CN116143752A - 含有杂环烷基或环烷基的化合物及其医药用途 - Google Patents

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敖汪伟
徐斌
王辉
宋伟
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Abstract

本申请涉及含有杂环烷基或环烷基的化合物及其医药用途，化合物结构如式I所示。本申请具体涉及式I化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该化合物的药物组合物，及其医药用途。

Description

含有杂环烷基或环烷基的化合物及其医药用途
技术领域
本申请属于医药化学领域，涉及含有杂环烷基或环烷基的化合物。本申请具体涉及式I化合物、其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该化合物的药物组合物，及其医药用途。
背景技术
血液凝固是各种血浆蛋白、共因子和血小板协调激活的结果。这一级联反应被分成内源性(接触激活)途径、外源性(组织因子激活)途径和共同(凝血酶原和凝血酶的产生)途径。血液凝固过程中最重要的生理过程是激活组织因子。组织因子与因子VIIa形成复合物，催化激活因子十(FX)，活化的FXa进而裂解凝血酶原产生活化的凝血酶(FIIa)。活化的凝血酶(FIIa)作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，起到凝血作用。该外源性途径参与的酶数量少，见效快。内源性途径是机体固有的凝血途径，通过级联反应激活十二因子(FXIIa)、十一因子(FXIa)、九因子(FIXa)和八因子(FVIIIa)，进而激活十因子(FXa)和下游的中心凝血酶(FIIa)。凝血酶反过来又激活十一因子(FXIa)，产生放大效应，加速凝血。内源性途径参与凝血的酶较多，且全部来自血液，一般见效比较慢。
整个凝血过程中，FXa起到非常关键的作用。作为外源性和内源性凝血途径的下游共同调节因子，其拮抗剂被广泛用于各种血栓的预防和治疗。现有多种FXa的拮抗剂上市，因其显著疗效而占据了心血管药物市场。
许多针对FXIa的抗体、小分子及反义核苷酸也在动物或者是临床上证实了抑制FXIa可以有效地预防血栓形成。但是与现有的抗血栓药物(例如依诺肝素)相比，出血的风险大大降低。以上表明，FXIa与人类血栓性疾病密切联系，抑制FXIa具有显著的抗凝效果，但无明显的出血倾向，可以大大降低临床抗凝过程的出血风险。拜耳公司的反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides，ASO)BAY-2306001进入了临床二期研究，并取得良好效果，显示出FXIa作为新兴靶点的潜力(ArteriosclerThrombVasc Biol,2013,33(7)1670-1678)。
因此新型FXIa抑制剂的研究具有重要意义。
发明概述
本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003949997420000011
其中，
R1选自卤素、CN、OH、NH2、C1-12烷基、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基-O-或C3-12环烷基-O-，其中所述C1-12烷基、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基-O-或C3-12环烷基-O-任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2或卤素；
R2选自卤素、CN、OH、NH2、C1-12烷基、C1-12烷氧基、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2、C3-12环烷基或3-12元杂环烷基，其中所述C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基或3-12元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2或卤素；
n选自0、1、2、3或4；
R3选自卤素、CN、OH、NH2、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-12烷氧基、卤代C1-12烷氧基、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2、-NH(卤代C1-12烷基)、-N(卤代C1-12烷基)2、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或C1-12烷基C(O)-，其中所述C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或C1-12烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R4选自C1-12烷基、C1-12杂烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环烷基，其中所述C1-12烷基、C1-12杂烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C3-12环烷基或RaCONH-；
Ra选自C3-12环烷基或3-12元杂环烷基，其中所述C3-12环烷基或3-12元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、卤素、C1-12烷基或卤代C1-12烷基；
R5选自氢；
R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：C3-12环烷基或3-12元杂环烷基；
或者，R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的3-12元杂环烷基；
Rb选自氧代、OH、NH2、卤素、CN、C1-12烷基、C1-12烷氧基、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2、-OC(O)R、-NHC(O)R、-C(O)R、-CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-NHS(O)R或-NHS(O)2R，其中所述C1-12烷基、C1-12烷氧基、-NH(C1-12烷基)或-N(C1-12烷基)2任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2或卤素；
R选自OH、NH2、C1-12烷基-O-、-NHS(O)2(C1-12烷基)、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2、-NH-OH或-NH-O-C1-12烷基，其中所述C1-12烷基-O-、-NHS(O)2(C1-12烷基)、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2或-NH-O-C1-12烷基任选地被一个或多个以下基团取代：CN、OH、NH2或卤素；
所述C1-12烷基、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基-O-、C1-12烷基C(O)-、C1-12杂烷基、-NHS(O)2(C1-12烷基)、-NH-O-C1-12烷基、C3-12环烷基-O-、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐中，
R1选自C1-6烷基-O-或C3-6环烷基-O-，其中所述C1-6烷基-O-或C3-6环烷基-O-任选地被一个或多个选自以下基团取代：OH、NH2或卤素；
R2选自卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6杂环烷基；
n选自0、1、2、3或4；
R3选自CN、5-6元杂芳基或C1-6烷基C(O)-；其中所述5-6元杂芳基或C1-6烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：OH、NH2、卤素或卤代C1-6烷基；
R4选自C1-6烷基、C1-8杂烷基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-8杂烷基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素或RaCONH-；
Ra选自C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其中所述C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素或C1-6烷基；
R5选自氢；
R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：C3-12环烷基或3-12元杂环烷基；
或者，R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的3-12元杂环烷基；
Rb选自氧代、OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OC(O)R、-NHC(O)R或-C(O)R；
R选自OH、NH2、C1-6烷基-O-、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-OH或-NH-O-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基-O-、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-NH-O-C1-6烷基任选地被一个或多个以下基团取代：CN、OH、NH2或卤素。
在一些实施方案中，R1选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基-O-或C3-10环烷基-O-，其中所述C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C3-10环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2或卤素。
在一些实施方案中，R1选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-O-或C3-6环烷基-O-，其中所述C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C3-6环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2或卤素。
在一些实施方案中，R1选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-O-或C3-5环烷基-O-，其中所述C1-4烷基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C3-5环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、F、Cl或Br。
在一些实施方案中，R1选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷基-NH-、C1-3烷基-O-或C3-4环烷基-O-，其中所述C1-3烷基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、F、Cl或Br。
在一些实施方案中，R1选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、甲基、乙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基或环丙烷基-O-，其中所述甲基、乙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基或环丙烷基-O-任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、F、Cl或Br。
在一些实施方案中，R1选自C1-6烷基-O-或C3-6环烷基-O-，其中所述C1-6烷基-O-或C3-6环烷基-O-任选地被一个或多个选自以下基团取代：OH、NH2或卤素。
在一些实施方案中，R1选自C1-4烷基-O-或C3-5环烷基-O-，其中所述C1-4烷基-O-或C3-5环烷基-O-任选地被一个或多个选自以下基团取代：OH、NH2或卤素。
在一些实施方案中，R1选自C1-3烷基-O-或C3-4环烷基-O-，其中所述C1-3烷基-O-或C3-4环烷基-O-任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，R1选自CH3O-、环丙基-O-，其中所述CH3O-或环丙基-O-任选地被一个或多个氟或氯取代。
在一些实施方案中，R1选自CH3O-、环丙基-O-或CF3O-。在一些实施方案中，R1选自CH3O-。
在一些实施方案中，R2选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2或卤素。
在一些实施方案中，R2选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2或卤素。
在一些实施方案中，R2选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基或3-5元杂环烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基或3-5元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2或卤素。
在一些实施方案中，R2选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、C3-4环烷基或4-5元杂环烷基，其中所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、C3-4环烷基或4-5元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、F、Cl或Br。
在一些实施方案中，R2选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、C3-4环烷基或4-5元杂环烷基，其中所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、C3-4环烷基或4-5元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、F、Cl或Br。
在一些实施方案中，R2选自卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6杂环烷基。
在一些实施方案中，R2选自卤素、CN、C1-4烷基、C3-5环烷基或3-5杂环烷基。
在一些实施方案中，R2选自卤素、CN、C1-3烷基或C3-4环烷基。
在一些实施方案中，R2选自氟、氯或溴。
在一些实施方案中，R2选自氯。
在一些实施方案中，n选自0、1、2或3。
在一些实施方案中，n选自0、1或2。
在一些实施方案中，n选自1或2。
在一些实施方案中，n选自1。
在一些实施方案中，R3选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(卤代C1-6烷基)、-N(卤代C1-6烷基)2、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或C1-6烷基C(O)-，其中所述C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或C1-6烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(卤代C1-6烷基)、-N(卤代C1-6烷基)2、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或C1-6烷基C(O)-，其中所述C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或C1-6烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(卤代C1-6烷基)、-N(卤代C1-6烷基)2、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基或C1-6烷基C(O)-，其中所述C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯、5-6元杂芳基或C1-6烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(卤代C1-4烷基)、-N(卤代C1-4烷基)2、C3-5环烷基、3-5元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基或C1-4烷基C(O)-，其中所述C3-5环烷基、3-5元杂环烷基、苯、5-6元杂芳基或C1-4烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C1-3烷基或卤代C1-3烷基。
在一些实施方案中，R3选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NH(卤代C1-3烷基)、-N(卤代C1-3烷基)2、C3-4环烷基、4-5元杂环烷基、苯基、5元杂芳基或C1-3烷基C(O)-，其中所述C3-4环烷基、4-5元杂环烷基、苯、5元杂芳基或C1-3烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、F、Cl、Br、甲基或卤代甲基。
在一些实施方案中，R3选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、甲基、乙基、卤代甲基、甲氧基、乙氧基、卤代甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、卤代甲基氨基、二甲基氨基、卤代二甲基氨基、环丙烷基、环丁烷基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、或CH3C(O)-，其中所述环丁烷基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、或CH3C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、F、Cl、Br、甲基、-CF3或-CHF2。
在一些实施方案中，R3选自CN、5-6元杂芳基或C1-6烷基C(O)-，其中所述5-6元杂芳基或C1-6烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：OH、NH2、卤素或卤代C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3选自CN、5元杂芳基或C1-4烷基C(O)-；其中所述5元杂芳基或C1-4烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：OH、NH2、卤素或卤代C1-4烷基。
在一些实施方案中，R3选自CN、含有1-4个杂原子的5元杂芳基或C1-3烷基C(O)-；其中所述5元杂芳基或C1-3烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：卤素或卤代C1-4烷基。
在一些实施方案中，R3选自CN、含有1-4个N原子的5元杂芳基或C1-3烷基C(O)-；其中所述5元杂芳基或C1-3烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：卤素或卤代C1-3烷基。
在一些实施方案中，R3选自CN、三唑、四唑或CH3C(O)-；其中所述三唑或四唑任选地被一个或多个选自以下基团取代：氟、氯或任选地被一个或多个氟取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中，R3选自CN、三唑或CH3C(O)-；其中所述三唑任选地被一个或多个选自以下基团取代：氯或被一个或多个氟取代的甲基。
在一些实施方案中，R3选自CN、
Figure BDA0003949997420000041
或CH3C(O)-。在一些实施方案中，R3选自/>
Figure BDA0003949997420000042
在一些实施方案中，R4选自C1-6烷基、C1-8杂烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C3-10环烷基或RaCONH-。
在一些实施方案中，R4选自C1-6烷基、C1-8杂烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C3-8环烷基或RaCONH-。
在一些实施方案中，R4选自C1-4烷基、C1-6杂烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C3-6环烷基或RaCONH-。
在一些实施方案中，R4选自C1-3烷基、C1-4烷基-O-CH2-、苯基、5-6元杂芳基、C5-6环烷基或5-6元杂环烷基，其中所述C1-3烷基、C1-5杂烷基、苯基、5-6元杂芳基、C5-6环烷基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C3-5环烷基或RaCONH-。
在一些实施方案中，R4选自甲基、乙基、C1-2烷基-O-CH2-、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、环己烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其中所述甲基、乙基、C1-2烷基-O-CH2-、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、环己烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、F、Cl、Br、环丙烷基或RaCONH-。
在一些实施方案中，R4选自甲基、CH3OCH2-、苯基、吡唑基、吡啶基或四氢吡喃基，其中所述甲基、CH3OCH2-、苯基、吡唑基、吡啶基或四氢吡喃基任选地被一个或多个选自以下基团取代：F、Cl、环丙烷基或RaCONH-。
在一些实施方案中，R4选自C1-6烷基、C1-8杂烷基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-8杂烷基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素或RaCONH-。
在一些实施方案中，R4选自C1-4烷基、C1-6杂烷基、苯基、6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述C1-4烷基、C1-6杂烷基、苯基、6元杂芳基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：OH、NH2、卤素或RaCONH-的取代。
在一些实施方案中，R4选自C1-3烷基、C1-4烷基-O-CH2-、苯基、6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述C1-3烷基、C1-4烷基-O-CH2-、苯基、6元杂芳基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个RaCONH-取代。
在一些实施方案中，R4选自甲基、C1-4烷基-O-CH2-、苯基、6元杂芳基或6元杂环烷基，其中所述甲基、C1-4烷基-O-CH2-、苯基、6元杂芳基或6元杂环烷基任选地被一个或多个RaCONH-取代。
在一些实施方案中，R4选自任选地被一个或多个RaCONH-取代的苯基。
在一些实施方案中，Ra选自C3-10环烷基或3-10元杂环烷基，其中所述C3-10环烷基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在一些实施方案中，Ra选自C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述C3-8环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在一些实施方案中，Ra选自C3-5环烷基或5-6元杂环烷基，其中所述C3-5环烷基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、F、Cl、Br、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。
在一些实施方案中，Ra选自C3-4环烷基或5-6元杂环烷基，其中所述C3-4环烷基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、F、Cl、Br、C1-3烷基或卤代C1-3烷基。
在一些实施方案中，Ra选自环丙烷基、环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中所述环丙烷基、环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、F、Cl、Br、甲基或-CF3。
在一些实施方案中，Ra选自C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其中所述C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素或C1-6烷基。
在一些实施方案中，Ra选自C3-5环烷基或5-6元杂环烷基，其中所述C3-5环烷基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：OH、NH2、卤素或C1-4烷基。
在一些实施方案中，Ra选自C3-4环烷基或5-6元杂环烷基，其中所述C3-4环烷基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个C1-4烷基取代。
在一些实施方案中，Ra选自环丙基或6元杂环烷基，其中所述环丙基或6元杂环烷基任选地被一个或多个C1-3烷基取代。
在一些实施方案中，Ra选自环丙基或哌嗪基，其中所述环丙基或哌嗪基任选地被一个或多个甲基、乙基或丙基取代。
在一些实施方案中，Ra选自环丙基或被一个甲基取代的哌嗪基。
在一些实施方案中，Ra选自环丙基或
Figure BDA0003949997420000061
在一些实施方案中，R4选自甲基、苯基、
Figure BDA0003949997420000062
Figure BDA0003949997420000063
在一些实施方案中，R4选自甲基、苯基、吡啶基、
Figure BDA0003949997420000064
Figure BDA0003949997420000065
在一些实施方案中，R4选自苯基、
Figure BDA0003949997420000066
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：C3-10环烷基或3-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：C4-10环烷基或5-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：C5-9环烷基或5-9元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：C5-8环烷基或5-8元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：C5-8桥环烷基或5-8元桥杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：C5-8桥环烷基或5-8元桥杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、C8环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、7元杂环烷基或8元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：C5环烷基、C8环烷基、6元杂环烷基或8元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：C5桥环烷基、C8桥环烷基、6元单杂环烷基或8元桥杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：双环戊烷基、双环辛烷基、五环辛烷基、哌啶基或氮杂双环辛烷基。
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：双环戊烷基、双环辛烷基、哌啶基或氮杂双环辛烷基。
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：
Figure BDA0003949997420000071
其中两个RL相互连接共同形成连接基团-(CH2)j-，i和k分别独立地选自0、1或2，j选自0、1或2，Y选自CH2、O、S或NH。
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：
Figure BDA0003949997420000072
其中两个RL相互连接共同形成连接基团-(CH2)j-，i和k分别独立地选自0或1，j选自1或2，Y选自CH2或NH。
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：
Figure BDA0003949997420000073
其中两个RL相互连接共同形成连接基团-(CH2)j-，i和k分别独立地选自0或1，j选自1或2，Y选自CH2或NH；并且当k为0时，j选自1。
在一些实施方案中，所述两个RL的取代位于同一个环原子上，所述环原子为C原子。
在一些实施方案中，所述两个RL的取代分别位于两个环原子上，所述环原子为C原子。在一些实施方案中，所述两个RL的取代分别位于两个环原子上，所述环原子中的一个为C原子，另一个为N原子。
在一些实施方案中，所述两个RL的取代分别位于两个不相邻的环原子上，所述环原子为C原子。在一些实施方案中，所述两个RL的取代分别位于两个不相邻的环原子上，所述环原子中的一个为C原子，另一个为N原子。
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：
Figure BDA0003949997420000074
Figure BDA0003949997420000075
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：
Figure BDA0003949997420000076
Figure BDA0003949997420000077
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的/>
Figure BDA0003949997420000078
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的/>
Figure BDA0003949997420000079
在一些实施方案中，所述R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：/>
Figure BDA00039499974200000710
在一些实施方案中，所述R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的3-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的5-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的6-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：6元、7元、9元或10元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：6元单杂环烷基、7元、9元或10元螺杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：一氮杂螺庚烷、二氮杂螺庚烷、一氮杂螺壬烷、二氮杂螺壬烷、二氮杂螺癸烷或硫代吗啉。
在一些实施方案中，所述R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：
Figure BDA0003949997420000081
p1、p2、p3和p4分别独立地选自1、2或3，Z各自独立地选自CH2、O、S或NH。
在一些实施方案中，所述R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：
Figure BDA0003949997420000082
/>
Figure BDA0003949997420000083
在一些实施方案中，所述Rb选自氧代、OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OC(O)R、-NHC(O)R、-C(O)R、-CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-NHS(O)R或-NHS(O)2R，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2或卤素。
在一些实施方案中，所述Rb选自氧代、OH、NH2、F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OC(O)R、-NHC(O)R、-C(O)R、-CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-NHS(O)R或-NHS(O)2R，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、F、Cl或Br。
在一些实施方案中，所述Rb选自氧代、OH、NH2、F、Cl、Br、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OC(O)R、-NHC(O)R、-C(O)R、-CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-NHS(O)R或-NHS(O)2R，其中所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、F、Cl或Br。
在一些实施方案中，所述Rb选自氧代、OH、NH2、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、-OC(O)R、-NHC(O)R、-C(O)R、-CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-NHS(O)R或-NHS(O)2R，其中所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基或二甲基氨基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、F、Cl或Br。
在一些实施方案中，所述Rb选自氧代、CN、甲基、乙基、甲氧基、-OC(O)R、-NHC(O)R、-C(O)R或-CH2C(O)R，其中所述甲基或乙基任选地被一个或多个选自以下基团取代：OH、NH2、F、Cl或Br。
在一些实施方案中，所述Rb选自氧代、OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OC(O)R、-NHC(O)R或-C(O)R。
在一些实施方案中，所述Rb选自氧代、OH、NH2、卤素、CN、C1-4烷基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OC(O)R、-NHC(O)R或-C(O)R。
在一些实施方案中，所述Rb选自氧代、C1-3烷基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OC(O)R、-NHC(O)R或-C(O)R。
在一些实施方案中，所述Rb选自氧代、-OC(O)R、-NHC(O)R或-C(O)R。
在一些实施方案中，R选自OH、NH2、C1-6烷基-O-、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-OH或-NH-O-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基-O-、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-NH-O-C1-6烷基任选地被一个或多个以下基团取代：CN、OH、NH2或卤素。
在一些实施方案中，R选自OH、NH2、C1-4烷基-O-、-NHS(O)2(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH-OH或-NH-O-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基-O-、-NHS(O)2(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或-NH-O-C1-4烷基任选地被一个或多个以下基团取代：CN、OH、NH2、F、Cl或Br。
在一些实施方案中，R选自OH、NH2、C1-3烷基-O-、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NH-OH或-NH-O-C1-3烷基，其中所述C1-3烷基-O-、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2或-NH-O-C1-3烷基任选地被一个或多个以下基团取代：CN、OH、NH2、F、Cl或Br。
在一些实施方案中，R选自OH、NH2、CH3O-、CH3CH2O-、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2CH2CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-NH-OH或-NH-O-CH3，其中所述CH3O-、CH3CH2O-、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2CH2CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2或-NH-O-CH3任选地被一个或多个以下基团取代：CN、OH、NH2、F、Cl或Br。
在一些实施方案中，R选自OH、NH2、CH3O-、CH3CH2O-、-NHS(O)2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-OH或-NH-O-CH3。
在一些实施方案中，R选自OH、NH2、C1-6烷基-O-、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-OH或-NH-O-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基-O-、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-NH-O-C1-6烷基任选地被一个或多个以下基团取代：CN、OH、NH2或卤素。
在一些实施方案中，R选自OH、NH2、C1-4烷基-O-、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH-OH或-NH-O-C1-6烷基。
在一些实施方案中，R选自OH、NH2、C1-3烷基-O-、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NH-OH或-NH-O-C1-6烷基。
在一些实施方案中，R选自OH、NH2、CH3O-、CH3CH2O-、-NHOH、-NHCH3、-NHOCH3、或-N(CH3)2。
在一些实施方案中，所述Rb选自氧代、CN、甲氧基、-NHCOOCH3、-CONH2、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONHOH、-CONHCH3、-CONHOCH3、-CON(CH3)2、-CONHSO2CH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2OH或-CH(OH)CH3。
在一些实施方案中，所述R6选自
Figure BDA0003949997420000091
Figure BDA0003949997420000092
/>
Figure BDA0003949997420000101
在一些实施方案中，所述R6选自
Figure BDA0003949997420000102
Figure BDA0003949997420000103
在一些实施方案中，所述R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成
Figure BDA0003949997420000104
Figure BDA0003949997420000105
在一些方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐选自式II、III、IV或V化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003949997420000111
其中，R2、R3、R4、R5或R6定义如本申请所述；
R7选自Cl或CF3。
在一些方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐选自式IA化合物
Figure BDA0003949997420000112
或其药学上可接受的盐或式IB化合物/>
Figure BDA0003949997420000113
或其药学上可接受的盐，其中基团的定义如本申请所述。
在一些方案中，所述式II化合物或其药学上可接受的盐选自式IIA化合物
Figure BDA0003949997420000114
或其药学上可接受的盐或式IIB化合物/>
Figure BDA0003949997420000115
或其药学上可接受的盐，其中基团的定义如本申请所述。
在一些方案中，所述式III化合物或其药学上可接受的盐选自式IIIA化合物
Figure BDA0003949997420000116
或其药学上可接受的盐或式IIIB化合物/>
Figure BDA0003949997420000121
