成した：
（実施例１９３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
８．７ｍｇ、収率：１６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.89-1.22 (m, 6H), 1.61-1.88 (m, 2H), 2.01-2.27 (m, 1H), 2.30-2.77 (m, 5H), 3.15 (s, 3H), 3.43-3.71 (m, 1H), 3.96-4.23 (m, 2H), 4.50-4.83 (m, 3H), 4.97-5.22 (m, 1H), 6.50-6.76 (m, 2H), 6.91-7.12 (m, 2H), 7.13-7.25 (m, 1H), 7.32-7.46 (m, 2H), 7.58-7.72 (m, 2H).
（実施例１９４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
３．０ｍｇ、収率：５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.99-1.16 (m, 6H), 1.63-1.88 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.48-2.82 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.89-4.24 (m, 2H), 4.60-4.71 (m, 3H), 5.00-5.25 (m, 1H), 6.58-6.75 (m, 1H), 6.80-6.96 (m, 1H), 6.96-7.20 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.54-7.77 (m, 2H).
（実施例１９５）
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
６．６ｍｇ、収率：１４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.08-1.13 (m, 6H), 1.66-2.00 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 4H), 2.90-3.05 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.53-3.64 (m, 1H), 4.03-4.36 (m, 2H), 4.56-4.98 (m, 4H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.96-8.04 (m, 2H), 8.30-8.40 (m, 1H).
（実施例１９６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
２０．０ｍｇ、収率：２３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７．２、４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.78-1.08 (m, 6H), 1.49-2.31 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.46-4.23 (m, 4H), 4.62-4.77 (m, 2H), 4.79-4.87 (m, 1H), 7.13-7.72 (m, 8H).
（実施例１９７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
２３．０ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.89-1.04 (m, 6H), 1.65-2.09 (m, 3H), 2.13-2.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.45-3.61 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.87-4.44 (m, 3H), 4.69-4.71 (m, 2H), 4.91-5.04 (m, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.80-7.06 (m, 3H), 7.32-7.46 (m, 2H), 7.67-7.88 (m, 2H).
（実施例１９８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
１３．０ｍｇ、収率：１７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.93-1.16 (m, 6H), 1.61-2.01 (m, 2H), 1.97-2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.48-2.80 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.47-3.57 (m, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.84-4.60 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.21-6.53 (m, 3H), 6.88-7.13 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.58-7.74 (m, 2H).
（実施例１９９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
３．２ｍｇ、収率：４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.01-1.14 (m, 6H), 1.66-1.78 (m, 2H), 2.32-2.33 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 4H), 2.72-2.75 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.48-4.52 (m, 4H), 4.71-4.73 (m, 2H), 4.92-4.95 (m, 1H), 6.57-6.74 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.33-7.46 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 2H).
（実施例２００）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
１９．２ｍｇ、収率：１７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.02-1.12 (m, 9H), 1.69-1.70 (m, 1H), 1.80-1.89 (m, 1H), 2.65-2,70 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.53-3.60 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.78-4.89 (m, 2H), 5.01-5.21 (m, 1H), 6.74-7.92 (m, 8H).
（実施例２０１）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
２０．０ｍｇ、収率：３４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.84-1.10 (m, 6H), 1.18-1.32 (m, 3H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.77-2.01 (m, 3H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.48-3.57 (m, 3H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.90-4.07 (m, 1H), 4.15-4.59 (m, 1H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 2H), 4.87-4.92 (m, 1H), 6.47-6.63 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.47-7.70 (m, 3H).
（実施例２０２）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
６５．３ｍｇ、収率：４７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.88-1.13 (m, 6H), 1.18-1.36 (m, 3H), 1.71-1.92 (m, 2H), 1.93-2.38 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 3H), 3.65 (m, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.91-4.09 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.62-4.76 (m, 2H), 4.94-5.01 (m, 1H), 6.72-6.88 (m, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.34-7.47 (m, 1H), 7.547.66 (m, 1H).
（実施例２０３）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
１０．０ｍｇ、収率：１９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.99-1.06 (m, 6H), 1.22-1.27 (m, 3H), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.11-2.37 (m, 3H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 4.05-4.07 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 4.53-4.72 (m, 2H), 5.07-5.10 (m, 1H), 6.41-6.45 (m, 1H), 6.57-6.59 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.26-7.73 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H).
（実施例２０４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２４．７ｍｇ、収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.91-1.04 (m, 6H), 1.62-2.18 (m, 5H), 2.97 (s, 3H), 3.52-3.64 (m, 4H), 3.99-4.37 (m, 3H), 4.59-4.63 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 6.48-6.58 (m, 1H), 7.42-7.60 (m 3H), 7.97-8.03 (m, 2H).
（実施例２０５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
９．３ｍｇ、収率：６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.06-1.19 (m, 6H), 1.74-1.95 (m, 2H), 2.20-2.33 (m, 1H), 2.66-2.87 (m, 1H), 2.97-3.14 (m, 7H), 3.50-3.61 (m, 1H), 4.02-4.15 (m, 1H), 4.37-4.39 (m, 1H), 4.57-4.60 (m, 1H), 4.83-4.85 (m, 2H, contained in solvent signal), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.62-7.78 (m, 2H), 7.90-8.09 (m, 2H).
（実施例２０６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
６．１ｍｇ、収率：７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.08-1.14 (m, 6H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.17-2.22 (m, 1H), 2.47-2.50 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.56-3.62 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 4.33-4.36 (m, 1H), 4.61-4.63 (m, 1H), 4.83-4.87 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.72-7.88 (m, 4H), 8.07-8.09 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 8.74-8.75 (m, 1H).
（実施例２０７）
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５９．２ｍｇ、収率：４０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.88-1.06 (m, 6H), 1.56-1.69 (m, 1H), 1.83-1.97 (m, 3H), 2.19-2.21 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.99-4.35 (m, 3H), 4.59-4.63 (m, 2H), 4.80-4.82 (m, 1H), 6.46-6.58 (m, 1H), 7.52-7.66 (m, 2H), 7.92-7.94 (m, 1H), 8.08-8.14 (m, 2H).
（実施例２０８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５３．３ｍｇ、収率：３１％、白色固体。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.31-1.72 (m, 8H), 1.85-1.91 (m, 4H), 2.35-2.39 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 4.19-4.36 (m, 2H), 4.59-4.63 (m, 2H), 4.92-4.95 (m, 1H), 6.46-6.58 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.52-7.67 (m, 2H), 7.87-8.00 (m, 2H).
（実施例２０９）
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
オルト酢酸トリエチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１６８−ｂに記載した通りに調製した）（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴、触媒）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１７０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．０６９ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１２０ｍｇ、３８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.19 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.59-1.85 (m, 4H), 3.25-3.27 (m, 1H), 3.80-3.88 (m, 6H), 5.00-5.19 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、油中６０％、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２８２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（８０ｍｇ、６６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（６０ｍｇ、９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６．５ｍｇ、５．９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.72-1.01 (m, 6H), 1.18-1.22 (m, 3H), 1.31-1.52 (m, 1H), 1.78-2.22 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 3.68-3.73 (m, 3H), 3.81-3.82 (m, 1H), 3.97-4.38 (m, 2H), 4.79-4.93 (m, 2H), 5.07-5.12 (m, 1H), 6.76-8.45 (m, 8H).
（実施例２１０）
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
代表的なスキーム：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
オルト酢酸トリエチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１４９−ｂに記載した通りに調製した）（５００ｍｇ、０．００１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴、触媒）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１７０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．００２６ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（２２３ｍｇ、４１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５２ｍｇ、油中６０％、１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．５５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（４３２ｍｇ、８３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を１時間加熱還流した後、室温に冷却した。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により１に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（３７０ｍｇ、８９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸（３７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（３９１ｍｇ、８９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル４−（２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３９１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、ベンジル−４−（２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩を白色固体（３１２ｍｇ、９２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル−４−（８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のベンジル−４−（２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩（３１２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例１６８−ｉに記載した通りに調製した）（１９５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２７７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、ベンジル−４−（８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエートを濃厚な油状物（２５１ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−（８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
メタノール（１５ｍＬ）中のベンジル−４−（８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート（２５１ｍｇ、粗製）の溶液に、５％パラジウム炭素（５０ｍｇ、水で５０％湿潤）を添加した。混合物を水素雰囲気下で４０分間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、２０％から６０％のアセトニトリル）により精製して、（４−（８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（１２６ｍｇ、２ステップにわたって３２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸（１２６ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊（Ｄａｉｃｅｌ）ＩＡ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ）、移動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＥＤＡ−０．２％ＦＡ）＝１：１、流速：２０ｍＬ／分）により分離して、白色固体（３１．７ｍｇ、３２％）として得た。立体配座は暫定的に帰属を行った。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊ＩＢ（２０５ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＦＡ−０．２％ＤＥＡ）＝１：１、保持時間：６．７８分）、ｅｅ＝９６．１％。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.00-1.13 (m, 6H), 1.17-1.32 (m, 4H), 1.43-1.45 (m, 3H), 1.60-1.85 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 1H), 2.65-2.83 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 3.53-3.59 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 4.54-4.71 (m, 1H), 5.40-5.59 (m, 1H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 1H), 7.58-7.77 (m, 1H), 7.82-8.01 (m, 2H).
