KR20140084277A

KR20140084277A - 시알산 유사체

Info

Publication number: KR20140084277A
Application number: KR1020147013997A
Authority: KR
Inventors: 에밀 카키스; 스티븐 정글스; 허 자오
Original assignee: 울트라제닉스 파마수티컬 인코포레이티드
Priority date: 2011-10-24
Filing date: 2012-10-24
Publication date: 2014-07-04
Also published as: US20190127409A1; IL231714A0; CN103974965A; US20160297846A1; US10065981B2; CA2849114C; US20150038693A1; CN103974965B; MX347541B; US10457701B2; WO2013063149A1; BR112014009760B1; US20130122094A1; AU2012328874A1; EP2771348A4; US10889607B2; JP2014530882A; AU2012328874B2; IL231714B; HK1201067A1

Abstract

본 발명은, 시알산 결핍증을 치료하는데 유용한 시알산 유사체 및 이의 조성물을 제공한다.

Description

시알산 유사체 {SIALIC ACID ANALOGS}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2011년 10월 24일자로 출원된 미국 가특허원 제61/550,610호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 기재내용은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다.

발명의 분야

본 발명은, 시알산 결핍증을 치료하는데 유용한 시알산 유사체에 관한 것이다.

시알산은 일반적으로, 9개-탄소 골격을 갖는 단당류인 뉴라민산의 N- 또는 O-치환된 유도체를 나타낸다. 이러한 그룹의 가장 일반적인 부류는 N-아세틸뉴라민산(Neu5Ac 또는 NANA로도 공지됨)이며, 이에 따라, 용어 "시알산"은 종종 N-아세틸뉴라민산의 이름으로 사용된다. 이것은 순 음전하를 함유하는 유일한 당이며, N-글리칸, O-글리칸 및 글리코스핑고리피드(강글리오시드)의 말단 가지(및 가끔 GPI 앵커의 캡핑(capping) 측쇄)에서 전형적으로 발견된다. 세포 표면 분자의 시알산 변형은 단백질 구조 및 안정성, 세포 접착의 조절, 및 신호 변환을 포함하는 다수의 생물학적 현상에 중요하다. 따라서, 시알산 결핍과 같은 시알산 이상이 심각한 건강 문제를 야기할 수 있다. 유전성 봉입체 근병증(Hereditary Inclusion Body Myopathy)(HIBM 또는 HIBM 타입 2), 노나카 근병증(Nonaka myopathy), 변연성 공포(rimmed vacuole)를 동반하는 원위 근병증(DMRV: Distal Myopathy with Rimmed Vacuoles) 및 가장 최근에 재명명된 GNE 근병증과 같은 시알산 결핍 장애가 시알산 생산의 감소로부터 야기되는 임상 질환이다.

GNE/MNK의 생합성 단계들과 피이드백 조절이 도 1에 도시되어 있다. 당접합체 상에서의 시알산의 생산은 시알산으로의 N-아세틸글루코사민(이의 운반체 뉴클레오티드 당 UDP에 접합됨)의 전환을 필요로 한다. 시알산은 후속적으로 핵으로 진입하고, 여기서 시알산은 이의 뉴클레오티드 당 운반체 CMP와 접합하여 CMP-시알산을 만들고, 이것이 세포에서 당화 반응을 위한 공여체(donor) 당으로서 사용된다. CMP-시알산은 GNE/MNK 활성의 공지된 조절인자이다[문헌 참조: Jay et al., Gene Reg. & Sys. Biol. 3: 181-190 (2009)]. HIBM 환자들은 속도 조절 효소 GNE/MNK를 통한 시알산 생산에 결함을 갖는데, 이것은 이 순서의 처음 두 단계를 실행한다: 1) 만노사민으로의 글루코사민 모이어티(moiety)의 에피머화(epimerization)와 UDP의 방출 및 2) N-아세틸만노자민의 포스포릴화. HIBM을 야기하는 돌연변이는 에피머라제 도메인(GNE) 또는 키나제 도메인(MNK)을 인코딩하는 영역에서 일어난다. 이란계 유대인 및 일본인 중에 창시자 효과(founder effect)를 가진 상이한 민족 배경의 HIBM 환자들에서 거의 20가지 GNE 돌연변이가 보고되었다[문헌 참조: Broccolini et al., Hum. Mutat. 23:632 (2004)]. 대부분은 미스센스(missense) 돌연변이이며, 효소 GNE 활성의 감소 및 시알산의 생산부족을 초래한다[문헌 참조: Sparks et al., Glycobiology 15(11): 1102-10 (2005); Penner et al., Biochemistry 45:2968-2977 (2006)].

연구원들은 시알산 결핍 장애를 치료하기 위한 치환 대체 요법에서의 시알산의 사용을 조사하였으며, 예비 조사에서 몇가지 유망한 결과를 달성하였다.

본 발명은, 임의의 시알산 결핍 장애를 치료하는데 유용한 신규한 시알산 유사체, 및 당해 화합물을 사용하여 시알산 결핍증을 치료 및 예방하는 방법, 및 이의 약제학적 조성물 또는 제형을 제공한다.

하나의 양태에서, 본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다;

[화학식 I]

위의 화학식 I에서,

R², R³, R⁴ 및 R⁶은, 독립적으로, 수소이거나, 또는 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 및 (g):

로부터 선택되는 모이어티이고;

R¹은 화학식 (a), (b), (c), (f) 및 (g)로부터 선택되는 모이어티; 또는 뉴클레오시드 포스페이트 모이어티이고;

X는 산소 또는 황이고;

L¹ 및 L²는, 각각 독립적으로, 공유 결합, -0- 또는 -NR^10a-이고;

R^10a는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;

R^1a 및 R^2a는, 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -X^a-C(0)-0-R^11a 또는 -X^a-0-C(0)-0-R^11a이고;

X^a는 임의로 치환된 알킬렌이고;

각각의 R^11a는, 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 헤테로알킬이고;

R^3a는 임의로 치환된 알킬이거나; 또는, R^3a는, 이들이 부착된 카복실 모이어티와 함께, 모노펩티딜 또는 디펩티딜 그룹을 형성하고;

각각의 R^8a 및 R^9a는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;

m은 1 또는 2이고;

Z는 수소, 저급 알킬, 아미드 그룹, 락탐 그룹, 에스테르 그룹, 락톤 그룹, 우레아 그룹, 사이클릭 우레아 그룹, 카보네이트 그룹, 사이클릭 카보네이트 그룹, 카바메이트 그룹, 사이클릭 카바메이트 그룹, 또는 화학식 (a), (b), (c) 및 (f)로부터 선택되는 모이어티이고;

R⁵는 수소, G⁺, 임의로 치환된 알킬, 또는 화학식 (a), (b), (c), (f) 및 (g)로부터 선택되는 모이어티이고;

G⁺는 하전된 유기 아민 모이어티이거나; 또는

OR³과 OR⁶은 함께, 화학식 Ia의 락톤 구조를 형성하고:

[화학식 Ia]

단,

(a) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중의 적어도 하나는 H가 아니고;

(b) (1) OR³과 OR⁶이 함께, 화학식 Ia의 락톤 구조를 형성하지 않거나, (2) R⁵가 (f)가 아니라면, R^3a는 임의로 치환된 알킬이 아니다.

또 다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 서방형 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 화합물의 방출은 약 4시간 이상의 기간에 걸쳐 이루어진다.

또 다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 서방형 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 화합물로부터의 약리학적 효과는 조성물의 투여시 약 4시간 이상 지속된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 서방형 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서, 상기 조성물은, 투여시, 치료학적 유효량의 화합물을 약 4시간 이상 동안 제공한다.

하나의 양태에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 시알산 결핍증의 치료를 필요로 하는 환자에서 시알산 결핍증을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 시알산 결핍증의 치료를 필요로 하는 환자에서 시알산 결핍증을 치료하는 방법을 제공하며; 여기서, 투여시, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 치료학적 유효량의 시알산을 약 4시간 내지 약 24시간 동안 연속적으로 제공한다.

도 1은 세포하(subcellular) 위치에서의 시알산의 생합성 경로를 도시한다.
도 2a 내지 2c는 사이노몰거스 원숭이(cynomolgus monkey)에서 시알산 및 화합물 1의 단일 용량 PO 크로스오버(crossover) 약물동력학 연구로부터의 데이터를 입증하는 그래프이다.
도 3a 내지 3d는 본 발명의 다양한 화합물을 수컷 스프래규 도울리 랫트(Sprague Dawley rat)에게 단일 용량으로 경구 투여한 후 수득된 약물동력학적 데이터를 도시한다.
도 4a 내지 4d는 본 발명의 다양한 화합물을 수컷 스프래규 도울리 랫트에게 단일 용량으로 경구 투여한 후 수득된 약물동력학적 데이터를 도시한다.

본 발명의 다양한 양태 및 이점들은 하기 설명부에 일부 기재될 것이며, 일부는 설명으로부터 자명하거나, 본 발명을 실시함으로써 알 수 있을 것이다. 상기한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명 둘 다는 단지 예시적이고 설명하기 위한 것이며, 기재된 바와 같이 본 발명을 제한하는 것은 아님을 이해해야 한다.

정의

용어 "a" 및 "an"은 양의 제한을 나타낸다기 보다는 언급된 항목 중의 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는(or)" 또는 "및/또는(and/or)"는 두 개의 단어 또는 표현이 함께 합쳐지거나 또는 개별적으로 받아들여짐을 나타내는 기능어로서 사용된다. 용어 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)" 및 "함유하는(containing)"은 개방형 용어(open-ended term)로서 해석되어야 한다(즉, "포함하지만 이에 제한되지 않음"을 의미한다). 동일한 성분 또는 특성에 대한 모든 범위의 종점은 포괄적이며, 독립적으로 조합 가능하다.

본원에서 값 또는 파라미터 "약(about)"에 대한 참고는 해당 값 또는 파라미터 자체에 대한 변동을 포함(및 기재)한다. 예를 들면, "약 X"를 나타내는 설명은 "X"의 설명을 포함한다.

용어 "본 화합물(들)" 또는 "본 발명의 화합물(들)"은 본원에 기재된 화학식에 의해 포함되는 화합물을 나타내며, 구조가 본원에 기재되어 있는 이러한 화학식 내의 모든 아속의 특성 화합물을 포함한다. 화합물은 이들의 화학 구조 및/또는 화학명에 의해 확인될 수 있다. 화학 구조와 화학명이 상충하는 경우, 화학 구조가 화합물의 정체를 결정한다. 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 이에 따라, 입체이성체, 예를 들면, 이중-결합 이성체(즉, 기하 이성체), 에난티오머 또는 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 나타낸 화학 구조는 입체이성체적으로 순수한 형태(예를 들면, 기하이성체적으로 순수한, 에난티오머적으로 순수한 또는 부분입체이성체적으로 순수한) 및 에난티오머성 및 입체이성체성 혼합물을 포함한 예시된 화합물들의 모든 가능한 에난티오머 및 입체이성체를 포함한다. 에난티오머성 및 입체이성체성 혼합물은 숙련된 기술자에게 널리 공지된 분리 기술 또는 키랄 합성법을 사용하여 이들의 구성요소 에난티오머 또는 입체이성체로 분할할 수 있다. 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물을 포함한 몇가지 토토머 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 나타낸 화학 구조는 예시된 화합물들의 모든 가능한 토토머 형태를 포함한다. 기재된 화합물들은 또한 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자량과는 상이한 원자량을 갖는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태로 및 N-옥사이드로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 화합물은 수화되거나, 용매화되거나, N-옥사이드일 수 있다. 특정 화합물은 다수의 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본원에 고려된 사용을 위해 동등하며, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 게다가, 화합물의 부분 구조가 예시되어 있는 경우, 괄호는 분자의 나머지에 대한 부분 구조의 부착점을 나타내는 것으로 이해해야 한다. 본원에서 사용되는 용어 "토토머"는 이들이 평형 상태로 함께 존재할 수 있도록 매우 쉽게 다른 이성체로 서로 변하는 이성체를 나타낸다.