或其药学上可接受的盐，其中基团的定义如本申请所述。
在一些方案中，所述式IV化合物或其药学上可接受的盐选自式IVA化合物
Figure BDA0003949997420000122
或其药学上可接受的盐或式IVB化合物/>
Figure BDA0003949997420000123
或其药学上可接受的盐，其中基团的定义如本申请所述。
在一些方案中，所述式V化合物或其药学上可接受的盐选自式VA化合物
Figure BDA0003949997420000124
或其药学上可接受的盐或式VB化合物/>
Figure BDA0003949997420000125
或其药学上可接受的盐，其中基团的定义如本申请所述。
在一些实施方案中，所述3-12元选自3-10元、3-6元、5-6元、5-8元、或5-10元。
在一些实施方案中，本申请所述的杂环烷基、杂烷基或杂芳基中的杂原子选自N、O或S，其余环原子选自碳；在一些实施方案中，本申请所述杂环烷基、杂烷基或杂芳基中杂原子的个数选自1个、2个、3个、4个或5个。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个或2个选自N或O的杂原子。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个N原子。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个O原子。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个N原子和1个O原子。
在一些实施方案中，所述杂芳基含有1个或2个选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，所述杂芳基含有1个或2个N原子。
在一些实施方案中，所述杂芳基含有1个N原子和1个O原子。
在一些实施方案中，所述杂芳基含有1个N原子和1个S原子。
在一些实施方案中，所述环烷基或杂环烷基包括单环、螺环、并环或桥环的形式。在一些实施方案中，所述环烷基或杂环烷基包括单环或螺环的形式。在一些实施方案中，所述环烷基或杂环烷基包括单环或桥环的形式。
在一些实施方案中，所述C1-12选自C1-10、C1-8、C1-6、C1-4、C1-3、或C1-2。
在一些实施方案中，所述C1-6烷基选自C1-4烷基、C1-3烷基、或C1-2烷基。
在一些实施方案中，所述C1-8杂烷基选自C1-6杂烷基、C1-5杂烷基、C1-4杂烷基、C1-3亚杂烷基、或C1-2亚杂烷基。
在一些实施方案中，所述卤素选自F、Cl、Br、或I。
在一些实施方案中，所述卤代选自氟代、氯代、或溴代。在一些实施方案中，所述卤代选自氟代或氯代。在一些实施方案中，所述卤代选自氟代。
在一些实施方案中，所述“一个或多个”是指一个至十个以内的整数，例如“一个或多个”选自1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、2个、3个、4个、5个、或6个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、2个、3个、4个、或5个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、2个、3个、或4个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、2个、或3个。
在一些实施方案中，本申请所述“一个或多个”选自一个、两个、三个、四个、五个或六个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自一个、两个、或三个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自一个、或两个。
在一些实施方案中，本申请包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。
在一些方案中，本申请提供下述化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003949997420000131
/>
Figure BDA0003949997420000141
/>
Figure BDA0003949997420000151
/>
Figure BDA0003949997420000161
/>
Figure BDA0003949997420000171
/>
Figure BDA0003949997420000181
/>
Figure BDA0003949997420000191
/>
Figure BDA0003949997420000201
在一些方案中，本申请提供下述化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003949997420000202
/>
Figure BDA0003949997420000211
/>
Figure BDA0003949997420000221
/>
Figure BDA0003949997420000231
本申请另一方面提供药物组合物，其包括本申请的化合物或其药学上可接受的盐，任选地进一步包括药学上可接受的辅料。
本申请另一方面提供本申请的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗或预防FXIa凝血因子相关疾病的药物中的用途。
本申请另一方面提供本申请的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗或预防FXIa凝血因子相关疾病中的用途。
本申请另一方面提供用于治疗或预防FXIa凝血因子相关疾病的本申请的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
本申请另一方面提供治疗或预防FXIa凝血因子相关疾病的方法，包括对需要治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本申请的化合物其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
本申请另一方面提供本申请的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗或预防血栓形成或血栓栓塞病症的药物中的用途。
本申请另一方面提供本申请的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗或预防血栓形成或血栓栓塞病症中的用途。
本申请另一方面提供用于治疗或预防血栓形成或血栓栓塞病症的本申请的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
本申请另一方面提供治疗或预防血栓形成或血栓栓塞病症的方法，包括对需要治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本申请的化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，上述FXIa凝血因子相关疾病选自心脑血管疾病；具体的涉及血栓形成或血栓栓塞病症，和/或血栓形成或血栓栓塞并发症。
技术效果
本申请的化合物具有良好的体内外抑制活性，例如在体外对FXIa酶具有抑制活性，可以延长aPTT(活化部分凝血活酶时间)，具有良好的抗凝作用。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语氧代(即＝O)指氧原子通过双键与被取代的原子相连。在非限制性的例子中，氧代可以发生在C原子上，例如形成-CO-；氧代也可以发生在S原子上，例如形成-SO-或-SO2-。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文所述的“取代基”包括本文上下文中所提及的所有取代基，例如下文提及的术语“烷基”、“杂烷基”、“烷氧基”、“烷基氨基”、“二烷基氨基”、“烷基磺酰基”、“烷硫基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“环烯基”、“杂环基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”等，及相应的非限制性或示例性基团，其中所述“取代基”一些非限制性实例包括羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、醛基、亚胺基团、烷基、卤代-烷基、环烷基、卤代-环烷基、烯基、卤代-烯基、环烯基、卤代-环烯基、炔基、卤代-炔基、环炔基、卤代-环炔基、杂烷基、卤代-杂烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、芳基亚烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、杂环基亚烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷硫基、酰基、酰氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基、脲基、环氧基团、酯基团和氧代等，所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
在本文的部分实施方案中，所述取代基选自羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、醛基、亚胺基团、C1-12烷基、卤代-C1-12烷基、3-12元环烷基、卤代-3-12元环烷基、C2-12烯基、卤代-C2-12烯基、3-12元环烯基、卤代-3-12元环烯基、C2-12炔基、卤代-C2-12炔基、8-12元环炔基、卤代-8-12元环炔基、C1-12杂烷基、卤代-C1-12杂烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、6-10元芳基、6-10元芳基氧基、6-10元芳基硫基、6-10元芳基C1-12亚烷基、6-10元芳基C1-12烷氧基、6-10元芳基C1-12烷硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、5-10元杂芳基亚烷基、5-10元杂芳基烷氧基、5-10元杂芳基烷硫基、3-12元杂环基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环基硫基、3-12元杂环基C1-12亚烷基、3-12元杂环基C1-12烷氧基、3-12元杂环基C1-12烷硫基、C1-12酰基、C1-12酰氧基、氨基甲酸酯基团、C1-12酰胺基、脲基、环氧基团、C2-12酯基团和氧代，所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、卤代C1-12烷氧基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、羧基、-C(O)O-C1-12烷基、-OC(O)-C1-12烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-12烷基、-C(O)N(C1-12烷基)2、-NHC(O)-C1-12烷基、-C(O)-C1-12烷基、-S(O)-C1-12烷基、-S(O)2-C1-12烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-C1-12烷基、-S(O)2N(C1-12烷基)2、3-12元环烷基、3-12元环烷基C1-12亚烷基、3-12元环烷基氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环基C1-12亚烷基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烷基C1-12亚烷基、3-12元杂环烷基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-12亚烷基、5-10元杂芳基氧基、6-10元芳基、6-10元芳基C1-12亚烷基或6-10元芳基氧基。
本文中的“一个或多个”指一个至十个以内的整数。例如“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个；或者，“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个或六个；或者，“一个或多个”指一个、两个或三个。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。例如C1-3是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。或者例如，多个基团被某个R所取代，则其中每个基团被R取代的情况相互之间是独立的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为共价键。
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L’-Z中L’代表共价键时表示该结构实际上是A-Z。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，比如A-L-Z中，连接基团L为-M-W-，此时表示该结构可以为A-M-W-Z或者A-W-M-Z。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
Figure BDA0003949997420000251
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“巯基”指-SH基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“硝基”指-NO2基团。
术语“杂原子”包括除碳或氢外的任何元素的原子。优选的杂原子是硼、氮、氧、硫、硅和磷。在一个实施方案中，杂原子选自N、O和S。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。又例如，术语“C1-3烷基”指含有1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)。所述烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。其中，烷基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环(例如5至8元环；具体的如4元、5元、6元、7元、8元或9元环)。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、二环[1.1.1]戊-1-基等。例如，C3-4环烷基包括环丙基和环丁基。所述环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
术语“杂烷基”指含有杂原子的烷基结构。除非另有指示，该杂烷基通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的烷基。通常，在存在超过一个杂原子的情况下，所述杂原子彼此不相邻。示例性杂烷基包括烷氧基、烷氧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基等。所述杂烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环(例如5至10元、6至10元、6至9元、6至8元或6至7元环)。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。所述杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、和蒽基等。所述芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个3至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。所述杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本公开化合物可以具有一个或多个阻转异构体，除非另有说明，所述阻转异构体是指由于单键之间的自由旋转受阻而产生的光活性异构体。本公开的含有手性轴的化合物可以以外消旋形式被分离出来。当本公开含有手性轴化合物的单键自由旋转的能垒足够高时，其阻转异构体可以以光活性纯的形式被分离出来。
对于本申请而言，“血栓形成或血栓栓塞病症”包括在动脉和静脉血管系统中发生并可用本发明的化合物治疗的病症。
本申请的某些化合物可以具有不对称碳原子(立体中心)或双键。因此，外消旋体、非对映异构体、对映异构体、几何异构体和单个异构体都包括在本申请的范围之内。
当本申请的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有规定，它们包括E和Z几何异构体。
本申请的化合物可以存在特定的几何异构体或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括互变异构体、顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可以存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物均包括在本申请的范围之内。
可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
除非另有说明，对于具有一个或多个立体异构体的化合物，其手性中心的价键用实线键(/)所表示的范围涵盖所有单一对映体形式、富含一种对映体形式、或外消旋形式的化合物。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure BDA0003949997420000271
和楔形虚线键/>
Figure BDA0003949997420000272
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>
Figure BDA0003949997420000281
和直形虚线键/>
Figure BDA0003949997420000282
表示立体中心的相对构型，用波浪线/>
Figure BDA0003949997420000283
表示楔形实线键/>
Figure BDA0003949997420000284
或楔形虚线键/>
Figure BDA0003949997420000285
或用波浪线/>
Figure BDA0003949997420000286
表示直形实线键/>
Figure BDA0003949997420000287
和直形虚线键/>
Figure BDA0003949997420000288
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线
Figure BDA0003949997420000289
连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，所有这样的形式的化合物包含于本申请的范围内。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本发明中，术语“个体”包括人和动物，例如，哺乳动物(如灵长类动物，牛，马，猪，狗，猫，小鼠，大鼠，兔，山羊，绵羊以及禽类等)。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本申请化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
本公开具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本公开的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本公开的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本申请采用下述缩略词：
Cbz为苄氧羰基；TEA为三乙胺；DMSO为二甲基亚砜；PE为石油醚；EA为乙酸乙酯；DCM为二氯甲烷；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；PdCl2(dppf)为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；DME为乙二醇二甲醚；Me为甲基；Ph为苯基；HATU为N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲；HRMS为高分辨质谱；T3P为1-丙基磷酸酐；THF为四氢呋喃；DIPEA为N,N-二异丙基乙胺；DMAP为4-二甲氨基吡啶；LiHMDS为双三甲基硅基胺基锂；TMS为三甲基硅基；TBAF为四丁基氟化铵；Boc为叔丁氧羰基；CDI为N,N’-羰基二咪唑；DCE为二氯乙烷；DBU为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DIEA为N,N-二异丙基乙胺；Bn为苄基；NBS为N-溴代琥珀酰亚胺；Et为乙基。
具体实施方式
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
制备例A-5
Figure BDA0003949997420000291
步骤A：
向250mL单口瓶中，依次加入A-1(10g)、甲苯(100mL)，TEA(17.84g)，叠氮磷酸二苯酯(33.30g)，室温搅拌30min，回流反应3h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入苯甲醇(18.33mL)，室温搅拌15min，再加热回流反应6h。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝4/1)，得到粗品20g，用水(300mL)打浆过夜，析出固体，过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到A-2(7.5g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.37-7.31(m,5H),5.00(s,2H),3.60(s,3H),2.17(s,6H).
步骤B：
向100mL单口瓶中，依次加入A-2(5.30g)、甲醇(50mL)和氢氧化钠(3.85g)的水溶液(12mL)，室温搅拌反应2h。反应结束后，用60mL 2N HCl调节体系pH至3～4，EA(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干得到A-3(4.8g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.06(s,1H),7.38-7.30(m,5H),4.99(s,2H),2.12(s,6H).
步骤C：
向100mL三口瓶中，依次加入A-3(2.20g)、DCM(30mL)，冰浴降温至0℃，N2保护下，加入草酰氯(5.70mL)与一滴DMF，加完后撤去冰浴，室温搅拌反应2h。浓缩反应液，加入THF(20.00mL)，冰浴降温至0℃，加入质量百分浓度为25％的氨水(6.49mL)，室温搅拌反应2h。反应结束后，用17mL 2N HCl调节体系pH至6～7，EA(100mL x 2)萃取，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干得到A-4(1.40g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：261.04.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.38-7.24(m,5H),7.24(s,1H),6.94(s,1H),4.99(s,2H),2.06(s,6H).
步骤D：
向50mL单口瓶中，依次加入A-4(1.40g)、甲醇(20mL)、10％Pd/C(0.57g)，加毕，氮气置换空气3次，氢气置换氮气3次后，在氢气氛围下，室温搅拌反应过夜。反应结束后，抽滤，甲醇洗涤，滤液浓缩干得到A-5(0.70g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.13(s,1H),6.83(s,1H),1.82(s,6H).
实施例1(1_A和1_B)
Figure BDA0003949997420000301
步骤A：
0℃下，将亚硝酸叔丁酯(8.52g),叠氮基三甲基硅烷(8.49g)的混合溶液缓慢滴入1-1(10g)的乙腈溶液(200mL)中，15分钟滴加完毕，室温搅拌4h。反应结束后，向反应液中倒入200mL水，淬灭反应。乙酸乙酯(150mL×3)萃取，饱和氯化钠(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE)，得到1-2(7.56g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H).
步骤B:
向250mL单口瓶中，依次加入1-2(4g)，2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(4.72g)，磷酸三钾(9.13g)，1,4-二氧六环(120mL)，水(30mL)和PdCl2(dppf)(1.26g)，N2保护下，将反应液升温至100℃，搅拌反应6h。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(200mL)。有机相分离，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝50/1)，得到1-3(2.9g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：290.96.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.54(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(d,J＝2.5Hz,1H),6.71(s,1H),3.83(s,3H),3.76(s,3H).
步骤C:
向250mL单口瓶中，依次加入四丁基碘化铵(0.74g)、碘化亚铜(0.38g)、DME(90mL)，室温搅拌30min，再加入1-3(2.90g)，氢氧化锂一水合物(0.50g)的水溶液(30mL)及4,4,4-三氟-2-丁炔酸乙酯(2.49g)，N2保护下，将混合物加热至90℃反应12h。反应结束后，硅藻土抽滤，向滤液中加入乙酸乙酯(200mL)和水(500mL)。有机相分离，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝30/1)，得到1-4(2.63g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：385.08.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.82-7.81(m,2H),7.73(d,J＝2.6Hz,2H),6.85(s,1H),3.81(s,3H),3.38(s,3H).步骤D:
向250mL单口瓶中，依次加入1-4(2.63g)，氯化锂(1.45g)，对甲苯磺酸一水合物(2.34g)和异丙醇(90mL)，N2保护下，将反应液升温至100℃反应24h。反应结束后，冷却至室温，减压旋干溶剂，加入100mL水打浆，过滤，滤饼再次用200mL水洗涤，收集滤饼，40℃真空干燥，得到1-5(2.02g)。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：371.12.
步骤E：
向25mL单口瓶中依次加入1-5(100mg)、DMF(5mL)，冰浴降温至0℃，加入氢化钠(13.49mg)，冰浴搅拌20min。冰浴下加入溴化锂(46.90mg)，室温搅拌15min，室温加入溶于DMF(1mL)的2-溴-3-苯基丙酸甲酯(82mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝1/1)，得到1-6(100mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：533.17.
步骤F:
向25ml单口瓶中依次加入1-6(100mg)、MeOH(5mL)和氢氧化钠(29.30mg)的水(2mL)溶液，加毕，室温搅拌反应2h。反应结束后，加入20mL水，用0.4mL 2N HCl将体系pH调至3～4，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到1-7(70mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：519.15.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),9.19(s,1H),7.79(s,2H),7.69(s,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(d,J＝7.3Hz,2H),6.83(s,1H),6.41(s,1H),5.21(s,1H),3.36-3.35(m,2H),3.06(s,3H).
步骤G：
向25mL单口瓶中依次加入1-7(65.80mg)、DCM(8mL)、HATU(96mg)，N,N-二异丙基乙胺(32.80mg)，搅拌均匀后，加入制备例A-5(16mg)，室温搅拌反应2h。反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(10mL)与水(10mL)，有机相分离，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析得到化合物1(80mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：627.36.
步骤H：
化合物1(80mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SC 250x4.6mm 5um；流动相：乙腈：水＝60:40；波长254nm；流速1mL/min)拆分得到，化合物1_A(30mg，保留时间为7.244分钟)，化合物1_B(30mg，保留时间为8.256分钟)。
化合物1_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),9.00(s,1H),7.79(s,2H),7.66(s,1H),7.26-7.22(m,4H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝7.0Hz,2H),6.95(s,1H),6.36(s,1H),5.69-5.60(m,1H),3.27-3.19(m,5H),2.13(s,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：627.1736.
化合物1_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),9.01(s,1H),7.79(s,2H),7.66(s,1H),7.26-7.22(m,4H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),7.08(d,J＝7.1Hz,2H),6.95(s,1H),6.36(s,1H),5.69-5.60(m,1H),3.30-3.19(m,5H),2.13(s,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：627.1738.
制备例B-1
Figure BDA0003949997420000321
步骤A:
向50mL单口瓶中，依次加入A-2(2g)、甲醇(20mL)、10％Pd/C(0.77g)，氮气置换3次，再用氢气置换3次，在氢气氛围下，室温搅拌过夜。反应结束后，硅藻土抽滤，甲醇洗涤，滤液浓缩干，得到B-1(1g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.57(s,3H),1.92(s,6H).
实施例2(2_A和2_B)
Figure BDA0003949997420000322
步骤A:
50mL单口瓶中依次加入1-7(180mg)、B-1(73mg)、乙酸乙酯(5mL)、T3P 50％乙酸乙酯溶液(442mg)与吡啶(82mg)，在室温下搅拌反应15小时。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝2/1)，得到2-1(93mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),9.11(s,1H),7.80-7.78(m,2H),7.66(s,1H),7.26-7.15(m,4H),7.10-7.03(m,2H),6.36(s,1H),5.71-5.56(m,1H),3.61(s,3H),3.29-3.14(m,5H),2.24(s,6H).
步骤B:
向50mL单口瓶中，依次加入2-1(93mg)、蒸馏水(4mL)、THF(6mL)，然后加入氢氧化锂一水合物(0.012g)，在室温反应1小时。反应结束后用1mL 2N HCl将体系pH调至2～3，再向其中加入二氯甲烷(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1)得到化合物2(100mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：628.28.
步骤C:
化合物2(100mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm,5um；流动相：0.1％冰乙酸的正己烷溶液:乙醇＝85:15；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物2_A(45mg，保留时间为11.730分钟)，化合物2_B(29mg，保留时间为16.166分钟)。
化合物2_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),9.16(s,1H),9.08(s,1H),7.81-7.75(m,2H),7.66(s,1H),7.28-7.21(m,2H),7.21-7.15(m,2H),7.10-7.03(m,2H),6.36(s,1H),5.70-5.57(m,1H),3.30-3.15(m,5H),2.19(s,6H).HRMS(ESI-,[M-H]-)m/z：626.1427.
化合物2_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.45(br s,1H),9.16(s,1H),9.07(s,1H),7.81-7.78(m,2H),7.66(s,1H),7.26-7.16(m,4H),7.10-7.04(m,2H),6.36(s,1H),5.74-5.54(m,1H),3.28-3.15(m,5H),2.19(s,6H).HRMS(ESI-,[M-H]-)m/z：626.1425.
制备例C-2
Figure BDA0003949997420000331
步骤A:
向100mL单口瓶中，依次加入A-3(2.60g)、甲苯(30mL)，TEA(3.02g)及叠氮磷酸二苯酯(5.65g)，室温搅拌30min后，回流反应3小时。冷却至室温，向反应液中加入甲醇(0.96g)，继续加热回流反应6h。反应结束后，冷却至室温，反应液减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝4/1)，得到C-1(2g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：291.06.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.83(s,1H),7.40-7.30(m,5H),4.99(s,2H),3.49(s,3H),2.07(s,6H).
步骤B:
向50mL单口瓶中，依次加入C-1(2g)、甲醇(20mL)、10％Pd/C(0.73g)，氮气置换3次，再用氢气置换3次，在氢气氛围下，室温搅拌过夜。反应结束后，硅藻土抽滤，甲醇洗涤，所得滤液减压浓缩干，得到C-2(1g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),3.48(s,3H),2.09(s,2H),1.83(s,6H).
实施例3(3_A和3_B)
Figure BDA0003949997420000332
步骤A:
50mL单口瓶中依次加入1-7(0.08g)、C-2(0.07g)、乙酸乙酯(5mL)、T3P 50％乙酸乙酯溶液(0.29g)与吡啶(0.05g)，在室温下搅拌15小时。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/1)，得到化合物3(90mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：657.3.
步骤B:
化合物3(90mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝85:15；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物3_A(42mg，保留时间为14.122分钟)，化合物3_B(45mg，保留时间为16.954分钟)。
化合物3_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),9.03(s,1H),7.86(br s,1H),7.81-7.77(m,2H),7.66(s,1H),7.26-7.21(m,3H),7.18-7.15(m,1H),7.11-7.04(m,2H),6.36(s,1H),5.72-5.61(m,1H),3.50(s,3H),3.28-3.17(m,5H),2.14(s,6H).HRMS(ESI-,[M-H]-)m/z：655.1677.
化合物3_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),9.03(s,1H),7.86(br s,1H),7.81-7.76(m,2H),7.66(s,1H),7.28-7.19(m,3H),7.19-7.15(m,1H),7.11-7.04(m,2H),6.36(s,1H),5.72-5.61(m,1H),3.50(s,3H),3.28-3.18(m,5H),2.14(s,6H).HRMS(ESI-,[M-H]-)m/z：655.1681.
制备例D-5
Figure BDA0003949997420000341
步骤A:
向1000mL单口瓶中，依次加入D-1(15g)、甲苯(300ml)、三乙胺(21.45g)，叠氮磷酸二苯酯(33.3g)，室温搅拌反应30min后，回流反应3h。冷却至室温后，加入苯甲醇(22.93g)，回流反应6h。反应结束，冷却至室温，将反应液减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝10/1)纯化得到D-2(22.05g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.28(m,5H),7.01(s,1H),4.95(s,2H),3.56(s,3H),1.76(s,12H).步骤B:
向100mL单口瓶中依次加入D-2(500mg)，甲醇(15mL)溶解，再加入氢氧化钠(315mg)的水(3mL)溶液，室温搅拌反应1h。反应结束，加入水20mL，用2N HCl(5mL)调节反应液pH至3-4，再用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相分离后合并，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩旋干得到D-3(450mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),7.38-7.28(m,5H),6.99(s,1H),4.95(s,2H),1.75(q,J＝5.7,4.3Hz,12H).
步骤C:
向100mL三口瓶中依次加入D-3(200mg)，DCM(15mL)，冰浴且在N2保护下加入草酰氯(84mg)，加毕，撤去冰浴，室温搅拌反应3h。溶剂减压浓缩旋干后，加入四氢呋喃(8mL)溶解，冰浴下加入氨水(116mg)，加毕室温搅拌反应1h。反应结束，加入水20mL，用2N HCl(1.5mL)调节反应液pH至7左右，随后加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相分离后合并，用15mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩旋干得到D-4(170mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.25(m,5H),6.94(d,J＝16.6Hz,2H),6.70(s,1H),4.95(s,2H),1.72(ddd,J＝19.9,12.5,7.3Hz,12H).
步骤D:
50mL单口瓶中依次加入D-4(200mg)，甲醇(8mL)，加入10％的钯/碳(70.4mg)，加毕，在H2氛围下室温搅拌反应12h。反应结束，硅藻土助滤抽滤，滤液浓缩得到D-5(80mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：169.5.
制备例E-1
Figure BDA0003949997420000342
步骤A:参考制备例D-5的步骤D，以D-2代替D-4，得到E-1。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：184.3.
制备例F-2
Figure BDA0003949997420000351
步骤A:
250mL单口瓶中，依次加入D-3(7g)，用90mL甲苯溶解，加入三乙胺(7.01g)，叠氮磷酸二苯酯(13.09g)，室温搅拌反应30min后，110℃回流反应3h。冷却后加入甲醇(2.22g)，110℃回流反应6h。反应结束，冷却至室温，将反应液减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝3/1)纯化得到F-1(6.05g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.22(m,5H),6.96(d,J＝14.9Hz,1H),6.79(s,1H),4.94(s,2H),3.44(s,3H),1.80(d,J＝12.7Hz,12H).
步骤B:
参考制备例D-5的步骤D，以F-1代替D-4，得到F-2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.44(s,3H),1.82-1.37(m,12H).