（実施例２１１）
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸（１２６ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊（Ｄａｉｃｅｌ）ＩＡ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ）、移動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＥＤＡ−０．２％ＦＡ）＝１：１、流速：２０ｍＬ／分）により分離して、白色固体（３１．４ｍｇ、３１％）として得た。立体配座は暫定的に帰属を行った。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊ＩＢ（２０５ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＦＡ−０．２％ＤＥＡ）＝１：１、保持時間：１０．５７８分、ｅｅ＝９７％。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.03-1.11 (m, 6H), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.46-1.49 (m, 3H), 1.54-1.94 (m, 2H), 2.22-2.65 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 3.06-3.08 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 5.42-5.59 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.58-7.77 (m, 1H), 7.82-8.01 (m, 2H).
上記の一般的手順に従って、以下の２つの化合物を合成した：
（実施例２１２）
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
３５．６ｍｇ、収率：２３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊ＩＢ（２０５ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＦＡ−０．２％ＤＥＡ）＝１：１、保持時間：６．３１分、ｅｅ＝９５．１％。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.99-1.15 (m, 6H), 1.32-1.45 (m, 4H), 1.63-1.87 (m, 2H), 2.26-2.65 (m, 2H), 2.79-2.81 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.54-3.59 (m, 1H), 4.06-4.09 (m, 2H), 4.34-4.55 (m, 1H), 5.41-5.59 (m, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.45-7.59 (m, 1H), 7.83-7.99 (m, 3H), 8.02-8.05 (m, 1H).
（実施例２１３）
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
３５．７ｍｇ、収率：２４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊ＩＢ（２０５ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＦＡ−０．２％ＤＥＡ）＝１：１、保持時間：１２．７分、ｅｅ＝９７％。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.04-1.16 (m, 6H), 1.32-1.35 (m, 2H), 1.45-1.74 (m, 4H), 1.95-2.10 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.61-2.81 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.59-3.67 (m, 1H), 4.02-4.37 (m, 2H), 4.53-4.61 (m, 1H), 5.42-5.53 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.48-7.67 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 3H), 8.01-8.07 (m, 1H).
（実施例２１４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５２−ａに記載した通りに調製した）（１．０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１７５ｇ、油中６０％、４．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌した後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．５４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応を氷水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（２８０ｍｇ、２１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.01-0.02 (m, 9H), 0.8-0.87 (m, 2H), 1.44-1.45 (m, 9H), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.29-2.33 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 5.59-5.70 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 1H), 8.26 (s, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（６．６７ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（５．０７ｍＬ）を滴下添加した。終夜撹拌した後、反応を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（５００ｍｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
オルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴、触媒）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１００ｍｇ、３２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１８０ｍｇ、８７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 0.01-0.03 (m, 9H), 0.86-0.95 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.69-1.74 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.57-3.62 (m, 4H), 3.82-3.94 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.27-5.66 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 1H).
１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（１１５ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（１１５ｍｇ、粗製）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を２時間撹拌した後、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（３５ｍｇ、３２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.85-1.06 (m, 6H), 1.82-2.19 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.94-4.34 (m, 3H), 4.75-4.78 (m, 2H), 4.98-5.01 (m, 1H), 7.17-7.53 (m, 4H), 7.80-7.93 (m, 2H), 8.01-8.21 (m, 1H).
上記の一般的手順に従って、以下の２つの化合物を合成した：
（実施例２１５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
９．５ｍｇ、収率：１０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.94-1.05 (m, 6H), 1.19-1.26 (m, 3H), 1.85-2.11 (m, 5H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 2H), 4.27-4.46 (m, 1H), 4.71-4.76 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 7.00-7.12 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.33-7.79 (m, 2H), 7.94-8.02 (m, 2H).
（実施例２１６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
１８．８ｍｇ、収率：１６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.07-1.11 (m, 6H), 1.17-1.22 (m, 3H), 1.79-1.98 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.44-2.68 (m, 3H), 2.81-2.89 (m, 1H), 3.06-3.07 (m, 3H), 3.52-3.65 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 1H), 4.85-4.87 (m, 2H) 4.93-4.97 (m, 1H), 7.06-9.22 (m, 7H).
（実施例２１７）
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−２−イル）ベンズアミド
スキーム：
実験手順：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中のアニリン（１０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２２ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、得られた溶液にｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃で２０分間撹拌した。懸濁液に、クロロホルム（６４ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により３に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色固体（１８ｇ、５２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 9H), 1.82-1.95 (m, 4H), 3.16-3.26 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 2H), 6.52-6.56 (m, 3H), 7.02-7.07 (m, 2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸（２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４ｍＬ、テトラヒドロフラン中２．４Ｍ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を順次添加することによりクエンチする前に、反応物を２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物（５８０ｍｇ、３０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ピリジニウム（１１８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（４ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、反応物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル（３×５ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１７０ｍｇ、６２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−２−イル）ベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（４５ｍｇ、粗製）および（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタン酸（実施例１９２−ｇに記載した通りに調製した）（６５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１１１ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−２−イル）ベンズアミドを白色固体（１３ｍｇ、２ステップにわたって１３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.74-0.96 (m, 6H), 1.11-1.28 (m, 1H), 1.46-1.86 (m, 1H), 1.89-2.30 (m, 3H), 2.37-2.42 (m, 3H), 2.68-2.90 (m, 2H), 3.15-3.31 (m, 1H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.59-4.91 (m, 3H), 6.99-7.68 (m, 9H).
（実施例２１８）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
スキーム：
実験手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
メタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例８６−ａに記載した通りに調製した）（９．０ｇ、０．０２６１ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、３０％過酸化水素水溶液（７６ｍＬ）を滴下添加した。終夜撹拌した後、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキを水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（５．２ｇ、５５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
オルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、０．００５５ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１ｍＬ、触媒）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１４０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、０．０１３２ｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１．２ｇ、６１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．２ｇ、０．００３１９ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、油中６０％、０．００７９８ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２．２７ｇ、０．０１５９８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６０分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色固体（１．０ｇ、８１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.55 (s, 9H), 1.67-1.74 (m, 2H), 2.56-2.74 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.51-3.65 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.79-4.83 (m, 2H), 6.64-6.67 (m, 2H), 8.11-8.14 (m, 2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
エタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（０．１ｇ、エタノール中５０％）を添加した。５０℃に加熱した後、ヒドラジン（１．０ｍＬ）を得られた懸濁液に滴下添加した。ラネーＮｉを濾過により除去する前に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（９９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴）を室温で添加した。２時間後、溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（５０ｍｇ、４２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（５ｍＬ）を残留物に添加した。懸濁液のｐＨを１０％炭酸ナトリウム水溶液の添加により１１に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを粗生成物（４５ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（１１．５ｍｇ、２ステップにわたって１３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ = 0.88-1.04 (m, 6H), 1.76-2.15 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.92-4.08 (m, 2H), 4.40-4.43 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 5H), 4.94-5.09 (m, 2H), 6.54-6.63 (m, 2H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.76-7.77 (m, 1H), 8.34-8.36 (m, 1H).
（実施例２１９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
スキーム：
実験手順：
（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メタノール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２ｍＬ、テトラヒドロフラン中２．４Ｍ）を０℃で滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。水（０．２ｍＬ）でクエンチした後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を順次添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メタノールを無色油状物（４２０ｍｇ、９０％）として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.68-2.48 (m, 5H), 2.62-3.57 (m, 2H), 3.88-4.17 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 5H).
（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル−メタンスルホネート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メタノール（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１４２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル−メタンスルホネート（２７０ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
メタノール（５０ｍＬ）中のベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例８８−ｂに記載した通りに調製した）（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（０．２ｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を３時間撹拌した後、反応を冷５％塩酸水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物に酢酸エチル：石油エーテル＝１：３（１０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１．２３ｇ、９２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル−メタンスルホネート（２７０ｍｇ、粗製）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（２９０ｍｇ、６３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H), 1.54-2.68 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 3.31-3.19 (m, 2H), 4.30-3.40 (m, 6H), 4.41-4.39 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 5H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（３０ｍｇ、水で５０％湿潤）を添加した。反応物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２２０ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２２０ｍｇ、粗製）の溶液に、水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（４２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１５０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、粗製）の溶液を、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（１２１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（６５．７ｍｇ、３ステップにわたって２９．５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.98-1.23 (m, 6H), 1.51-2.78 (m, 10H), 2.99 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.09-3.27 (m, 3H), 3.27-4.10 (m, 6H), 4.29 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.84-7.95 (m, 1H), 7.98-8.18 (m, 1H).
（実施例２２０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例１４９−ｃに記載した通りに調製した）（１０００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１３８ｍｇ、油中６０％、３．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（５５０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１０００ｍｇ、９６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１０００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間加熱還流した後、室温に冷却した。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により３〜４に調整した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキを石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（９１０ｍｇ、８６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸（９１０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（７５１ｍｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１，７３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５１ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（８５０ｍｇ、９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１：１、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色固体（２９０ｍｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．３ｍＬ、水中８０％）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを濃厚な油状物（２１０ｍｇ、７７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.52 (s, 9H), 1.61-1.65 (m, 2H), 2.55-2.73 (m, 2H), 3.01 (m, 3H), 3.48-3.68 (m, 2H), 3.95-4.21 (m, 2H), 4.65-4.73 (m, 2H), 6.71-6.75 (m, 2H), 7.88-7.89 (m, 2H), 8.13 (s, 1H).
１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（９０ｍｇ、９５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（５５ｍｇ、３５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.06-1.20 (m, 6H), 1.76-1.94 (m, 2H), 2.212.32 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.87-3.01 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.99-4.14 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.57-4.60 (m, 1H), 4.85-4.87 (m, 2H), 4.97-4.99 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.71-7.91 (m, 3H), 8.05-8.06 (m, 1H), 8.81-8.88 (m, 1H).