"알킬"은, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 모 알칸의 단일 탄소원자로부터의 하나의 수소원자의 제거에 의해 유도된 포화 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 용어 "알킬"은 아래 본원에 정의된 바와 같은 "사이클로알킬"을 포함한다. 전형적인 알킬 그룹은 메틸; 에틸; 프로필, 예를 들면, 프로판-1-일, 프로판-2-일(이소프로필), 사이클로프로판-1-일 등; 부타닐, 예를 들면, 부탄-1-일, 부탄-2-일(2급-부틸), 2-메틸-프로판-1-일(이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일(t-부틸), 사이클로부탄-1-일 등; 및 기타를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 몇몇 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 20개의 탄소원자(C₁-C₂₀ 알킬)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 10개의 탄소원자(C₁-C₁₀ 알킬)를 포함한다. 여전히 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소원자(C₁-C₆ 알킬)를 포함한다. C₁-C₆ 알킬은 또한 "저급 알킬"로서 공지되어 있다.

알킬 그룹이 다른 원자에 추가로 결합되는 경우, 이것은 "알킬렌" 그룹이 되는 것을 주지해야 한다. 즉, 용어 "알킬렌"은 2가 알킬을 나타낸다. 예를 들면, -CH₂CH₃은 에틸인 반면, -CH₂CH₂-는 에틸렌이다. 즉, "알킬렌"은, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소원자 또는 두 개의 상이한 탄소원자로부터의 두 개의 수소원자의 제거에 의해 유도된 포화 또는 불포화 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 2가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 용어 "알킬렌"은 아래 본원에 정의된 바와 같은 "사이클로알킬렌"을 포함한다. 용어 "알킬렌"은 구체적으로, 임의의 포화도 또는 수준을 갖는 그룹, 즉, 오로지 단일 탄소-탄소 결합을 갖는 그룹, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 그룹, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 그룹 및 단일, 이중 및 삼중 탄소-탄소 결합의 혼합물을 갖는 그룹을 포함하는 것으로 의도된다. 몇몇 양태에서, 알킬렌 그룹은 1 내지 20개의 탄소원자(C₁-C₂₀ 알킬렌)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 알킬렌 그룹은 1 내지 10개의 탄소원자(C₁-C₁₀ 알킬렌)를 포함한다. 여전히 또 다른 양태에서, 알킬렌 그룹은 1 내지 6개의 탄소원자(C₁-C₆ 알킬렌)를 포함한다.

"알케닐"은, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 모 알켄의 단일 탄소원자로부터의 하나의 수소원자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 용어 "알케닐"은 아래 본원에 정의된 바와 같은 "사이클로알케닐"을 포함한다. 당해 그룹은 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 배위일 수 있다. 전형적인 알케닐 그룹은 에테닐; 프로페닐, 예를 들면, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일; 사이클로프로프-2-엔-1-일; 부테닐, 예를 들면, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일 등; 및 기타를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

"알키닐"은, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 모 알킨의 단일 탄소원자로부터의 하나의 수소원자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 전형적인 알키닐 그룹은 에티닐; 프로피닐, 예를 들면, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부티닐, 예를 들면, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등; 및 기타를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

"알콕시"는, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 화학식 -O-R¹⁹⁹의 라디칼을 나타내며, 여기서, R¹⁹⁹는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이다.

"아실"은, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 라디칼 -C(0)R²⁰⁰을 나타내며, 여기서, R²⁰⁰은 수소, 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 대표적인 예는 포밀, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일, 벤질카보닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

"아릴"은, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 본원에 정의된 바와 같은 모 방향족 환 시스템의 단일 탄소원자로부터의 하나의 수소원자의 제거에 의해 유도된 1가 방향족 탄화수소 그룹을 나타낸다. 전형적인 아릴 그룹은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등으로부터 유도된 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 몇몇 양태에서, 아릴 그룹은 6 내지 20개의 탄소원자(C₆-C₂₀ 아릴)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 아릴 그룹은 6 내지 15개의 탄소원자(C₆-C₁₅ 아릴)를 포함한다. 여전히 또 다른 양태에서, 아릴 그룹은 6 내지 10개의 탄소원자(C₆-C₁₀ 아릴)를 포함한다.

"아릴알킬"은, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 탄소원자, 전형적으로 말단 또는 sp³ 탄소원자에 결합된 수소원자들 중의 하나가 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹으로 대체된 비사이클릭(acyclic) 알킬 그룹을 나타낸다. 즉, 아릴알킬은 또한 아릴로 치환된 알킬로서 간주될 수 있다. 전형적인 아릴알킬 그룹은 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 알킬 모이어티가 고려되는 경우, 명명법 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐이 사용된다. 몇몇 양태에서, 아릴알킬 그룹은 (C₆-C₃₀) 아릴알킬이고, 예를 들면, 아릴알킬 그룹의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C₁-C₁₀) 알킬이고 아릴 모이어티는 (C₆-C₂₀) 아릴이다. 또 다른 양태에서, 아릴알킬 그룹은 (C₆-C₂₀) 아릴알킬이고, 예를 들면, 아릴알킬 그룹의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C₁-C₈) 알킬이고 아릴 모이어티는 (C₆-C₁₂) 아릴이다. 여전히 또 다른 양태에서, 아릴알킬 그룹은 (C₆-C₁₅) 아릴알킬이고, 예를 들면, 아릴알킬 그룹의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C₁-C₅) 알킬이고 아릴 모이어티는 (C₆-C₁₀) 아릴이다.

"카보사이클릭" 또는 "카보사이클릴"은, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐을 포함하여 포화되거나 부분 포화되지만 방향족은 아닌 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 전형적인 카보사이클릴 그룹은 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등으로부터 유도된 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 몇몇 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 10개의 환 원자를 포함한다(C₃-C₁₀ 사이클로알킬). 또 다른 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 7개의 환 원자를 포함한다(C₃-C₇ 사이클로알킬). 카보사이클릴은 1가 또는 다가 결합을 통해 사이클로알킬의 탄소원자에 부착된 N, P, O, S 및 Si를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 헤테로원자로 추가로 치환될 수 있다.

"헤테로알킬"은, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 탄소원자 중의 하나 이상이, 각각 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자성 그룹으로 대체된 알킬 그룹을 나타낸다. 탄소원자를 대체할 수 있는 전형적인 헤테로원자 또는 헤테로원자성 그룹은 -0-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(0)₂-, -S(0)NH-, -S(0)₂NH- 등 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로원자 또는 헤테로원자성 그룹은 알킬 그룹의 어떠한 내부 위치에라도 위치할 수 있다. 이러한 그룹에 포함될 수 있는 전형적인 헤테로원자성 그룹은 -0-, -S-, -0-0-, -S-S-, -0-S-, -NR²⁰¹R²⁰²-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR²⁰³R²⁰⁴, -PR²⁰⁵-, -P(0)₂-, -POR²⁰⁶-, -0-P(0)₂-, -SO-, -S0₂-, -SnR²⁰⁷R²⁰⁸- 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서, R²⁰¹, R²⁰², R²⁰³, R²⁰⁴, R²⁰⁵, R²⁰⁶, R²⁰⁷ 및 R²⁰⁸은, 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.

"헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"은, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 하나 이상의 탄소원자가, 독립적으로, 동일하거나 상이한 헤테로원자로 대체된 카보사이클릭 라디칼을 나타낸다. 헤테로사이클릴은 1가 또는 다가 결합을 통해 헤테로사이클릴의 탄소원자에 부착된 N, P, O, S 및 Si를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 헤테로원자로 추가로 치환될 수 있다. 탄소원자(들)를 대체하는 전형적인 헤테로원자는 N, P, O, S, Si 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 전형적인 헤테로사이클릴 그룹은 에폭사이드, 아지린, 티이란, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리돈, 퀴누클리딘 등으로부터 유도된 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 3 내지 10개의 환 원자를 포함한다(3 내지 10원의 헤테로사이클릴). 또 다른 양태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 5 내지 7개의 환 원자를 포함한다(5 내지 7원의 헤테로사이클릴). 사이클로헤테로알킬 그룹은 헤테로원자, 예를 들면, 질소원자에서, (C₁-C₆) 알킬 그룹으로 치환될 수 있다. 구체적인 예로서, N-메틸-이미다졸리디닐, N-메틸-모르폴리닐, N-메틸-피페라지닐, N-메틸-피페리디닐, N-메틸-피라졸리디닐 및 N-메틸-피롤리디닐이 "헤테로사이클릴"의 정의 내에 포함된다. 헤테로사이클릴 그룹은 환 탄소원자 또는 환 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.

"할로"는, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 라디칼 -F, -CI, -Br 또는 -I를 나타낸다.

"헤테로아릴"은, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 본원에 정의된 바와 같은 모 헤테로방향족 환 시스템의 단일 원자로부터의 하나의 수소원자의 제거에 의해 유도된 1가 헤테로방향족 라디칼을 나타낸다. 전형적인 헤테로아릴 그룹은 아크리딘, β-카볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 퍼이미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 티아졸, 크산텐 등으로부터 유도된 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 몇몇 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 5 내지 20개의 환 원자를 포함한다(5 내지 20원의 헤테로아릴). 또 다른 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 5 내지 10개의 환 원자를 포함한다(5 내지 10원의 헤테로아릴). 예시적인 헤테로아릴 그룹은 푸란, 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 인돌, 피리딘, 피라졸, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸 및 피라진으로부터 유도된 것을 포함한다.

"헤테로아릴알킬"은, 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 탄소원자, 전형적으로 말단 또는 sp³ 탄소원자에 결합된 수소원자들 중의 하나가 헤테로아릴 그룹으로 대체된 비사이클릭(acyclic) 알킬 그룹을 나타낸다. 특정 알킬 모이어티가 의도되는 경우, 명명법 헤테로아릴알카닐, 헤테로아릴알케닐 및/또는 헤테로아릴알키닐이 사용된다. 몇몇 양태에서, 헤테로아릴알킬 그룹은 6 내지 21원의 헤테로아릴알킬이고, 예를 들면, 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C₁-C₆) 알킬이고 헤테로아릴 모이어티는 5 내지 15원의 헤테로아릴이다. 또 다른 양태에서, 헤테로아릴알킬은 6 내지 13원의 헤테로아릴알킬이고, 예를 들면, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C₁-C₃) 알킬이고 헤테로아릴 모이어티는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다.

"아미드"는 질소원자에 결합된 카보닐 그룹으로 이루어진 관능성 그룹을 함유하는 유기 화합물을 나타낸다. 예를 들면, 아미드 그룹은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:

여기서,

R은 임의로 치환된 탄화수소 모이어티이고;

R' 및 R"는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소 모이어티이다.