实施例4(4_A和4_B)
Figure BDA0003949997420000352
步骤A:
25mL单口瓶中，依次加入1-7(60mg)，二氯甲烷(5mL)，HATU(88mg)，DIPEA(29.9mg)，搅拌均匀后，加入E-1(21.19mg)，室温搅拌反应10h。反应结束，反应液中加水30mL，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱剂PE/EA＝1/1)纯化得到4-1(52mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：684.40.
步骤B:
50mL单口瓶中，依次加入4-1(75mg)，甲醇(5mL)，15％的氢氧化钠水溶液(5mL)，室温搅拌3h。反应结束，加入水30mL，用2N稀盐酸(10mL)调节反应液pH＝2-3左右，随后加入乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相分离后合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，所得粗品经硅胶柱层析得到化合物4(56mg)。MS(ESI+,[M+Na]+)m/z：692.29.
步骤C:
化合物4(56mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝75:25；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物4_A(26mg，保留时间为5.575分钟)，化合物4_B(28mg，保留时间为6.578分钟)。
化合物4_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),9.16(s,1H),8.01(s,1H),7.79(s,2H),7.68(s,1H),7.24(t,J＝7.3Hz,3H),7.15(dd,J＝22.0,7.0Hz,3H),6.37(s,1H),5.79–5.66(m,1H),3.23(s,3H),3.15(dd,J＝19.1,9.4Hz,2H),1.81–1.71(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：670.2044.
化合物4_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.16(s,1H),8.01(s,1H),7.79(s,2H),7.68(s,1H),7.24(t,J＝7.3Hz,3H),7.20–7.07(m,3H),6.37(s,1H),5.78–5.67(m,1H),3.23(s,3H),3.15(dd,J＝19.1,9.1Hz,2H),1.81–1.70(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：670.2040.
实施例5(5_A和5_B)
Figure BDA0003949997420000361
步骤A:
50mL单口瓶中依次加入1-7(65mg)、D-5(21.08mg)、乙酸乙酯(5mL)、T3P 50％乙酸乙酯溶液(95mg)与DIPEA(32.4mg)，在室温下搅拌反应2.5小时。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析得到化合物5(100mg)。MS(ESI+,[M+Na]+)m/z：691.23.
步骤B:
化合物5(100mg)经过制备HPLC((拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝70:30；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物5_A(10mg，保留时间为7.460分钟)，化合物5_B(10mg，保留时间为9.169分钟)。
化合物5_A:1H NMR(500MHz,Chloroform-d3)δ7.84(s,1H),7.62(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(s,1H),7.30(t,J＝7.3Hz,2H),7.27–7.17(m,3H),7.02(s,1H),6.57(s,1H),5.99(s,1H),5.52(d,J＝50.8Hz,2H),5.21(s,1H),3.39(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),3.32(s,3H),3.00(dd,J＝13.5,6.4Hz,1H),1.89–1.67(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：669.2205.
化合物5_B:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84(s,1H),7.62(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(s,1H),7.30(t,J＝7.3Hz,2H),7.25–7.16(m,3H),7.01(s,1H),6.57(s,1H),5.96(s,1H),5.52(d,J＝52.5Hz,2H),5.22(s,1H),3.40(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),3.32(s,3H),3.00(dd,J＝13.5,6.4Hz,1H),1.89–1.74(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：669.2206.
实施例6(6_A和6_B)
Figure BDA0003949997420000371
步骤A:
参考实施例4的步骤A，以中间体F-2代替D-5，得到化合物6(42mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：699.41.步骤B:
化合物6(42mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：乙醇＝75:25；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物6_A(16mg，保留时间为7.774分钟)，化合物6_B(17mg，保留时间为9.818分钟)。
化合物6_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),7.98(s,1H),7.79(s,2H),7.68(s,1H),7.24(t,J＝7.2Hz,3H),7.15(dd,J＝22.6,6.9Hz,3H),6.81(s,1H),6.36(s,1H),5.76–5.68(m,1H),3.45(s,3H),3.23(s,3H),3.21–3.07(m,2H),1.81(d,J＝8.9Hz,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：699.2312.
化合物6_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),7.98(s,1H),7.79(s,2H),7.68(s,1H),7.24(t,J＝7.4Hz,3H),7.15(d,J＝15.6Hz,3H),6.81(s,1H),6.36(s,1H),5.72(dd,J＝9.4,6.3Hz,1H),3.45(s,3H),3.23(s,3H),3.15(dt,J＝13.8,11.4Hz,2H),1.81(d,J＝8.8Hz,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：699.2312.
实施例7(7_A和7_B)
Figure BDA0003949997420000372
/>
Figure BDA0003949997420000381
步骤A:
向25mL单口瓶中依次加入1-5(400mg)、溴乙酸叔丁酯(316mg)DMF(10mL)和碳酸钾(224mg)，加毕，室温搅拌反应1h。反应结束后，向反应液中加入20mL水，EA(3x40mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝3/1)，得到7-1(470mg)。MS(ESI+,[M+Na]+)m/z：507.11.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.82(s,2H),7.74(s,1H),7.23(s,1H),6.49(s,1H),4.50(s,2H),3.20(s,3H),1.42(s,9H).
步骤B:
向25mL三口瓶中依次加入7-1(680mg)、THF(20mL)，将反应体系降温至-78℃，加入双三甲基硅基胺基锂(352mg)，搅拌20min，加入对硝基溴化苄(273mg)，-78℃下继续反应2h。反应结束后，饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，EA(20mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝4/1)，得到7-2(540mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,2H),7.80(s,2H),7.70(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(s,1H),6.44(s,1H),5.29(s,1H),3.51(d,J＝7.9Hz,2H),3.08(s,3H),1.39(s,9H).
步骤C:
向100mL单口瓶中，依次加入7-2(530mg)、甲醇(20mL)、溶于5mL水的氯化铵(457mg)及铁粉(239mg)，N2保护下，加热至65℃反应4h。反应结束后，加入30mL水，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到7-3(450mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：590.21.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),7.80(s,2H),7.68(t,J＝1.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,2H),6.47-6.38(m,3H),5.13(s,1H),4.86(s,2H),3.12(s,5H),1.37(s,9H).
步骤D:
向50mL单口瓶中，依次加入7-3(450mg)、DCM(10mL)、HATU(580mg)，N,N-二异丙基乙胺(197mg)，搅拌均匀后，加入环丙甲酸(72.20mg)，N2保护下，室温反应过夜。反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(10mL)与水(10mL)，有机相分离，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝3/1)，得到7-4(480mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：658.35.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.17(s,1H),7.80(s,2H),7.68(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H),6.86(s,1H),6.41(s,1H),5.19(s,1H),3.29-3.20(m,2H),3.11(s,3H),1.76-1.71(m,1H),1.37(s,9H),0.77-0.74(t,J＝6.1Hz,4H).
步骤E:
向50mL单口瓶中，依次加入7-4(460mg)、DCM(20mL)及三氟乙酸(1594mg)，室温反应过夜。反应结束后，减压旋干反应液，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝50/1)，得到7-5(350mg)。(ESI+,[M+H]+)m/z：602.29.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),10.07(s,1H),9.17(s,1H),7.80(s,2H),7.70(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),6.99-6.85(m,3H),6.39(s,1H),5.27(s,1H),3.31-3.25(m,2H),3.10(s,3H),1.78-1.71(m,1H),0.75(t,J＝6.4Hz,4H).
步骤F:
向25mL单口瓶中，依次加入7-5(60mg)、DCM(4mL)、HATU(121mg)及N,N-二异丙基乙胺(41mg)，搅拌均匀后，加入A-5(20mg)，室温搅拌反应2h。反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(10mL)与水(10mL)，有机相分离，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝25/1)，得到化合物7(35mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：710.34.步骤G：
化合物7(35mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:(乙醇：二氯甲烷＝1：1)＝80:20；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物7_A(14mg，保留时间为6.512分钟)，化合物7_B(13mg，保留时间为10.145分钟)。
化合物7_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.17(s,1H),9.01(s,1H),7.81(s,2H),7.68(s,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,2H),7.28(s,1H),7.22(s,1H),7.06-6.93(m,3H),6.38(s,1H),5.63(s,1H),3.23(s,3H),3.20-3.08(m,2H),2.13(s,6H),1.76(s,1H),0.77-0.75(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：710.2104.
化合物7_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.17(s,1H),9.01(s,1H),7.81(s,2H),7.68(s,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,2H),7.28(s,1H),7.22(s,1H),7.03-6.94(m,3H),6.38(s,1H),5.64(s,1H),3.23(s,3H),3.17-3.10(m,2H),2.12(s,6H),1.77(s,1H),0.77-0.75(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：710.2113.
实施例8(8_A和8_B)
Figure BDA0003949997420000391
步骤A:
参考实施例7的步骤F，用B-1代替A-5，得到8-1(60mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：725.39.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.16(s,1H),9.11(s,1H),7.81(s,2H),7.68(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.20(s,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.37(s,1H),5.64-5.61(m,1H),3.61(s,3H),3.22(s,3H),3.21-3.10(m,2H),2.23(s,6H),1.78-1.73(m,1H),0.77-0.74(m,4H).
步骤B:
向100mL单口瓶中依次加入8-1(60mg)、甲醇(5mL)和氢氧化钠(16.55mg)的水溶液(2mL)，室温搅拌反应3h。反应结束后，加入水10mL，用0.25mL 2N盐酸将体系pH调至3-4，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干，所得粗品经硅胶柱层析得到化合物8(50mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：711.37.
步骤C：
化合物8(50mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Cellulose-SB250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：乙醇＝70：30；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物8_A(20mg，保留时间为7.311分钟)，化合物8_B(20mg，保留时间为11.402分钟)。
化合物8_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.16(s,1H),8.98(s,1H),7.80(s,2H),7.68(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(s,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.36(s,1H),5.63(dd,J＝10.4,5.0Hz,1H),3.23(s,3H),3.18-3.10(m,2H),2.07(s,6H),1.80-1.72(m,1H),0.77-0.74(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：711.1941.
化合物8_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.15(s,1H),8.90(s,1H),7.80(s,2H),7.68(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(s,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.36(s,1H),5.63(dd,J＝10.6,4.9Hz,1H),3.23(s,3H),3.19-3.10(m,2H),1.97(s,6H),1.80-1.74(m,1H),0.79-0.72(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：711.1942.
实施例9(9_A和9_B)
Figure BDA0003949997420000401
步骤A：
根据实施案例7的步骤F，用C-2代替A-5，得到化合物9(60mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：740.37.步骤B：
化合物9(60mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:(乙醇：二氯甲烷＝1：1)＝75:25；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物9_A(25mg，保留时间为9.345分钟)，化合物9_B(24mg，保留时间为17.766分钟)。
化合物9_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.16(s,1H),9.02(s,1H),7.87(s,1H),7.81(s,2H),7.68(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(s,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,2H),6.38(s,1H),5.65(dd,J＝10.3,5.3Hz,1H),3.51(s,3H),3.23(s,3H),3.20-3.12(m,2H),2.14(s,6H),1.80-1.73(m,1H),0.76(t,J＝6.2Hz,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:740.2215.
化合物9_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.16(s,1H),9.02(s,1H),7.87(s,1H),7.81(s,2H),7.68(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(s,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,2H),6.38(s,1H),5.65(dd,J＝10.3,5.3Hz,1H),3.51(s,3H),3.23(s,3H),3.23-3.11(m,2H),2.14(s,6H),1.79-1.74(m,1H),0.76(t,J＝6.2Hz,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:740.2223.
实施例10(10_A和10_B)
Figure BDA0003949997420000411
步骤A：
参考实施例7的步骤F，用E-1代替A-5，得到化合物10-1(80mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：767.33.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.16(s,1H),8.02(s,1H),7.81(s,2H),7.69(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(s,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,2H),6.38(s,1H),5.69(t,J＝7.8Hz,1H),3.56(s,3H),3.22(s,3H),3.08(d,J＝7.6Hz,2H),1.84-1.78(m,13H),0.77-0.75(m,4H).
步骤B：
参考实施例8的步骤B，用10-1代替8-1，得到化合物10。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：753.37.
步骤C：
化合物10经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：二氯甲烷-乙醇(1:1)＝75:25；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物10_A(23mg，保留时间为7.589分钟)，化合物10_B(25mg，保留时间为8.760分钟)。
化合物10_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),10.09(s,1H),9.16(s,1H),8.00(s,1H),7.80(s,2H),7.70(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(s,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,2H),6.38(s,1H),5.69(t,J＝7.8Hz,1H),3.22(s,3H),3.08(d,J＝7.6Hz,2H),1.79-1.73(m,13H),0.77-0.75(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:753.2423.
化合物10_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),10.09(s,1H),9.16(s,1H),8.00(s,1H),7.80(s,2H),7.70(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(s,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,2H),6.38(s,1H),5.69(t,J＝7.8Hz,1H),3.22(s,3H),3.08(d,J＝7.4Hz,2H),1.81-1.69(m,13H),0.77-0.75(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:753.2421.
实施例11(11_A和11_B)
Figure BDA0003949997420000421
步骤A：
参考实施例7的步骤F，用D-5代替A-5，得到化合物11(75mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：752.32.步骤B：
化合物11(75mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝70:30；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物11_A(33mg，保留时间为7.775分钟)，化合物11_B(35mg，保留时间为10.223分钟)。
化合物11_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.15(s,1H),7.97(s,1H),7.81(s,2H),7.69(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(s,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,2H),6.92(s,1H),6.70(s,1H),6.38(s,1H),5.69(t,J＝7.8Hz,1H),3.22(s,3H),3.08(d,J＝7.7Hz,2H),1.79-1.67(m,13H),0.77-0.75(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:752.2580.
化合物11_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.15(s,1H),7.97(s,1H),7.81(s,2H),7.69(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(s,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,2H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.38(s,1H),5.69(t,J＝7.8Hz,1H),3.22(s,3H),3.08(d,J＝7.7Hz,2H),1.79-1.68(m,13H),0.77-0.75(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:752.2580.
实施例12(12_A和12_B)
Figure BDA0003949997420000422
/>
Figure BDA0003949997420000431
步骤A：
根据实施案例7的步骤F，用F-2代替A-5，得到化合物12(60mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：782.35.步骤B：
化合物12(60mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：二氯甲烷-乙醇(4:1)＝75:25；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物12_A(18mg，保留时间为6.983分钟)，化合物12_B(20mg，保留时间为8.880分钟)。
化合物12_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.15(s,1H),7.96(s,1H),7.80(s,2H),7.69(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(s,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,2H),6.80(s,1H),6.37(s,1H),5.68(t,J＝7.8Hz,1H),3.45(s,3H),3.22(s,3H),3.07(d,J＝7.7Hz,2H),1.81-1.79(m,13H),0.77-0.74(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:782.2687.
化合物12_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.15(s,1H),7.96(s,1H),7.80(s,2H),7.69(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(s,1H),7.04(d,J＝7.9Hz,2H),6.80(s,1H),6.37(s,1H),5.68(t,J＝7.8Hz,1H),3.45(s,3H),3.22(s,3H),3.07(d,J＝9.0Hz,2H),1.81-1.79(m,13H),0.77-0.74(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:782.2685.
实施例13(13_A和13_B)
Figure BDA0003949997420000432
/>
Figure BDA0003949997420000441
步骤A：
向50mL单口瓶中，依次加入7-3(300mg)、DCM(30mL)、4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐(202mg)，吡啶(402mg)及DMAP(6.21mg)，N2保护下，室温反应过夜。反应结束后，反应液减压旋蒸干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝20/1)，得到13-1(280mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：716.31.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.70(s,1H),7.81(s,2H),7.68(s,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,2H),6.86(s,1H),6.41(s,1H),5.22(s,1H),3.33-3.17(m,8H),3.12(s,3H),3.12-3.06(m,2H),2.71(s,3H),1.37(s,9H).
步骤B：
向50mL单口瓶中，依次加入13-1(280mg)、DCM(20mL)及三氟乙酸(892mg)，室温反应过夜。反应结束后，减压旋干反应液，加入20mL石油醚打浆，过滤得到13-2(200mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：660.25.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.19(s,1H),8.67(s,1H),7.81(s,2H),7.70(s,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(d,J＝10.0Hz,3H),6.39(s,1H),5.30(s,1H),4.22(d,J＝13.6Hz,2H),3.44(d,J＝11.2Hz,2H),3.32-3.24(m,2H),3.11(s,5H),2.99(s,2H),2.82(s,3H).
步骤C：
向25mL单口瓶中依次加入13-2(100mg)、DCM(4mL)、HATU(115mg)，DIPEA(39.20mg)，搅拌均匀后，加入E-1(41.60mg)，室温搅拌反应2h。反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(10mL)与水(10mL)，有机相分离，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝20/1)，得到13-3(150mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：825.45.
步骤D：
向50mL单口瓶中依次加入13-3(150mg)、甲醇(10mL)，氢氧化钠(36.3mg)的水溶液(3mL)，60℃搅拌反应3h。反应结束后，旋干有机溶剂，加入水10mL，用0.45mL 2N盐酸将体系pH调至7，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干，所得粗品经硅胶柱层析得到化合物13(110mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：811.36.
步骤E：
化合物13(110mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SC 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：乙醇(0.1％冰乙酸)＝60:40；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物13_A(15mg，保留时间为18.530分钟)，化合物13_B(13mg，保留时间为28.895分钟)。
化合物13_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.41(s,1H),7.97(s,1H),7.80(s,2H),7.69(s,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(s,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,2H),6.38(s,1H),5.68(t,J＝7.7Hz,1H),3.42-3.39(m,4H),3.22(s,3H),3.05(d,J＝7.5Hz,2H),2.32-2.27(m,4H),2.18(s,3H),1.75(d,J＝12.5Hz,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:811.2957.
化合物13_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.42(s,1H),7.96(s,1H),7.80(s,2H),7.70(s,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(s,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,2H),6.38(s,1H),5.68(t,J＝7.6Hz,1H),3.40(s,4H),3.22(s,3H),3.05(d,J＝7.3Hz,2H),2.29(s,4H),2.18(s,3H),1.74(d,J＝13.5Hz,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:811.2958.
实施例14(14_A和14_B)
Figure BDA0003949997420000451
步骤A：
参考实施例13的步骤C，用D-5代替E-1，得到化合物14(68mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：810.42.步骤B：
化合物14(68mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Cellulose-SB250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：乙醇(0.1％DEA))＝70：30；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物14_A(25mg，保留时间为9.216分钟)，化合物14_B(25mg，保留时间为11.676分钟)。
化合物14_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.41(s,1H),7.96(s,1H),7.80(s,2H),7.69(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(s,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.38(s,1H),5.68(t,J＝7.7Hz,1H),3.43-3.39(m,4H),3.22(s,3H),3.06(d,J＝7.5Hz,2H),2.33-2.27(m,4H),2.19(s,3H),1.77-1.69(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:810.3117.
化合物14_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.41(s,1H),7.96(s,1H),7.80(s,2H),7.69(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(s,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.38(s,1H),5.68(t,J＝7.8Hz,1H),3.45-3.39(m,4H),3.22(s,3H),3.05(s,2H),2.31-2.26(m,4H),2.18(s,3H),1.78-1.68(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:810.3115.
实施例15(15_A和15_B)
Figure BDA0003949997420000461
步骤A:
250mL单口瓶中，将1-2(3.56g)溶于乙腈(50mL)中，加入氧化亚铜(3.29g)，N2保护下60℃加热，并且每间隔1h分批次加入乙炔基三甲基硅烷(15.04g)，直至反应完全。反应结束后，硅藻土助滤抽滤，向滤液中加入100mL乙酸乙酯和水200mL。有机相分离，用饱和食盐水100mL洗涤后无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝33/1)得到15-1(4.1g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：329.89.
步骤B:
250mL单口瓶中，将15-1(4.1g)溶于乙腈(100mL)中，加入NCS(5.79g)，对甲苯磺酸一水合物(0.71g)，油浴80℃加热搅拌2h。反应结束，冷却后旋除部分溶剂，向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯(3*40)mL萃取。有机相分离，用100mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝12/1)得到15-2(2.54g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H).
步骤C:
250mL单口瓶中，依次加入15-2(2.54g)，(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(2.22g)和磷酸三钾(4.6g)，用1,4-二氧六环(40mL)和水(10mL)溶解后，加入PdCl2(dppf)(0.63g)，N2保护下，将反应液升温至100℃，搅拌反应6h。反应结束，冷却后硅藻土助滤抽滤，向反应液中加入100mL水，酸乙酯(3*50)mL萃取。有机相分离，用50mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝10/1)，得到15-3(2.42g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：351.01.
步骤D:
100mL单口瓶中，依次加入15-3(2.42g)，氯化锂(1.46g)，对甲苯磺酸一水合物(2.36g)，用30mL异丙醇溶解后，N2保护下，将反应液升温至100℃，搅拌反应12h。反应结束，反应液冷却后冰浴，加入100mL水继续搅拌1h，抽滤，滤饼干燥得到15-4(2.3g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：336.96.
步骤E:
100mL单口瓶中，加入15-4(1.2g)，用DMF(20mL)溶解，冰浴条件下加入60％氢化钠(0.18g)，继续搅拌20min后加入溴化锂(0.62g)，搅拌15min后加入2-溴-3-苯基丙酸甲酯(1.08g)，转移至室温搅拌10h。反应结束，加入冰水120mL淬灭反应。用乙酸乙酯(35mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝3/1)，得到15-5(1.2g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：499.09.
步骤F:
100mL单口瓶中，加入15-5(2g)，用15mL甲醇溶解后，加入15％的氢氧化钠水溶液(10mL)，室温搅拌3h。反应结束，加入水30mL，用2N稀盐酸(20mL)调节反应液pH＝2-3左右，随后加入乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相分离后合并，用50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得到15-6(1.62g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：485.01.
步骤G:
25mL单口瓶中，加入中间体15-6(50mg)，HATU(78mg)，DCM(4mL)溶解后，加入DIPEA(26.6mg)，搅拌均匀后加入中间体D-5(18.20mg)，室温搅拌10h。反应结束，停止反应，旋去大部分溶剂，加水30mL。用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到化合物15(47mg)，MS(ESI+,[M+Na]+)m/z：657.31.
步骤H:
化合物15(47mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：乙醇＝75:25；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物15_A(18mg，保留时间为11.766分钟)，化合物15_B(20mg，保留时间为14.113分钟)。
化合物15_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.98(s,1H),7.75(d,J＝2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝1.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,2H),7.18(s,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,2H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.31(s,1H),5.74(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),3.28(s,3H),3.23–3.12(m,2H),1.80–1.68(m,12H)。HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：635.1935.
化合物15_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.98(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.74–7.61(m,2H),7.28(s,1H),7.27–7.23(m,2H),7.18(d,J＝6.5Hz,1H),7.14(d,J＝7.0Hz,2H),6.92(s,1H),6.70(s,1H),6.31(s,1H),5.74(d,J＝6.6Hz,1H),3.28(s,3H),3.24–3.13(m,2H),1.74(dd,J＝34.1,6.7Hz,12H)。HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：635.1936.
实施例16(16_A和16_B)
Figure BDA0003949997420000471
Figure BDA0003949997420000481
步骤A:
参考实施例15的步骤G，以中间体E-1代替D-5，得到16-1(75mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.35.步骤B:
50mL单口瓶中，依次加入16-1(75mg)，甲醇(5mL)，15％的氢氧化钠水溶液(5mL)，室温搅拌3h。反应结束，加入水30mL，用2N稀盐酸(8mL)调节反应液pH至2-3，随后加入乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相分离后合并，用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析得到化合物16(56mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.34.
步骤C:
化合物16(56mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝75:25；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物16_A(20mg，保留时间为7.733分钟)，化合物16_B(21mg，保留时间为9.086分钟)。
化合物16_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.01(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.28(s,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,2H),7.21–7.11(m,3H),6.31(s,1H),5.74(dd,J＝9.6,5.9Hz,1H),3.28(s,3H),3.22–3.11(m,2H),1.82–1.72(m,12H)。HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.1777.
化合物16_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.01(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(dd,J＝13.6,5.9Hz,3H),7.22–7.12(m,3H),6.31(s,1H),5.74(dd,J＝9.6,5.9Hz,1H),3.28(s,3H),3.22–3.11(m,2H),1.82–1.72(m,12H)。HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.1770.