（実施例２２１）
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例２２３−ｃに記載した通りに調製した）（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸塩酸塩を白色固体（１００ｍｇ、９７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸塩酸塩（２）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２５％水、８５％アセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエートを白色固体（４６．１ｍｇ、２７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.81-1.00 (m, 6H), 1.71-1.86 (m, 1H), 1.96-2.22 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.91-3.93 (m, 3H), 3.95-3.97 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 1H), 4.85-4.87 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.77-7.94 (m, 2H), 8.02-8.07 (m, 2H), 8.13-8.30 (m, 1H).
上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例２２２）
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
１０．６ｍｇ、収率４８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.64-0.73 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 2H), 0.94-1.05 (m, 6H), 1.64-1.79 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 2H), 3.10 (d, 3H), 3.49-3.50 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.94-4.30 (m, 2H), 4.39-4.51 (m, 1H), 4.77-4.87 (m, 1H), 6.99-7.14 (m, 1H), 7.19-7.27 (m,1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 8.08 (dd, 2H).
（実施例２２３）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸（１６０ｍＬ）中のメチル−４−アミノベンゾエート（１６．４６ｇ、０．１０９ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２３．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（１２．９５ｇ、０．１３１ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（２００ｍＬ）。室温で１０分間撹拌した後、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（３９．１ｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.18-2.28 (m, 4H), 2.96-3.25 (m, 4H), 4.25-4.35 (m, 2H), 6.48-6.68 (m, 3H), 7.04-7.18 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.56-7.73 (m, 2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（４．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（３５ｍＬ）を添加した。懸濁液を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に添加し、懸濁液のｐＨを１０％炭酸カリウム水溶液の添加によりｐＨ８に調整した。次いで、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．２０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（４．０ｇ、６０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３．４５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６８５ｍｇ、油中６０％、１７．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１．８３ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。反応を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（３．０ｇ、８４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１３００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間加熱還流した後、室温に冷却した。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により３〜４に調整した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（１１５０ｍｇ、８９２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２７４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１７７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、得られた懸濁液を５０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（５００ｍｇ、９１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (s, 2H), 1.62-1.86 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.53-3.68 (m, 2H), 4.03-
4.13 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 5H), 8.17-8.19 (m, 2H).
ベンジル−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、ベンジル４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩を白色固体（１１０ｍｇ、９８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のベンジル４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝２：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエートを白色固体（１５０ｍｇ、９１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
メタノール（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素（１０ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（５×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２５％水、８５％アセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（５５．５ｍｇ、６１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.80-1.01 (m, 6H), 1.70-1.86 (m, 1H), 1.88-2.24 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.43-4.59 (m, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.85-7.88 (m, 2H), 8.00-8.16 (m, 2H).
（実施例２２４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
メタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例２２３−ｃに記載した通りに調製した）（１３００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間加熱還流した後、室温に冷却した。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により３〜４に調整した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（１１５０ｍｇ、９２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸（１０００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（１３５０ｍｇ、２５．３１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２４００ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１８０ｍｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、反応を氷水（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（８５０ｍｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１５００ｍｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（２１２０ｍｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、反応を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを褐色固体（６００ｍｇ、７４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（５１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１０ｍｇ、触媒）を添加し、混合物を２日間加熱還流した。反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを濃厚な油状物（３０ｍｇ、５４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.38 (s, 9H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.79-1.81 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.32-3.54 (m, 2H), 3.98-4.01 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H), 8.17-8.19 (m, 2H).
１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩を白色固体（３０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（３０ｍｇ、粗製）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（２．７ｍｇ、９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.78-0.92 (m, 2H), 0.97-1.02 (m, 4H), 1.37-1.41 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.98-2.24 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.21-4.57 (m, 1H), 4.80-4.84 (m, 1H), 7.22-7.58 (m, 3H), 7.71-8.01 (m, 2H), 8.05-8.20 (m, 2H).
上記の一般的手順に従って、以下の２つの化合物を合成した：
（実施例２２５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
２３．６ｍｇ、１９％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.79-1.00 (m, 6H), 1.75-2.25 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.44-4.60 (m, 1H), 4.81-4.87 (m, 1H), 7.14-7.60 (m, 5H), 8.06-8.20 (m, 2H).
（実施例２２６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド
２２．４ｍｇ、２０％ 収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.79-1.01 (m, 6H), 1.71-2.17 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.20-4.55 (m, 2H), 4.81-4.86 (m, 1H), 6.56-6.93 (m, 1H), 7.03-7.57 (m, 5H), 8.06-8.18 (m, 2H).
（実施例２２７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例１４５に記載した通りに、あるいは実施例２２０に記載した通りに調製した）（３２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６５２ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、次いで無水トリフルオロ酢酸（８６６ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、反応を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを濃厚な油状物（２０７ｍｇ、６８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルスズアジド（２４３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間加熱還流した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により５〜６に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７０ｍｇ、７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.54 (s, 9H), 1.65-1.68 (m, 2H), 2.61-2.74 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.53-3.73 (m, 2H), 4.04-4.20 (m, 2H), 4.69-4.75 (m, 2H), 6.73-6.76 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H).
１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（５８ｍｇ、９８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（１０．５ｍｇ、１１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.06-1.33 (m, 6H), 1.73-1.96 (m, 2H), 2.17-2.37 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.90-2.99 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.46-3.65 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.52-4.64 (m, 1H), 4.99-5.01 (m, 2H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.90-8.07 (m, 2H).
（実施例２２８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のベンジル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩（実施例５２−ｅに記載した通りに調製した）（２．８０ｇ、粗製）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１．５４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３．６８ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを白色固体（２．２０ｇ、５４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.59-1.35 (m, 15H), 1.67-2.13 (m, 5H), 3.08 (s, 3H), 3.34-3.46 (m, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 2H), 4.69-4.51 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.43-6.62 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 4H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.69-7.79 (m, 1H), 8.18-8.31 (m, 2H).
（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２．２０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩を白色固体（２．００ｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）−ベンジル−５−（３−メチル−８−（３−メチル−２−（ピコリンアミド）ブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、粗製）の混合物に、ピコリン酸（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１０６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ベンジル−５−（３−メチル−８−（３−メチル−２−（ピコリンアミド）ブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを濃厚な油状物（１００ｍｇ、８３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−５−（３−メチル−８−（３−メチル−２−（ピコリンアミド）ブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素（５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（５×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２５％水、８５％アセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミドを白色固体（２７．６ｍｇ、２９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.70-0.94 (m, 6H), 1.71-2.24 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 1H), 4.39-4.51 (m, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 7.12-7.28 (m, 1H), 7.45-8.15 (m, 6H), 8.45-8.62 (m, 1H).
上記の手順に従って、以下の８個の化合物を合成した：
（実施例２２９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド
５９．８ｍｇ、収率：６３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.63-1.02 (m, 6H), 1.06-1.22 (m, 1H), 1.92-2.28 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.22-4.51 (m, 2H), 4.69-4.80 (m, 1H), 7.17-7.29 (m, 1H), 7.52-7.78 (m, 3H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.60-9.10 (m, 3H).
（実施例２３０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
３３．８ｍｇ、収率：３６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.56-0.89 (m, 6H), 1.31-1.41 (m, 7H), 1.54-1.79 (m, 5H), 1.95-2.27 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.43-3.54 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 1H), 4.08-4.53 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.62-7.74 (m, 2H), 8.10-8.18 (m, 1H).
（実施例２３１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド
２９．８ｍｇ、収率：３１％、黄色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.63-0.98 (m, 6H), 1.72-2.24 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.22-4.52 (m, 2H), 4.71-4.77 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 1H), 7.53-8.14 (m, 5H), 8.66-8.82 (m, 2H).
（実施例２３２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピバルアミド
３３．８ｍｇ、収率：３５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.57-0.75 (m, 1H), 0.85-0.88 (m, 10H), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.71-2.21 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.07-4.50 (m, 2H), 4.56-4.59 (m, 1H), 7.09-7.28 (m, 1H), 7.61-7.77 (m, 2H), 8.11-8.14 (m, 1H).
（実施例２３３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
６３．６ｍｇ、収率：６７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.61-0.99 (m, 6H), 1.73-2.17 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 4.22-4.53 (m, 2H), 4.72-4.74 (m, 1H), 7.13-7.81 (m, 8H), 8.03-8.15 (m, 1H).
（実施例２３４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド
３１．５ｍｇ、収率：３５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.69-0.98 (m, 6H), 1.70-2.23 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.12-4.24 (m, 1H), 4.39-4.51 (m, 1H), 4.73-4.78 (m, 1H), 7.14-7.29 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.86-7.96 (m, 1H), 8.06-8.15 (m, 1H).
（実施例２３５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド
３０．５ｍｇ、収率：３４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.69-0.98 (m, 6H), 1.72-2.10 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.89-3.98 (m, 1H), 4.13-4.26 (m, 1H), 4.40-4.52 (m, 1H), 4.73-4.79 (m, 1H), 7.17-7.29 (m, 1H), 7.54-7.77 (m, 2H), 8.06-8.15 (m, 1H), 8.34-8.53 (m, 2H).