"락탐" 그룹은 사이클릭 아미드이다. 즉, 락탐은 R과 R' 또는 R과 R"가, 이들이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하는 상기 화학식을 갖는 아미드이다.

"에스테르"는 옥소산을 하이드록실 화합물과 반응/축합시킴으로써 유도되는 유기 화합물을 나타낸다. 예를 들면, 아미드 그룹은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:

여기서,

R 및 R'는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소 모이어티이다.

"락톤" 그룹은 사이클릭 에스테르이다. 즉, 락톤은 R과 R'가, 이들이 부착된 탄소 및 산소 원자와 함께, 포화되거나 불포화되거나 방향족일 수 있는 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하는 상기 화학식을 갖는 에스테르이다.

"우레아" 또는 "카바미드"는 하기 화학식을 갖는 유기 화합물을 나타낸다:

여기서,

R^a, R^b, R^c 및 R^d는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소 모이어티이다.

사이클릭 우레아는 R^a, R^b, R^c 및 R^d 중의 어느 두 개가, 이들이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께, 포화되거나 불포화되거나 방향족일 수 있는 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하는 상기 화학식을 갖는 우레아이다.

"카보네이트"는 하기 화학식을 갖는 유기 화합물을 나타낸다:

여기서,

사이클릭 카보네이트는 R'와 R"가, 이들이 부착된 탄소 및 산소 원자와 함께, 포화되거나 불포화되거나 방향족일 수 있는 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하는 상기 화학식을 갖는 카보네이트이다.

"카바메이트"는 하기 화학식을 갖는 유기 화합물을 나타낸다:

R^a, R^b 및 R^c는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소 모이어티이다.

사이클릭 카바메이트는 R^a와 R^b, 또는 R^a와 R^c 중의 어느 두 개가, 이들이 부착된 탄소 및 질소/산소 원자와 함께, 포화되거나 불포화되거나 방향족일 수 있는 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하는 상기 화학식을 갖는 카바메이트이다.

"탄화수소"는 수소와 탄소로 이루어진 유기 화합물을 나타낸다. 탄화수소는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있고; 아렌, 알칸, 알켄, 사이클로알칸, 알킨 등을 포함한다. 용어 "치환된 탄화수소"는 탄소 또는 수소 원자가 탄소 또는 수소가 아닌 원자로 대체된 탄화수소를 나타낸다. 치환된 탄화수소는 치환된 아렌, 치환된 알칸, 헤테로알칸, 치환된 알켄, 헤테로알켄, 치환된 사이클로알칸, 헤테로사이클로알칸, 치환된 알킨 등을 포함한다.

"프로드럭"은 생체내에서 활성제로 전환되는 치료학적 활성제의 불활성 유도체를 나타낸다. 즉, 프로드럭은 약물의 전구체이다.

"보호 그룹"은, 분자 마스크에서 반응성 관능성 그룹에 부착되는 경우, 관능성 그룹의 반응성을 감소시키거나 방지하는 원자의 그룹을 나타낸다. 보호 그룹의 예는 문헌[참조: Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2^nd ed. 1991) and Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호 그룹은 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐("CBZ"), 3급-부톡시카보닐("Boc"), 트리메틸실릴("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐("SES"), 트리틸 및 치환된 트리틸 그룹, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카보닐("NVOC") 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 하이드록실 보호 그룹은 하이드록실 그룹이 아실화되거나 알킬화된 것, 예를 들면, 벤질 및 트리틸 에테르 뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

"염"은 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 화합물의 염을 나타낸다. 이러한 염은: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산으로 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-2-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위결합된 경우에 형성되는 염을 포함한다.

"용매화물"은 용매화(용매 분자와 용질의 분자 또는 이온과의 조합)에 의해 형성된 화합물, 또는 용질 이온 또는 분자, 즉, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자로 이루어진 응집물을 의미한다. 물이 용매인 경우, 상응하는 용매화물은 "수화물"이다.

"약제학적으로 허용되는"이란, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 물질, 즉, 이것이 함유된 조성물의 임의의 다른 성분들과 유해한 방식으로 상호작용하거나 상당한 바람직하지 못한 생물학적 효과들을 야기시키지 않으면서, 환자들에게 투여되는 약제학적 조성물에 혼입될 수 있는 물질을 의미한다. "약제학적으로 허용되는"이라는 용어가 약제학적 담체 또는 부형제를 지칭하는데 사용되는 경우, 담체 또는 부형제는 독성 및 제조 시험의 필수 표준에 부합하거나 또는 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug administration)에 의해 제시된 비활성 성분 지침(Inactive Ingredient Guide) 상에 포함된 것을 의미한다.

아민 옥사이드 또는 아민-N-옥사이드로도 공지된 "N-옥사이드"는 본 발명의 화합물의 아민 그룹의 산화를 통해 본 발명의 화합물로부터 유도된 화합물을 의미한다. N-옥사이드는 전형적으로 관능성 그룹 R₃N⁺-O^-(때때로 R₃N=0 또는 R₃N→0로서 기록됨)를 함유한다.

"치환된"은, 명시된 그룹 또는 라디칼을 개질시키는데 사용되는 경우, 명시된 그룹 또는 라디칼의 하나 이상의 수소원자가, 각각 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 치환체(들)로 대체됨을 의미한다. 명시된 그룹 또는 라디칼에서 포화 탄소원자를 치환하는데 유용한 치환체 그룹은 -R^a, 할로, -O^-, =0, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N0₂, =N₂, -N₃, -S(0)₂R^b, -S(0)₂NR^b, -S(0)₂0^-, -S(0)₂OR^b, -OS(0)₂R^b, -OS(0)₂0^-, -OS(0)₂OR^b, -P(0)(0^-)₂, -P(0)(OR^b)(0^-), -P(0)(OR^b)(OR^b), -C(0)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(0)0^-, -C(0)OR^b, -C(S)OR^b, -C(0)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(0)R^b, -OC(S)R^b, -OC(0)0^-, -OC(0)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(0)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(0)0^-, -NR^bC(0)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(0)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b 및 -NR^bC(NR^b)NR^cR^c를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서, R^a는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각의 R^b는, 독립적으로, 수소 또는 R^a이고; 각각의 R^c는, 독립적으로, R^b이거나, 또는, 두 개의 R^c는, 이들이 결합되는 질소원자와 함께, O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 사이클로헤테로알킬을 형성할 수 있다. 구체적인 예로서, -NR^cR^c는 -NH₂, -NH-알킬, N-피롤리디닐 및 N-모르폴리닐을 포함하는 것으로 한다. 또 다른 구체적인 예로서, 치환된 알킬은 -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알킬렌-사이클로헤테로알킬, -알킬렌-C(0)OR^b, -알킬렌-C(0)NR^bR^b 및 -CH₂-CH₂-C(0)-CH₃을 포함하는 것으로 한다. 하나 이상의 치환체 그룹은, 이들이 결합되는 원자들과 함께, 사이클로알킬 및 사이클로헤테로알킬을 포함하는 사이클릭 환을 형성할 수 있다.

유사하게는, 명시된 그룹 또는 라디칼에서 불포화 탄소원자를 치환하는데 유용한 치환체 그룹은 -R^a, 할로, -O^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^cR^c, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N0₂, -N₃, -S(0)₂R^b, -S(0)₂0^-, -S(0)₂OR^b, -OS(0)₂R^b, -OS(0)₂0^-, -OS(0)₂OR^b, -P(0)(0^-)₂, -P(0)(OR^b)(0^-), -P(0)(OR^b)(OR^b), -C(0)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(0)0^-, -C(0)OR^b, -C(S)OR^b, -C(0)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(0)R^b, -OC(S)R^b, -OC(0)0^-, -OC(0)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(0)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(0)0^-, -NR^bC(0)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(0)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b 및 -NR^bC(NR^b)NR^cR^c를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서, R^a, R^b 및 R^c는 위에 정의된 바와 같다.

헤테로알킬 및 사이클로헤테로알킬 그룹에서 질소원자를 치환하는데 유용한 치환체 그룹은 -R^a, -O^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^cR^c, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -NO, -N0₂, -S(0)₂R^b, -S(0)₂0^-, -S(0)₂OR^b, -OS(0)₂R^b, -OS(0)₂0^-, -OS(0)₂OR^b, -P(0)(0^-)₂, -P(0)(OR^b)(0^-), -P(0)(OR^b)(OR^b), -C(0)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(0)OR^b, -C(S)OR^b, -C(0)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(0)R^b, -OC(S)R^b, -OC(0)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(0)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(0)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(0)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b 및 -NR^bC(NR^b)NR^cR^c를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서, R^a, R^b 및 R^c는 위에 정의된 바와 같다.

다른 명시된 그룹 또는 원자들을 치환하는데 유용한 상기 목록으로부터의 치환체 그룹은 당업계의 숙련가들에게 자명할 것이다.

용어 "치환된"은 구체적으로 당업계에 통상적인 하나 이상의 치환을 구상하며 이에 대해 허용된다. 그러나, 치환체는 화합물의 유용한 특징에 불리하게 영향을 미치지 않거나 이의 작용을 불리하게 방해하지 않도록 선택되어야 하는 것으로 당업계의 숙련가들에 의해 일반적으로 이해된다. 적합한 치환체는, 예를 들면, 할로겐 그룹, 퍼플루오로알킬 그룹, 퍼플루오로알콕시 그룹, 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 하이드록시 그룹, 옥소 그룹, 머캅토 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시 그룹, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시 그룹, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 그룹, 아릴알콕시 또는 헤테로아릴알콕시 그룹, 아미노 그룹, 알킬- 및 디알킬아미노 그룹, 카바모일 그룹, 알킬카보닐 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 알킬아미노카보닐 그룹, 디알킬아미노 카보닐 그룹, 아릴카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아릴설포닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 시아노 그룹, C₁-C₆ 알킬티오 그룹, 아릴티오 그룹, 니트로 그룹, 케토 그룹, 아실 그룹, 보로네이트 또는 보로닐 그룹, 포스페이트 또는 포스포닐 그룹, 설파닐 그룹, 설포닐 그룹, 설피닐 그룹, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. "치환된 아릴알킬"과 같은 치환된 조합의 경우에, 아릴 또는 알킬 그룹 중의 어느 하나가 치환될 수 있거나, 아릴과 알킬 그룹 둘 다가 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 게다가, 몇몇 경우에, 당업계의 숙련가들에게 공지된 바와 같이 적합한 치환체를 조합하여 하나 이상의 환을 형성할 수 있다.

용어 "임의로 치환된"은 치환체 그룹의 존재 또는 부재를 나타낸다. 예를 들면, 임의로 치환된 알킬은 치환되지 않은 알킬과 치환된 알킬 둘 다를 포함한다. 명시된 그룹을 치환하는데 사용되는 치환체는, 전형적으로 위에 명시된 다양한 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 그룹으로 추가로 치환될 수 있다.

"담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 나타낸다.