实施例17(17_A和17_B)
Figure BDA0003949997420000482
Figure BDA0003949997420000491
步骤A:
参考实施例15的步骤G，以中间体F-2代替D-5，得到化合物17(35mg)。MS(ESI+,[M+Na]+)m/z：687.37.
步骤B:
化合物17(35mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：乙醇＝75:25；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物17_A(11mg，保留时间为9.990分钟)，化合物17_B(10mg，保留时间为11.982分钟)。
化合物17_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.98(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.28–7.23(m,3H),7.14(s,3H),6.81(s,1H),6.30(s,1H),5.73(dd,J＝9.9,5.7Hz,1H),3.45(s,3H),3.28(s,3H),3.22–3.09(m,2H),1.86–1.78(m,12H)。HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：665.2045.
化合物17_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.98(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.25(t,J＝9.5Hz,3H),7.14(s,3H),6.81(s,1H),6.30(s,1H),5.73(dd,J＝9.9,5.7Hz,1H),3.45(s,3H),3.28(s,3H),3.21–3.10(m,2H),1.85–1.75(m,12H)。HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：665.2043.
实施例18(18_A和18_B)
Figure BDA0003949997420000492
步骤A：
参考实施例15的步骤G，用B-1代替D-5，得到18-1(40mg)。MS(ESI+,[M+Na]+)m/z：630.29.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.56(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.26(q,J＝6.1,4.7Hz,3H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(d,J＝7.4Hz,2H),6.30(s,1H),5.64(m,1H),3.61(s,3H),3.28(s,3H),3.23-3.13(m,2H),2.25(s,6H).
步骤B:
参考实施例16的步骤B，用18-1代替16-1，得到化合物18(23mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：594.19.步骤C：
化合物18(23mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：乙醇＝75:25；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物18_A(8mg，保留时间为7.791分钟)，化合物18_B(10mg，保留时间为9.571分钟)。
化合物18_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.56(s,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.28-7.25(m,5H),7.09(d,J＝7.4Hz,2H),6.30(s,1H),5.74-5.58(m,1H),3.29(s,3H),3.24-3.18(m,2H),2.15(s,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:594.1318.
化合物18_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.56(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.28-7.17(m,5H),7.09(d,J＝7.4Hz,2H),6.30(s,1H),5.69-5.63(m,1H),3.29(s,3H),3.23-3.19(m,2H),2.16(s,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:594.1312.
实施例19(19_A和19_B)
Figure BDA0003949997420000501
步骤A：
参考实施例15的步骤G，用A-5代替D-5，得到化合物19(32mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：593.29.步骤B：
化合物19(12mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SC 250x4.6mm 5um；流动相：乙腈：水＝60:40；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物19_A(12mg，保留时间为7.422分钟)，化合物19_B(13mg，保留时间为8.595分钟)。
化合物19_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.56(s,1H),7.77(dd,J＝9.5,1.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.30-7.24(m,4H),7.19(t,J＝7.1Hz,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,2H),6.97(s,1H),6.31(s,1H),5.65(dd,J＝10.1,3.7Hz,1H),3.32-3.19(m,5H),2.14(s,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:593.1474.
化合物19_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.56(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.29-7.25(m,4H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,2H),6.97(s,1H),6.31(s,1H),5.69-5.63(m,1H),3.29-3.19(m,5H),2.14(s,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:593.1480.
实施例20(20_A和20_B)
Figure BDA0003949997420000511
步骤A：
参考实施例15的步骤G，用C-2代替D-5，得到化合物20(38mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：623.26.步骤B：
化合物20(38mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SC 250x4.6mm 5um；流动相：乙腈：水＝50:50；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物20_A(11mg，保留时间为11.726分钟)，化合物20_B(13mg，保留时间为12.963分钟)。
化合物20_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.56(s,1H),7.87(s,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.27(t,J＝7.4Hz,3H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝7.3Hz,2H),6.30(s,1H),5.67(dd,J＝10.2,4.1Hz,1H),3.51(s,3H),3.29(s,4H),3.20(dd,J＝14.1,4.3Hz,1H),2.15(s,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:623.1575.
化合物20_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.56(s,1H),7.87(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.28-7.25(m,3H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,2H),6.30(s,1H),5.67(dd,J＝10.3,4.3Hz,1H),3.51(s,3H),3.29(s,4H),3.22-3.18(m,1H),2.15(s,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:623.1572.
实施例21(21_A和21_B)
Figure BDA0003949997420000512
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Figure BDA0003949997420000521
步骤A:
50mL单口瓶中依次加入15-4(400mg)、2-溴乙酸叔丁酯(347mg)，用DMF(10mL)溶解后加入碳酸钾(246mg)，加毕室温搅拌反应2h。反应结束，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝3/2)纯化得到21-1(400mg)。MS(ESI+,[M+Na]+)m/z：473.08.
步骤B:
100mL三口瓶瓶中加入21-1(480mg)，四氢呋喃(35mL)溶解，将反应体系温度降至-78℃，加入2M LiHMDS的四氢呋喃溶液(1.06mLl)，-78℃搅拌20min后加入1-(溴甲基)-4-硝基苯(276mg)，加毕，-78℃下反应3h。反应结束，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，再加水(30mL)。用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝2/1)纯化得到21-2(470mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(s,1H),6.38(s,1H),5.28(s,1H),3.51(d,J＝8.3Hz,2H),3.13(s,3H),1.40(s,9H).
步骤C:
100mL单口瓶瓶中依次加入21-2(420mg)，甲醇(15mL)，饱和氯化铵溶液(15mL)，还原铁粉(400mg)。N2保护下，加热65℃，反应3h。反应结束，停止加热，冷却至室温，依次加入水(30mL)、乙酸乙酯(30mL)，抽滤，用EA洗涤滤饼，滤液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤后浓缩干，得到21-3(380mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：556.16.步骤D:
100mL单口瓶中，加入21-3(600mg)，DCM(20mL)溶解后，加入三乙胺(218mg)，冰浴下加入环丙烷甲酰氯(169mg)，室温搅拌1.5h。反应结束，停止反应，反应液浓缩干，再加水30mL，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝11/9)纯化，得到21-4(620mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：624.24.
步骤E:
50mL单口瓶中，加入21-4(410mg)，DCM(10mL)溶解，加入三氟乙酸(1497mg)，室温搅拌15h。反应结束，旋干溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/MeOH＝13/1)纯化，得到21-5(340mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：568.12.
步骤F:
参考实施例15的步骤G，以中间体21-5代替15-6，得到化合物21(40mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：718.39.
步骤G:
化合物21(40mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝75:25；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物21_A(16mg，保留时间为13.963分钟)，化合物21_B(15mg，保留时间为18.471分钟)。
化合物21_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.53(s,1H),7.98(s,1H),7.80–7.68(m,2H),7.65(s,1H),7.47(d,J＝6.5Hz,2H),7.28(s,1H),7.06(d,J＝6.4Hz,2H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.32(s,1H),5.71(s,1H),3.27(s,3H),3.11(d,J＝14.7Hz,2H),1.74(d,J＝28.7Hz,13H),0.76(s,4H)。HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：718.2310.
化合物21_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.53(s,1H),7.98(s,1H),7.79–7.75(m,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(s,1H),7.06(d,J＝8.1Hz,2H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.32(s,1H),5.74–5.67(m,1H),3.27(s,3H),3.11(dd,J＝12.6,7.9Hz,2H),1.82–1.68(m,13H),0.75(d,J＝7.2Hz,4H)。HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：718.2314.
实施例22(22_A和22_B)
Figure BDA0003949997420000531
步骤A:
参考实施例21的步骤F，以中间体E-1代替D-5，得到22-1(88mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：733.43.步骤B:
参考实施例16的步骤B，以中间体22-1代替16-1，得到化合物22(55mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：719.41.
步骤C:
化合物22(55mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝75:25；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物22_A(20mg，保留时间为9.228分钟)，化合物22_B(22mg，保留时间为13.192分钟)。
化合物22_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.53(s,1H),8.00(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(s,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,2H),6.32(s,1H),5.71(dd,J＝9.4,6.2Hz,1H),3.27(s,3H),3.15–3.07(m,2H),1.78(dd,J＝14.7,10.5Hz,13H),0.79–0.74(m,4H)。HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：719.2145.
化合物22_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.53(s,1H),8.01(s,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(s,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,2H),6.32(s,1H),5.71(dd,J＝9.2,6.3Hz,1H),3.27(s,3H),3.08(s,2H),1.84–1.71(m,13H),0.75(d,J＝7.4Hz,4H)。HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：719.2153.
实施例23(23_A和23_B)
Figure BDA0003949997420000541
步骤A:
参考实施例21，以中间体F-2代替D-5，得到化合物23(42mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：748.41.步骤B:
化合物23(42mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝75:25；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物23_A(15mg，保留时间为12.203分钟)，化合物23_B(17mg，保留时间为25.360分钟)。
化合物23_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.53(s,1H),7.98(s,1H),7.76(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(s,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),6.81(s,1H),6.31(s,1H),5.70(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H),3.45(s,3H),3.26(s,3H),3.08(s,2H),1.87–1.73(m,13H),0.75(d,J＝7.4Hz,4H)。HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：748.2418.
化合物23_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.53(s,1H),7.98(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(s,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,2H),6.81(s,1H),6.31(s,1H),5.70(dd,J＝9.6,6.0Hz,1H),3.45(s,3H),3.27(s,3H),3.10(dt,J＝13.8,11.1Hz,2H),1.82(d,J＝11.6Hz,13H),0.76(s,4H)。HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：748.2416.
实施例24(24_A和24_B)
Figure BDA0003949997420000551
步骤A:
在50mL单口瓶中，依次加入21-3(400mg)，乙腈(12mL)，吡啶(284mg)和DMAP(8.78mg)，冰浴下加入4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐(286mg)，室温搅拌10h。依次加入水(20mL)、饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/MeOH＝24/1)纯化，得到24-1(490mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：682.31.
步骤B:
在50mL单口瓶中，加入24-1(170mg)，用2.5N的HCl/乙酸乙酯溶液(10mL)溶解，密闭室温搅拌10h。反应液减压浓缩，得到24-2(220mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：626.24.
步骤C:
25mL单口瓶中，加入中间体24-2(156mg)，HATU(189mg)，DCM(4mL)溶解后，加入DIPEA(161mg)，搅拌均匀后加入中间体D-5(105mg)，室温搅拌10h。反应结束，停止反应，旋溶剂，再加水(40mL)，用乙酸乙酯(25mL*3)萃取，有机相再用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析得到化合物24(140mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：776.31.
步骤D:
化合物24(140mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：乙醇(0.2％氨水)＝60:40；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物24_A(67mg，保留时间为10.858分钟)，化合物24_B(70mg，保留时间为13.493分钟)。
化合物24_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.55(s,1H),7.98(s,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(s,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),6.93(s,1H),6.71(d,J＝6.1Hz,1H),6.32(s,1H),5.73–5.65(m,1H),3.53(s,4H),3.27(s,3H),3.12–3.06(m,2H),2.86–2.61(m,4H),2.54(s,3H),1.79–1.68(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：776.2844.
化合物24_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.42(s,1H),7.97(s,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(s,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.32(s,1H),5.70(s,1H),3.41(s,4H),3.27(s,3H),3.08(s,2H),2.32(s,4H),2.21(s,3H),1.80–1.69(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：776.2848.
实施例25(25_A和25_B)
Figure BDA0003949997420000561
步骤A：
参考实施例13的步骤C，用24-2替换13-2，得到中间体25-1。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：791.38.步骤B：
参考实施例13的步骤D，用25-1替换13-3得到25。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：777.28.
步骤C：
化合物25经过制备SFC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 100x20mm 5um；流动相：二氧化碳：乙醇＝70:30；流速50mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物25_A(保留时间为4.712分钟)，化合物25_B(保留时间为7.285分钟)。
化合物25_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.41(s,1H),7.97(s,1H),7.78–7.71(m,2H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,2H),6.32(s,1H),5.70(t,J＝7.8Hz,1H),3.40(t,J＝4.9Hz,5H),3.13–3.06(m,2H),2.29(t,J＝4.9Hz,4H),2.18(s,3H),1.81–1.71(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：777.2606.
化合物25_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.41(s,1H),7.98(s,1H),7.78–7.71(m,2H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(s,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,2H),6.32(s,1H),5.73–5.67(m,1H),3.40(d,J＝10.0Hz,5H),3.09(d,J＝9.4Hz,2H),2.29(t,J＝5.0Hz,4H),2.18(s,3H),1.80–1.72(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：777.2606.
实施例26(26_A和26_B)
Figure BDA0003949997420000571
步骤A:
参考实施例21的步骤F，以中间体B-1代替D-5，得到26-1(100mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：691.27.步骤B:
参考实施例16的步骤B，以中间体26-1代替16-1，得到化合物26(72mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：677.22.
步骤C:
化合物26(72mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：乙醇(0.1％冰乙酸)＝70:30；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物26_A(34mg，保留时间为8.903分钟)，化合物26_B(36mg，保留时间为12.636分钟)。
化合物26_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.05(s,1H),8.54(s,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(s,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,2H),6.31(s,1H),5.64(dd,J＝10.6,4.6Hz,1H),3.27(s,3H),3.24–3.11(m,2H),2.15(s,6H),1.75(dd,J＝11.3,5.9Hz,1H),1.38–1.21(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：677.1686.
化合物26_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.06(s,1H),8.54(s,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(s,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),6.31(s,1H),5.64(dd,J＝10.7,4.7Hz,1H),3.27(s,3H),3.16(dd,J＝22.1,17.9Hz,2H),2.15(s,6H),1.79–1.73(m,1H),1.35–1.21(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：677.1682.
实施例27(27_A和27_B)
Figure BDA0003949997420000572
Figure BDA0003949997420000581
步骤A:
参考实施例21的步骤F，以中间体A-5代替D-5，得到化合物27(72mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：676.26.
步骤B:
化合物27(72mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：乙醇＝70:30；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物27_A(32mg，保留时间为9.365分钟)，化合物27_B(37mg，保留时间为12.937分钟)。
化合物27_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.02(s,1H),8.54(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝10.1Hz,2H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(s,1H),6.31(s,1H),5.63(dd,J＝10.7,4.8Hz,1H),3.27(s,3H),3.24–3.12(m,2H),2.13(s,6H),1.78–1.72(m,1H),0.76(s,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：676.1843.
化合物27_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.02(s,1H),8.54(s,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝7.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(s,1H),6.31(s,1H),5.63(dd,J＝10.8,4.7Hz,1H),3.27(s,3H),3.25–3.12(m,2H),2.13(s,6H),1.80–1.72(m,1H),0.76(s,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：676.1844.
实施例28(28_A和28_B)
Figure BDA0003949997420000582
Figure BDA0003949997420000591
步骤A:
参考实施例21的步骤F，以中间体C-2代替D-5，得到化合物28(90mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：706.30.
步骤B:
化合物28(90mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Whelk O1 250x4.6mm 10um；流动相：正己烷：乙醇＝75:25；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物28_A(40mg，保留时间为27.417分钟)，化合物28_B(45mg，保留时间为34.222分钟)。
化合物28_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.03(s,1H),8.54(s,1H),7.87(s,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(s,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),6.31(s,1H),5.65(dd,J＝10.6,4.9Hz,1H),3.50(s,3H),3.27(s,3H),3.25–3.10(m,2H),2.14(s,6H),1.79–1.72(m,1H),0.75(d,J＝7.3Hz,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：706.1951.
化合物28_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.03(s,1H),8.54(s,1H),7.87(s,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(s,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),6.31(s,1H),5.65(dd,J＝10.6,4.9Hz,1H),3.50(s,3H),3.27(s,3H),3.24–3.10(m,2H),2.14(s,6H),1.79–1.71(m,1H),0.75(d,J＝7.3Hz,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：706.1948.
实施例29(29_A和29_B)
Figure BDA0003949997420000592
步骤A:
50mL单口瓶中依次加入1-7(0.24g)、4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶(0.12g)、乙酸乙酯(10mL)、T3P 50％乙酸乙酯溶液(0.59g)与吡啶(0.11g)，在室温下搅拌15小时。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/1)，得到29-1(155mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.80(d,J＝1.4Hz,2H),7.67(s,1H),7.29-7.23(m,3H),7.19-7.16(m,1H),7.15-7.08(m,2H),6.39(s,1H),5.70(t,J＝7.8Hz,1H),3.90-3.76(m,2H),3.74-3.67(m,1H),3.23(s,3H),3.22-3.16(m,2H),2.91-2.75(m,2H),1.69-1.60(m,2H),1.39(s,9H),1.26-1.21(m,2H).
步骤B:
35mL微波管中加入29-1(0.1g)，用六氟异丙醇(10mL)溶解，放入微波反应器中,在150瓦下加热至140℃反应2小时。反应结束后减压蒸除溶剂，得到29-2(80mg)，未经纯化直接用于下一步。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：601.24.
步骤C:
50mL单口瓶中依次加入29-2(0.07g)、二氯甲烷(10mL)、二异丙基乙胺(0.08g)以及焦碳酸二甲酯(0.16g)，在室温搅拌反应16小时。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/1)，得到化合物29(80mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：659.27.
步骤D:
化合物29(80mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：(乙醇：二氯甲烷＝1：1)＝80:20；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物29_A(40mg，保留时间为9.136分钟)，化合物29_B(36mg，保留时间为12.003分钟)。
化合物29_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.39(d,J＝7.3Hz,1H),7.81-7.78(m,2H),7.67(s,1H),7.27-7.23(m,3H),7.19-7.16(m,1H),7.14-7.09(m,2H),6.39(s,1H),5.71(t,J＝7.9Hz,1H),3.89-3.78(m,2H),3.75-3.69(m,1H),3.58(s,3H),3.23(s,3H),3.22-3.18(m,2H),2.91(br s,2H),1.71-1.63(m,2H),1.26-1.21(m,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：659.2000.
化合物29_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.82-7.76(m,2H),7.67(s,1H),7.27-7.23(m,3H),7.19-7.16(m,1H),7.15-7.08(m,2H),6.39(s,1H),5.71(t,J＝7.9Hz,1H),3.92-3.78(m,2H),3.77-3.68(m,1H),3.58(s,3H),3.23(s,3H),3.22-3.16(m,2H),2.91(br s,2H),1.72-1.63(m,2H),1.26-1.21(m,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：659.1989.
实施例30(30_A和30_B)
Figure BDA0003949997420000601
Figure BDA0003949997420000611
步骤A:
在50mL单口瓶中，加入30-1(150mgl)，用甲醇(4mL)溶解，加入15％氢氧化钠溶液(1mL)，室温搅拌1.5h。加入水(25mL)，用乙酸乙酯(8mL)洗涤，水相用2N稀盐酸(2mL)调pH至3-4，再用乙酸乙酯(8mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干得到30-2(112mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),3.84(s,2H),3.74(s,2H),2.88(d,J＝8.1Hz,1H),2.33(dd,J＝11.5,9.9Hz,2H),2.30–2.21(m,2H),1.36(d,J＝8.7Hz,9H).
步骤B:
10mL微波管中，依次加入30-2(90mg)，六氟异丙醇(5mL)，在微波反应器中,150W下加热至130℃反应1.5h。反应结束后旋干溶剂得到30-3(74mg)，粗品直接用于下一步投料。
步骤C:
25mL单口瓶中，依次加入15-6(60mg)，HATU(94mg)，二氯甲烷(4mL)，DIPEA(32.0mg)，室温搅拌1h后加入30-3(34.9mg)，室温继续搅拌5h。反应结束后，加水25mL，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/MeOH＝24/1)纯化，得到化合物30(40mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：608.28.
步骤D:
化合物30(40mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：乙醇＝75:25；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物30_A(18mg，保留时间为13.990分钟)，化合物30_B(16mg，保留时间为19.027分钟)。
化合物30_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.53(s,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.32–7.25(m,3H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,2H),6.36(s,1H),5.71(s,1H),4.14(d,J＝3.4Hz,2H),3.28(s,5H),3.22(dd,J＝13.9,6.4Hz,1H),3.07(dd,J＝14.0,5.7Hz,1H),2.68(t,J＝5.9Hz,1H),2.11–2.01(m,2H),1.65–1.56(m,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：608.1464.
化合物30_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.54(d,J＝5.4Hz,1H),7.76(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.31–7.26(m,3H),7.19(dd,J＝20.8,7.4Hz,3H),6.36(s,1H),5.72(d,J＝7.4Hz,1H),4.14(d,J＝3.5Hz,2H),3.27(d,J＝6.7Hz,5H),3.21(s,1H),3.08(s,1H),2.68(s,1H),2.11–2.00(m,2H),1.64–1.57(m,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：608.1462.
实施例31(31_A和31_B)
Figure BDA0003949997420000621
步骤A：
向25mL单口瓶中，加入15-6(400mg)，HATU(627mg)，DCM(20mL)溶解后，加入DIPEA(320mg)，搅拌均匀后加入中间体2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐(401mg)，室温搅拌10h。反应结束，停止反应，旋去大部分溶剂，加水100mL。用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到31-1(260mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：665.19.
步骤B：
向35ml微波管中，加入31-1(260mg)，六氟异丙醇(15ml)，加毕，置于微波反应器中微波120℃反应2.0h。反应结束后，停止反应，反应液浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝8:1)纯化得到31-2(110mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：565.23.
步骤C：
25ml单口瓶中，加入31-2(100mg)，DCM(10mL)溶解后，加入三乙胺(229mg)，焦碳酸二甲酯(356mg)室温反应10h。反应结束，停止反应，反应液浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝18:1)纯化，得到化合物31(90mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：623.15.
步骤D：
化合物31(90mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Amylose-SA 250x4.6mm5um；流动相：正己烷：(乙醇：二氯甲烷＝1：1)＝65:35；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物31_A(35mg，保留时间为6.446分钟)，化合物31_B(30mg，保留时间为7.861分钟)。
化合物31_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),7.80–7.71(m,2H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.25(dt,J＝33.9,7.4Hz,3H),7.10(d,J＝7.4Hz,2H),7.02(s,1H),6.36(s,1H),5.43(s,1H),3.99(d,J＝13.8Hz,8H),3.53(s,3H),3.31–3.27(m,1H),3.24(s,3H),3.16(dd,J＝13.9,9.3Hz,1H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：623.1496.
化合物31_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),7.79–7.72(m,2H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.28(t,J＝7.4Hz,2H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,2H),7.02(s,1H),6.36(s,1H),5.43(s,1H),3.99(d,J＝11.5Hz,8H),3.53(s,3H),3.28(s,1H),3.24(s,3H),3.16(dd,J＝13.8,9.2Hz,1H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：623.1496.
实施例32(32_A和32_B)
Figure BDA0003949997420000631
步骤A:
50mL单口瓶中依次加入1-7(0.2g)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.14g)、二氯甲烷(10mL)、HATU(0.30g)与二异丙基乙胺(0.11g)，在室温下搅拌15小时。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/1)，得到32-1(177mg)。MS(ESI+,[M+Na]+)m/z：749.43.
步骤B:
35mL微波管中加入32-1(0.08g)，用六氟异丙醇(5mL)溶解，放入微波反应器中,在150瓦下加热至140℃反应1.5小时。反应结束后通过旋转蒸发仪减压蒸除溶剂，得到32-2(50mg)，未经纯化直接用于下一步。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：627.31.
步骤C:
50mL单口瓶中依次加入32-2(0.05g)、二氯甲烷(5mL)、二异丙基乙胺(0.05g)以及焦碳酸二甲酯(0.11g)，在室温搅拌反应16小时。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/1)，得到化合物32(50mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：685.32.
步骤D:
化合物32(50mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：(乙醇：二氯甲烷＝1：1)＝80:20；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物32_A(19mg，保留时间为10.154分钟)，化合物32_B(22mg，保留时间为11.353分钟)。
化合物32_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.86-7.79(m,2H),7.70(s,1H),7.30-7.26(m,2H),7.23-7.20(m,1H),7.17-7.12(m,2H),7.07(s,1H),6.44(s,1H),5.51(br s,1H),3.68-3.62(m,1H),3.56(s,3H),3.55-3.49(m,3H),3.31-3.23(m,5H),3.20(s,3H),3.14-3.09(m,1H),1.61-1.53(m,2H),1.49-1.41(m,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：685.2146.