（実施例２３６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
６６．１ｍｇ、収率：６７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.57-0.95 (m, 6H), 1.62-1.93 (m, 2H), 2.05-2.40 (m, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 1H), 4.30-4.55 (m, 2H), 5.11-5.25 (m, 1H), 6.96-8.15 (m, 7H).
（実施例２３７）
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ブロモエチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例２２３−ｂに記載した通りに調製した）（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９０ｍｇ、油中６０％、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（２８００ｍｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ブロモエチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（４８０ｍｇ、６５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ブロモエチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％ジメチルアミン水溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを濃厚な油状物（３１０ｍｇ、６７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.36 (s, 9H), 1.39-1.45 (m, 2H), 1.65-1.92 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 2.63-2.71 (m, 2H), 3.40-3.58 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90-4.11 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 8.06-8.09 (m, 2H).
メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩を白色固体（３００ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩（３００ｍｇ、粗製）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（２０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３７２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエートを白色固体（３９０ｍｇ、９３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート（３９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を５分間加熱還流した後、室温に冷却した。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により５〜６に調整した。溶媒を減圧下で除去した。残留物にメタノール（５０ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２５％水、８５％アセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩を白色固体（１６．６ｍｇ、５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.79-1.03 (m, 6H), 1.71-2.34 (m, 5H), 3.04 (s, 6H), 3.47-3.54 (m, 3H), 3.87-4.05 (m, 3H), 4.20-4.37 (m, 1H), 4.41-4.60 (m, 1H), 4.82-4.86 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.85-8.10 (m, 4H).
（実施例２３８）
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ブロモエチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例１４９−ｃに記載した通りに調製した）（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９３ｍｇ、油中６０％、２．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（２９００ｍｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ブロモエチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（５４０ｍｇ、７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ブロモエチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％ジメチルアミン水溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを濃厚な油状物（３４０ｍｇ、６９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.50 (s, 9H), 1.56-1.61 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.64-2.75 (m, 2H), 2.49-3.52 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.96-4.20 (m, 2H), 4.69-4.79 (m, 2H), 6.59-6.62 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 2H).
メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、メチル４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩を白色固体（３００ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩（３００ｍｇ、粗製）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（２２７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４２１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエートを白色固体（２８０ｍｇ、６０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。反応物を２日間還流させた後、室温に冷却した。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により３〜４に調整した。溶媒を減圧下で除去した。残留物にメタノール（５０ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２５％水、８５％アセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩を白色固体（２５．２ｍｇ、９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0.91-1.19 (m, 6H), 1.71-2.06 (m, 2H), 2.18-2.35 (m, 1H), 2.79-3.04 (m, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.37-3.47 (m, 4H), 3.89-4.12 (m, 3H), 4.31-4.60 (m, 2H), 4.96-5.09 (m, 2H), 6.77-6.91 (m, 2H), 7.38-7.52 (m, 1H), 7.71-8.04 (m, 4H).
（実施例２３９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸（５０ｍＬ）中の２−メトキシピリジン−４−アミン（１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２６．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（１７．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（１５ｇ、３７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
メタノール中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に、過酸化水素（３０％、２０ｍＬ）を３０分間かけて滴下添加した。室温でさらに１時間撹拌した後、反応を氷水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイル−４−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体（１．９ｇ、９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
炭酸ジメチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（carbonyldiimdazole）（２．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間加熱した後、反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（２ｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２ｇ、粗製）の溶液に、水素化ナトリウム（０．４２６ｇ、油中６０％、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１１３０ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色固体（２ｇ、２ステップにわたって９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器内１３０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、５．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、これを氷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝４：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（２５０ｍｇ、１３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２２８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝３：２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２５０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（１１４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２０１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で３時間撹拌した。反応を氷水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５５ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、３−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩を白色固体（１４２ｍｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（２４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、５％から８０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（１１０ｍｇ、２６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.53 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.68 (m, 2H), 10.84 (s, 1H).
（実施例２４０）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ピリジン１−オキシド
クロロホルム（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例２３９に記載した通りに調製した）（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、５％から８０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ピリジン１−オキシドを白色固体（７０ｍｇ、８２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.07-1.10 (m, 6H), 1.89-2.26 (m, 4H), 2.67 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.51 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 4.06-4.20 (m, 2H), 4.75-4.88 (m, 2H), 7.29-7.52 (m, 3H), 7.82 (s, 2H), 8.29-8.40 (m, 3H).
（実施例２４１）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
酢酸（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例１６８−ｄに記載した通りに調製した）（１．２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化白金（５０ｍｇ、触媒）を添加した。混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル５：１で溶出するゲルシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（２５０ｍｇ、２０％）として得、ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．１（実施例２４１−ａ）および３６６．１（実施例２４１−ａ’）［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩）
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、１−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩）を白色固体（１７０ｍｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチル−ブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１４．６ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.050-1.111 (m, 6H), 1.307-1.439 (m, 5H), 1.713-2.292 (m, 6H), 2.292-2.680 (m, 3H), 2.952 (s, 3H), 3.069-3.204 (m, 1H), 3.321-3.33 (m, 3H), 3.368-3.502 (m, 2H), 3.840-4.016 (m, 1H), 4.211-4.02 (m, 1H), 4.518-4.658 (m, 1H), 7.422-7.535 (m, 1H), 7.861-7.943 (m, 1H), 8.006-8.132 (m, 1H).
（実施例２４２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
１−シクロヘキシル−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例２４１に記載した通りに調製した）（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、１−シクロヘキシル−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（９０ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（９８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（３４．３ｍｇ、２１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.035-1.121 (m, 6H), 1.225-1.279 (m, 3H), 1.514-1.893 (m, 8H), 2.159-2.287 (m, 4H), 2.675-2.902 (m, 1H), 3.013 (s, 3H), 3.384-3.534 (m, 1H), 4.003-4.051 (m, 2H), 4.658-4.688 (m, 1H), 4.929-5.192 (m, 1H), 7.285-7.350 (m, 1H), 7.482-7.509 (m, 1H), 7.785-7.803 (m, 1H), 8.389-8.406 (m, 1H).
（実施例２４３）
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−メトキシ−ｄ３−フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例８１−ｃに記載した通りに調製した）（０．６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（３ｍＬ、ジクロロメタン中１．０Ｍ）を０℃で滴下添加した。次いで、溶液を室温で１２時間撹拌した後、反応を水でクエンチした。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色固体（３９０ｍｇ、６５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシ−ｄ３−フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
アセトン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．３７５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２７８ｇ、２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン−ｄ３（０．２９ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで得られた混合物を６０℃で６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル：石油＝１：２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシ−ｄ３−フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（２１０ｍｇ、５４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−メチル−１−（４−メトキシ−ｄ３−フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩
塩化水素ガスを、酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシ−ｄ３−フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に０．５時間吹き込んでバブリングさせた。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、３−メチル−１−（４−メトキシ−ｄ３−フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩を白色固体（０．１７ｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−メトキシ−ｄ３−フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−メチル−１−（４−メトキシ−ｄ３−フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（０．１９６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）およびトリエチルアミン（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル（dimethyllaminopropyl））カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．１５３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（hydroxbenzotriazole）（ＨＯＢＴ）（０．１０８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝７０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−メトキシ−ｄ３−フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミドを白色固体（０．１ｇ、３３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.05-7.85 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 20.0, 11.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 35.0, 13.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 30.7, 14.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 14.4, 11.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.22-1.99 (m, 3H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.71 (td, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 1.05-0.73 (m, 6H).
上記の手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例２４４）
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−エトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミド
１７ｍｇ、収率２３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.02-7.90 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-3.90 (m, 3H), 3.49 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 4H), 1.27 (dd, J = 16.9, 9.8 Hz, 3H), 1.07-0.76 (m, 7H).
（実施例２４５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
代表的なスキーム：
代表的な一般的手順：
５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール
オルトギ酸トリメチル（３０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ニトロフェノール（６００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間撹拌還流した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾールを白色固体（５３０ｍｇ、８３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−アミン
メタノール（３０ｍＬ）中の５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５３０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ、乾燥、５％）を添加した。混合物を水素ガス雰囲気下室温で１２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−アミンを黄色固体（４３０ｍｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸（１０ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−アミン（４３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（６３７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いでトリメチルシリルシアニド（３１７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を濃水酸化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（５００ｍｇ、４６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（０．３１ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて０℃で滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を１．０Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌還流した。次いで、溶液のｐＨを固体炭酸カリウムの添加によりｐＨ９に調整した。溶液にジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン／メタノール＝１０：１（６０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを褐色がかった固体（粗製、５００ｍｇ、８８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
エタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（５ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（４７０ｍｇ、９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（１９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（３４７ｍｇ、７２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３４７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル中の塩酸の溶液（２．０Ｍ、１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で４時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮して、粗製の１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩を白色固体（２４７ｍｇ、９５％）として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（２４７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（２５２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した後、これを水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮乾固し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム＝２０：１：０．１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを黄色固体（１６．６ｍｇ、３．４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.55 (s, 1H), 8.06-7.74 (m, 3H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 18.7, 9.0 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.58-4.37 (m, 1H), 4.34-4.15 (m, 1H), 3.97 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.32-1.87 (m, 4H), 1.83-1.67 (m, 1H), 0.99 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 0.73 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
上記の手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例２４６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４０ｍｇ、収率３６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.92-7.82 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 24.9, 7.4 Hz, 1H), 7.63-7.41 (m, 2H), 7.33 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 43.4, 13.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 29.4, 12.7 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.66 (d, J = 26.8 Hz, 3H), 2.27-2.08 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.00-0.71 (m, 6H).