용어 "아미노산"은 아미노 그룹(NH₂), 카복실산 그룹(COOH), 및 각종 측쇄 그룹을 함유하는 유기 화합물을 나타낸다. 예를 들면, 폴리펩타이드에 자연적으로 혼입되는 22개의 아미노산(a.k.a. 천연 아미노산 또는 자연 발생 아미노산)은 화학식 NH₂CHRCOOH를 가지며, 여기서, R은 수소를 포함하는 모이어티, 임의로 치환된 탄화수소 모이어티 등이다. 특정 아미노산은 L 및 D 아미노산으로 명시된 두 개의 입체이성체를 갖는 것으로 일반적으로 공지되어 있다. 본원에 언급된 바와 같은 아미노산은 L 이성체, D 이성체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 추가로, L, D, 또는 혼합 아미노산 중의 어느 것이라도 이들의 구조에 추가의 입체이성체성 중심(들)을 추가로 함유할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "펩티딜 그룹"은 아미노산(들)의 NH₂ 및/또는 OH 그룹으로부터의 수소원자의 제거에 의해 하나 이상의 아미노산(들)으로부터 유도된 유기 모이어티를 나타낸다. 펩티딜 그룹이 단일 아미노산으로부터 유도되는 경우, 이것은 모노펩티딜 그룹이다. 펩티딜 그룹이 다수의 아미노산의 분자로부터 유도되는 경우, 이것은 멀티펩티딜 그룹, 예를 들면, 디펩티딜 또는 트리펩티딜이다. 멀티펩티딜 그룹에서의 아미노산은 아미드 결합(들)을 통해 서로 결합된다.

"속방출(immediate-release)" 또는 "즉시-방출(instant-release)"이란, 활성제의 약 75% 이상이 투여한지 2시간 이내, 특히 투여한지 1시간 이내에 방출되는 통상의 또는 비-변형 방출을 의미한다.

"서방형"이란, 활성제의 방출이 시간에 걸쳐 제어되거나 변형되는 투여형을 의미한다. 서방출은, 예를 들면, 특정 시간에서의 연장(extended)-, 제어(controlled)-, 지연(delayed)-, 시한(timed)- 또는 펄스(pulsed)-방출을 의미할 수 있다. 또는, 제어 방출은 활성제의 방출이, 예를 들면, 적어도 수 시간에 걸쳐 속방출 투여형에서보다 더 오랫동안 연장됨을 의미할 수 있다.

"유효량" 또는 "치료학적 유효량"이란, 시알산 결핍증과 관련된 것과 같은 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여되는 경우, 질환에 대해 이러한 치료를 수행하기에 충분한 당해 화합물의 양을 의미한다. "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 활성제, 질환 및 이의 중증도, 치료하고자 하는 환자의 연령, 체중 및 기타의 상태에 따라 변할 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료"는 임상 결과를 포함한 유익한 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 방법을 나타낸다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 다음중 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 질환으로부터 야기되는 하나 이상의 증상들의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 질환의 정도 감소, 질환의 안정화(예를 들면, 질환의 악화를 예방 또는 지연), 질환의 진행을 지연 또는 늦춤, 질환 상태 개선, 시알산의 생산 증가, 시알릴화(sialylation) 전구체 CMP-시알산(예를 들면, 시알산의 세포내 생산 증가) 및 근육 및 기타 단백질에서의 시알릴화 수준의 복원, 질환을 치료하는데 요구되는 하나 이상의 기타 약물의 용량 감소 및/또는 삶의 질 증가. 본원에 기재된 화합물 또는 조성물로 환자를 "치료하는" 것은 질환 또는 상태의 복귀를 억제 또는 야기하기 위하여 개체를 관리하는 것을 포함한다.

"예방" 또는 "예방하는 치료" "또는 예방적 치료"는 증상 및/또는 이들의 잠재적 원인의 발생을 방지하는 것을 나타내며, 예를 들면, 질환 또는 상태가 발병하기 쉬운 환자에서의 질환 또는 상태의 예방(예를 들면, 보다 높은 위험에서, 유전적 경향, 환경 인자, 미리 조치된 질환 또는 장애 등의 결과로서)을 나타낸다. 예방은, 근육에서의 만성 질환 변화가 비가역적이고 동물 모델 데이터에서 예방에 있어서의 치료 이점을 시사하는 HIBM 근병증을 포함한다.

용어 "환자"는 동물, 예를 들면, 포유동물을 나타내며, 사람, 소, 말, 고양이, 개, 설치류 또는 영장류를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 환자는 사람이다.

화합물의 양태

하나의 측면에서, 본 발명은, 환자에게 투여시, 적어도 부분적으로, 시알산으로 전환되는 시알산 유사체에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다;

화학식 I

위의 화학식 I에서,

로부터 선택된 모이어티이고;

R¹은 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 및 (g)로부터 선택된 모이어티; 또는 뉴클레오시드 포스페이트 모이어티이고;

X는 산소 또는 황이고;

R^10a는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;

X^a는 임의로 치환된 알킬렌이고;

m은 1 또는 2이고;

Z는 수소, 저급 알킬, 아미드 그룹, 락탐 그룹, 에스테르 그룹, 락톤 그룹, 우레아 그룹, 사이클릭 우레아 그룹, 카보네이트 그룹, 사이클릭 카보네이트 그룹, 카바메이트 그룹, 사이클릭 카바메이트 그룹, 또는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)로부터 선택되는 모이어티이고;

R⁵는 수소, G⁺, 임의로 치환된 알킬, 또는 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 및 (g)로부터 선택되는 모이어티이고;

G⁺는 하전된 유기 아민 모이어티이거나; 또는

OR³과 OR⁶은 함께, 화학식 Ia의 락톤 구조를 형성하고:

화학식 Ia

단,

(b) OR³과 OR⁶이 함께, 화학식 Ia의 락톤 구조를 형성하지 않거나, R⁵가 (f)가 아니라면, R^3a는 임의로 치환된 알킬이 아니다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I은 화학식 II로 나타내어지고, 화학식 II는 화학식 IIa로 나타내어진다.

[화학식 II]

[화학식 IIa]

위의 화학식 II 및 화학식 IIa에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 위에 정의된 바와 동일하다.

화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R⁵는 수소, Y⁺, 임의로 치환된 알킬, 또는 화학식 (g)이다.

화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R², R³ 및 R⁴ 중의 적어도 하나는 수소이다. 화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R², R³ 및 R⁴ 중의 적어도 두 개는 수소이다. 화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R², R³ 및 R⁴는 수소이다.

화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R⁶은 수소이다.

화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, m은 1이고; R^8a는 수소이고; R^9a는 수소 또는 저급 알킬이다.

화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R¹은 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f); 또는 뉴클레오시드 포스페이트 모이어티로부터 선택되고; R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 수소이다.

화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R¹은 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f); 또는 뉴클레오시드 포스페이트 모이어티로부터 선택되고; R², R³, R⁴ 및 R⁶은 수소이고; R⁵는 임의로 치환된 알킬, 또는 화학식 (g)이다.

화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R¹은 화학식 (a)이고; L¹ 및 L² 중의 적어도 하나는 -0-이다. 하나의 양태에서, R⁵는 수소 또는 화학식 (g)이다. 또 다른 양태에서, Z는 수소, 저급 알킬 또는 화학식 (a)이다. 또 다른 양태에서, L¹ 및 L²는 -0-이다. 또 다른 양태에서, R^1a 및 R^2a는, 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다. 또 다른 양태에서, R², R³, R⁴ 및 R⁶은 수소이다.

화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R¹은 화학식 (a)이고; X는 산소 또는 황이고; L¹ 및 L²는 -0-이고; R^1a 및 R^2a는, 독립적으로, 수소, 저급 알킬 또는 아릴이고; R², R³, R⁴ 및 R⁶은 수소이고; R⁵는 수소 또는 화학식 (g)이고; Z는 수소, 저급 알킬 또는 화학식 (a)이다.

화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R¹은 화학식 (b) 또는 (c)이고; L¹은 -0-이다. 하나의 양태에서, R⁵는 수소 또는 화학식 (g)이다. 또 다른 양태에서, Z는 수소, 저급 알킬, 또는 화학식 (b) 또는 (c)이다. 또 다른 양태에서, R^1a는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다. 또 다른 양태에서, R², R³, R⁴ 및 R⁶은 수소이다.

화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R¹은 화학식 (b) 또는 (c)이고; L¹은 -0-이고; R^1a는 수소, 저급 알킬 또는 아릴이고; R², R³, R⁴ 및 R⁶은 수소이고; R⁵는 수소 또는 화학식 (g)이고; Z는 수소, 저급 알킬, 또는 화학식 (b) 또는 (c)이다.

화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R¹은 화학식 (f)이고; R^3a는, 이들이 부착된 카복실 모이어티와 함께, 모노펩티딜 또는 디펩티딜 그룹을 형성하고; 모노펩티딜 또는 디펩티딜 그룹은 자연 발생 아미노산, 비-자연 발생 아미노산 또는 이들의 배합물로부터 유도된다. 하나의 양태에서, R^3a의 모노펩티딜 또는 디펩티딜 그룹은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로부터 유도된다.

화학식 (f)의 하나의 양태에서, 모노펩티딜 그룹은 화학식 (d) 및 (e)로 나타낼 수 있다:

여기서, R^4a는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카보사이클릴, OR, NR₂ 또는 SR이고; 각각의 R, R^7a, R^5a 및 R^6a는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나; 또는, R^4a와 NR^5aR^6a은, 이들이 부착된 탄소원자와 함께, 또는 R^5a와 R^6a는, 이들이 부착된 질소원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자(들)를 임의로 함유하는 임의로 치환된 4원 내지 7원의 아자사이클릭 환을 형성하고; L³은 임의로 치환된 알킬렌이다.

화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R¹은 화학식 (d) 또는 (e)이고; R^4a는 수소, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, OR, NR₂ 또는 SR이고; R, R^7a, R^5a 및 R^6a는, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고; L³은 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬렌이고; 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, 알콕시, 아미노, N-알킬 아미노, N,N-디알킬아미노, =0, 아실, 카복실, 카복실 에스테르, 아미드, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 카보사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, R⁵는 수소 또는 화학식 (g)이다. 또 다른 양태에서, Z는 수소, 저급 알킬, 또는 화학식 (d) 또는 (e)이다. 또 다른 양태에서, R², R³, R⁴ 및 R⁶은 수소이다.

화학식 (f)의 하나의 양태에서, 디펩티딜 그룹은 화학식 (h) 또는 (i)로 나타낼 수 있다:

여기서, R^4a 및 R^5a는 위에 정의한 바와 동일하고; R^12a는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카보사이클릴, =0, OR, NR₂ 또는 SR이고; R^13a 및 R^14a는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나; 또는, R^12a와 NR^13aR^14a는, 이들이 부착된 탄소원자와 함께, 또는 R^13a와 R^14a는, 이들이 부착된 질소원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자(들)를 임의로 함유하는 임의로 치환된 4원 내지 7원의 아자사이클릭 환을 형성하고; R^15a 및 R^16a는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고; L⁴ 및 L⁵는, 독립적으로, 임의로 치환된 알킬렌이다. 하나의 양태에서, R⁵는 수소 또는 화학식 (g)이다. 또 다른 양태에서, Z는 수소, 저급 알킬, 또는 화학식 (f)이다. 또 다른 양태에서, R², R³, R⁴ 및 R⁶은 수소이다.

화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁶은 수소이고; R⁵는 G⁺이다. 하나의 양태에서, G는 콜린, 디올아민, 디에틸아민, t-부틸 아민 및 에탄올아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁶은 수소이고; R⁵는 임의로 치환된 알킬, 또는 화학식 (g)이다. 하나의 양태에서, R⁵는 저급 알킬 또는 화학식 (g)이고; m은 1이고; R^8a는 수소이고; R^9a는 수소 또는 저급 알킬이고; Z는 아미드 그룹, 락탐 그룹, 에스테르 그룹, 락톤 그룹, 우레아 그룹, 사이클릭 우레아 그룹, 카보네이트 그룹, 사이클릭 카보네이트 그룹, 카바메이트 그룹 또는 사이클릭 카바메이트 그룹이다.