化合物32_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.83-7.80(m,2H),7.70(s,1H),7.30-7.27(m,2H),7.23-7.20(m,1H),7.16-7.11(m,2H),7.07(s,1H),6.44(s,1H),5.51(br s,1H),3.68-3.63(m,1H),3.56(s,3H),3.55-3.49(m,3H),3.30-3.23(m,5H),3.20(s,3H),3.14-3.09(m,1H),1.60-1.53(m,2H),1.49-1.41(m,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：685.2146.
实施例33(33_A和33_B)
Figure BDA0003949997420000641
步骤A:
向10mL微波管中，依次加入33-1(150mg)，六氟异丙醇(3mL)，微波条件下(150W，140℃)反应2h，反应结束后，旋干反应液，得到粗品33-2(180mg)，MS(ESI+,[M+H]+)m/z：170.13,直接用于下一步反应。
步骤B:
参考实施例15的步骤G，用33-2代替D-5，得到化合物33(150mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.25.步骤C：
化合物33(150mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：乙醇＝50:50；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物33_A(40mg，保留时间为7.609分钟)，化合物33_B(40mg，保留时间为9.024分钟)。
化合物33_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.46(t,J＝5.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.28(dd,J＝13.9,6.3Hz,3H),7.18(dd,J＝17.4,7.4Hz,3H),6.34(s,1H),5.77(t,J＝7.9Hz,1H),3.91(s,2H),3.29-3.25(d,J＝16.1Hz,5H),3.04(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.86(dd,J＝13.6,5.7Hz,1H),2.65(s,1H),1.82-1.76(m,2H),1.71-1.66(m,2H),1.45-1.40(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:636.1783.
化合物33_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.46(t,J＝6.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.29(dd,J＝13.9,6.4Hz,3H),7.19(dd,J＝17.3,7.5Hz,3H),6.34(s,1H),5.77(t,J＝7.9Hz,1H),3.91(s,2H),3.29-3.25(m,5H),3.04(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.86(dd,J＝13.6,5.7Hz,1H),2.65(s,1H),1.82-1.76(m,2H),1.71-1.66(m,2H),1.44(t,J＝7.3Hz,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:636.1787.
实施例34(34_A和34_B)
Figure BDA0003949997420000651
步骤A:
参考实施例15的步骤G，以中间体34-1代替D-5，得到34-2(350mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：707.30.步骤B:
30mL微波管中，依次加入34-2(350mg)，六氟异丙醇(10mL)，在微波反应器中,150W下加热至130℃反应1.5h。反应结束后，旋干溶剂，得到34-3(400mg)，粗品直接用于下一步投料。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：607.23.
步骤C:
在50mL单口瓶中，依次加入34-3(200mg)，二氯甲烷(8mL)，三甲基硅基异氰酸酯(76mg)，DIPEA(63.8mg)，室温搅拌4h。反应结束后，溶液浓缩干，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/MeOH＝24/1)纯化，得到化合物34(110mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.26.
步骤D:
化合物34(110mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Amylose-SA250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：乙醇＝55:45；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物34_A(35mg，保留时间为8.712分钟)，化合物34_B(39mg，保留时间为13.516分钟)。
化合物34_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝4.4Hz,1H),7.77(d,J＝2.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.3Hz,2H),7.22(s,1H),7.21–7.15(m,3H),6.38(d,J＝9.6Hz,1H),5.88(s,2H),5.78(dd,J＝15.7,7.8Hz,1H),3.32–3.19(m,8H),3.14(d,J＝28.1Hz,5H),1.75–1.58(m,2H),1.32(d,J＝5.8Hz,2H),1.19(s,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.2050.
化合物34_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝4.5Hz,1H),7.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),7.23(d,J＝7.1Hz,1H),7.21–7.15(m,3H),6.38(d,J＝9.6Hz,1H),5.88(s,2H),5.78(q,J＝7.7Hz,1H),3.32–3.19(m,8H),3.18–2.96(m,5H),1.74–1.57(m,2H),1.32(d,J＝5.7Hz,2H),1.19(s,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.2050.
实施例35
Figure BDA0003949997420000652
Figure BDA0003949997420000661
步骤A:
50mL单口瓶中，依次加入34-3(170mg)，二氯甲烷(8mL)，二甲基二碳酸盐(75mg)，DIPEA(72.3mg)，室温搅拌5h。旋去部分溶剂，加水30mL。用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/MeOH＝33/1)纯化得到化合物35(110mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝3.9Hz,1H),7.77(d,J＝2.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,2H),7.22(s,1H),7.19(s,3H),6.38(d,J＝6.8Hz,1H),5.78(d,J＝7.2Hz,1H),3.57(s,3H),3.35(d,J＝7.2Hz,3H),3.30(s,6H),3.14(s,4H),1.36(d,J＝5.8Hz,2H),1.28–1.17(m,4H).MS(ESI+,[M+H]+)m/z：665.30.
实施例36(36_A和36_B)
Figure BDA0003949997420000662
步骤A:
50mL单口瓶中依次加入1-7(0.2g)、2-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(0.13g)、二氯甲烷(10mL)、HATU(0.29g)与二异丙基乙胺(0.10g)，在室温下搅拌15小时。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/1)，得到36-1(249mg)。MS(ESI+,[M+Na]+)m/z：749.39.
步骤B:
10mL微波管中加入36-1(0.08g)，用六氟异丙醇(2.5mL)溶解，放入微波反应器中,在150瓦下加热至140℃反应1小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，得到36-2(69mg)，未经纯化直接用于下一步。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：627.41.
步骤C:
50mL单口瓶中依次加入36-2(69mg)、二氯甲烷(5mL)以及三甲基硅基异氰酸酯(127mg)，在室温下搅拌反应16小时。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10/1)，得到化合物36(38mg)。MS(ESI+,[M+Na]+)m/z：692.38.
步骤D:
化合物36(38mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：(乙醇：二氯甲烷＝1：1)＝70:30；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物36_A(15mg，保留时间为7.645分钟)，化合物36_B(11mg，保留时间为11.012分钟)。
化合物36_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.85-7.80(m,2H),7.71-7.68(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.20-7.12(m,3H),6.94(s,1H),6.48(s,1H),5.99(t,J＝7.6Hz,1H),5.75(s,2H),3.53-3.36(m,6H),3.31-3.23(m,3H),3.22(s,3H),3.09-3.04(m,1H),1.61-1.55(m,1H),1.50-1.46(m,1H),1.40-1.31(m,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：670.2156.
化合物36_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.85-7.80(m,2H),7.70(s,1H),7.27-7.24(m,2H),7.20-7.12(m,3H),6.94(s,1H),6.48(s,1H),5.99(t,J＝7.6Hz,1H),5.76(s,2H),3.51-3.40(m,6H),3.30-3.24(m,3H),3.22(s,3H),3.08-3.04(m,1H),1.61-1.55(m,1H),1.50-1.46(m,1H),1.38-1.31(m,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：670.2154.
实施例37(37_A和37_B)
Figure BDA0003949997420000671
步骤A:
在25mL单口瓶中，依次加入34-1(150mg)，甲醇(2mL)，水(2mL)，氰酸钠(203mg)，N2保护下，70℃反应5h。反应结束后，向反应液中加水(15mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干，得到37-1(122mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：284.6.
步骤B:
参考实施例30的步骤B，以中间体37-1代替30-2，得到37-2(70mg)，MS(ESI+,[M+H]+)m/z：184.15，粗品直接用于下一步投料。
步骤C:
参考实施例15的步骤G，以中间体37-2代替D-5，得到化合物37(64mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.30.
步骤D:
化合物37(64mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Cellulose-SB250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：乙醇＝65：35；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物37_A(20mg，保留时间为14.345分钟)，化合物37_B(21mg，保留时间为21.025分钟)。
化合物37_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝11.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.28(s,2H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),7.16(s,2H),7.07(d,J＝13.5Hz,1H),6.38(s,1H),6.00(t,J＝7.4Hz,1H),5.65(s,2H),3.60–3.35(m,6H),3.31(s,3H),3.23(s,2H),3.04(dt,J＝19.0,9.4Hz,2H),1.78–1.55(m,2H),1.27–1.22(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.2046.
化合物37_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝11.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(dd,J＝4.7,2.2Hz,1H),7.27(dd,J＝7.4,3.3Hz,2H),7.21(t,J＝7.1Hz,1H),7.16(d,J＝7.1Hz,2H),7.07(d,J＝13.5Hz,1H),6.39(s,1H),6.00(t,J＝7.6Hz,1H),5.61(s,2H),3.31(s,3H),3.24(d,J＝6.8Hz,8H),3.03(d,J＝8.6Hz,2H),1.67(dd,J＝24.0,6.0Hz,2H),1.33(t,J＝12.3Hz,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.2046.
实施例38
Figure BDA0003949997420000681
步骤A:
参考实施例15的步骤G，用3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯替换D-5，得到化合物38。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.24(d,J＝5.1Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.30–7.25(m,3H),7.21–7.15(m,3H),6.34(s,1H),5.85(dd,J＝10.2,5.8Hz,1H),4.08(d,J＝11.4Hz,2H),3.81(d,J＝6.0Hz,1H),3.29(s,3H),1.98(s,3H),1.83(s,3H),1.69(dd,J＝27.5,14.6Hz,2H),1.40(s,1H),1.31–1.22(m,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：665.1969.
实施例39(39_A和39_B)
Figure BDA0003949997420000682
/>
Figure BDA0003949997420000691
步骤A:
参考实施例15的步骤G，以中间体39-1代替D-5，得到39-2(650mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：693.33.步骤B:
向50mL单口瓶中，依次加入39-2(600mg)，二氯甲烷(20mL)，溴化锌(974mg)，N2保护下45℃回流反应5h。反应结束后，旋干溶剂，加入水(40mL)，饱和食盐水(20mL)，再用加入乙酸乙酯(35mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/MeOH＝13/1)纯化，得到39-3(500mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：593.23.
步骤C:
参考实施例34的步骤C，以中间体39-3代替34-3，得到化合物39(110mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.28.
步骤D:
化合物39(110mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Amylose-SA250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：(乙醇：二氯甲烷＝1：1)＝30:70；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物39_A(46mg，保留时间为5.106分钟)，化合物39_B(60mg，保留时间为16.954分钟)。
化合物39_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.79–7.74(m,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.28(s,1H),7.25(d,J＝7.4Hz,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,2H),6.30(s,1H),5.97(s,2H),5.68(dd,J＝9.6,5.9Hz,1H),4.12(s,3H),3.28(s,3H),3.24–3.15(m,2H),1.84(s,2H),1.61(dd,J＝21.0,8.6Hz,4H),1.53(s,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.1899.
化合物39_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.82–7.75(m,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.28(s,1H),7.25(d,J＝7.3Hz,2H),7.18(t,J＝7.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.0Hz,2H),6.30(s,1H),5.97(s,2H),5.73–5.61(m,1H),4.12(s,3H),3.28(s,3H),3.22(dd,J＝21.8,11.0Hz,2H),1.84(s,2H),1.61(dd,J＝20.8,8.3Hz,4H),1.51(dd,J＝26.5,12.6Hz,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.1898.
实施例40(40_A和40_B)
Figure BDA0003949997420000692
Figure BDA0003949997420000701
步骤A:
参考实施案例35的合成，以中间体39-3代替34-3，硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/MeOH＝24/1)纯化，得到化合物40(72mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.26.
步骤B:
化合物40(72mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Whelk O1 250x4.6mm 10um；流动相：正己烷：乙醇＝45:55；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物40_A(24mg，保留时间为25.963分钟)，化合物40_B(33mg，保留时间为29.879分钟)。
化合物40_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.25(d,J＝7.0Hz,3H),7.18(t,J＝7.0Hz,1H),7.10(d,J＝6.8Hz,2H),6.31(s,1H),5.65(s,1H),4.13(s,3H),3.61(s,3H),3.28(s,3H),3.20(d,J＝7.5Hz,2H),1.90(s,2H),1.68(s,4H),1.47–1.38(m,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.1893.
化合物40_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.30(d,J＝7.1Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(d,J＝1.7Hz,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,3H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,2H),6.31(s,1H),5.65(s,1H),4.13(s,3H),3.61(s,3H),3.28(s,3H),3.20(d,J＝8.6Hz,2H),1.90(s,2H),1.68(s,4H),1.45(d,J＝23.6Hz,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.1887.
实施例41(41_A和41_B)
Figure BDA0003949997420000702
步骤A:
参考实施例39的步骤A，以41-1替换39-1制备得到41-2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝10.9Hz,1H),8.22(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.30–7.25(m,3H),7.22–7.15(m,3H),6.34(s,1H),5.85(s,1H),4.01(dd,J＝10.9,6.3Hz,2H),3.81(d,J＝6.4Hz,1H),3.29(s,3H),3.22(s,1H),2.69(s,4H),1.81(s,3H),1.65(dd,J＝28.1,14.6Hz,2H),1.40(s,9H).MS(ESI+,[M+H]+)m/z：693.23.
步骤B:
参考实施例39的步骤B，以41-2替换39-2得到41-3。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：593.20.
步骤C:
参考实施例39的步骤C，以41-3替换39-3得到化合物41。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.20.
步骤D:
化合物41经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Amylose-SA 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：(乙醇：二氯甲烷＝1：1)＝75:25；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物41_A(保留时间为12.421分钟)，化合物41_B(保留时间为16.174分钟)。
化合物41_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.76(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.30–7.25(m,3H),7.21–7.15(m,3H),6.34(s,1H),5.88(s,2H),5.84(dd,J＝10.2,5.9Hz,1H),4.06(s,2H),3.78(d,J＝6.3Hz,1H),3.29(s,3H),3.28–3.18(m,2H),2.05–1.92(m,3H),1.83–1.75(m,3H),1.58(dd,J＝25.6,14.4Hz,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.1814.
化合物41_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,2H),8.56(s,1H),8.18(s,1H),7.89–7.67(m,2H),7.61(s,1H),7.31–7.11(m,5H),6.34(s,1H),5.86(d,J＝24.7Hz,2H),4.06(s,2H),3.78(s,1H),3.60(s,1H),3.29(s,3H),3.12(s,1H),1.95(d,J＝38.9Hz,3H),1.78(s,3H),1.58(dd,J＝26.1,14.6Hz,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.1814.
实施例42(42_A和42_B)
Figure BDA0003949997420000711
步骤A:
参考实施例40的步骤A，用41-3替换39-3，得到化合物42。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.19.步骤B:
化合物42经过高压制备分离(SA柱；流动相：75％的正己烷，25％的DCM:乙醇＝1:1的混合溶液)，先出峰的为42_A，后出峰的为42_B。化合物42经过制备HPLC(拆分条件：柱：Whelk O1 250x4.6mm 10um；流动相：正己烷：乙醇＝60:40；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物42_A(保留时间为9.751分钟)，化合物42_B(保留时间为26.471分钟)。
化合物42_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.24(d,J＝5.0Hz,1H),7.79–7.69(m,2H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.29–7.25(m,3H),7.21–7.15(m,3H),6.34(s,1H),5.85(dd,J＝10.2,5.8Hz,1H),4.08(s,2H),3.81(d,J＝6.2Hz,1H),3.58(s,3H),3.29(s,3H),3.28(s,1H),3.22(dd,J＝14.2,5.6Hz,1H),1.96(s,3H),1.83(s,3H),1.69(dd,J＝27.2,14.6Hz,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.1812.
化合物42_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.24(d,J＝4.9Hz,1H),7.79–7.69(m,2H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.30–7.25(m,3H),7.21–7.15(m,3H),6.34(s,1H),5.85(dd,J＝10.2,5.8Hz,1H),4.08(s,2H),3.81(d,J＝6.2Hz,1H),3.59(s,3H),3.29(s,3H),3.28(s,1H),3.22(dd,J＝14.2,5.6Hz,1H),1.96(s,3H),1.83(s,3H),1.69(dd,J＝27.2,14.5Hz,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.1812.
实施例43(43_A和43_B)
Figure BDA0003949997420000721
步骤A:
向100mL单口瓶中，依次加入43-1(3g)、MeOH(30mL)及乙酸铵(1.07g)，冰浴冷却，加入氰基硼氢化钠(0.88g)，5min后，撤去冰浴，N2保护下，室温反应过夜。反应结束后，旋干反应液，加入水(20mL)，用2N氢氧化钠溶液(7mL)调节体系pH至13，再用二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝50/1)，得到43-2(1.1g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：217.16.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.32-7.28(m,4H),7.23-7.19(m,1H),3.47(s,2H),2.90(t,J＝4.4Hz,1H),2.56(d,J＝10.6Hz,2H),2.29(dd,J＝10.9,3.6Hz,2H),1.74(s,2H),1.68-1.67(m,2H),1.64-1.54(m,2H).
步骤B:
向50mL单口瓶中，依次加入43-2(2g)、DCM(10mL)及二碳酸二叔丁酯(3.03g)，N2保护下，室温反应过夜。反应结束后，减压旋干溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝20/1)，得到43-3(1.9g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：317.25.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.32-7.28(m,4H),7.24-7.19(m,1H),6.94-6.77(m,1H),3.46(s,2H),3.39(s,1H),2.45(d,J＝10.9Hz,2H),2.29(dd,J＝11.0,3.4Hz,2H),2.01(s,2H),1.69-1.65(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.40(s,9H).
步骤C:
向100mL单口瓶中，依次加入43-3(1.90g)、10％Pd/C(0.96g)及MeOH(30mL)，氮气置换3次，氢气置换3次后，在氢气氛围下，室温反应过夜。反应结束后，硅藻土过滤，甲醇洗涤，减压旋干滤液，得到43-4(1.2g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：227.5.
步骤D:
向20mL单口瓶中，依次加入43-4(250mg)、DCM(3mL)及三甲基硅基异氰酸酯(191mg)，N2保护下，室温反应过夜。析出固体，过滤，得到43-5(140mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.05(s,1H),5.75(s,2H),3.39-3.36(m,3H),3.04(d,J＝12.2Hz,2H),2.07(s,2H),1.69-1.61(m,2H),1.40(m,11H).
步骤E:
向25mL单口瓶中，依次加入43-5(120mg)、甲醇(5mL)，4M盐酸二氧六环溶液(4.46mL)，室温搅拌反应4h。反应结束后，将反应液浓缩干，得到43-6(60mg)，MS(ESI+,[M+H]+)m/z：170.23.
步骤F：
参考实施例1的步骤G，用43-6代替D-5，得到化合物43(70mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：670.30.步骤G：
化合物43(70mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Regis-(R，R)WHELK-O1 250x4.6mm5um；流动相：正己烷：(乙醇/二氯甲烷＝1：1)＝65：35；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物43_A(20mg，保留时间为15.255分钟)，化合物43_B(25mg，保留时间为16.949分钟)。
化合物43_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.51(d,J＝6.4Hz,1H),7.79(s,2H),7.67(s,1H),7.32(s,1H),7.26-7.23(m,2H),7.17(t,J＝7.3Hz,3H),6.37(s,1H),6.02(dd,J＝10.8,5.3Hz,1H),5.84(s,2H),3.70(q,J＝4.8Hz,1H),3.47-3.37(m,2H),3.24-3.19(m,5H),3.10-2.98(m,2H),2.07(s,2H),1.72-1.64(m,2H),1.44-1.43(m,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:670.2165.
化合物43_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.51(d,J＝6.4Hz,1H),7.79(s,2H),7.67(s,1H),7.32(s,1H),7.26-7.23(m,2H),7.17(t,J＝7.3Hz,3H),6.37(s,1H),6.02(dd,J＝10.8,5.3Hz,1H),5.84(s,2H),3.70(q,J＝4.9Hz,1H),3.47-3.37(m,2H),3.24-3.18(m,5H),3.09-2.98(m,2H),2.07(s,2H),1.72-1.65(m,2H),1.44-1.43(m,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:670.2162.
实施例44(44_A和44_B)
Figure BDA0003949997420000731
/>
Figure BDA0003949997420000741
步骤A:
向25mL单口瓶中，依次加入43-4(150mg)、DCM(2mL)、DIPEA(1285mg)及焦碳酸二甲酯(889mg)，室温搅拌反应过夜。反应结束后，减压旋干反应液，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝3/2)，得到44-1(150mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.10(s,1H),3.57(s,3H),3.45(d,J＝10.1Hz,2H),3.39(d,J＝12.1Hz,1H),3.24-3.11(m,2H),2.10-2.05(m,2H),1.72-1.64(m,2H),1.40(s,11H).
步骤B:
向25mL单口瓶中，依次加入44-1(200mg)、DCM(2mL)及三氟乙酸(0.27mL)，室温搅拌反应4h。反应结束后，将反应液浓缩干，得到44-2(150mg)，MS(ESI+,[M+H]+)m/z：185.35，直接用于下一步反应。
步骤C：
参考实施例1的步骤G，用44-2代替D-5，得到化合物44(120mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：685.30.步骤D：
化合物44(120mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5um；流动相：正己烷：乙醇＝70:30；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物44_A(30mg，保留时间为6.041分钟)，化合物44_B(50mg，保留时间为8.872分钟)。
化合物44_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.51(d,J＝6.2Hz,1H),7.80(s,2H),7.67(s,1H),7.33(s,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,2H),7.17(t,J＝6.8Hz,3H),6.39(s,1H),5.98(s,1H),3.71-3.70(m,1H),3.59(s,3H),3.53-3.35(m,4H),3.24(s,3H),3.14-3.00(m,2H),2.10(d,J＝15.2Hz,2H),1.76-1.67(m,2H),1.45-1.37(m,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:685.2156.
化合物44_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.51(d,J＝6.2Hz,1H),7.80(s,2H),7.67(s,1H),7.33(s,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,2H),7.17(t,J＝6.8Hz,3H),6.39(s,1H),5.98(s,1H),3.72-3.69(m,1H),3.59(s,3H),3.52-3.33(m,4H),3.24(s,3H),3.15-2.99(m,2H),2.10(d,J＝15.2Hz,2H),1.71-1.70(m,2H),1.41(d,J＝8.1Hz,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z:685.2151.
实施例45(45_A和45_B)
Figure BDA0003949997420000742
Figure BDA0003949997420000751
步骤A:
参考实施例1的步骤B，用1-(2-溴-4-氯苯基)乙烷-1-酮替换1-2，得到45-1。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：291.98.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),6.78(s,1H),3.84(s,3H),3.67(s,3H),2.44(s,3H).
步骤B:
参考实施例1的步骤D，用45-1替换1-4，得到45-2。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：277.92.
步骤C:
参考实施例1的步骤E，用45-2替换1-5，得到45-3。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：440.13.
步骤D:
参考实施例1的步骤F，用45-3替换1-6，得到45-4。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：426.14.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.24(t,J＝7.4Hz,2H),7.19–7.11(m,3H),6.96(s,1H),6.30(s,1H),5.30(s,1H),3.42(d,J＝8.4Hz,2H),3.31(s,3H),2.34(s,3H).
步骤E:
参考实施例1的步骤G，用45-4替换1-7，得到化合物45。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：534.18.
步骤F:
化合物45经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Amylose-SA 250x4.6mm,5μm；流动相：正己烷:乙醇＝70:30；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物45_A(保留时间为8.027分钟)，化合物45_B(保留时间为11.556分钟)。
化合物45_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.35(d,J＝4.8Hz,2H),7.29–7.22(m,3H),7.21–7.15(m,3H),6.96(s,1H),6.24(s,1H),5.73(dd,J＝11.0,5.4Hz,1H),3.52(s,3H),2.5(s,3H),2.35(s,2H),1.31–1.23(m,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：534.1717.
化合物45_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.35(d,J＝5.0Hz,2H),7.30–7.15(m,6H),6.96(s,1H),6.24(s,1H),5.73(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),3.52(s,3H),3.25-3.30(m,2H),2.35(s,3H),1.40–1.19(m,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：534.1717.