分析条件
特に断りのない限り、すべての溶媒、化学物質および試薬は商業的に入手し、精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＯＸＦＯＲＤ（Ｖａｒｉａｎ）において３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚにて、２５℃のＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤまたはアセトン−ｄ６中で得、化学シフト（δ、ｐｐｍ）は内部標準としてのＴＭＳに対して報告した。ＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラムおよびスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００−６１１０システムを用いて得た。分取ＨＰＬＣ装置は、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ−２８１（Ｇｉｌｓｏｎ）およびＰ２３０分取勾配システム（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２５％水、７５％アセトニトリル）であった。マイクロ波装置はＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＳＰであった。
生物学的特性
本明細書に記載されている実施例の、ＡＴＸの阻害剤としての効力は、薬理学的なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにより実証され、確認される。以下のアッセイおよびこれらのそれぞれの方法は、本発明による化合物を用いて行われる。これらの化合物が有する活性は、ｉｎ ｖｉｖｏで実証され得る。当業者であれば、様々なアッセイフォーマットを使用して、本発明の化合物の活性を判定することができることを理解されよう。
オートタキシンＬＰＣカスケードアッセイ：
アッセイ緩衝液：
１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝９
５００ｍＭ ＮａＣｌ
５ｍＭ ＭｇＣｌ２
５ｍＭ ＣａＣｌ２
０．０５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ １００
試薬：
ＨＡ１３０および試験化合物：
最大最終濃度は、ＨＡ１３０（Ｅｃｈｅｌｏｎ、Ｂ−０７０１）について１０Ｍおよび試験化合物について３０Ｍである。ＨＡ１３０の１ｍＭストックおよび各化合物の３ｍＭストックを１００％ＤＭＳＯ中に調製する。ＤＭＳＯ中１：３段階希釈（５ｌの化合物を１０ｌのＤＭＳＯへ移動）を実施する。２４０ｌの緩衝液を加えて、４％ＤＭＳＯ中に最高作用濃度４０Ｍ（ＨＡ１３０）および１２０Ｍ（試験化合物）を生成する。
Ａｍｐｌｉｆｌｕ Ｒｅｄ−１００％ＤＭＳＯ中１００ｍＭから５ｍＭのストックを調製する。さらに緩衝液（８％ＤＭＳＯ）中４００μＭの作用濃度に希釈する。
化合物と一緒に、これによって、２％ＤＭＳＯ最終濃度を得る。
コリンオキシダーゼ／ＨＲＰ−０．８Ｕ／ｍＬ ＣＯおよび８Ｕ／ｍＬ ＨＲＰ。
アッセイ条件：
５ｌのＡＴＸおよび５ｌの化合物を３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３６７６）に加える。ＲＴで１０ｍｉｎインキュベートする。５ｌのＬＰＣを加え、プレート振盪機上で１ｈｒインキュベートする。使用の直前にＣＯ／ＨＲＰおよびＡＲを調製する。２．５ｌのＣＯ／ＨＲＰ、続いて、２．５ｌのＡＲを加える。添加の順序に注意して、ＡＲの前にＣＯ／ＨＲＰ混合物である。Ｔｅｃａｎ Ｍ１０００で、ＲＴで３０ｍｉｎの間蛍光強度（ｅｘ／ｅｍ：５３０／５９０ｎｍ）を動力学的に読み取る。
追加のアッセイ：
オートタキシン阻害剤は、ヒト血漿および組織において、ならびに疾患がＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸの活性化により引き起こされ、媒介され、そして／または増殖されるようなヒト疾患を反復するために使用される動物モデルにおいて、オートタキシンを阻害することによってヒト疾患に有利な効果を示すことが予想される。文献において報告されたような疾患として、限定されないが、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、線維症、血栓症、胆汁うっ滞性掻痒症、敗血症性ショック、炎症性腸疾患、喘息、ＬＰＳ誘発性肺炎症、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患、多発性硬化症、骨発症ならびにがんが挙げられる。疾患が、ＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸ、オートタキシンおよびＬＰＡの活性化により引き起こされ、媒介され、そして／または増殖されるヒト疾患、ならびにＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸの活性化により引き起こされ、媒介され、そして／または増殖されるヒト疾患を模倣するために使用されるｉｎ ｖｉｔｒｏモデルおよび動物モデルにおけるその阻害について記載している文献の参照として、以下が挙げられる：J Lipid Res.２０１４年３月１８日；５５巻（７号）：１１９２〜１２１４頁、Cancer Res、２００９年；６９巻（１３号）、５４４１頁；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、２０１０年、３３４巻（１号）、３１０頁；PLOS ONE、２０１４年、９巻（４号）、ｅ９３２３０頁；Biochem. Soc. Trans.、２０１４年、４２巻、１２５頁；FASEB J.、２０１４年、２８巻（６号）、２６５５頁；Arthritis Rheum、２０１１年、６３巻（５号）、１４０５頁；Cell Cycle、2009年、8巻(22号)、3695頁；Mol Carcinog、２００９年、４８巻（９号）、８０１頁；Clin Cancer Res.、２０１３年、１９巻（２３号）、６４６１頁；Annu Rev Pharmacol Toxicol.、２０１０年、５０巻、１５７頁；Mol Cancer Ther 208、７巻（１０号）、３３５２頁；Front Oncol.、２０１３年、３巻、２３６頁；Biomol Ther (Seoul).、２０１５年、２３巻（１号）、１頁；Osteoarthritis Cartilage、２０１５年、２３巻（２号）、３０８頁；Biochim Biophys Acta.、２０１５年、１８５１巻（１号）、６１頁；J Lipid Res.、２０１４年、５５巻（７号）、１１９２頁；FEBS Lett.、２０１４年、５８８巻（１６号）、２７１２頁；Future Med Chem.、２０１３年、（１６巻）、１９３５頁；Biochim Biophys Acta.、２０１４年、１８４１巻（１号）、８８頁；Biochim Biophys Acta.、２０１３年、１８３１巻（１号）、４２頁；Am J Respir Cell Mol Biol.、２０１２年、４７巻（５号）、５６３頁；Am J Respir Cell Mol Biol.、２０１２年、４７巻（５号）、５６６頁；Acta Diabetol.、２０１３年、５０巻（３号）、３６３頁；Clin Chim Acta.、２０１２年、４１３巻（２３〜２４号）、１８１７頁；Clin Chim Acta.、２０１１年、４１２巻（１３〜１４号）、１２０１頁；Life Sci.、２００７年、８１巻（１２号）、１００９頁；Mol Pain 2011年、７巻、３３頁;Mol Pain、２０１０年、６巻、７８頁；Biochimie.、２０１０年、９２巻（６号）、６９８頁；J Pharmacol Exp Ther.、２０１０年、３３３巻（２号）、５４０頁；Mol Pain.、２００９年、５巻、６４頁；Neuroscience、２００８年、１５２巻（２号）、２９６頁；Mol Pain、２００８年、４巻、６頁；J Neuroimmunol.、２０１４年、２７３巻（１〜２号）、１２０頁；PLoS One.、２０１３年、８巻（７号）、ｅ７０９４１頁；Nat Rev Rheumatol.、２０１２年、８巻（６号）、３０７頁；J Exp Med.、２０１２年、２０９巻（５号）、９２５頁；Curr Opin Investig Drugs.、２０１０年、１１巻（５号）、５１５頁；Atherosclerosis.、２０１３年、２２９巻（１号）、１９２頁；J Biol Chem.、２００９年、２８４巻（１１号）、７３８５頁；Curr Drug Targets、２００８年、９巻（８号）、６９８頁；Gastroenterology、２０１０年、１３９巻（３号）、１００８頁；Lab Invest.、２０１３年、９３巻（５号）、５０８頁；J Immunol.、２０１４年、１９２巻（３号）、８５１頁；Am J Respir Crit Care Med.、２０１３年、１８８巻（８号）、８８９頁；Am J Respir Crit Care Med.、２０１３年、１８８巻（８号）、９２８頁；Cell Metab.、２０１１年、１３巻（５号）、５９２頁；Exp Cell Res.、２０１４年１１月２５日、ｐｉｉ：Ｓ００１４〜４８２７巻（１４号）００５０６〜０頁；Biochem J.、２０１４年、４６３巻（１号）、１５７頁；Biochim Biophys Acta.、２０１３年、１８３１巻（１号）、７４頁；Hepatology、２０１２年、５６巻（４号）、１３９１頁；Biochem Soc Trans.、２０１２年、４０巻（１号）、３１頁；Enzyme Res. 2011、２０１１年：１９４８５７頁。
組成物：
本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容される有用な担体を用いて、または用いずに、所望の投与モードに対して製剤化される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を含む。
化合物はまた、１つまたは複数の他の治療的活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含まれていてもよい。
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（または薬学的に許容されるその塩）と、任意選択の薬学的に許容される担体（複数可）と、任意選択で他の治療用成分またはアジュバントとを含む。組成物としては、経口、直腸、局所的、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適切な組成物が挙げられるが、ただし、任意の所与の場合における最も適切なルートは、特定の宿主、ならびに活性成分が投与される状態の性質および重症度に依存する。医薬組成物は、単位剤形で好都合に提示され得、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製され得る。
本発明の化合物は、活性成分として、医薬担体との密接な混和物中で、従来の薬学的配合技術に従って組み合わせることができる。担体は、例えば、経口または非経口の（静脈内を含む）投与に対して所望される調製形態に応じて多種多様な形態を取ることができる。したがって、本発明の医薬組成物は、それぞれ既定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤など、経口投与に適切な別個の単位として提示することができる。さらに、組成物は、散剤として、粒剤として、液剤として、水性液体中の懸濁剤として、非水性液体として、水中油型乳剤として、または油中水型液体乳剤として提示することができる。上記に提示した一般的剤形に加えて、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩はまた、制御放出手段および／またはデリバリーデバイスで投与することができる。組成物は、薬学の任意の方法で調製することができる。一般的に、このような方法は、活性成分を、１種または複数の必要な成分を構成する担体と一緒にするステップを含む。一般的に、組成物は、活性成分を液体担体または微粉砕された固体担体または両方と、均一に密に混和することによって調製される。次いで、生成物は、所望の提示へと好都合に造形することができる。
利用する医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であってよい。固体担体の例として、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例として二酸化炭素および窒素が挙げられる。
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意選択で、１種または複数の副成分またはアジュバントと共に圧縮または成形により調製することができる。圧縮錠は、適切な機器内で、活性成分を、流動性の形状、例えば、散剤または粒剤で、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤などと混合して、圧縮することによって調製することができる。成型した錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器内で成形することによって、作製することができる。各錠剤は、約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を好ましくは含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は、約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を好ましくは含有する。
ヒトへの経口投与を意図する製剤は、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を、全組成物の約５から約９５パーセントまで変動し得る担体材料の適当な便利な量と混合して含有することができる。単位剤形は、約１ｍｇ〜約２ｇ、通常２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの間の活性成分を一般的に含有する。
本発明の化合物は、高い純度、例えば少なくとも約９０重量％、９５重量％、または９８重量％の純度で製剤を提供することができる。
非経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中の液剤または懸濁剤として調製することができる。適切な界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどを含むことができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のこれらの混合物中で調製することができる。さらに、微生物の有害な成長を阻止するために防腐剤を含むことができる。
注射の使用に適切な本発明の医薬組成物として、無菌の水溶液または水分散液が挙げられる。さらに、組成物は、このような無菌注射溶液または分散液の即時調合のための無菌粉末の形態であることができる。全ての場合において、最終的な注射用の形態は無菌でなければならず、容易なシリンジ注入性のために効果的に流動的でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定していなければならず、したがって、好ましくは、微生物、例えば、細菌および真菌などの汚染作用から守られるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体であることができる。
本発明の医薬組成物は、局所的使用に適切な形態、例えば、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布剤などであることができる。さらに、組成物は、経皮デバイスにおける使用に適切な形態であることができる。これらの製剤は、本発明の式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩を、従来のプロセシング方法を介して利用して調製することができる。例として、クリーム剤または軟膏剤は、親水性物質および水を、約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混和して、所望の粘稠度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成することによって調製することができる。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適切な形態であることができる。混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体として、ココアバターおよび当技術分野で一般的に使用される他の物質が挙げられる。坐剤は、組成物を、軟質化させるか、または溶融した担体（複数可）と最初に混和し、これに続いて冷却し、型で成形することによって、好都合に形成することができる。