화학식 I 또는 II의 하나의 양태에서, R¹은 뉴클레오시드 포스페이트 모이어티이고; R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 수소이다. 하나의 양태에서, 뉴클레오시드 포스페이트 모이어티는 아데노신 모노포스페이트(AMP) 모이어티 또는 아데노신 트리포스페이트(ATP) 모이어티이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:

[화학식 III]

위의 화학식 III에서,

R^1b, R^2b, R^3b, R^4b 및 R^5b는, 독립적으로, OH, -0-C(0)-Y 또는 -O-(CHR)_n-O-C(O)-Y이고; 단, R^1b, R^2b, R^3b, 및 R^4b 및 R^5b 중의 적어도 하나는 OH가 아니며;

n은 1 또는 2이고;

R^b는 수소 또는 저급 알킬이고;

각각의 -0-C(0)-Y는, 독립적으로, 펩티딜 모이어티이고;

화학식 III에서 하나 이상의 -0-C(0)-Y의 존재는 R^1b, R^2b, R^3b, R^4b 및 R^5b가 OH인 화학식 III의 화합물의 흡수(uptake)에 비해 펩타이드 운반체 1(PepTl)에 의한 이의 화합물의 흡수를 증가시킨다.

하나의 양태에서, 화학식 III은 화학식 IV로 나타내어진다:

[화학식 IV]

위의 화학식 IV에서,

R^1b, R^2b, R^3b, R^4b 및 R^5b는 위에 정의된 바와 동일하다.

화학식 III 또는 IV의 하나의 양태에서, R^2b, R^3b 및 R^4b는 OH이다.

화학식 III 또는 IV의 하나의 양태에서, R^1b는 -0-C(0)-Y이고, R^5b는 OH이다.

화학식 III 또는 IV의 하나의 양태에서, R^1b는 -0-C(0)-Y이고; R^5b는 -0-(CHR)_n-0-C(0)-Y이다.

화학식 III 또는 IV의 하나의 양태에서, 펩티딜 모이어티는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로부터 유도된 모노펩티딜 모이어티이다. 또 다른 양태에서, 모노펩티딜 모이어티는 아스파르트산, 리신, 프롤린 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로부터 유도된다.

화학식 III 또는 IV의 하나의 양태에서, 펩티딜 모이어티는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 두 개의 아미노산으로부터 유도된 디펩티딜 모이어티이다. 또 다른 양태에서, 디펩티딜 모이어티는 (1) 아스파르트산과 알라닌, 또는 (2) 글루탐산과 알라닌으로부터 유도된다.

화학식 III 또는 IV의 하나의 양태에서, n은 1이고; R^b는 수소이다.

화학식 I의 하나의 양태에서, 화합물은 화학식 Ia로 나타내어진다:

화학식 Ia

위의 화학식 Ia에서,

R¹, R² 및 R⁴는 수소이고; R⁶은 화학식 (d), (e) 또는 (f)이다.

화학식 Ia의 하나의 양태에서, R⁶은 화학식 (f)이고; R^3a는 C₁-C₁₂ 알킬이다.

화학식 Ia의 하나의 양태에서, R⁶은 화학식 (f)이고; R^3a는, 이들이 부착된 카복실 모이어티와 함께, 모노펩티딜 또는 디펩티딜 그룹을 형성한다.

화학식 Ia의 하나의 양태에서, 모노펩티딜 또는 디펩티딜 그룹은 자연 발생 아미노산, 비-자연 발생 아미노산 또는 이들의 조합으로부터 유도된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I은 화학식 V로 나타내어진다:

[화학식 V]

위의 화학식 V에서,

R^1a는 화학식 (f)이고, R^3a는, 이들이 부착된 카복실 모이어티와 함께, 모노펩티딜 또는 디펩티딜 그룹을 형성하고; R^5a는 화학식 (f)이고, R^3a는 임의로 치환된 알킬이다.

화학식 V의 하나의 양태에서, R^3a는, 이들이 부착된 카복실 모이어티와 함께, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로부터 유도되는 모노펩티딜 그룹을 형성한다. 하나의 양태에서, 모노펩티딜 그룹은 아스파르트산, 리신, 프롤린 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로부터 유도된다.

화학식 V의 하나의 양태에서, R^3a는, 이들이 부착된 카복실 모이어티와 함께, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 두 개의 아미노산으로부터 유도되는 디펩티딜 그룹을 형성한다. 하나의 양태에서, 디펩티딜 그룹은 (1) 아스파르트산과 알라닌, 또는 (2) 글루탐산과 알라닌으로부터 선택된 두 개의 아미노산으로부터 유도된다.

화학식 V의 하나의 양태에서, R^1a는 화학식 (f)이고, R^3a는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이다.

화학식 V의 하나의 양태에서, R^1a는 화학식 (f)이고, R^3a는 알콕시, 하이드록실, 아미노, N-알킬 아미노, N-디알킬 아미노, 할로, 니트로, 시아노, -C(0)-R', -C(0)-NH2, -C(0)-NHR', -C(O)-NR'R', -C(0)-OH, -C(0)-OR'로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이거나; 두 개의 치환체는, 이들이 부착된 원자들과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)를 함유하는 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기서, 각각의 R'는, 독립적으로, 임의로 치환된 알킬이다.

몇몇 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:

본 발명의 화합물의 유용성의 양태

본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 시알산 결핍증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 시알산 결핍증의 치료에 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하며; 여기서, 투여시, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 치료학적 유효량의 시알산을 약 4시간 이상 동안 연속적으로 제공한다.

하나의 양태에서, 시알산 결핍증은 시알산 결핍과 관련된 근병증이다. 하나의 양태에서, 시알산 결핍과 관련된 근병증은 유전성 봉입체 근병증(HIBM), 노나카 근병증 및/또는 변연성 공포를 동반하는 원위 근병증(DMRV)이다.

또 다른 양태에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 시알산을 약 1시간 내지 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간 또는 약 24시간 동안 연속해서 제공할 수 있다.

하나의 양태에서, 치료학적 유효량은 환자에게 투여되는 양을 나타낸다. 또 다른 양태에서, 치료학적 유효량은 개체의 혈류로 전달되는 양을 나타낸다. 또 다른 양태에서, 치료학적 유효량은 개체의 근육 조직으로 전달되는 양을 나타낸다. 본 발명의 화합물은, 투여시, 생체내에서 시알산으로 전환된다. 즉, 본 발명의 화합물은, 투여시, 시알산 경로의 하나 이상의 화합물 또는 이의 유도체(시알산 자체를 포함함)로 대사된다.

하나의 양태에서, 본 발명의 방법은 시알산 경로의 하나 이상의 화합물 또는 이의 유도체(시알산 자체를 포함함)를 약 0.2 내지 약 40㎍/mL 또는 약 2 내지 약 40㎍/mL의 C_max로 환자의 혈류로 전달할 수 있다. 또 다른 양태에서, 치료학적 유효량은 약 5 내지 약 40㎍/mL의 C_max를 갖는 시알산 경로의 하나 이상의 화합물 또는 이의 유도체(시알산 자체를 포함함)를 나타낸다.

하나의 양태에서, 본 발명의 방법은 시알산 경로의 하나 이상의 화합물 또는 이의 유도체(시알산 자체를 포함함)를 약 0.1 내지 약 20㎍/mL의 최저 혈중 농도(trough level)로 환자의 혈류로 전달할 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 시알산 경로의 하나 이상의 화합물 또는 이의 유도체(시알산 자체를 포함함)를 약 0.1 - 15㎍/mL, 0.1 - 10㎍/mL, 0.1 - 5㎍/mL, 0.5 - 20㎍/mL, 0.5 - 15㎍/mL, 0.5 - 10㎍/mL, 0.5 - 5㎍/mL, 1 - 20㎍/mL, 1 - 15㎍/mL, 1 - 10㎍/mL 또는 1 - 5㎍/mL 중의 어느 하나 또는 약 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15㎍/mL 중의 어느 하나의 최저 혈중 농도로 치료를 필요로 하는 환자에게 전달할 수 있다.

하나의 양태에서, 환자에게는 약 0.1 내지 40g/일, 0.2 내지 20g/일, 0.5 내지 10g/일, 0.5 내지 5g/일, 또는 0.5 내지 4g/일의 하나 이상의 본 발명의 화합물이 투여된다. 하나의 양태에서, 환자에게는 약 0.2g/일 내지 5g/일, 0.3g/일 내지 4g/일, 또는 0.5g/일 내지 3g/일의 하나 이상의 본 발명의 화합물이 투여된다.

또 다른 양태에서, 환자에게는 약 0.01-500mg/kg, 0.05-300mg/kg, 0.1-150mg/kg, 0.5-100mg/kg, 또는 1-50mg/kg의 하나 이상의 본 발명의 화합물이 투여된다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 약 1mg/kg 내지 40mg/kg, 1.5mg/kg 내지 35mg/kg, 또는 2mg/kg 내지 30mg/kg의 시알산 경로의 하나 이상의 화합물 또는 이의 유도체(시알산 자체를 포함함)를 이를 필요로 하는 환자에게 전달할 수 있다.

조성물 및 투여 경로의 양태

본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 하나의 양태에서, 이러한 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 그후, 약제학적 조성물은, 경우에 따라, 통상의 약제학적으로 허용되는 비독성 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 직장 또는 국소 투여할 수 있다. 단일 투여형을 생산하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은, 치료되는 포유동물 숙주 및 특정 투여 모드에 따라 변한다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온영동 장치와 같은 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 비경구라는 용어는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 약물의 제형은, 예를 들면, 문헌[참조: Hoover, John E., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mack Publishing Co., Easton, Pa.; 1975]에 논의되어 있다. 약물 제형의 또 다른 예는 문헌[참조: Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]에서 찾아볼 수 있다.

주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용제의 제조에서 사용된다. 디메틸 아세트아미드, 이온성 및 비이온성 세제를 포함한 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다. 위에 논의된 바와 같은 용매와 습윤제와의 혼합물이 또한 유용하다.

약물의 직장 투여용 좌제는 약물을 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 코코아 버터, 합성 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 지방산 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다.

경구 투여용 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함할 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 본 발명의 화합물은 대개는 제시된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 보조제와 배합된다. 경구로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물을 락토즈, 수크로즈, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로즈 에스테르, 셀룰로즈 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합한 다음, 통상의 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화할 수 있다. 이러한 캡슐제 또는 정제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 중의 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있는 바와 같이 제어-방출 제형을 함유할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 나트륨 시트레이트, 마그네슘 또는 칼슘 카보네이트 또는 비카보네이트와 같은 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용제피로 제조될 수 있다.

치료학적 목적을 위해, 비경구 투여용 제형은 수성 또는 비수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제형에서의 사용을 위해 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 갖는 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 호마유, 벤질 알콜, 염화나트륨 및/또는 각종 완충제에 용해시킬 수 있다. 또 다른 보조제 및 투여 모드가 약제 분야에 널리 광범위하게 공지되어 있다.