实施例46(46_A和46_B)
Figure BDA0003949997420000761
步骤A:
参考实施例15的步骤G，用45-4替换15-6，得到化合物46。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：576.22.步骤B:
化合物46经过制备SFC(拆分条件：柱：Amylose-SA 100x 4.6mm,5um；流动相：二氧化碳:甲醇＝60:40；流速：2mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物46_A(保留时间为1.720分钟)，化合物46_B(保留时间为2.399分钟)。
化合物46_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.38–7.31(m,1H),7.24(d,J＝4.4Hz,4H),7.17(h,J＝4.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.24(s,1H),5.83(dd,J＝10.0,6.1Hz,1H),3.52(s,3H),3.28–3.19(m,2H),2.35(s,3H),1.75(dq,J＝43.7,8.1,7.4Hz,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：576.2188.
化合物46_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.38–7.31(m,1H),7.24(d,J＝4.4Hz,4H),7.17(h,J＝4.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.24(s,1H),5.83(dd,J＝10.0,6.1Hz,1H),3.52(s,3H),3.27–3.19(m,2H),2.35(s,3H),1.82–1.69(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：576.2188.
实施例47
Figure BDA0003949997420000762
步骤A:
向50mL单口瓶中依次加入化合物4(0.2g)、DCM(5mL)、草酰氯(0.076g)与催化量DMF(2.182mg)，在室温下反应2小时。反应结束后，直接将体系中溶剂减压蒸除，得到47-1(206mg)粗品，未经纯化，直接用于后续反应。
步骤B:
向50mL单口瓶中依次加入盐酸羟胺(0.042g)、碳酸钾(0.083g)、蒸馏水(0.5mL)与乙酸乙酯(1mL)，在冰浴下搅拌10分钟。之后往其中滴加溶解于THF(5mL)的47-1(206mg)，滴加完毕后继续在冰浴下反应0.5小时。反应结束后向反应液中加入DCM(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10/1)，得到化合物47(150mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.21(d,J＝2.1Hz,1H),9.16(s,1H),8.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.84–7.75(m,2H),7.68(s,1H),7.27–7.11(m,6H),6.37(s,1H),5.77–5.68(m,1H),3.23(s,3H),3.20–3.07(m,2H),1.81–1.73(m,6H),1.73–1.67(m,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：685.2150.
实施例48(48_A和48_B)
Figure BDA0003949997420000771
步骤A:
向100mL单口瓶中依次加入化合物4(0.15g)、甲胺盐酸盐(0.03g)、DCM(10mL)、HATU(0.17g)与DIPEA(0.09g)，在室温下反应15小时。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/99)得到化合物48(149mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：683.32.
步骤B:
化合物48(149mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Whelk O1 250x4.6mm 10um；流动相：正己烷：乙醇＝70:30；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物48_A(54mg，保留时间为22.501分钟)，化合物48_B(56mg，保留时间为26.376分钟)。
化合物48_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),7.99(s,1H),7.81-7.75(m,2H),7.68(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.26-7.22(m,3H),7.20-7.16(m,1H),7.15-7.11(m,2H),6.37(s,1H),5.73(dd,J＝9.4,6.4Hz,1H),3.23(s,3H),3.21-3.10(m,2H),2.52(d,J＝4.5Hz,3H),1.81-1.74(m,6H),1.72-1.67(m,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：683.2374.
化合物48_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),7.98(s,1H),7.81-7.78(m,2H),7.68(s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.25-7.22(m,3H),7.19-7.16(m,1H),7.15-7.11(m,2H),6.37(s,1H),5.73(dd,J＝9.4,6.4Hz,1H),3.23(s,3H),3.20-3.11(m,2H),2.52(d,J＝4.4Hz,3H),1.80-1.74(m,6H),1.71-1.66(m,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：683.2372.
实施例49
Figure BDA0003949997420000772
Figure BDA0003949997420000781
步骤A：
向25mL双口瓶中依次加入化合物16(160mg)，DCM(10mL)，冰浴降温至0℃，通过注射器缓慢加入草酰氯(160mg)，滴加完毕后，再滴入一滴DMF，冰浴下反应2h。反应结束后，减压旋干反应液，得到49-1(180mg)，不经纯化，直接进行下一步反应。
步骤B：
向25mL单口瓶中，依次加入碳酸钾(69.5mg)，1.5mL乙酸乙酯与水的混合物(乙酸乙酯：水＝2：1)，搅拌均匀后，加入盐酸羟胺(34.9mg)，冰浴降温至0℃，缓慢滴加溶于10mL无水四氢呋喃的49-1(180mg)，滴加完毕后，冰浴反应2h。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，有机相分离，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝20/1)，得到化合物49(100mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.28-7.24(m,3H),7.19-7.13(m,3H),6.31(s,1H),5.74(dd,J＝9.9,5.7Hz,1H),3.28(s,3H),3.24-3.10(m,2H),1.81-1.68(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.1889.
实施例50(50_A和50_B)
Figure BDA0003949997420000782
步骤A：
向25mL单口瓶中依次加入16(180mg)、DCM(8mL)、HATU(215mg)，N,N-二异丙基乙胺(73.1mg)，搅拌均匀后，加入甲氧基氨基盐酸盐(13.31mg)与N,N-二异丙基乙胺(73.1mg)的二氯甲烷溶液(2mL)，室温反应2h。反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(10mL)与水(10mL)，有机相分离，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝20/1)，得到化合物50(140mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：665.30.
步骤B：
化合物50(140mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Whelk 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷：乙醇：二氯甲烷＝50：25：25；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物50_A(42mg，保留时间为14.943分钟)，化合物50_B(25mg，保留时间为18.692分钟)。
化合物50_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.55(s,1H),8.00(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.29-7.23(m,3H),7.19-7.13(m,3H),6.31(s,1H),5.75-5.72(m,1H),3.52(s,3H),3.28(s,3H),3.24-3.10(m,2H),1.81-1.67(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：665.2055.
化合物50_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.55(s,1H),8.00(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.29-7.23(m,3H),7.19-7.13(m,3H),6.31(s,1H),5.75-5.72(m,1H),3.52(s,3H),3.28(s,3H),3.25-3.10(m,2H),1.82-1.68(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：665.2052.
实施例51(51_A和51_B)
Figure BDA0003949997420000791
步骤A：
参考实施例50的步骤A，用甲胺盐酸盐代替甲氧基氨基盐酸盐，得到化合物51(150mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：649.31.
步骤B：
化合物51(150mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：(R,R)-Whelk-O 1 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷：乙醇：二氯甲烷＝50：25：25；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物51_A(51mg，保留时间为8.972分钟)，化合物51_B(40mg，保留时间为10.066分钟)。
化合物51_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.99(s,1H),7.76(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(q,J＝4.4Hz,1H),7.28-7.24(m,3H),7.20-7.12(m,3H),6.31(s,1H),5.75-5.72(m,1H),3.28(s,3H),3.24-3.11(m,2H),2.53(d,J＝4.5Hz,3H),1.80-1.68(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：649.2099.
化合物51_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.99(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(q,J＝4.4Hz,1H),7.28-7.24(m,3H),7.19-7.13(m,3H),6.31(s,1H),5.75-5.72(m,1H),3.28(s,3H),3.22-3.13(m,2H),2.53(d,J＝4.5Hz,3H),1.79-1.68(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：649.2098.
实施例52(52_A和52_B)
Figure BDA0003949997420000792
步骤A：
参考实施例50的步骤A，用二甲胺乙醇溶液(2mol/L)代替甲氧基氨基盐酸盐，所得粗品经硅胶柱层析得到化合物52(170mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：663.29.
步骤B：
化合物52(170mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Whelk 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷：乙醇：二氯甲烷＝50：25：25；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物52_A(43mg，保留时间为8.057分钟)，化合物52_B(46mg，保留时间为9.148分钟)。
化合物52_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.03(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.28-7.24(m,3H),7.19-7.13(m,3H),6.31(s,1H),5.76-5.73(m,1H),3.28(s,3H),3.20-3.13(m,2H),2.93(s,6H),1.87-1.80(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：663.2255.
化合物52_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.03(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.28-7.24(m,3H),7.20-7.13(m,3H),6.31(s,1H),5.76-5.73(m,1H),3.28(s,3H),3.15-3.12(m,2H),2.93(s,6H),1.86-1.80(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：663.2260.
实施例53(53_A和53_B)
Figure BDA0003949997420000801
步骤A:
向50mL单口瓶中依次加入15-6(0.1g)、硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(0.05g)、乙酸乙酯(6mL)、T3P50％乙酸乙酯溶液(0.26g)与吡啶(0.05g)，在室温下反应15小时。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/1)，得到化合物53(85mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：602.16.
步骤B:
化合物53(85mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Amylose-SA 250x4.6mm5um；流动相：正己烷：乙醇＝30:70；流速1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物53_A(27mg，保留时间为8.688分钟)，化合物53_B(25mg，保留时间为17.213分钟)。
化合物53_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,2H),7.04(s,1H),6.40(s,1H),5.94(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),3.96-3.87(m,2H),3.85-3.75(m,2H),3.31-3.30(m,1H),3.29(s,3H),3.23(dd,J＝13.8,9.1Hz,1H),3.12-2.92(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：602.1035.
化合物53_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.20(m,1H),7.18-7.14(m,2H),7.04(s,1H),6.40(s,1H),5.94(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),3.96-3.88(m,2H),3.85-3.78(m,2H),3.31-3.30(m,1H),3.29(s,3H),3.23(dd,J＝13.8,9.1Hz,1H),3.12-2.93(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：602.1036.
实施例54(54_A和54_B)
Figure BDA0003949997420000811
步骤A：
向50mL单口瓶中，依次加入1-2(300mg)，甲苯(5mL)，3,3-二乙氧基-1-丙炔(331mg)，氮气氛围下，110℃回流反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝25/1)得到54-1(400mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：359.92.
步骤B：
向50mL单口瓶中，依次加入54-1(380mg)，1,4-二氧六环(6mL)，和HCl的1,4-二氧六环溶液(4M,2mL)，室温搅拌1h。反应结束后，减压蒸除溶剂，加水(30mL)，用乙酸乙酯(3*10mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液旋干得到54-2(300mg)。直接用于下一步反应。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：285.89.
步骤C：
向50mL单口瓶中，依次加入54-2(300mg)，DCM(8mL)，DAST试剂(338mg)，室温搅拌1.5h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，再加入水(20mL)，用DCM(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝25/1)得到54-3(156mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.36(t,J＝54.0Hz,1H).
步骤D：
向100mL单口瓶中，依次加入54-3(3.3g)，(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(2.54g)，磷酸钾(5.68g)，1,4-二氧六环(40mL)，水(10mL)和PdCl2(dppf)(0.78g)，氮气氛围下，100℃回流反应6h。反应结束后，向反应液中加入水(60mL)，乙酸乙酯(50mL)，抽滤，滤液分层，水层再加入乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相合并，用饱和食盐水(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝10/1)得到54-4(3.2g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：367.02.
步骤E：
向100mL单口瓶中，依次加入54-4(3.1g)，DMF(20mL)，吡啶溴化氢盐(13.53g)，100℃回流反应2h。反应结束后，向冷却的反应液中缓慢加入水(150mL)，搅拌1h，抽滤，滤饼真空干燥得到54-5(2.5g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：353.01.
步骤F：
向100mL单口瓶中依次加入54-5(600mg)，DMF(10mL)，冰浴降温至0℃后，加入氢化钠(85mg)，冰浴下搅拌0.5h。保持冰浴并加入溴化锂(295mg)，转移至室温搅拌15min，加入2-溴-3-苯基丙酸甲酯(1.03g)，室温搅拌12h。反应结束，加入冰水(50mL)，用乙酸乙酯(35mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝3/1)，得到54-6(550mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：515.17.
步骤G：
向100mL单口瓶中，依次加入54-6(550mg)，甲醇(10mL)溶解，加入15％的氢氧化钠水溶液(5mL)，室温搅拌1h。反应结束后，加水(30mL)，水相用2N的HCl水溶液(8mL)调节pH至3～4，随后加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取，分离合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得到54-7(450mg)，MS(ESI+,[M+H]+)m/z：500.89，直接用于下一步投料。
步骤H：
向25mL单口瓶中，依次加入54-7(110mg)，HATU(167mg)，DCM(4mL)和DIPEA(56.8mg)，搅拌均匀后加入E-1(72.4mg)，室温反应10h。反应结束后，加入水(30mL)，用DCM(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝20/7)得到54-8(110mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：666.35.
步骤I：
向50mL单口瓶中，依次加入54-8(530mg)，甲醇(8mL)混合后，加入水(5mL)溶解的氢氧化钠(159mg)溶液，室温搅拌3h。停止反应，加入水(30mL)，加入2N稀盐酸(2mL)调节pH至2-3，有固体析出，用乙酸乙酯(25mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(35mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩干燥得到54(500mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：652.26.
步骤J：
将化合物54经过液相制备(SA 250x4.6mm,5um；流动相：二氧化碳:乙醇＝80:20；流速：1mL/min)，先出峰的为54_A(18mg，保留时间为4.1分钟)，后出峰的为54_B(19mg，保留时间为5.9分钟)。
化合物54_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.99(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.27(dd,J＝30.8,23.2Hz,4H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),6.34(s,1H),5.77–5.68(m,1H),3.23(s,3H),3.15(d,J＝9.3Hz,2H),1.75(d,J＝13.7Hz,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：652.2139.
化合物54_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.99(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.27(dd,J＝30.6,23.4Hz,4H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),6.34(s,1H),5.77–5.68(m,1H),3.23(s,3H),3.14(dd,J＝14.0,8.5Hz,2H),1.74(d,J＝13.8Hz,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：652.2137.
实施例55(55_A和55_B)
Figure BDA0003949997420000821
Figure BDA0003949997420000831
步骤A：
参考中间体54-8的合成，以中间体D-5代替E-1，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/MeOH＝25/1)纯化得到化合物55(93mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.31.
步骤B:
化合物55(93mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SC 250*4.6mm 5um；流动相：正己烷：(乙醇：二氯甲烷＝1：1)＝60:40；流速1mL/min；波长254nm)拆分，得到化合物55_A(33mg，保留时间为10.711分钟)，化合物55_B(33mg，保留时间为12.066分钟)。
化合物55_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.98(s,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.35–7.18(m,4H),7.18-7.10(m,3H),6.92(s,1H),6.70(s,1H),6.35(s,1H),5.78–5.68(m,1H),3.23(s,3H),3.15(t,J＝7.8Hz,2H),1.73(dt,J＝14.2,6.8Hz,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.2301.
化合物55_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.98(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.36–7.18(m,4H),7.18-7.10(m,3H),6.92(s,1H),6.70(s,1H),6.35(s,1H),5.78–5.65(m,1H),3.23(s,3H),3.15(t,J＝7.8Hz,2H),1.73(dt,J＝14.5,7.0Hz,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.2298.
实施例56(56_A和56_B)
Figure BDA0003949997420000832
步骤A：
向50mL单口瓶中，依次加入54(105mg)，无水DCM(5mL)，一滴DMF，加入草酰氯(61mg)，室温反应30min。反应结束后减压蒸除溶剂，用无水DCM(4mL)溶解，冰浴下滴加至甲胺乙醇溶液(30％,5mL)中，冰浴下反应1h。反应结束后，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/MeOH＝33/1)纯化得到化合物56(102mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：665.31.
步骤B:
将化合物56经过液相制备((R,R)-Whelk-O 1 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇：二氯甲烷＝60:20:30；流速：1mL/min；波长：254nm)，先出峰的为56_A(40mg，保留时间为15.2分钟)，后出峰的为56_B(23mg，保留时间为17.1分钟)。
化合物56_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.98(s,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.35–7.21(m,5H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(d,J＝9.5Hz,2H),6.35(s,1H),5.76–5.68(m,1H),3.23(s,3H),3.15(s,2H),2.52(d,J＝4.4Hz,3H),1.79–1.66(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：665.2454.
化合物56_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.98(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.35-7.21(m,5H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),7.13(d,J＝9.5Hz,2H),6.35(s,1H),5.77–5.67(m,1H),3.23(s,3H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H),2.52(d,J＝4.4Hz,3H),1.79–1.66(m,12H).[M+H]+)m/z：665.2452.
实施例57
Figure BDA0003949997420000841
步骤A：
向50mL单口瓶中，依次加入54(105mg)，无水DCM(5mL)，一滴DMF，加入草酰氯(61mg)，室温反应30min后减压蒸除溶剂，用无水四氢呋喃(4mL)溶解所得粗品，得到溶液记为A。另取一个50mL单口瓶，依次加入盐酸羟胺(16.8mg)，水(0.5mL)，乙酸乙酯(1mL)，碳酸钾(44.5mg)，所得溶液记为B。将溶液A滴加溶液B中，冰浴下反应1h。反应结束后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝50/3)得到57(110mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：667.33.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.21(d,J＝1.9Hz,1H),8.74(s,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.27(dd,J＝31.1,22.7Hz,4H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.35(s,1H),5.72(d,J＝9.0Hz,1H),3.23(s,3H),3.15(t,J＝7.6Hz,2H),1.73(dt,J＝14.0,6.6Hz,12H).
实施例58(58_A和58_B)
Figure BDA0003949997420000842
Figure BDA0003949997420000851
步骤A:
参考实施例57的步骤A，以甲氧基胺盐酸盐替换盐酸羟胺得到化合物58。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：681.29.
步骤B:
化合物58经过制备HPLC(拆分条件：柱：(R,R)whelk-O1 250x4.6mm 5μm；流动相：正己烷：乙醇：二氯甲烷＝40:30:30；流速：1mL/min；波长254nm)拆分得到，化合物58_A(保留时间为5.646分钟)，化合物58_B(保留时间为6.265分钟)。
化合物58_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.74(d,J＝1.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.80–7.71(m,2H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.34–7.21(m,4H),7.20–7.16(m,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.35(s,1H),5.73(dd,J＝9.2,6.6Hz,1H),3.52(s,3H),3.23(s,3H),3.14(h,J＝6.1,5.3Hz,2H),1.79–1.67(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：681.2401.
化合物58_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.74(t,J＝1.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.78–7.72(m,2H),7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.35–7.22(m,4H),7.20–7.16(m,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),6.35(s,1H),5.73(dd,J＝9.2,6.5Hz,1H),3.52(s,3H),3.23(s,3H),3.20–3.11(m,2H),1.79–1.67(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：681.2411.
实施例59(59_A和59_B)
Figure BDA0003949997420000852
步骤A：
向100mL单口瓶中依次加入54-5(0.6g)，2-溴乙酸叔丁酯(0.5g)，DMF(10mL)和碳酸钾(0.35g)，室温反应1.5h。反应结束后，向反应液中加入水(60mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝5/2)得到59-1(740mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：467.09.
步骤B：
向100mL三口瓶瓶中依次加入59-1(740mg)，无水四氢呋喃(30mL)，加毕将反应体系温度降至-78℃，在-78℃下加入LIHMDS(1M,3.17mL)的四氢呋喃溶液，搅拌20min后加入1-(溴甲基)-4-硝基苯(411mg)的四氢呋喃(5mL)溶液，加毕，-78℃下反应2h。反应结束后，加入15mL饱和氯化铵溶液淬灭，加水30mL。用乙酸乙酯(25mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝5/2)纯化得到59-2(690mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：602.23.步骤C：
向100mL单口瓶中依次加入59-2(690mg)，甲醇(15mL)，饱和氯化铵溶液(8mL)，还原铁粉(384mg)。N2保护下，加热至65℃反应2.5h。反应结束后，冷却至室温，依次加水(30mL)、乙酸乙酯(30mL)，抽滤，用EA洗涤滤饼，滤液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤后减压浓缩干，得到59-3(650mg)，直接用于下一步投料。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：572.20.步骤D：
向100mL单口瓶中，依次加入59-3(650mg)，DCM(20mL)，三乙胺(230mg)，冰浴降温后加入环丙基甲酰氯(178mg)，室温反应2h。反应结束后，减压浓缩干，向所得粗品中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝2/1)纯化得到59-4(515mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：640.24.
步骤E：
向50mL单口瓶中，依次加入59-4(510mg)，DCM(10mL)，三氟乙酸(1.5g)，室温反应15h。反应结束后，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/MeOH＝25/1)纯化得到59-5(450mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：584.14.
步骤F：
向25mL单口瓶中，依次加入59-5(100mg)，HATU(130mg)，DCM(6mL)，DIPEA(44.3mg)，再加入C-2(48.3mg)，室温反应10h。反应结束后，减压浓缩干，向所得粗品中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝4/3)纯化得到59-6(100mg)，MS(ESI+,[M+H]+)m/z：707.27.
步骤G：
向50mL单口瓶中，依次加入59-6(90mg)，甲醇(5mL)，1M的氢氧化钠水溶液(5mL)，室温反应6h。反应结束后，向反应液中加入水(35mL)，用2N稀盐酸(2.8mL)调节pH至2-3，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液旋干得到59(66mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：693.30.
步骤H:
化合物59(66mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SC 250x4.6mm,5um；流动相：(正己烷+0.05％冰乙酸+0.05％二乙胺:)乙醇＝70:30；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分，得到化合物59_A(23mg，保留时间为23.464分钟)，化合物59_B(20mg，保留时间为28.946分钟)。
化合物59_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),10.10(s,1H),9.06(s,1H),8.75(s,1H),7.79–7.72(m,2H),7.64(s,1H),7.47(s,1H),7.46(s,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,2H),7.01(s,1H),6.99(s,1H),6.34(s,1H),5.62(dd,J＝10.0,5.2Hz,1H),3.23(s,3H),3.21–3.06(m,2H),2.19(s,6H),1.79–1.71(m,1H),0.76(t,J＝6.1Hz,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：693.2044.
化合物59_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),10.10(s,1H),9.06(s,1H),8.75(s,1H),7.83–7.72(m,2H),7.64(s,1H),7.47(s,1H),7.46(s,1H),7.21(dd,J＝57.5,50.6Hz,2H),7.01(s,1H),6.99(s,1H),6.34(s,1H),5.62(dd,J＝10.3,5.2Hz,1H),3.23(s,3H),3.19(d,J＝10.5Hz,2H),2.18(s,6H),1.76(s,1H),0.76(t,J＝6.1Hz,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：693.2041.
实施例60(60_A和60_B)
Figure BDA0003949997420000871
步骤A:
参考实施例59的步骤F，以中间体A-5代替C-2，得到化合物60(85mg)，MS(ESI+,[M+H]+)m/z：692.27.
步骤B:
化合物60(85mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Amylose-SA 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷：(乙醇：二氯甲烷＝1：1)＝70:30；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分，得到化合物60_A(22mg，保留时间为8.100分钟)，化合物60_B(22mg，保留时间为10.009分钟)。
化合物60_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.00(s,1H),8.75(s,1H),7.79–7.74(m,2H),7.64(s,1H),7.47(s,1H),7.46(s,1H),7.34-7.09(m,3H),7.00(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(s,1H),6.34(s,1H),5.61(dd,J＝9.9,5.4Hz,1H),3.23(s,3H),3.17(s,2H),2.12(s,6H),1.76(s,1H),0.76(t,J＝6.0Hz,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：692.2201.
化合物60_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.00(s,1H),8.76(s,1H),7.80–7.72(m,2H),7.64(s,1H),7.48(s,1H),7.46(s,1H),7.35–7.10(m,3H),7.00(d,J＝8.2Hz,2H),6.96(s,1H),6.34(s,1H),5.61(dd,J＝10.1,5.3Hz,1H),3.23(s,3H),3.18(d,J＝10.5Hz,2H),2.12(s,6H),1.76(s,1H),0.76(t,J＝5.9Hz,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：692.2201.
实施例61(61_A和61_B)
Figure BDA0003949997420000872
Figure BDA0003949997420000881
步骤A:
参考实施例59的步骤F，以E-1替换C-2得到61-1。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：749.33.
步骤B:
参考实施例59的步骤G，以61-1替换59-6得到化合物61。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：735.31.
步骤C:
化合物61经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 150x4.6mm 5μm；流动相：二氧化碳：乙醇＝75:25；流速：2ml/min；波长254nm)拆分得到，化合物61_A(保留时间为5.029分钟)，化合物61_B(保留时间为7.759分钟)。
化合物61_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),10.10(s,1H),8.75(d,J＝1.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.80–7.73(m,2H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.32–7.09(m,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,2H),6.35(s,1H),5.69(t,J＝7.8Hz,1H),3.22(s,3H),3.11–3.05(m,2H),1.80–1.71(m,12H),0.86–0.83(m,1H),0.79-0.94(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：735.2511.