上述の担体成分に加えて、上に記載されている医薬製剤は、必要に応じて、１種または複数の追加的担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、矯味矯臭剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）などを含んでもよい。さらに、他のアジュバントを含むことによって、製剤を、意図するレシピエントの血液に対して等張性にすることができる。
式Ｉで記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮物の形態で調製することができる。
使用：
本発明の化合物は、ヒトを含む動物においてＡＴＸの活性を阻害し、ＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸの活性化により引き起こされ、媒介され、そして／または増殖される、様々な疾患および状態、例えば、がん、リンパ球ホーミングおよび炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症などの処置および／または予防に有用である。特に、本発明の化合物、およびその組成物はＡＴＸの阻害剤であり、ＡＴＸにより少なくとも部分的にモジュレートされる状態を処置するのに有用である。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、がんを処置する方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介されるがんを処置する方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介されるがん、例えば、本明細書に記載されているものなどを処置する方法または処置するための医薬品の製造方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、リンパ球ホーミングおよび炎症を処置する方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介されるリンパ球ホーミングおよび炎症を処置する方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介されるリンパ球ホーミングおよび炎症、例えば、本明細書に記載されているものなどを処置する方法または処置するための医薬品の製造方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、神経障害性疼痛を処置する方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される神経障害性疼痛を処置する方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される神経障害性疼痛、例えば、本明細書に記載されているものなどを処置する方法または処置するための医薬品の製造方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、線維性疾患を処置する方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される線維性疾患を処置する方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される線維性疾患、例えば、本明細書に記載されているものなどを処置する方法または処置するための医薬品の製造方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、血栓症を処置する方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される血栓症を処置する方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される血栓症、例えば、本明細書に記載されているものなどを処置する方法または処置するための医薬品の製造方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、胆汁うっ滞性掻痒症を処置する方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される胆汁うっ滞性掻痒症を処置する方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される胆汁うっ滞性掻痒症、例えば、本明細書に記載されているものなどを処置する方法または胆汁うっ滞性掻痒症のための医薬品の製造方法を含む。
本発明の式Ｉの化合物は、限定されないが、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血性悪性腫瘍、および悪性腹水を含む様々ながんの処置に有用である。より具体的には、がんとして、限定されないが、肺がん、膀胱がん、膵臓がん、腎臓がん、胃がん、乳がん、結腸がん、前立腺がん（骨転移を含む）、肝細胞癌、卵巣がん、食道の扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞型リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、およびグリア芽細胞腫が挙げられる。
一部の実施形態では、上記方法を使用して、膀胱がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、乳がん、または膵臓がんのうちの１種または複数を処置する。一部の実施形態では、上記方法を使用して、卵巣がん、胃がん、頭頸部がん、前立腺がん、肝細胞がん、腎臓がん、神経膠腫がん、または肉腫がんのうちの１種または複数を処置する。
一部の実施形態では、本発明は、化合物が細胞の上皮間葉転換（ＥＭＴ）を阻害するために使用される上記方法を含む方法を含む。
一部の実施形態では、本方法は、少なくとも１種の追加の活性剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することを含むがんを処置する方法であって、少なくとも１種の追加の、活性のある抗がん剤が本方法の一部として使用される、方法を含む。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物または塩と、少なくとも１種の追加の活性剤とを含む治療上有効なレジメンを施すことを含む、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される、本明細書に記載されている疾患を処置する方法を含む。一般的に、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）程度の投与量レベル、または代わりに患者一人当たり、１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇが、上記に示された状態の処置に有用である。例えば、炎症、がん、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および状態は、体重１キログラム当たり、１日当たり約０．０１〜５０ｍｇ、または代わりに患者一人当たり、１日当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの化合物の投与により効果的に処置することができる。
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、投与経路、排せつ速度、薬物併用および療法を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することになることが理解されている。
一般的定義および略語：
別途示されている場合を除いて、以下の一般的な慣例および定義が適用される。本明細書中で他に指摘されていない限り、言語および用語は、当業者により理解されているような、これらの最も幅広い妥当な解釈を与えられるものとする。任意の所与の例は非限定的である。
本明細書中での任意のセクション表題または副標目は、読者の利便性のため、および／または形式に従うためであり、非限定的である。
本明細書での化合物の記述は、記述された化合物を含有する任意の物質または組成物（例えば、ラセミ混合物、互変異性体、エピマー、立体異性体、不純な混合物などを含有する組成物）に利用可能であり、これらを包含する。化合物の塩、溶媒和物、または水和物、多形、または他の複合体の中に、化合物それ自体が含まれるので、化合物の記述は、このような形態を含有する物質を包含する。具体的に除外されている場合を除いて、同位体標識した化合物もまた包含される。例えば、水素は、ゼロ個の中性子を含有する水素に限定されない。例えば、重水素は、本明細書で「Ｄ」と呼ばれ、１個の中性子を有する水素原子を意味する。
本発明の「活性剤」という用語は、任意の塩、多形、結晶、溶媒和物、または水和形態の本発明の化合物を意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、当技術分野で公知であり、化合物中に存在することができる酸性基または塩基性基の塩を含み、薬学的に許容される塩基または酸から調製される、または生じる。
「置換されている」という用語および本明細書中の式に含有されている置換とは、所与の構造内の１つもしくは複数の水素基を特定された基で置き換えること、または、特定されていない場合、任意の化学的に実行可能な基で置き換えることを指す。所与の構造内の１つより多くの位置が、特定された基から選択される１つより多くの置換基で置換されていることができる場合、置換基は、他に指摘されていない限り、すべての位置（独立して選択される）において同じでもまたは異なっていてもよい。ある場合には、所与の構造内の２つの位置が、１個の共有された置換基で置換されていてもよい。当業者であれば理解しているように、化学的に不可能なまたは極めて不安定である構成は所望も意図もされないことが理解される。
主題（例えば、所与の分子の位置での置換）が可能な選択肢の群から選択されるものと記述されている記載および請求項において、その記述は、記述された群の任意のサブセットを含むことを具体的に意図する。複数の可変の位置または置換基の場合、基または変数のサブセットの任意の組合せもまた想定される。
別途示されていない限り、本明細書中に言及された置換基、ジラジカルまたは他の基は、参照した対象分子に対して任意の適切な位置を介して結合することができる。例えば、「インドリル」という用語は、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリルなどを含む。
ある特定の部分の炭素含有量を記載するための慣習は、「（Ｃａ〜ｂ）」または「Ｃａ〜Ｃｂ」であり、これは、この部分が、「ａ」から「ｂ」の任意の数の炭素原子を含有することができることを意味する。Ｃ０アルキルは、これが連結部分である場合、単一の共有結合の化学結合を意味し、これが末端部分である場合、水素を意味する。同様に、「ｘ〜ｙ」は、ｘからｙ個の原子を含有する部分を示すことができ、例えば、５〜６ヘテロシクロアルキルは、５または６個の環員を有するヘテロシクロアルキルを意味する。「Ｃｘ〜ｙ」は、基の中の炭素の数を定義するために使用することができる。例えば、「Ｃ０〜１２アルキル」は、０〜１２個の炭素を有するアルキルを意味し、Ｃ０アルキルは、これが連結基である場合、単一の共有結合の化学結合を意味し、末端基である場合、水素を意味する。
「存在しない」という用語は、構造変数を記載するために本明細書で使用する場合（例えば、「−Ｒ−は存在しない」）、他に指摘されていない限り、ジラジカルＲは原子を有さないことを意味し、他の隣接する原子との間の結合を単に意味する。
他に指摘されていない限り（例えば、連結する「−」により）、化合物名の部分の連結は、記述された部分の右端にある。すなわち、置換基名は、末端部分から開始し、任意の架橋の部分が続き、連結部分で終了する。例えば、「ヘテロアリールチオＣ１〜４アルキル」は、ヘテロアリール基がチオ硫黄を介してＣ１〜４アルキルに連結し、アルキルはこの置換基を持つ化学種に連結している。
「脂肪族」という用語は、任意の炭化水素部分を意味し、直鎖、分枝、および環状の部分を含有することができ、飽和であっても不飽和でってもよい。
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝である任意の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、任意のエチレン性不飽和の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。代表的な例として、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、または３−ブテニルなどが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、任意のアセチレン性不飽和の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。代表的な例として、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、または３−ブチニルなどが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、または−Ｏ−アルキニルを意味する。「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（ハロアルキル）基を意味する。代表的な例として、限定されないが、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシなどが挙げられる。
「ハロアルキル」は、１個または複数の同じまたは異なるハロ原子で置換されている、アルキル、好ましくは低級アルキルを意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、１、２、または３つのヒドロキシ基で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキルを意味し、例えば、ヒドロキシメチル、１もしくは２−ヒドロキシエチル、１，２−、１，３−、または２，３−ジヒドロキシプロピルなどである。
「アルカノイル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）−アルキニルを意味する。
「アルキルチオ」は、−Ｓ−（アルキル）または−Ｓ−（非置換シクロアルキル）基を意味する。代表的な例として、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられる。
「環式」という用語は、ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０〜２）を有するまたは有さない、飽和であっても、部分的飽和であっても、不飽和であってもよい、任意の環系を意味する。環系は、架橋していてもよく、縮合環を含むことができる。環系のサイズは、「ｘ〜ｙ環式の」などの専門用語を使用して記載することができる、これは、ｘ〜ｙ個の環原子を有することができる環式の環系を意味する。例えば、「９〜１０炭素環式」という用語は、飽和であっても、不飽和であっても、芳香族であってもよい、５，６または６，６縮合二環式炭素環系を意味する。これはまた、１つの５または６員の飽和または不飽和の炭素環式基に縮合したフェニルも意味する。このような基の非限定的な例として、ナフチル、１，２，３，４テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニルなどが挙げられる。
「炭素環式」という用語は、芳香族性に関係なく環に炭素原子のみを含有する環式の環部分を意味する。３〜１０員の炭素環式とは、３から１０個の環原子を有する化学的に実行可能な単環式および縮合二環式の炭素環式を意味する。同様に、４〜６員の炭素環式とは、４〜６個の環炭素を有する単環式炭素環部分を意味し、９〜１０員の炭素環式とは、９〜１０個の環炭素を有する縮合二環式炭素環部分を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の、３〜１２個の炭素の単環式、二環式、もしくは多環式の脂肪族環部分を意味する。シクロアルキルは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、架橋、またはスピロアルキルであってよい。環のうちの１つまたは複数は、１つまたは複数の二重結合を含有することができるが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有さない。シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンなどである。
「不飽和の炭素環式」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する任意のシクロアルキルを意味する。「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を環部分に有するシクロアルキルを意味する。