경구 투여용 액체 투여형은 물과 같이 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 유화제, 용제, 현탁제, 시럽제 및 일릭서제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 및 감미제, 방향제 및 향미제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물을 항암제와 조합하여 사용하는 투여 섭생은 환자의 타입, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료하고자 하는 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르를 포함한 각종 인자에 따라 선택된다. 이러한 인자들의 고려는 병용 요법을 필요로 하는 개인에게 제공되는 치료학적 유효 투여량을 결정하고자 하는 목적으로 통상의 숙련가의 이해 범위 내에 있다.

전신 투여는 또한 좌제, 경피 패치, 경점막 전달 및 비내 투여의 사용과 같은 비교적 비침습적인 방법을 포함할 수 있다. 경구 투여가 또한 본 발명의 화합물에 적합하다. 적합한 형태는 당업계에서 이해되는 바와 같이 시럽제, 캡슐제, 정제를 포함한다.

투여량 수준은 상태의 본질, 약물 효능, 환자의 상태, 담당의의 판단, 및 투여 빈도 및 모드에 따라 좌우되며; 이러한 파라미터의 최적화는 당업계의 통상의 기술 수준 내에 있다.

하나의 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 서방형 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 화합물의 방출은 약 4시간 이상의 기간에 걸쳐 이루어진다. 또 다른 양태에서, 화합물의 방출은 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간 또는 약 24시간의 기간에 걸쳐 이루어진다.

또 다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 서방형 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 화합물로부터의 약리학적 효과는 조성물의 투여시 약 4시간 이상 지속된다. 또 다른 양태에서, 화합물로부터의 약리학적 효과는 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간 또는 약 24시간 지속된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 서방형 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 조성물은, 투여시, 치료학적 유효량의 화합물을 약 4시간 이상 동안 제공한다. 또 다른 양태에서, 조성물은 치료학적 유효량의 화합물을 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간 또는 약 24시간 동안 제공한다.

상기한 서방형 약제학적 조성물 중의 어느 것의 하나의 양태에서, 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 하나 이상의 방출 속도 제어 중합체를 포함하는 매트릭스를 함유한다. 하나의 양태에서, 매트릭스는 코어 또는 코어 위의 층의 형태이다.

하나의 양태에서, 매트릭스는 a) 하나 이상의 수팽윤성 pH 비의존성 중합체, b) 하나 이상의 음이온성, pH-의존성, 겔-형성 공중합체, c) 하나 이상의 양이온성 중합체 및 d) 하나 이상의 하이드로콜로이드 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 중합체를 포함한다.

상기한 서방형 약제학적 조성물 중의 어느 것의 하나의 양태에서, 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 풀 층(pull layer)과 삼투성 푸쉬 층(push layer) 위에 배치된 방출 속도 제어 막을 함유하며; 여기서, 상기 방출 속도 제어 막은 풀 층에 바로 인접한 오리피스(orifice)를 갖는다. 하나의 양태에서, 상기 풀 층은 방출 속도 제어 중합체를 추가로 포함한다.

상기한 서방형 약제학적 조성물 중의 어느 것의 하나의 양태에서, 조성물은 하나 이상의 입자를 포함하며, 각각의 입자는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 활성 코어; 및 코어 상에 배치된 방출 속도 제어 중합체를 포함한다.

상기한 서방형 약제학적 조성물 중의 어느 것의 하나의 양태에서, 조성물은 하나 이상의 입자를 포함하며, 각각의 입자는 불활성 코어, 불활성 코어 위에 배치된 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 활성 층, 및 활성 층 위에 배치된 방출 속도 제어 중합체를 포함한다.

약물을 위한 각종 서방출 시스템이 또한 고안되었으며, 본 발명의 화합물에 적용될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,624,677호, 국제 특허 출원 제PCT/US2011/043910호 및 미국 특허 출원 제12/595,027호를 참조하며; 이들의 기재내용은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다.

제조 및 실시예

표준 과정 및 화학적 변형 및 관련 방법은 당업계의 숙련가에게 널리 공지되어 있으며, 이러한 방법 및 과정은, 예를 들면, 문헌[참조: Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, NY, 2002; Organic Reactions, vols. 1-83, John Wiley and Sons, New York, NY, 2006; March J. and Smith M., Advanced Organic Chemistry, 6th ed., John Wiley and Sons, New York, NY; and Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, New York, 1999]과 같은 표준 참고문헌에 기재되어 있다. 본원에 인용된 모든 교본 및 참고문헌은 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다.

관능성 그룹을 갖는 화합물을 사용한 반응은 보호될 수 있는 관능성 그룹을 갖는 화합물에서 수행될 수 있다. "보호된" 화합물 또는 유도체는 하나 이상의 반응 부위 또는 부위들 또는 관능성 그룹이 보호 그룹으로 차단되어 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 보호된 유도체는 본 발명의 화합물의 제조에 또는 자체로 유용하며; 보호된 유도체는 생물학적으로 활성인 제제일 수 있다. 적합한 보호 그룹을 열거하고 있는 포괄적인 교본의 예는 문헌[참조: T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 찾아볼 수 있다.

제시된 화합물의 실시예의 합성은 다음 반응식 및 과정에 예시되어 있다. 실시예 화합물의 제조에 사용되는 일반적인 합성 반응식 및 관련 과정이 이하에 제공되어 있다.

반응식 1. 모노에스테르 프로드럭 1에 대한 합성 경로.

실시예 1. N-아세틸-B-뉴라민산 벤질 에스테르(1-2)의 제조.

500mL 동결건조 용기에서, 시알산(20.0g, 64.7mmol)을 HPLC 등급 수(100mL)에 용해시킨다. 그후, 실온에서, 생성된 산성 용액을 탄산세슘의 10% 수용액을 가하여 대략 pH 7.0(리트머스 종이)로 되도록 중화시킨다. 생성된 투명 용액을 플레이크상 건조 백색 분말이 수득될 때까지 1-2일 동안 동결건조기에서 동결시켜 둔다. 그후, 분말을 무수 DMF(160mL)에 용해시키고, 아르곤 가스 대기하에 배치하여 옅은색 현탁액을 제공한다(주로 가용성임). 그후, 이에 벤질 브로마이드를 실온에서 아르곤 벌룬하에 가하며(시린지를 통해 적가), 이때 용액은 투명해진다. 용액을 실온에서 밤새 교반하여 브롬화세슘의 백색 현탁액을 형성한다. 백색 고체(바람직하지 않은 생성물)를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 상당량의 DMF로 세척한다. 그후, DMF를 고진공하에 50℃를 초과하지 않는 욕 온도에서 제거하여 점성의 담황색 시럽을 수득한다. 과량의 벤질 브로마이드를 제거하기 위해, 시럽 잔류물을 디에틸 에테르와 헥산과의 혼합물(대략 2:1)을 사용하여 연마하고, 용매를 경사 여과하여 제거한다. 그후, 남은 시럽을 최소량의 이소프로판올에 용해시키고, 수 시간 동안 동결기에 둔다. 이때 침전물이 형성되며, 이를 부흐너 펀넬을 통해 여과하고, 수집하여 순수한 N-아세틸-β-뉴라민산 벤질 에스테르 10.95g을 백색 고체로서 수득한다. 디에틸 에테르를 모액에 소량으로 가하여 제2 로트의 생성물 벤질 에스테르(625mg.)의 결정화를 유도한다. 총 수율 = 10.95 (Crop 1) + 625mg. (crop 2) = 11.58g (52% 수율). LC/MS: (+) ESI: m/z = 400.1 [M+1]; 422.1 [M+ Na, 주 시그널); 체류 시간 = 2.53 min.

실시예 2. 5-아세틸아미노-6-[3-(2-벤질옥시카보닐아미노-3-메틸-부티릴옥시)-1,2-디하이드록시-프로필]-2,4-디하이드록시-테트라하이드로-피란-2-카복실산 벤질 에스테르(1-5)의 제조.

0℃에서 아르곤 하에 무수 디클로로메탄(12mL) 중의 카보벤질옥시-L-발린(1.35g, 5.37mmol)의 용액에, 1-클로로-N,N-2-트리메틸-1-프로페닐아민(848㎕, 6.34mmol)을 시린지를 통해 적가함으로써 가한다. 그후, 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하여 투명한 무색 용액을 수득한다. 그후, 이 용액에 무수 피리딘(8.0mL)에 미리 용해시킨 N-아세틸-β-뉴라민산 벤질 에스테르(1-2)를 적가를 통해 가한다. 용액은 즉시 황색으로 되며, 0℃에서 아르곤 대기하에 3시간 동안 둔다. 그후, 냉욕을 제거하고, 용액을 실온에서 밤새 유지시켜 탁한 현탁액을 수득한다. 용매를 욕 온도가 50℃를 초과하지 않도록 주의하여 고진공하에 제거하여 옅은 황색 오일을 수득한다. 미량의 피리딘을 제거하기 위해, 오일을 톨루엔으로 연마하고, 다시 고진공하에 증발시킨다. 남은 오일을 최소량의 디클로로메탄(DCM)에 용해시키고, 실리카겔 컬럼(Silicycle-FLH-R10030B-ISO80, 80g 카트리지)에 직접 부하하고, 플래쉬 크로마토그래피(이동상: DCM/메탄올 = 24분에 걸쳐 96/4 내지 88/12)로 정제한다. 가장 순수한 분획의 배합으로 996mg(32% 수율)의 순수한 (1-5)를 백색 고체로서 수득한다. LC/MS: (+) ESI: m/z = 633.2 [M+1]; 655.2 [M+Na, 주 시그널); 체류 시간 = 3.69 min.

실시예 3. 5-아세틸아미노-6-[3-(2-아미노-3-메틸-부티릴옥시)-1,2-디하이드록시-프로필]-2,4-디하이드록시-테트라하이드로-피란-2-카복실산(1)의 제조.

500mL 파르 진탕기에 Z-발린 보호된 벤질 에스테르(1-5)(2.50g, 3.96mmol)를 배치하고, 고체를 THF(22mL)와 에틸 아세테이트(10mL)와의 혼합물에 용해시킨다. 그후, 이에 10% 탄소상 팔라듐(2.0g)을 단일 로트로 가하고, 생성된 현탁액을 50psi에서 실온에서 밤새 수소화시킨다. 이때의 소량의 여과된 분취액의 LC/MS 결과, 출발 물질은 완전히 부재하고 목적하는 물질(M+1 = 409)이 존재하는 것으로 나타났다. 남은 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 THF로 세척한다. 용매를 증발시켜 옅은 황색 반고체를 남기며, 이를 이소프로판올로 연마시키면 회백색 고체가 수득된다. 고체를 부흐너 펀넬을 통한 여과에 의해 수집하여 본질적으로 순수한 프로드럭 에스테르 1 1.28g(80% 수율)을 수득한다. LC/MS: (+) ESI: m/z = 409.0 [M+1]; 체류 시간 = 0.40 min. 융점: 140 내지 145℃에서 분해. 외관: 회백색 고체. 분석 HPLC; 컬럼 = Phenomenex Luna HILIC(역상): 이동상: A= 물 중의 0.05% H₃PO₄, B= CH₃CN 중의 0.05% H₃PO₄: 구배: 20분에 걸쳐 5% A 내지 50% B, λ = 205nM; 체류 시간: 3.8분(단일 피크).

최종 순도 추정치: 96-97%(트리플루오로아세트산-D에서의 ¹H NMR 적분을 기준으로 함).