化合物61_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),10.11(s,1H),8.75(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.80–7.73(m,2H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.34–7.09(m,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,2H),6.35(s,1H),5.69(t,J＝7.8Hz,1H),3.22(s,3H),3.08(d,J＝7.9Hz,2H),1.79–1.71(m,12H),0.89–0.81(m,1H),0.79–0.74(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：735.2532.
实施例62(62_A和62_B)
Figure BDA0003949997420000882
步骤A:
参考实施例60的步骤A，以D-5替换A-5得到化合物62。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：734.36.
步骤B:
化合物62经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm 5μm；流动相：正己烷：乙醇＝65:35；流速：1ml/min；波长254nm)拆分得到，化合物62_A(保留时间为16.837分钟)，化合物62_B(保留时间为20.47分钟)。
化合物62_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.80–7.72(m,2H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.33–7.14(m,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝13.0Hz,1H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),6.35(s,1H),5.69(t,J＝7.9Hz,1H),3.22(s,3H),3.08(d,J＝7.9Hz,2H),1.78–1.67(m,12H),0.85(ddt,J＝7.1,5.0,2.7Hz,1H),0.76(dd,J＝8.8,3.0Hz,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：734.2667.
化合物62_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.80–7.72(m,2H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.33–7.14(m,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝13.0Hz,1H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),6.35(s,1H),5.69(t,J＝7.9Hz,1H),3.22(s,3H),3.08(d,J＝7.9Hz,2H),1.78–1.67(m,12H),0.85(ddt,J＝7.1,5.0,2.7Hz,1H),0.76(dd,J＝8.8,3.0Hz,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：734.2653.
实施例63(63_A和63_B)
Figure BDA0003949997420000891
步骤A:
向25mL单口瓶中依次加入61(100mg)、DMF(8ml)、HATU(103mg)、DIPEA(52.7mg)，在室温下搅拌反应15小时。反应结束后向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1)，得到63(102mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：764.38.
步骤B:
化合物63经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝80:20；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物63_A(保留时间为16.678分钟)，化合物63_B(保留时间为20.852分钟)。
化合物63_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),10.10(s,1H),8.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.82–7.73(m,2H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.34–7.18(m,2H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),6.35(s,1H),5.69(t,J＝7.8Hz,1H),3.52(s,3H),3.25(s,3H),3.08(d,J＝8.0Hz,2H),1.78–1.67(m,12H),0.89–0.80(m,1H),0.78–0.74(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：764.2779.
化合物63_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),10.10(s,1H),8.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.80–7.72(m,2H),7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.33–7.16(m,2H),7.05(d,J＝8.1Hz,2H),6.35(s,1H),5.69(t,J＝7.8Hz,1H),3.52(s,3H),3.22(s,3H),3.08(d,J＝8.1Hz,2H),1.79–1.67(m,12H),0.89–0.78(m,1H),0.76(dd,J＝8.6,2.9Hz,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：764.2767.
制备例G-2
Figure BDA0003949997420000892
步骤A：
250mL三口瓶中依次加入G-1(4.9g)，DCM(100mL)，氮气保护下，降温至-20℃。使用注射器加入2,6-二甲基吡啶(6.78g)，三氟甲磺酸酐(17.85g)，-20℃继续反应2h。反应结束后，加入MTBE 300mL，用200mL 1N盐酸与饱和食盐水混合溶液(3：1)洗涤，饱和碳酸氢钠(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到G-2(12g)，不经纯化，直接投下一步。
实施例64(64_A，64_B，64_C和64_D)
Figure BDA0003949997420000901
步骤A:
向250mL单口瓶中，依次加入64-1(12g)、(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(10.14g)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(4.53g)，碳酸钾(22.98g)及二氧六环(120mL)，N2保护下，将混合物加热至110℃反应8h。反应结束后，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝20/1)，得到64-2(10.8g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：274.95.
步骤B:
向500mL单口瓶中，依次加入64-2(10g)，吡啶氢溴酸盐(58.2g)和DMF(200mL)，氮气保护下，将反应液升温至100℃搅拌反应2h。反应结束后，减压旋干反应液，加入200mL水打浆，过滤，滤饼再次用200mL水洗涤，收集滤饼，得到64-3(8.54g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：260.91.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.43(s,1H),3.64(s,3H).
步骤C:
向100mL单口瓶中依次加入64-3(8.5g)、溴乙酸叔丁酯(9.54g)，DMF(30mL)和碳酸钾(6.76g)，加毕室温搅拌反应2h。反应结束后，向反应液中加入30mL水，EA(3×60mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝1/1)，得到64-4(9.85g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：375.08.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.74-7.71(m,2H),7.56(s,1H),6.50(s,1H),4.61(s,2H),3.62(s,3H),1.45(s,9H).
步骤D:
向500mL三口瓶中依次加入64-4(10g)、THF(150mL)，将反应体系降温至-78℃，加入双三甲基硅基胺基锂(40.0mL,1mol/L THF溶液)，搅拌20min，加入G-2(11.26mg)，-78℃下继续反应2h。反应结束后，饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，EA(3×150mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝2/1)，得到64-5(10.5g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：473.13.
步骤E:
向100mL单口瓶中，依次加入64-5(10g)、DCM(150mL)及三氟乙酸(48.2g)，室温搅拌反应8h。反应结束后，减压旋干反应液，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝20/1)，得到64-6(8g)。(ESI+,[M+H]+)m/z：417.09.
步骤F:
向25mL单口瓶中依次加入64-6(450mg)、DCM(10mL)、HATU(821mg)，N,N-二异丙基乙胺(279mg)，搅拌均匀后，加入中间体D-5(272mg)，室温搅拌反应2h。反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(10mL)与水(10mL)，有机相分离，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝100/1)，得到化合物64(550mg)。HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：567.2372.
步骤G：
化合物64(550mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Cellulose-SC，5um，4.6×250mm；流动相：乙醇：正己烷＝2：3；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物64_A(90mg，保留时间为21.16分钟)，化合物64_B(130mg，保留时间为30.87分钟)；化合物64(550mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Cellulose SB，5um，4.6×250mm；流动相：(二氯甲烷:乙醇＝1：1)：正己烷＝15：85，流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物64_C(60mg，保留时间为17.5分钟)，化合物64_D(90mg，保留时间为20.5分钟)。
化合物64_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02-7.97(m,1H),7.89(s,1H),7.73-7.72(m,2H),7.47(s,1H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.47(s,1H),5.60(t,J＝7.8Hz,1H),3.85(d,J＝11.8Hz,1H),3.63(s,3H),3.27-3.21(m,1H),3.17-3.12(m,1H),2.08-2.03(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.82-1.79(m,6H),1.75-1.69(m,7H),1.59(d,J＝12.4Hz,1H),1.46-1.37(m,3H),1.24-1.19(m,1H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：567.2372.
化合物64_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03-7.94(m,1H),7.88(s,1H),7.76-7.67(m,2H),7.43(s,1H),6.92(s,1H),6.69(s,1H),6.45(s,1H),5.56(dd,J＝9.8,5.5Hz,1H),3.80(d,J＝11.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.19-3.13(m,1H),3.06-3.02(m,1H),2.15-2.07(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.81-1.78(m,6H),1.71-1.68(m,7H),1.55(d,J＝12.3Hz,1H),1.44-1.33(m,3H),1.21-1.15(m,1H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：567.2372.
化合物64_C：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02-7.96(m,1H),7.89(s,1H),7.73-7.72(m,2H),7.47(s,1H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.47(s,1H),5.60(t,J＝7.8Hz,1H),3.85(d,J＝12.0Hz,1H),3.63(s,3H),3.26-3.21(m,1H),3.17-3.13(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.82-1.75(m,6H),1.75-1.69(m,7H),1.59(d,J＝12.6Hz,1H),1.47-1.34(m,3H),1.27-1.21(m,1H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：567.2372.
化合物64_D：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02-7.96(m,1H),7.88(s,1H),7.76-7.69(m,2H),7.43(s,1H),6.92(s,1H),6.69(s,1H),6.45(s,1H),5.56(dd,J＝9.7,5.6Hz,1H),3.80(d,J＝11.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.19-3.14(m,1H),3.06-3.02(m,1H),2.15-2.07(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.81-1.78(m,6H),1.71-1.68(m,7H),1.55(d,J＝12.9Hz,1H),1.43-1.32(m,3H),1.21-1.13(m,1H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：567.2372.
实施例65(65_A，65_B，65_C和65_D)
Figure BDA0003949997420000911
Figure BDA0003949997420000921
步骤A：
参考实施例64的步骤F，用E-1代替D-5，所得粗品经硅胶柱层析得到65-1(600mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：582.28.
步骤B:
向100mL单口瓶中依次加入65-1(600mg)、甲醇(20mL)和氢氧化钠(206mg)的水溶液(6mL)，室温搅拌反应3h。反应结束后，加入水40mL，用3mL 2N盐酸将体系pH调至3-4，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干，得到化合物65(560mg)。HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：568.2207.
实施例66
Figure BDA0003949997420000922
/>
步骤A：
向25mL单口瓶中依次加入15-1(2.0g)、THF(30ml)，冰浴下加入TBAF(1M的THF溶液,12.1mL)，室温反应1.0h后，加热至55℃反应2.0h，反应液浓缩旋干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到66-1(1.4g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：257.9.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝1.1Hz,1H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(d,J＝1.1Hz,1H),7.72(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H).
步骤B：
参考实施例15的步骤C，以66-1替换15-2得到中间体66-2。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：316.9.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝1.1Hz,1H),7.77–7.72(m,3H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(s,1H),3.80(s,3H),3.41(s,3H).
步骤C：
参考实施例15的步骤D，以66-2替换15-3得到中间体66-3。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：302.9.
步骤D：
参考实施例59的步骤A，以66-3替换54-5得到中间体66-4。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：417.1.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝1.2Hz,1H),7.81(d,J＝1.1Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71–7.65(m,2H),7.23(s,1H)6.40(s,1H),4.50(s,2H),3.22(s,3H),1.42(s,9H).
步骤E：
向100mL三口瓶中依次加入66-4(600mg)、THF(10ml)，降低反应温度至-78℃，缓慢滴加LiHMDS(1M的THF溶液,3.6ml)，低温反应1.0h后缓慢滴加4-氟溴苄(326mg)的THF(5ml)溶液，升至室温搅拌反应18h，反应结束后向反应液中加入100mL饱和氯化铵溶液，用EA(3x100mL)萃取，合并有机相，浓缩旋干，所得粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得到66-5(430mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：525.2.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝1.1Hz,1H),7.77(d,J＝1.1Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.12–7.07(m,4H),6.80(s,1H),6.35(s,1H),5.15(s,1H),3.34-3.31(m,2H),3.07(s,3H),1.40(s,9H).
步骤F：
参考实施例59的步骤E，以66-5替换59-4得到中间体66-6。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：469.1.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),8.09(d,J＝1.1Hz,1H),7.79(d,J＝1.1Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.14–7.08(m,2H),7.05(ddd,J＝8.7,5.7,2.6Hz,2H),6.85(s,1H),6.33(s,1H),5.20(m,1H),3.37(d,J＝3.1Hz,2H),3.07(s,3H).
步骤G：
参考实施例16的步骤A，以66-6替换15-6得到中间体66-7。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：634.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝12.5Hz,2H),7.78(d,J＝1.1Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(s,1H),7.17–7.09(m,4H),6.26(s,1H),5.75(dd,J＝10.7,5.3Hz,1H),3.56(s,3H),3.25(s,3H),3.23–3.17(m,1H),3.12(dd,J＝14.3,5.3Hz,1H),1.79(q,J＝9.9,7.2Hz,12H).
步骤H：
参考实施例16的步骤B，以66-7替换16-1得到化合物66。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：620.4.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.0(s,1H),8.05(d,J＝19.7Hz,2H),7.78(d,J＝1.1Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.18–7.08(m,4H),6.26(s,1H),5.75(dd,J＝10.8,5.3Hz,1H),3.36(s,3H),3.23–3.18(m,1H),3.12(dd,J＝14.2,5.3Hz,1H),1.84–1.73(m,12H).
实施例67
Figure BDA0003949997420000931
步骤A：
参考实施例15的步骤G，以66-6替换15-6得到化合物67。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：619.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝34.1Hz,2H),7.77(d,J＝1.1Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.18–7.06(m,4H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.26(s,1H),5.80–5.70(m,1H),3.24(s,3H),3.23–3.17(m,1H),3.13(dd,J＝7.0,4.3Hz,1H),1.79–1.69(m,12H).
实施例68
Figure BDA0003949997420000941
/>
步骤A：
参考实施例66的步骤E，以21-1替换66-4得到中间体68-1。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：559.1.
步骤B：
参考实施例59的步骤E，以68-1替换59-4得到中间体68-2。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：503.0.
步骤C：
参考实施例41的步骤A，以68-2替换A1得到中间体68-3。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：711.3.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.23(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.73–7.61(m,2H),7.29(s,1H),7.18(t,J＝7.1Hz,2H),7.13–7.05(m,2H),6.33(s,1H),5.92–5.76(m,1H),4.02–3.99(m,1H),3.81(d,J＝6.1Hz,1H),3.30(s,3H),3.19(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),2.05–1.58(m,10H),1.40(s,9H).
步骤D：
参考实施例41的步骤B，以68-3替换41-2得到中间体68-4。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：611.1.
步骤E：
参考实施例41的步骤C，以68-4替换41-3得到化合物68。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：654.2.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.18(d,J＝5.1Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.18(dd,J＝8.4,5.5Hz,2H),7.12–7.06(m,2H),6.33(s,1H),5.89(s,2H),5.83(dd,J＝10.7,5.5Hz,1H),3.78(d,J＝6.1Hz,1H),3.31(s,3H),3.20(dd,J＝14.3,5.4Hz,1H),1.92(d,J＝6.2Hz,1H),1.80(s,3H),1.58(dd,J＝29.6,14.4Hz,2H),1.29–1.22(m,4H),1.17(t,J＝7.1Hz,1H).
实施例69(69_A和69_B)
Figure BDA0003949997420000942
Figure BDA0003949997420000951
步骤A：
参考实施例15的步骤G，以68-2替换15-6得到化合物69。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：653.2.
步骤B：
化合物69(160mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱CHIRALART Cellulose-SB250x4.6mm 5μm；流动相：正己烷：乙醇＝70:30；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物69_A(45mg,保留时间为1.417分钟)，化合物69_B(50mg,保留时间为2.236分钟)。
化合物69_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.99(s,1H),7.76(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.15(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.10–7.06(m,2H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.30(s,1H),5.73(dd,J＝10.5,5.4Hz,1H),3.30(s,3H),3.23(dd,J＝14.1,10.6Hz,1H),3.12(dd,J＝14.2,5.2Hz,1H),1.80–1.69(m,12H).MS(ESI+,[M+H]+)m/z：653.2.
化合物69_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.99(s,1H),7.76(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.15(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.10–7.06(m,2H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.30(s,1H),5.73(dd,J＝10.5,5.4Hz,1H),3.30(s,3H),3.23(dd,J＝14.1,10.6Hz,1H),3.12(dd,J＝14.2,5.2Hz,1H),1.80–1.69(m,12H).MS(ESI+,[M+H]+)m/z：653.2.
实施例70(70_A和70_B)
Figure BDA0003949997420000952
Figure BDA0003949997420000961
/>
步骤A:
向100mL三口瓶中依次加入21-1(480mg)、THF(20mL)，将反应体系降温至-78℃，加入双三甲基硅基胺基锂(267mg)，搅拌20min，加入3-氯苄溴(273mg)，-78℃下继续反应2h。反应结束后，饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，EA(20mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝4/1)，得到70-1(450mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.31-7.23(m,3H),6.97(d,J＝9.3Hz,1H),6.90(s,1H),6.39(s,1H),5.19(s,1H),3.39(dd,J＝14.1,5.5Hz,1H),3.32-3.29(m,1H),3.15(s,3H),1.38(s,9H).
步骤B:
向50mL单口瓶中，依次加入70-1(450mg)、DCM(20mL)及三氟乙酸(1782mg)，室温搅拌反应过夜。反应结束后，减压旋干反应液，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝50/1)，得到70-2(340mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：518.93.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),8.59(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),6.94(s,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.37(s,1H),5.23(s,1H),3.43-3.34(m,2H),3.14(s,3H).
步骤C:
参考实施例4的步骤A，以70-2代替1-7，得到70-3(120mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：684.20.步骤D:
参考实施例4的步骤B，以70-3代替4-1，得到化合物70(100mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：670.20.步骤E:
化合物70(100mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：(R,R)Whelk-O1 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝70:30；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物70_A(25mg，保留时间为13.7分钟)，化合物70_B(25mg，保留时间为16.7分钟)。
化合物70_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.57(s,1H),8.01(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.32-7.23(m,3H),7.00(s,1H),6.31(s,1H),5.75(dd,J＝10.3,5.6Hz,1H),3.31(s,3H),3.28-3.22(m,1H),3.17-3.13(m,1H),1.82-1.73(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：670.1396.
化合物70_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.57(s,1H),8.01(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.32-7.23(m,3H),7.00(s,1H),6.31(s,1H),5.75(dd,J＝10.3,5.6Hz,1H),3.31(s,3H),3.26-3.21(m,1H),3.17-3.13(m,1H),1.81-1.72(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：670.1391.
实施例71(71_A和71_B)
Figure BDA0003949997420000971
步骤A:
参考实施例15的步骤G，以70-2代替15-6，得到化合物71(100mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：669.35.步骤B:
化合物71(100mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝65:35；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物71_A(33mg，保留时间为8.1分钟)，化合物71_B(35mg，保留时间为9.6分钟)。
化合物71_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.99(s,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.32-7.24(m,3H),7.01(s,1H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.32(s,1H),5.75(dd,J＝10.3,5.6Hz,1H),3.31(s,3H),3.28-3.21(m,1H),3.17-3.13(m,1H),1.79-1.69(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：669.1548.
化合物71_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.99(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.32-7.23(m,3H),7.00(s,1H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.32(s,1H),5.75(dd,J＝10.3,5.6Hz,1H),3.31(s,3H),3.27-3.22(m,1H),3.17-3.13(m,1H),1.80-1.67(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：669.1562.
实施例72(72_A和72_B)
Figure BDA0003949997420000972
/>
Figure BDA0003949997420000981
步骤A：
向50mL单口瓶中，依次加入72-1(340mg)、叔丁醇(5mL)，水浴25℃搅拌溶解后，加入TEA(667mg)，叠氮磷酸二苯酯(702mg)，氮气保护下，水浴25℃搅拌1h后，加热至80℃搅拌反应8h。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝4/1)，得到72-2(330mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.75(s,1H),3.97(s,6H),3.61(s,3H),1.38(s,9H).
步骤B：
向50mL单口瓶中，依次加入72-2(150mg)、二氯甲烷(10mL)，冰浴降温至0℃，加入三氟乙酸(2159mg)，氮气保护下，冰浴10min后，转移至室温反应3h。反应结束后，减压浓缩干，得到72-3(90mg)。不经纯化，直接投下一步。
步骤C:
参考实施例21的步骤F，以72-3代替D-5，得到72-4(120mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：727.23.步骤D:
参考实施例2的步骤B，以72-4代替2-1，得到化合物72(80mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：713.20.步骤E:
化合物72(80mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SB 250x4.6mm,5um；流动相:正己烷(0.1％冰乙酸):乙醇＝80:20；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物72_A(24mg，保留时间为18.1分钟)，化合物72_B(23mg，保留时间为27.2分钟)。
化合物72_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),10.12(s,1H),9.21(s,1H),8.56(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.64(s,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,2H),7.24(s,1H),7.02(d,J＝7.8Hz,2H),6.34(s,1H),5.69(t,J＝7.3Hz,1H),4.00(s,6H),3.26(s,3H),3.20(d,J＝6.8Hz,2H),1.81-1.72(m,1H),0.76-0.75(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：713.1687.
化合物72_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.12(s,1H),9.20(s,1H),8.56(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.34(s,1H),5.71-5.68(m,1H),4.00(s,6H),3.26(s,3H),3.20(d,J＝7.8Hz,2H),1.81-1.72(m,1H),0.78-0.74(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：713.1685.
实施例73(73_A和73_B)
Figure BDA0003949997420000991
步骤A：
向100mL单口瓶中，依次加入化合物4(130mg)、1,2-二氯乙烷(15mL)、CDI(94mg)、DMAP(23.70mg)、DIPEA(125mg)，氮气保护下，加热至40℃反应1h。加入甲基磺酰胺(185mg)，氮气保护下，加热至80℃反应4h。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)与水(40mL)，有机相分离，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝20/1)纯化得到73(110mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：747.25.
步骤B:
化合物73(110mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Amylose-SA 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷(0.1％冰乙酸)：乙醇＝80：20；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物73_A(24mg，保留时间为12.7分钟)，化合物72_B(23mg，保留时间为15.6分钟)。
化合物73_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.16(s,1H),8.02(s,1H),7.80(s,2H),7.68(s,1H),7.25-7.23(m,3H),7.18-7.12(m,3H),6.37(s,1H),5.78-5.68(m,1H),3.24(s,3H),3.15(s,5H),1.77(s,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：747.1980.
化合物73_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.16(s,1H),8.02(s,1H),7.80(d,J＝4.0Hz,2H),7.68(s,1H),7.25-7.23(m,3H),7.18-7.14(m,3H),6.37(s,1H),5.75-5.71(m,1H),3.24(s,3H),3.12(s,5H),1.76(s,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：747.1985.
实施例74(74_A和74_B)
Figure BDA0003949997420000992
Figure BDA0003949997420001001
步骤A:
参考实施例15的步骤G，以72-3代替D-5，得到74-1(90mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：644.19.步骤B:
参考实施例2的步骤B，以74-1代替2-1，得到化合物74(80mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：630.2.步骤C:
化合物74(80mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：(R,R)Whelk-O1 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷(0.1％冰乙酸)：乙醇：二氯甲烷＝50:25:25；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物74_A(19mg，保留时间为9.2分钟)，化合物74_B(20mg，保留时间为9.9分钟)。
化合物74_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.57(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.26(q,J＝10.6,9.0Hz,3H),7.21-7.17(m,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,2H),6.33(s,1H),5.70(s,1H),4.04-3.88(m,6H),3.28-3.24(m,5H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：630.1312.
化合物74_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.57(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.29-7.24(m,3H),7.20-7.17(m,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,2H),6.33(s,1H),5.71(s,1H),3.94(d,J＝6.6Hz,6H),3.28(s,5H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：630.1307.
实施例75(75_A和75_B)
Figure BDA0003949997420001002
步骤A:
参考实施例73的步骤A，以16代替4，得到化合物75(120mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：713.25.步骤B:
化合物75(120mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Amylose-SA250x4.6mm,5um；流动相：正己烷(0.1％冰乙酸)：乙醇：二氯甲烷＝70：5：25；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物75_A(30mg，保留时间为13.0分钟)，化合物75_B(40mg，保留时间为15.6分钟)。
化合物75_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.76(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.31-7.23(m,3H),7.19-7.13(m,3H),6.31(s,1H),5.76-5.72(m,1H),3.29(s,3H),3.23-3.12(m,5H),1.78(s,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：713.1725.
化合物75_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.76(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.30-7.22(m,3H),7.21-7.11(m,3H),6.31(s,1H),5.74(dd,J＝8.9,6.7Hz,1H),3.29(s,3H),3.23-3.13(m,5H),1.78(s,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：713.1772.
实施例76(76_A和76_B)
Figure BDA0003949997420001011
步骤A:
向50mL单口瓶中依次加入43-4(600mg)，2-溴乙酰胺(439mg)，碳酸钾(440mg)，DMF(15mL)，室温搅拌反应10h。反应结束后，加入水(15mL)，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝25/1)，得到76-1(400mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.14(s,1H),6.94(s,1H),6.85(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,1H),2.82(s,2H),2.56(d,J＝10.8Hz,2H),2.34(dd,J＝11.0,3.4Hz,2H),1.99(s,2H),1.75-1.58(m,4H),1.40(s,9H).