「ビシクロアルキル」および「ポリシクロアルキル」という用語は、２個またはそれ超の原子を共通して有する、２つまたはそれ超のシクロアルキル部分からなる構造を意味する。シクロアルキル部分が、まさに２個の原子を共通して有する場合、これらは「縮合している」と言われる。例として、限定されないが、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、パーヒドロナフチルなどが挙げられる。シクロアルキル部分が２個超の原子を共通して有する場合、これらは「架橋している」と言われる。例として、限定されないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが挙げられる。
「スピロアルキル」という用語は、まさに１個の原子を共通して有する２つのシクロアルキル部分からなる構造を意味する。例として、限定されないが、スピロ［４．５］デシル、スピロ［２．３］ヘキシルなどが挙げられる。
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個のπ電子（ここでｎは整数である）を含有する平面環部分を意味する。
「アリール」という用語は、その環系に炭素原子のみを含有する芳香族部分を意味する。非限定的例として、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。「アリール−アルキル」または「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、末端アリールとの架橋の部分を形成する任意のアルキルを指す。
「アラルキル」は、上で定義されたようなアリール基で置換されているアルキルを意味し、例えば、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルなど、およびその誘導体である。
「複素環式」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０〜２）を含有する環式の環部分を意味し、これは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（不飽和の複素環を含めて）を含む。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個または複数のヘテロ原子を有する少なくとも１つの環を含有する、３〜１２個の環原子の非芳香族の単環式、二環式、または多環式の複素環部分を意味する。環はまた１つまたは複数の二重結合を有してもよい。しかし、環は完全に共役したπ電子系を有さない。ヘテロシクロアルキル環の例として、限定されないが、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン、１，４−ジアゼパン（diazapane）、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル環の他の例として、酸化形態の硫黄含有環が挙げられる。したがって、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド、およびチアゾリジン−１，１−ジオキシドもまたヘテロシクロアルキル環であると考えられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語はまた縮合環系も含み、部分的または完全に不飽和である炭素環、例えば、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環を形成するベンゼン環などを含むことができる。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなど。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個または複数の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子で置き換えられているビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、またはスピロアルキルである、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルキル、またはヘテロスピロアルキルもまた含む。例えば、２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプタン、２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、６−オキサ−２−チア−スピロ［３．４］オクタン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタンなどはこのようなヘテロシクロアルキルである。
飽和した複素環式基の例として、限定されないが、オキシラニル、チアラニル（thiaranyl）、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル（1,4-azathianyl）、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チエアゼパニル（1,4-thieazepanyl）、１，４−ジアゼパニルが挙げられる。
非アリール複素環式基は、飽和および不飽和の系を含み、これらの環系に４個のみの原子を有する基を含むことができる。複素環式基は、ベンゾ縮合環系および１つまたは複数のオキソ部分で置換されている環系を含む。環硫黄の記述は、実行可能である場合、スルフィド、スルホキシドまたはスルホンを含むと理解されている。複素環式基はまた、部分的に不飽和のまたは完全に飽和した４〜１０員環系、例えば、４〜８個の原子サイズの単環および二環系（非芳香族環に縮合している芳香族６員のアリールまたはヘテロアリール環を含む）も含む。４〜６員環系（「４〜６員の複素環式」）もまた含まれ、これは、５〜６員のヘテロアリールを含み、アゼチジニルおよびピペリジニルなどの基を含む。複素環式は、これが可能であるならば、ヘテロ原子結合していてもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合している）であってもピロール−３−イル（Ｃ−結合している）であってもよい。他の複素環式として、イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−３−イルおよびベンゾイミダゾール−１−イルが挙げられる。
複素環式基の例として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニルなどが挙げられる。
「不飽和複素環式」という用語は、少なくとも１つの不飽和結合を含有するヘテロシクロアルキルを意味する。「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているビシクロアルキル構造を意味する。「ヘテロスピロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているスピロアルキル構造を意味する。
部分的不飽和のヘテロ脂環式基の例として、限定されないが、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、および１，２，５，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、５〜１２個の原子を含有する単環式、二環式、または多環式芳香族複素環部分を意味する。このようなヘテロアリール環の例として、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、部分的または完全に不飽和である縮合炭素環系を有するヘテロアリール環、例えば、ベンゾ縮合ヘテロアリールを形成するベンゼン環なども含む。例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、インダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル、３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンなど。さらに、「ヘテロアリール」という用語は、環接合点において１個の窒素原子を任意選択で有する縮合した５−６、５−５、６−６環系を含む。このようなヘタリール環の例として、限定されないが、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、適切である場合、これらの炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基に結合していてもよい。例えば、ピロールは、窒素原子において、または炭素原子のいずれかにおいて連結されていてもよい。
ヘテロアリールとして、例えば、５および６員の単環式、例えば、ピラジニルおよびピリジニルなど、ならびに９および１０員の縮合二環式環部分、例えば、キノリニルなどが挙げられる。ヘテロアリールの他の例として、キノリン−４−イル、７−メトキシ−キノリン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−２−イルが挙げられる。ヘテロアリールの他の例として、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニルなどが挙げられる。５〜６員のヘテロアリールの例として、チオフェニル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジンなどが挙げられる。
「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキルを意味し、例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−（ＣＨ２）２ピリミジニル、−（ＣＨ２）３イミダゾリルなど、およびその誘導体である。
薬学的に許容されるヘテロアリールは、本発明の化合物へと結合し、医薬組成物へと製剤化され、続いてそれを必要とする患者に投与するのに十分に安定しているものである。
単環式ヘテロアリール基の例として、限定されないが：ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルが挙げられる。
縮合環ヘテロアリール基の例として、限定されないが、ベンゾフラニル（benzoduranyl）、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、アザキナゾリン、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。
「アリールチオ」は、本明細書で定義されたような−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。代表的な例として、限定されないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなどおよびその誘導体が挙げられる。
「９〜１０員の複素環式」という用語は、飽和であっても、不飽和であっても、芳香族であってもよい、縮合した５，６または６，６二環式複素環部分を意味する。「９〜１０員の縮合二環式複素環式」という用語はまた、１つの５または６員の複素環式基に縮合したフェニルを意味する。例として、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−イル、ジヒドロフタラジニル（dihydrophthazinyl）、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，３ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロマニル、イソクロマニル、５−オキソ−２，３ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，４，５，６テトラヒドロピリダジル、１，２，３，４，７，８ヘキサヒドロプテリジニル、２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、３，４−ジヒドロフタラジニル、２，３−ジヒドロ（ihydro）−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４，７−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジン−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−イル、１，３−ジメチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、４−オキソクロマニル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イルイミダゾリルピリジル、キノリイル（quinoliyl）、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル［３，４］ピリジン、１，２−ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェニル−２−イル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、４，８−ジヒドロキシ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾリルなどが挙げられる。
「アリールオキシ」という用語は、本明細書で定義されたような−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。代表的な例として、限定されないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなど、およびその誘導体が挙げられる。
「オキソ」という用語は、カルボニル基を含有する化合物を意味する。当業者であれば、「オキソ」は、オキソが結合している原子からの第２の結合を必要とすることを理解している。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、水素または任意選択で置換されている低級アルキル、トリハロメチル、非置換シクロアルキル、アリール、または他の適切な置換基の非限定的な群から選択することができる）を意味する。
「チオアシル」または「チオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”基（Ｒは上で定義された通りである）を意味する。
「保護基」という用語は、官能基に結合し、その後のステージで除去されてインタクトな官能基を出現させることができる適切な化学基を意味する。様々な官能基に適切な保護基の例は、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第２版、John Wiley and Sons（１９９１年およびそれ以降の版）；L. Fieser およびM. Fieser、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons（１９９４年）；およびL. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons（１９９５年）に記載されている。「ヒドロキシ保護基」という用語は、本明細書で使用する場合、他に指摘されていない限り、Ｇｒｅｅｎｅにおいて言及されている基を含めて、当業者が熟知しているＡｃ、ＣＢＺ、および様々なヒドロキシ保護基を含む。
「直鎖の構造」という用語は、環系を形成するために環化していない置換基を有する部分を意味する。代表的な例として、限定されないが、−ＮＲ５Ｒ６（式中、「Ｒ５」の任意の原子および「Ｒ６」の任意の原子は環を形成するために連結しない）を含む化合物が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持し、克服できない安全性または毒性問題を提示しないような塩を意味する。
「医薬組成物」という用語は、対象への有効な投与に適切な任意の形態の活性化合物、例えば、化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体の混合物を意味する。
本明細書で使用する場合、「生理学的／薬学的に許容される担体」は、生物に有意な刺激を引き起こず、投与される化合物の生物活性および特性を取り消さない担体または希釈剤を意味する。
「薬学的に許容される賦形剤」は、化合物の投与をさらに促進するために医薬組成物に加えられる不活性物質を意味する。賦形剤の例として、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられる。