실시예 4. 사이노몰거스 원숭이에서의 시알산/프로드럭 단일 용량 PO 크로스오버 약물동력학 연구

시알산(API) 및 프로드럭(화합물 1 - 상기한 바와 같은 시알산의 발린 에스테르)의 단일 경구 용량 크로스오버 약물동력학 연구는 공복시킨 사이노몰거스 원숭이(n=3)에서 수행하였다. 당해 연구를 위해서는, 생체내 모델(in vivo model)의 GI 관이 Pep T1 운반체 시스템이 존재하도록 하기 위해 사람 대사와 어느 정도의 유사성을 갖는 것이 필수적이며, 이에 따라, 원숭이는 소화관에 사람과 동일한 운반체를 지니기 때문에 원숭이가 선택되었다.

선택된 100mg/kg 용량 수준은 완전한 독성 평가를 통과한 시알산의 투여량에 대해 공지된 것을 기준으로 하였으며, 개 및 랫트에서는 2,000mg/kg NOAEL까지 안전하다. 1일째에, 3마리 암컷 사이노몰거스 원숭이에게 100mg/kg 시알산(API)을 투여하고, 8일째에 동일한 3마리 사이노몰거스 원숭이에게 100mg/kg의 프로드럭을 투여하였다. 혈청은 다음 시점에서 수집하였다: 투여전, 그후 투여한지 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간 후. 뇨 샘플은 투여전 밤새 수집한 다음 투여후 0-4시간, 4-8시간, 8-12시간 및 12-24시간 간격으로 수집하였다. 도 2a의 데이터는 1일째 및 8일째의 혈청 시알산의 평균 흡수 값(n=3)을 도시한다. 프로드럭 최대 혈청 농도는 시알산 API(2시간)보다 더 이르다(1시간). 시알산 API에 대한 T_max(1.623㎍/mL)는 프로드럭(T_max = 0.857㎍/mL)보다 더 높은 반면, 약물 둘 다에 대한 흡수 정도는 유사하다. 도 2b 및 2c의 약물동력학 데이타는 1일째와 8일째의 시알산 농도의 그룹 평균을 도시한다.

실시예 5: 수컷 스프래규 도울리 랫트에서의 시알산 vs. 프로드럭의 단일 용량 약물동력학 연구

본 연구의 목적은 수컷 스프래규 도울리 랫트에서의 단일 경구 투여 후 시알산 및 프로드럭(락톤 2C6, 락톤 C6, 락톤 C3 및 락톤 C9)의 약물동력학 프로파일을 조사하는 것이었다. 프로드럭의 구조는 다음과 같다:

락톤 2C6: (1R,4R,5R,6R,7S)-6-아세트아미도-4[(R)-2-(헥사노일옥시)-1-하이드록시에틸]-7-하이드록시-2-옥소-3,9-디옥사비사이클로[3.3.1]노난-1-일 헥사노에이트:

락톤 C6: (1R,4R,5R,6R,7S)-6-아세트아미도-4[(R)-1,2-디하이드록시에틸]-7-하이드록시-2-옥소-3,9-디옥사비사이클로[3.3.1]노난-1-일 헥사노에이트:

락톤 C3: (1R,4R,5R,6R,7S)-6-아세트아미도-4[(R)-1,2-디하이드록시에틸]-7-하이드록시-2-옥소-3,9-디옥사비사이클로[3.3.1]노난-1-일 프로피오네이트:

락톤 C9: (1R,4R,5R,6R,7S)-6-아세트아미도-4[(R)-1,2-디하이드록시에틸]-7-하이드록시-2-옥소-3,9-디옥사비사이클로[3.3.1]노난-1-일 노나노에이트:

175mg/kg의 용량 수준으로 시알산 또는 프로드럭을 제공받은 열다섯(15) 마리의 수컷 스프래규 도울리 랫트를 5개의 처리 그룹(그룹 당 3마리 동물)에 할당하였다. 각 용량을 10mL/kg의 투여 용적으로 단일 경구 위관영양법 투여로서 제공하였다. NANA 및 프로드럭 분석을 위한 혈액 샘플을 투여전(-2일째) 및 투여 당일 투여한지 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간 후에 수집하였다. 데이터는 도 3a 내지 3d에 제공되어 있다.

2차 실험은 상이한 세트의 프로드럭(락톤 C9, 락톤 C12 및 락톤 C16)으로 수행하였다. 락톤 C12 및 락톤 C16은 다음의 구조를 갖는다:

락톤 C12: (1R,4R,5R,6R,7S)-6-아세트아미도-4[(R)-1,2-디하이드록시에틸]-7-하이드록시-2-옥소-3,9-디옥사비사이클로[3.3.1]노난-1-일 도데코노에이트:

락톤 C16: (1R,4R,5R,6R,7S)-6-아세트아미도-4[(R)-1,2-디하이드록시에틸]-7-하이드록시-2-옥소-3,9-디옥사비사이클로[3.3.1]노난-1-일 팔미테이트:

200mg/kg의 용량 수준으로 시알산 또는 프로드럭을 제공받은 열두(12) 마리의 수컷 스프래규 도울리 랫트를 4개의 처리 그룹(그룹 당 3마리 동물)에 할당하였다. 각 용량을 10mL/kg의 투여 용적으로 단일 경구 위관영양법 투여로서 제공하였다. NANA 및 프로드럭 분석을 위한 혈액 샘플을 투여전(-2일째) 및 투여 당일 투여한지 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간 후에 수집하였다. 데이터는 도 4a 내지 4d에 제공되어 있다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 연장된 PK 곡선은 지방산이 어떻게 시알산 락톤에 대한 제거(clearance)를 지연시키는지를 보여줌을 제시한다.

본원에 열거된 특허 및 공보들은 당업계의 일반적인 기술을 기재하며, 각각이 명확하게 개별적으로 참고로 인용되어 있음을 나타내는 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다. 언급된 인용과 본 명세서 사이에 충돌이 있는 경우, 명세서를 조절해야 한다. 본 출원의 양태들을 기술하는데 있어서, 명료성을 위해 특정 전문용어들이 사용된다. 그러나, 본 발명은 이렇게 선택된 특정 전문용어에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서의 어떠한 것도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 제시된 모든 실시예는 대표적인 것이며 비제한적이다. 상기한 양태들은, 상기 교시사항에 비추어 당업계의 숙련가들에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 수정 또는 변경될 수 있다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
화학식 I

위의 화학식 I에서,
R², R³, R⁴ 및 R⁶은, 독립적으로, 수소이거나, 또는 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 및 (g):

로부터 선택된 모이어티(moiety)이고;
R¹은 화학식 (a), (b), (c), (f) 및 (g)로부터 선택된 모이어티; 또는 뉴클레오시드 포스페이트 모이어티이고;
X는 산소 또는 황이고;
L¹ 및 L²는, 각각 독립적으로, 공유 결합, -0- 또는 -NR^10a-이고;
R^10a는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R^1a 및 R^2a는, 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -X^a-C(0)-0-R^11a 또는 -X^a-0-C(0)-0-R^11a이고;
X^a는 임의로 치환된 알킬렌이고;
각각의 R^11a는, 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 헤테로알킬이고;
R^3a는 임의로 치환된 알킬이거나; 또는, R^3a는, 이들이 부착된 카복실 모이어티와 함께, 모노펩티딜 또는 디펩티딜 그룹을 형성하고;
각각의 R^8a 및 R^9a는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
m은 1 또는 2이고;
Z는 수소, 저급 알킬, 아미드 그룹, 락탐 그룹, 에스테르 그룹, 락톤 그룹, 우레아 그룹, 사이클릭 우레아 그룹, 카보네이트 그룹, 사이클릭 카보네이트 그룹, 카바메이트 그룹, 사이클릭 카바메이트 그룹, 또는 화학식 (a), (b), (c) 및 (f)로부터 선택되는 모이어티이고;
R⁵는 수소, G⁺, 임의로 치환된 알킬, 또는 화학식 (a), (b), (c), (f) 및 (g)로부터 선택되는 모이어티이고;
G⁺는 하전된 유기 아민 모이어티이거나; 또는
OR³과 OR⁶은 함께, 화학식 Ia의 락톤 구조를 형성하고:
화학식 Ia

단,
(a) R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중의 적어도 하나는 H가 아니고;
(b) (1) OR³과 OR⁶이 함께, 화학식 Ia의 락톤 구조를 형성하지 않거나, (2) R⁵가 (f)가 아니라면, R^3a는 임의로 치환된 알킬이 아니다.
제1항에 있어서, 화학식 I이 화학식 II로 나타내어지고, 화학식 II가 화학식 IIa로 나타내어지는, 화합물.
화학식 II

화학식 IIa

위의 화학식 II 및 화학식 IIa에서,
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 제1항에서와 같이 정의된다.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁵가 수소, Y⁺, 임의로 치환된 알킬, 또는 화학식 (g)인, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R², R³ 및 R⁴ 중의 적어도 하나가 수소인, 화합물.
제4항에 있어서, R², R³ 및 R⁴ 중의 적어도 두 개가 수소인, 화합물.
제5항에 있어서, R², R³ 및 R⁴가 수소인, 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 수소인, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
m이 1이고;
R^8a가 수소이고;
R^9a가 수소 또는 저급 알킬인, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 화학식 (a), (b), (c) 및 (f)로부터 선택되거나; 뉴클레오시드 포스페이트 모이어티이고;
R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 수소인, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 화학식 (a), (b), (c) 및 (f)로부터 선택되거나; 뉴클레오시드 포스페이트 모이어티이고;
R², R³, R⁴ 및 R⁶이 수소이고;
R⁵가 임의로 치환된 알킬, 또는 화학식 (g)인, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 화학식 (a)이고; L¹ 및 L² 중의 적어도 하나가 -0-인, 화합물.
제11항에 있어서, R⁵가 수소 또는 화학식 (g)인, 화합물.
제12항에 있어서, Z가 수소, 저급 알킬, 또는 화학식 (a)인, 화합물.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L¹ 및 L²가 -0-인, 화합물.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R^1a 및 R^2a가, 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 아릴인, 화합물.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R², R³, R⁴ 및 R⁶이 수소인, 화합물.
제1항에 있어서,
R¹이 화학식 (a)이고;
X가 산소 또는 황이고;
L¹ 및 L²가 -0-이고;
R^1a 및 R^2a가, 독립적으로, 수소, 저급 알킬 또는 아릴이고;
R², R³, R⁴ 및 R⁶이 수소이고;
R⁵가 수소 또는 화학식 (g)이고;
Z가 수소, 저급 알킬 또는 화학식 (a)인, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 화학식 (b) 또는 (c)이고; L¹이 -0-인, 화합물.
제18항에 있어서, R⁵가 수소 또는 화학식 (g)인, 화합물.
제19항에 있어서, Z가 수소, 저급 알킬 또는 화학식 (b) 또는 (c)인, 화합물.
제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R^1a가 수소, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 아릴인, 화합물.
제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R², R³, R⁴ 및 R⁶이 수소인, 화합물.
제1항에 있어서,
R¹이 화학식 (b) 또는 (c)이고;
L¹이 -0-이고;
R^1a가 수소, 저급 알킬 또는 아릴이고;
R², R³, R⁴ 및 R⁶이 수소이고;
R⁵가 수소 또는 화학식 (g)이고;
Z가 수소, 저급 알킬, 또는 화학식 (b) 또는 (c)인, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 화학식 (f)이고;
R^3a가, 이들이 부착된 카복실 모이어티와 함께, 모노펩티딜 또는 디펩티딜 그룹을 형성하고;
모노펩티딜이 자연 발생 아미노산 또는 비-자연 발생 아미노산으로부터 유도되고;
디펩티딜 그룹이 자연 발생 아미노산, 비-자연 발생 아미노산 또는 이들의 배합물로부터 유도되는, 화합물.
제24항에 있어서, 상기 모노펩티딜 그룹이 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로부터 유도되는, 화합물.
제24항에 있어서, 상기 디펩티딜 그룹이 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로부터 유도되는, 화합물.
제24항에 있어서,
R¹이 화학식 (f)이고, 여기서, 상기 모노펩티딜 그룹이 화학식 (d) 또는 (e)로 나타내어지고;

R^4a가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카보사이클릴, OR, NR₂ 또는 SR이고;
각각의 R, R^7a, R^5a 및 R^6a가, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나; 또는, R^4a 및 NR^5aR^6a가, 이들이 부착된 탄소원자와 함께, 또는 R^5a와 R^6a가, 이들이 부착된 질소원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자(들)를 임의로 함유하는 임의로 치환된 4원 내지 7원의 아자사이클릭 환을 형성하고;
L³이 임의로 치환된 알킬렌인, 화합물.
제24항에 있어서,
R¹이 화학식 (d) 또는 (e)이고;
R^4a가 수소, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, OR, NR₂ 또는 SR이고;
R, R^7a, R^5a 및 R^6a가, 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
L³이 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬렌이고;
상기 임의의 치환체가 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, 알콕시, 아미노, N-알킬 아미노, N,N-디알킬아미노, =0, 아실, 카복실, 카복실 에스테르, 아미드, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 카보사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
제28항에 있어서, R⁵가 수소 또는 화학식 (g)인, 화합물.
제29항에 있어서, Z가 수소, 저급 알킬 또는 화학식 (d) 또는 (e)인, 화합물.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R², R³, R⁴ 및 R⁶이 수소인, 화합물.
제24항에 있어서,
R¹이 화학식 (f)이고, 여기서, 상기 디펩티딜 그룹이 화학식 (h) 또는 (i)로 나타내어지고;

R^4a 및 R^5a가 제24항에서와 같이 정의되고;
R^12a가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카보사이클릴, =0, OR, NR₂ 또는 SR이고;
R^13a 및 R^14a가, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나; 또는, R^12a 및 NR^13aR^14a가, 이들이 부착된 탄소원자와 함께, 또는 R^13a와 R^14a가, 이들이 부착된 질소원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자(들)를 임의로 함유하는 임의로 치환된 4원 내지 7원의 아자사이클릭 환을 형성하고;
R^15a 및 R^16a가, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
L⁴ 및 L⁵가, 독립적으로, 임의로 치환된 알킬렌인, 화합물.
제32항에 있어서, R⁵가 수소 또는 화학식 (g)인, 화합물.
제33항에 있어서, Z가 수소, 저급 알킬 또는 화학식 (f)인, 화합물.
제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R², R³, R⁴ 및 R⁶이 수소인, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁶이 수소이고;
R⁵가 G⁺인, 화합물.
제36항에 있어서, G가 콜린, 디올아민, 디에틸아민, t-부틸 아민 및 에탄올아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁶이 수소이고;
R⁵가 임의로 치환된 알킬, 또는 화학식 (g)인, 화합물.
제38항에 있어서,
R⁵가 저급 알킬 또는 화학식 (g)이고;
m이 1이고;
R^8a가 수소이고;
R^9a가 수소 또는 저급 알킬이고;
Z가 아미드 그룹, 락탐 그룹, 에스테르 그룹, 락톤 그룹, 우레아 그룹, 사이클릭 우레아 그룹, 카보네이트 그룹, 사이클릭 카보네이트 그룹, 카바메이트 그룹 또는 사이클릭 카바메이트 그룹인, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 뉴클레오시드 포스페이트 모이어티이고;
R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 수소인, 화합물.
제40항에 있어서, 뉴클레오시드 포스페이트 모이어티가 아데노신 모노포스페이트(AMP) 모이어티 또는 아데노신 트리포스페이트(ATP) 모이어티인, 화합물.
화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
화학식 III

위의 화학식 III에서,
R^1b, R^2b, R^3b, R^4b 및 R^5b는, 독립적으로, OH, -0-C(0)-Y 또는 -0-(CHR^b)_n-0-C(0)-Y이고; 단, R^1b, R^2b, R^3b, 및 R^4b와 R^5b 중의 적어도 하나는 OH가 아니며;
n은 1 또는 2이고;
R^b는 수소 또는 저급 알킬이고;
각각의 -0-C(0)-Y는, 독립적으로, 펩티딜 모이어티이고;
화학식 III에서 하나 이상의 -0-C(0)-Y의 존재는 R^1b, R^2b, R^3b, R^4b 및 R^5b가 OH인 화학식 III의 화합물의 흡수(uptake)에 비해 펩타이드 운반체 1(PepTl)에 의한 화합물의 흡수를 증가시킨다.
제42항에 있어서, 화학식 III이 화학식 IV로 나타내어지는, 화합물.
화학식 IV

위의 화학식 IV에서,
R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제42항에서와 같이 정의된다.
제42항 또는 제43항에 있어서, R^2b, R^3b 및 R^4b가 OH인, 화합물.
제44항에 있어서, R^1b가 -0-C(0)-Y이고, R^5b가 OH인, 화합물.
제44항에 있어서, R^1b가 -0-C(0)-Y이고, R^5b가 -0-(CHR^b)_n-0-C(0)-Y인, 화합물.
제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티딜 모이어티가 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로부터 유도된 모노펩티딜 모이어티인, 화합물.
제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티딜 모이어티가 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 두 개의 아미노산으로부터 유도된 디펩티딜 모이어티인, 화합물.
제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이고; R^b가 수소인, 화합물.
제47항에 있어서, 상기 모노펩티딜 모이어티가 아스파르트산, 리신, 프롤린 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로부터 유도되는, 화합물.
제48항에 있어서, 상기 디펩티딜 모이어티가 (1) 아스파르트산과 알라닌, 또는 (2) 글루탐산과 알라닌으로부터 유도되는, 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 Ia로 나타내어지는, 화합물.
화학식 Ia

위의 화학식 Ia에서,
R¹, R² 및 R⁴는 수소이고;
R⁶은 화학식 (d), (e) 또는 (f)이다.
제52항에 있어서, R⁶이 화학식 (f)이고; R^3a가 C₁-C₁₂ 알킬인, 화합물.
제52항에 있어서, R⁶이 화학식 (f)이고; R^3a가, 이들이 부착된 카복실 모이어티와 함께, 모노펩티딜 또는 디펩티딜 그룹을 형성하는, 화합물.
제54항에 있어서, 상기 모노펩티딜 또는 디펩티딜 그룹이 자연 발생 아미노산, 비-자연 발생 아미노산 또는 이들의 배합물로부터 유도되는, 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 V로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
화학식 V

위의 화학식 V에서,
R^1a는 화학식 (f)이고, R^3a는, 이들이 부착된 카복실 모이어티와 함께, 모노펩티딜 또는 디펩티딜 그룹을 형성하고;
R^5a는 화학식 (f)이고, R^3a는 임의로 치환된 알킬이다.
제56항에 있어서, R^3a가, 이들이 부착된 카복실 모이어티와 함께, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로부터 유도된 모노펩티딜 그룹을 형성하는, 화합물.
제57항에 있어서, 상기 모노펩티딜 그룹이 아스파르트산, 리신, 프롤린 및 발린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산으로부터 유도되는, 화합물.
제56항에 있어서, R^3a가, 이들이 부착된 카복실 모이어티와 함께, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 두 개의 아미노산으로부터 유도된 디펩티딜 그룹을 형성하는, 화합물.
제57항에 있어서, 상기 디펩티딜 그룹이 (1) 아스파르트산과 알라닌, 또는 (2) 글루탐산과 알라닌으로부터 선택된 두 개의 아미노산으로부터 유도되는, 화합물.
제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R^3a가 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬인, 화합물.
제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R^3a가 알콕시, 하이드록실, 아미노, N-알킬 아미노, N-디알킬 아미노, 할로, 니트로, 시아노, -C(0)-R', -C(0)-NH2, -C(0)-NHR', -C(0)-NR'R', -C(0)-OH, -C(0)-OR'로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이거나; 또는 두 개의 치환체가, 이들이 부착된 원자들과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)를 함유하는 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기서, 각각의 R'가, 독립적으로, 임의로 치환된 알킬인, 화합물.
제1항에 있어서,

로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제63항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제63항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하고, 여기서, 상기 화합물의 방출은 약 4시간 이상의 기간에 걸쳐 이루어지는, 서방형 약제학적 조성물.
제1항 내지 제63항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하고, 여기서, 상기 화합물로부터의 약리학적 효과는 상기 조성물의 투여시 약 4시간 이상 지속되는, 서방형 약제학적 조성물.
제1항 내지 제63항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하고; 여기서, 상기 조성물은, 투여시, 치료학적 유효량의 화합물을 약 4시간 이상 동안 제공하는, 서방형 약제학적 조성물.
제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
제1항 내지 제63항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및
하나 이상의 방출 속도 제어 중합체
를 포함하는 매트릭스를 포함하는, 서방형 약제학적 조성물.
제68항에 있어서, 상기 매트릭스가 코어, 또는 코어 상의 층(layer over a core)의 형태인, 서방형 약제학적 조성물.
제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 방출 속도 제어 막을 포함하고, 상기 방출 속도 제어 막은,
제1항 내지 제63항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 풀 층(pull layer)과
삼투성 푸쉬 층(push layer)
위에 배치되며,
여기서, 상기 방출 속도 제어 막은 상기 풀 층에 바로 인접한 오리피스(orifice)를 갖는, 서방형 약제학적 조성물.
제68항에 있어서, 상기 풀 층이 방출 속도 제어 중합체를 추가로 포함하는, 서방형 약제학적 조성물.
제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 입자들을 포함하며, 각각의 입자들이
제1항 내지 제63항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 활성 코어; 및
상기 코어 위에 배치된 방출 속도 제어 중합체
를 포함하는, 서방형 약제학적 조성물.
제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 입자들을 포함하며, 각각의 입자들은
불활성 코어,
상기 불활성 코어 위에 배치된 제1항 내지 제63항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 활성 층; 및
상기 활성 층 위에 배치된 방출 속도 제어 중합체
를 포함하는, 서방형 약제학적 조성물.
유효량의 제1항 내지 제63항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하는, 시알산 결핍증의 치료를 필요로 하는 환자에서 시알산 결핍증을 치료하는 방법.
제1항 내지 제63항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하고; 투여시, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 치료학적 유효량의 시알산을 약 4시간 내지 약 24시간 동안 연속해서 제공하는, 시알산 결핍증의 치료를 필요로 하는 환자에서 시알산 결핍증을 치료하는 방법.
제74항 또는 제75항에 있어서, 상기 시알산 결핍증이 시알산 결핍과 관련된 근병증인, 방법.
제76항에 있어서, 상기 시알산 결핍과 관련된 근병증이 유전성 봉입체 근병증(HIBM), 노나카 근병증 및/또는 변연성 공포(rimmed vacuole)를 동반하는 원위 근병증(DMRV)인, 방법.