「置換されている」という用語および本明細書中の式に含有されている置換とは、所与の構造内の１つもしくは複数の水素基を特定された基で置き換えること、または、特定されていない場合、任意の化学的に実行可能な基で置き換えることを指す。所与の構造内の１つより多くの位置が、特定された基から選択される１つより多くの置換基で置換されていることができる場合、置換基は、他に指摘されていない限り、すべての位置（独立して選択される）において同じでもまたは異なっていてもよい。ある場合には、所与の構造内の２つの位置が、１個の共有された置換基で置換されていてもよい。当業者であれば理解しているように、化学的に不可能なまたは極めて不安定である構成は所望も意図もされないことが理解される。
「処置する」、「処置」、および「処置すること」という用語は、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態のうちの１種もしくは複数の症状の進行を逆転、軽減または阻害することを意味する。「予防すること」とは、障害または状態が生じる前に、部分的または完全に処置することを意味する。
「治療有効量」とは、治療している障害の症状のうちの１種もしくは複数をある程度緩和するか、または状態の進行の阻害もしくは少なくとも部分的な逆転を結果として生じる、投与される化合物の量を意味する。
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＭＤＰ（Ｓ） 質量分離ＨＰＬＣ精製（システム）
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール
ＡｃＯＨ 酢酸
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＥ １，１−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＤＩＥＡ ポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ ポリマー担持Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Hydroxybenzotnazole）
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＳＥＭ−Ｃｌ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
ＴＦＡ（Ａ） トリフルオロ酢酸（無水物）
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣＮ トリメチルシリルシアニド
Ｍｉｎ 分
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
ｈ 時間
ｄ 日
ＲＴ、Ｒ．Ｔ．、ｒ．ｔ．、ｒ．ｔまたはｒｔ 室温
ｔＲ 保持時間

Claims (13)

  1. 式Ｉによる化合物：

    ［式中、
    Ｒ １は、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で任意に置換されているアリール、
    Ｒ２は、Ｃ １〜１２アルキルまたはＣ３〜１２シクロアルキルであり、
    Ｒ ３は、Ｃ １〜１２アルキルであり、
    Ｒ４は、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で任意に置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｇ１ 、およびＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、−ＯＣ０〜１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２ Ｒ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ１置換基で任意に置換されており、
    Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）Ｒ１８、ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１７ＯＨ、Ｃ０〜１２アルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ２置換基で任意に置換されており、
    Ｑ２は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７ＯＨ、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８Ｃ０〜１２アルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−ＯＣ０〜１２アルキル、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ０〜１２アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ２７、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８または−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８置換基のうちの１つまたは複数から選択され、
    Ｒ ５、Ｒ６ 、Ｒ １２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−のうちの１つまたは複数から選択され、
    Ｒ １７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−から選択され、
    ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５およびｎ６は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される］
    または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ １ が、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. Ｒ ２ が、Ｃ １〜１２ アルキルである、請求項１または２に記載の化合物または塩。
  4. Ｒ ２ が、イソ−プロピルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  5. Ｒ ３ が、メチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  6. Ｒ ４ が、アリールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  7. Ｒ ４ が、フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ジュウテロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−トリジュウテロメトキシ−フェニル、４−カルボキシメチル−フェニル、４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル、４−ボロン酸−フェニル、３−メトキシ−４−カルボキシ−フェニル、３−クロロ−４−カルボキシ−フェニル、４−カルボキサミド−フェニル、４−オキシ酢酸−フェニル、４−オキシアセトアミド−フェニル、４−シアノメチル−フェニル、４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−アセトアミド−フェニル、４−メチル−スルファミド−フェニル、４−メチルカルバメート−フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル、２−クロロ−フェニル、４−メチルスルホニル−フェニル、３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、４−（オキセタン−３−イルアミノ）−フェニル、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−フェニル、または４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルである、請求項６に記載の化合物または塩。
  8. Ｒ ４ が、ヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  9. Ｒ ４ が、４−ピリジル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−インダゾイル−５−イル、１−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−６−イル、３−メチルイミダゾ［１，５ａ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、５−ベンゾフラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾイル−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、または３−ピリジルである、請求項８に記載の化合物または塩。
  10. （Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミド；
    （Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（５−ベンゾフラン）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−３−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    ５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    ３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    ５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−５−メチルベンズアミド；
    （Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    ５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロブチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド；（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジクロロベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アダマンタンカルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）シクロプロピル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）オキセタン−３−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロプロピル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−シクロブチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−イソペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−６−メチルピコリンアミドトリフルオロ酢酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    ５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
    ３−エチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    ３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド；
    （Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸；
    （Ｒ）−３−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メトキシ安息香酸；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−２−クロロ−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−４−（３−（シクロプロピルメチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−４−（８−（２−シクロペンチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセチル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチル安息香酸；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−４−（３−メチル−８−（３−メチル−２−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（１−アダマンタンカルボキサミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）酢酸；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート；
    （Ｒ）−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸；
    （Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−ジュウテリウム−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
    （Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
    （Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
    （Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    ４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    ４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    ４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピバルアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩；
    （Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ピリジン １−オキシド；
    （Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−メトキシ−ｄ３−フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミド；（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−エトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
    から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または塩および１種または複数種の医薬担体を含む、医薬組成物。
  12. オートタキシンを阻害するための方法における使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または塩、あるいは請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記方法が、コルチコステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、二重シクロオキシゲナーゼ−１および−２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、ＴＮＦα遮断剤、キナーゼ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、ならびにＬＰＡ受容体アンタゴニストから選択される１種または複数種の追加の治療活性剤を投与することを含む、請求項１２に記載の使用のための化合物、塩、または医薬組成物。
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