步骤B：
向10mL微波管中，依次加入76-1(220mg)、六氟异丙醇(3mL)，微波条件(150W，140℃)下反应1.5h。反应结束后，减压蒸除溶剂，得到76-2(140mg)。未经纯化，直接用于下一步。
步骤C:
参考实施例1的步骤G，以76-2代替A-5，得到化合物76(120mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：684.27.步骤D:
化合物76(120mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SC 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝60:40；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物76_A(45mg，保留时间为11.3分钟)，化合物76_B(49mg，保留时间为16.8分钟)。
化合物76_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),7.79(s,2H),7.67(s,1H),7.32(s,1H),7.27-7.24(m,2H),7.20-7.11(m,4H),6.95(s,1H),6.40(s,1H),6.00(dd,J＝10.1,5.8Hz,1H),3.61(q,J＝4.7Hz,1H),3.24(s,5H),2.83(s,2H),2.53(s,1H),2.44-2.33(m,3H),2.06(s,2H),1.74(d,J＝7.6Hz,2H),1.67-1.60(m,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：684.2310.
化合物76_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(s,2H),7.67(s,1H),7.32(s,1H),7.27-7.24(m,2H),7.20-7.13(m,4H),6.95(s,1H),6.40(s,1H),6.02-5.99(m,1H),3.61(q,J＝4.7Hz,1H),3.24(s,5H),2.83(s,2H),2.53(s,1H),2.43-2.33(m,3H),2.06(s,2H),1.74(d,J＝7.6Hz,2H),1.64(s,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：684.2307.
实施例77(77_A和77_B)
Figure BDA0003949997420001021
步骤A:
参考实施例76的步骤C，以15-6代替1-7，得到化合物77(120mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.24.步骤B:
化合物77(120mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Cellulose-SC 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝60:40；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物77_A(38mg，保留时间为18.6分钟)，化合物77_B(24mg，保留时间为29.9分钟)。
化合物77_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.36(d,J＝5.8Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.29-7.26(m,2H),7.22-7.12(m,4H),6.95(s,1H),6.34(s,1H),6.00(dd,J＝10.0,5.7Hz,1H),3.63-3.60(m,1H),3.34-3.33(m,1H),3.29(s,3H),3.24(dd,J＝14.5,5.4Hz,1H),2.83(s,2H),2.54(s,1H),2.43-2.33(m,3H),2.07(s,2H),1.74(d,J＝7.9Hz,2H),1.64(s,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.2044.
化合物77_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.36(d,J＝5.8Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.29-7.25(m,2H),7.20-7.14(m,4H),6.95(s,1H),6.34(s,1H),6.00(dd,J＝10.2,5.7Hz,1H),3.63-3.60(m,1H),3.35-3.33(m,1H),3.29(s,3H),3.24(dd,J＝14.1,5.4Hz,1H),2.83(s,2H),2.54(s,1H),2.43-2.34(m,3H),2.07(s,2H),1.74(d,J＝8.0Hz,2H),1.64(s,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.2053.
实施例78(78_A和78_B)
Figure BDA0003949997420001031
步骤A:
参考实施例72的步骤A，以A-1代替72-1，得到78-1(5.10g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),3.59(s,3H),2.13(s,6H),1.37(s,9H).
步骤B:
向100mL单口瓶中，依次加入78-1(2g)、甲醇(50mL)和氢氧化钠(1.66g)的水溶液(12mL)，室温搅拌反应2h。反应结束后，用24mL 2N HCl调节体系pH至3～4，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干得到78-2(1.80g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),7.59(s,1H),2.08(s,6H),1.37(s,9H).
步骤C:
向100mL双口瓶中，依次加入78-2(1.30g)、四氢呋喃(130mL)和三乙胺(0.87g)，氮气保护下，降温至-20℃，使用注射器加入氯甲酸异丁酯(1.17g)，加毕，-20℃继续搅拌反应1h，体系中析出大量白色固体，反应液过滤，滤液在氮气保护下降温至-20℃，使用注射器加入溶于乙腈(65mL)的三甲基硅烷化重氮甲烷(5.72mL，2mol/L in hexanes)，加毕，-20℃继续搅拌反应2h，转移至室温反应过夜。反应结束后，加入乙醚(100mL)，10％柠檬酸水溶液(100ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝4/1)，得到78-3(1g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),7.59(s,1H),2.08(s,6H),1.37(s,9H).
步骤D:
向50mL单口瓶中，依次加入78-3(1.30g)、甲醇(90mL)，超声条件下，缓慢滴入溶于三乙胺(30ml)的苯甲酸银(0.30g)溶液，5min滴加完毕，之后，室温搅拌反应3h。反应结束后，减压旋干反应液，加入乙酸乙酯(50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝4/1)，得到78-4(0.60g)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.43(s,1H),3.58(s,3H),2.55(s,2H),1.83(s,6H),1.36(s,9H).
步骤E:
向50mL单口瓶中，依次加入78-4(0.25g)、盐酸(25mL，1mol/L in ethylacetate)，室温搅拌反应6h。反应结束后，减压旋干反应液，得到78-5(160mg)。不经纯化，直接投下一步。
步骤F:
参考实施例21的步骤F，以78-5代替D-5，得到78-6(0.18g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：705.32.步骤G:
参考实施例8的步骤B，以78-6代替8-1，得到化合物78(0.17g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：691.26.步骤H:
化合物78(170mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Cellulose-SB，250x4.6mm,5um；流动相：正己烷：乙醇：二氯甲烷＝70:15：15；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物78_A(40mg，保留时间为5.42分钟)，化合物78_B(30mg，保留时间为6.77分钟)。
化合物78_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),10.09(s,1H),8.96(s,1H),8.53(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.63(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(s,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),6.31(s,1H),5.64(dd,J＝10.6,4.8Hz,1H),3.27(s,3H),3.22-3.20(m,1H),3.14-3.12(m,1H),2.47(s,2H),1.94(s,6H),1.68-1.59(m,1H),0.80-0.72(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：691.1838.
化合物78_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),10.09(s,1H),8.96(s,1H),8.53(s,1H),7.82-7.71(m,2H),7.65-7.61(m,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(s,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),6.31(s,1H),5.64(dd,J＝10.7,4.8Hz,1H),3.27(s,3H),3.24-3.18(m,1H),3.15-3.11(m,1H),2.47(s,2H),1.94(s,6H),1.78-1.73(m,1H),0.79-0.73(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：691.1838.
实施例79(79_A和79_B)
Figure BDA0003949997420001041
步骤A:
参考实施例21的步骤B，用3-(溴甲基)吡啶代替1-(溴甲基)-4-硝基苯，得到79-1(370mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：542.16.
步骤B:
100mL单口瓶瓶中依次加入79-1(370mg)，2M的盐酸-二氧六环溶液(15mL)，水(0.5mL)，密闭室温反应8h。反应结束，减压蒸除溶剂，得到79-2(335mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：486.01.
步骤C:
参考实施例4的步骤A，用79-2代替1-7，得到79-3(186mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.27.步骤D:
参考实施例8的步骤B，用79-3代替8-1，得到化合物79(175mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：637.18.步骤E:
将化合物79经过液相制备(柱：(R,R)-Whelk-O 1 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇(0.1％冰乙酸)＝45:55；流速：1mL/min；波长：254nm)，先出峰的为79_A(29mg，保留时间为11.0分钟)，后出峰的为79_B(24mg，保留时间为12.8分钟)。
化合物79_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.44(s,1H),8.40(d,J＝3.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.42(s,1H),7.31(s,1H),7.30–7.25(m,1H),6.32(s,1H),5.83–5.71(m,1H),3.24(s,3H),3.20(dd,J＝14.3,8.9Hz,2H),1.75(d,J＝13.9Hz,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：637.1735.
化合物79_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.44(s,1H),8.39(d,J＝4.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.41(s,1H),7.32–7.24(m,2H),6.32(s,1H),5.76(dd,J＝9.7,6.0Hz,1H),3.24(s,3H),3.22–3.16(m,2H),1.75(d,J＝14.1Hz,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：637.1736.
实施例80(80_A和80_B)
Figure BDA0003949997420001051
步骤A:
参考实施例1的步骤G，用39-1代替A-5，得到80-1(267mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：727.34.步骤B:
参考实施例39的步骤B，用80-1代替39-2，得到80-2(190mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：627.26.步骤C:
向50mL单口瓶中依次加入80-2(150mg)、DMF(4mL)、碳酸钾(50mg)，2-溴乙酰胺(39.6mg)，室温搅拌反应4h。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL×3)与水(20mL)，有机相分离，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝20/1)，得到化合物80(115mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：684.25.
步骤D:
将化合物80经过液相制备(柱：CHIRALART Amylose-SA 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇：二氯甲烷＝80:5:15；流速：1mL/min；波长：254nm)，先出峰的为80_A(47mg，保留时间为14.0分钟)，后出峰的为80_B(55mg，保留时间为16.8分钟)。
化合物80_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝0.5Hz,1H),8.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.80(d,J＝1.1Hz,2H),7.66(s,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,3H),7.22–7.13(m,3H),7.10(d,J＝7.2Hz,2H),6.37(s,1H),5.73–5.65(m,1H),3.93–3.81(m,1H),3.24(s,3H),3.18(d,J＝9.5Hz,2H),2.89(s,2H),1.89(d,J＝4.3Hz,2H),1.60–1.47(m,6H),1.29–1.18(m,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：684.2315.
化合物80_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.23(d,J＝7.1Hz,1H),7.80(d,J＝1.1Hz,2H),7.66(s,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,3H),7.21–7.13(m,3H),7.10(d,J＝7.2Hz,2H),6.37(s,1H),5.73–5.63(m,1H),3.92–3.81(m,1H),3.24(s,3H),3.18(d,J＝9.5Hz,2H),2.89(s,2H),1.92–1.84(m,2H),1.57–1.48(m,6H),1.26–1.23(m,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：684.2306.
实施例81(81_A和81_B)
Figure BDA0003949997420001061
步骤A:
参考实施例80的步骤C，用39-3代替80-2，得到化合物81(78mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.25.步骤B:
将化合物81经过液相制备(柱：REFLECT I-Cellulose C 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷：乙醇：二氯甲烷＝75:5:20；流速：1mL/min；波长：254nm)，先出峰的为81_A(33mg，保留时间为14.7分钟)，后出峰的为81_B(45mg，保留时间为18.1分钟)。
化合物81_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.76(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.31–7.24(m,3H),7.19(d,J＝7.4Hz,3H),7.11(d,J＝7.3Hz,2H),6.31(s,1H),5.73–5.65(m,1H),3.90(t,J＝12.4Hz,1H),3.28(s,3H),3.20(s,2H),2.89(s,2H),1.89(s,2H),1.55(t,J＝9.4Hz,6H),1.24(s,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.2047.
化合物81_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.24(d,J＝6.0Hz,1H),7.76(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.33–7.24(m,3H),7.19(d,J＝7.4Hz,3H),7.12(d,J＝7.4Hz,2H),6.31(s,1H),5.75–5.63(m,1H),3.89(d,J＝7.1Hz,1H),3.28(s,3H),3.20(s,2H),2.89(s,2H),1.90(d,J＝10.4Hz,2H),1.54(d,J＝9.0Hz,6H),1.24(s,2H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.2053.
实施例82(82_A和82_B)
Figure BDA0003949997420001071
步骤A:
100mL两口瓶中，依次加入64-3(0.5g)及DMF(30mL)，超声后原料全部溶解，氮气保护下，将混合物在冰浴下搅拌预冷15min。冰浴下，快速向反应瓶中加入钠氢(0.153g)，之后继续在冰浴下搅拌反应30min。冰浴下，快速向反应瓶中加入溴化锂(0.333g)，之后继续冰浴下搅拌反应30min。冰浴下，向反应瓶中打入用DMF(3mL)溶解的2-溴-3-苯基丙酸甲酯((1.399g)，之后撤去冰浴，将反应转移至室温搅拌过夜。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/1)，得到82-1(446mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.25–7.17(m,3H),7.12–7.08(m,2H),7.04(s,1H),6.45(s,1H),5.26(dd,J＝10.6,4.9Hz,1H),3.69(s,3H),3.47–3.39(m,2H),3.36(s,3H).步骤B:
100mL单口瓶中，依次加入82-1(0.436g)、THF(6ml)、蒸馏水(4ml)及氢氧化锂一水合物(0.087g)，在室温搅拌反应0.5h。反应结束后，向反应中加入蒸馏水(20mL)稀释体系，室温下边搅拌边滴加1N盐酸溶液(2mL)调节体系pH至2-3，体系中析出白色固体，加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干得到82-2(432mg)，未经纯化直接用于下一步。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：409.05.步骤C:
100mL单口瓶中，依次加入82-2(0.15g)、E-1(0.101g)、DCM(10mL)、HATU(0.279g)及DIPEA(0.142g)，在室温搅拌反应20h。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/1))，得到82-3(209mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.26–7.20(m,4H),7.18–7.12(m,1H),6.33(s,1H),5.85(dd,J＝10.5,5.6Hz,1H),3.66(s,3H),3.56(s,3H),3.36–3.30(m,1H),3.23(dd,J＝14.2,5.6Hz,1H),1.87–1.81(m,6H),1.80–1.75(m,6H).
步骤D:
100mL单口瓶中，依次加入82-3(0.195g)、MeOH(15mL)、蒸馏水(6.00mL))、THF(14.00mL))以及氢氧化锂一水合物(0.029g)，将混合物加热至30℃反应44h。反应结束后，蒸去有机溶剂，向反应残留物中加入蒸馏水(20)mL稀释体系，室温下边搅拌边滴加1N盐酸溶液(2mL)调节体系pH至2-3，体系中析出白色固体，抽滤收集析出的产物粗品，干燥，得到化合物82(151mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：560.24.
步骤E:
化合物82(151mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Cellulose-SC250x4.6mm,5um；流动相：正己烷：乙醇：二氯甲烷＝60:20:20；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物82_A(60mg，保留时间为9.7分钟)，化合物82_B(50mg，保留时间为13.1分钟)。
化合物82_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.09(s,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.26–7.20(m,4H),7.18–7.13(m,1H),6.33(s,1H),5.85(dd,J＝10.5,5.6Hz,1H),3.66(s,3H),3.35–3.30(m,1H),3.23(dd,J＝14.2,5.6Hz,1H),1.86–1.79(m,6H),1.78–1.72(m,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：560.1950.
化合物82_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.99(br s,1H),8.09(s,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.25–7.20(m,4H),7.17–7.14(m,1H),6.33(s,1H),5.85(dd,J＝10.6,5.6Hz,1H),3.66(s,3H),3.36–3.30(m,1H),3.25–3.21(m,1H),1.85–1.79(m,6H),1.77–1.72(m,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：560.1950.
实施例83(83_A和83_B)
Figure BDA0003949997420001081
步骤A:
参考实施例82的步骤C，以中间体D-5代替E-1，得到化合物83(130mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：559.22.
步骤B:
化合物83(130mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Cellulose-SB，250x4.6mm,5um；流动相：正己烷：乙醇＝85:15；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物83_A(34mg，保留时间为20.5分钟)，化合物83_B(43mg，保留时间为25.5分钟)。
化合物83_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.26–7.20(m,4H),7.17–7.13(m,1H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.33(s,1H),5.85(dd,J＝10.5,5.7Hz,1H),3.66(s,3H),3.35–3.30(m,1H),3.23(dd,J＝14.2,5.7Hz,1H),1.85–1.76(m,6H),1.74–1.68(m,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：559.2114.
化合物83_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.26–7.20(m,4H),7.17–7.12(m,1H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.33(s,1H),5.85(dd,J＝10.5,5.7Hz,1H),3.66(s,3H),3.36–3.30(m,1H),3.23(dd,J＝14.3,5.6Hz,1H),1.84–1.76(m,6H),1.73–1.68(m,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：559.2109.
实施例84(84_A和84_B)
Figure BDA0003949997420001091
步骤A:
向500mL单口瓶中依次加入84-1(12g)、环丙基硼酸(12.87g)、醋酸铜(18.66g)、DCE(350mL)、2,2'-联吡啶(16.05g)和碳酸氢钠(14.39g)，氧气氛围下70℃搅拌反应9h。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，有机相分离，饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝20/1)，得到84-2(12.1g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：181.01.
步骤B:
向500mL三口瓶中加入氢化铝锂(7.58g)，氮气置换后加入THF(200mL)，冰浴条件下，缓慢滴加84-2(12g)的THF(80mL)溶液，滴加完成后冰浴继续搅拌1h。反应结束后，冰浴条件下，向反应液中缓慢加入8mL水，然后加入8mL的10％氢氧化钠溶液，之后再加入24mL水。硅藻土助滤，抽滤。分离有机相，加入30mL乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干得到84-3(5.5g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：138.94.
步骤C:
向250mL单口瓶中加入84-3(3.5g)和DCM(85mL)，冰浴条件下加入戴斯-马丁氧化剂(13.97g)，室温搅拌反应1h。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)和水(100mL)，DCM(50mL×2)萃取，有机相分离，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝5/1)，得到84-4(2.5g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.54(s,1H),7.96(s,1H),3.85(tt,J＝7.5,3.9Hz,1H),1.10(dt,J＝7.4,2.5Hz,2H),1.03–0.98(m,2H).
步骤D:
向100mL单口瓶中依次加入84-4(2.3g)、(±)苄基氧基羰基-a-膦酰甘氨酸三甲酯(6.72g)、THF(40mL)和DBU(3.09g)，室温搅拌反应8h。反应结束后，向反应液中加入水(60mL)，DCM(40mL×2)萃取，有机相分离，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝4/1)，得到84-5(4.85g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：342.29.
步骤E:
向100mL单口瓶中依次加入84-5(4.7g)、10％的干钯碳(0.73g)和异丙醇(50mL)，氢气氛围下室温搅拌反应20h。反应结束后，硅藻土助滤，抽滤，滤液减压蒸干得到84-6(2.6g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：210.04.
步骤F:
向100mL单口瓶中依次加入84-6(2.4g)、THF(15mL)和氢氧化钠(2.3g)的水(20mL)溶液，室温搅拌反应2h。反应结束后，将反应液冷却至-15℃，向反应液中加入48％的氢溴酸水溶液(20mL)，在-15℃条件下缓慢滴加亚硝酸钠(1.18g)的水(10mL)溶液，滴加完成后转移至室温搅拌2h。反应结束后，向反应液中加入水(20mL)，EA(30mL×3)萃取，有机相分离，饱和亚硫酸钠溶液(20mL)洗涤后，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干得到84-7(1.5g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),7.63(s,1H),7.30(d,J＝10.1Hz,1H),4.45(dt,J＝11.1,5.5Hz,1H),3.65(ddd,J＝11.4,7.3,3.9Hz,1H),3.18–2.92(m,2H),1.00–0.88(m,4H).
步骤G:
向100mL单口瓶中依次加入84-7(1.5g)、DCM(20mL)和一滴DMF，冰浴条件下加入草酰氯(3.67g)，室温搅拌反应2h。反应结束后，减压蒸除溶剂，用四氢呋喃(20mL)重新溶解后加入甲醇(5mL)，室温搅拌反应0.5h。反应结束后，减压蒸除溶剂，得到84-8(1.39g)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：273.22.步骤H:
参考实施例15的步骤E，用84-8代替2-溴-3-苯基丙酸甲酯，得到84-9(490mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：529.11.
步骤I:
参考实施例15的步骤F，用84-9代替15-5，得到84-10(405mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：515.05.步骤J:
参考实施例4的步骤A，用84-10代替1-7，得到84-11(190mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：680.26.步骤K:
参考实施例4的步骤B，用84-11代替4-1，得到化合物84(180mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：666.27.步骤L:
将化合物84经过液相制备(柱：CHIRALART Cellulose-SC，250x4.6mm,5um；流动相：正己烷：乙醇＝60:40；流速：1mL/min；波长：254nm)，先出峰的为84_A(50mg，保留时间为7.2分钟)，后出峰的为84_B(60mg，保留时间为9.1分钟)。
化合物84_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.65(s,1H),7.91(s,1H),7.78(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.22(s,1H),7.13(s,1H),6.40(s,1H),5.55(t,J＝7.8Hz,1H),3.70–3.63(m,1H),3.26(s,3H),2.96(d,J＝7.5Hz,2H),1.79–1.70(m,12H),0.98–0.87(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：666.2006.
化合物84_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.65(s,1H),7.92(s,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.21(s,1H),7.13(s,1H),6.40(s,1H),5.55(t,J＝7.8Hz,1H),3.66(s,1H),3.26(s,3H),2.96(d,J＝7.5Hz,2H),1.78–1.70(m,12H),.98–0.87(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：666.1999.
实施例85(85_A和85_B)
Figure BDA0003949997420001111
步骤A:
参考实施例15的步骤G，用84-10代替15-6，得到化合物85(175mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：665.28.步骤B:
将化合物85经过液相制备(柱：Cellulose-SC 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷(0.1％冰乙酸):乙醇＝80:20；流速：1mL/min；波长：254nm)，先出峰的为85_A(47mg，保留时间为11.7分钟)，后出峰的为85_B(60mg，保留时间为15.1分钟)。
化合物85_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),7.89(s,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.22(s,1H),7.14(s,1H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.40(s,1H),5.55(t,J＝7.8Hz,1H),3.66(dd,J＝8.3,4.1Hz,1H),3.26(s,3H),2.96(d,J＝7.2Hz,2H),1.77–1.68(m,12H),0.96–0.89(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：665.2164.
化合物85_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),7.89(s,1H),7.78(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.22(s,1H),7.14(s,1H),6.92(s,1H),6.70(s,1H),6.40(s,1H),5.55(t,J＝7.8Hz,1H),3.66(s,1H),3.26(s,3H),2.96(d,J＝7.3Hz,2H),1.73(dt,J＝19.2,6.4Hz,12H),0.96–0.89(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：665.2164.
实施例86(86_A和86_B)
Figure BDA0003949997420001112
步骤A:
向50mL单口瓶中依次加入79(98mg)和DCM(4mL)，冰浴条件下加入草酰氯(100mg)，之后室温搅拌反应1h。反应结束后，减压蒸除溶剂，用无水四氢呋喃(5mL)重新溶解，冰浴条件下加入氨水(4mL)，室温搅拌反应1h。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL×3)与水(20mL)，有机相分离，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝13/1)，得到化合物86(95mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.24.
步骤B:
将化合物86经过液相制备(柱：Amylose-SA 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝70:30；流速：1mL/min；波长：254nm)，先出峰的为86_A(41mg，保留时间为10.0分钟)，后出峰的为86_B(28mg，保留时间为13.1分钟)。
化合物86_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.44(s,1H),8.40(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.42(s,1H),7.31(s,1H),7.29(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.32(s,1H),5.76(dd,J＝9.7,6.2Hz,1H),3.30(s,3H),3.21(dd,J＝15.8,8.0Hz,2H),1.73(dt,J＝14.1,6.8Hz,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.1894.
化合物86_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.44(s,1H),8.40(d,J＝4.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.42(s,1H),7.31(s,1H),7.29(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.32(s,1H),5.76(dd,J＝9.6,6.3Hz,1H),3.30(s,3H),3.21(dd,J＝15.9,8.0Hz,2H),1.79–1.69(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.1898.
实施例87(87_A和87_B)
Figure BDA0003949997420001121
步骤A:
参考实施例54的步骤H，用87-1代替E-1，得到化合物87(85mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：608.23.步骤B:
将化合物87经过液相制备(柱：CHIRALART Amylose-SA 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷：乙醇＝80:20；流速：1mL/min；波长：254nm)，先出峰的为87_A(38mg，保留时间为7.0分钟)，后出峰的为87_B(31mg，保留时间为8.1分钟)。
化合物87_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.88(s,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.35–7.16(m,5H),7.16–7.10(m,2H),6.34(s,1H),5.75–5.66(m,1H),3.23(s,3H),3.15(t,J＝8.6Hz,2H),1.78–1.53(m,13H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：608.2235.
化合物87_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.88(s,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.22(dt,J＝30.4,5.3Hz,5H),7.16–7.12(m,2H),6.34(s,1H),5.73(dd,J＝9.3,6.4Hz,1H),3.23(s,3H),3.14(s,2H),1.78–1.52(m,13H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：608.2238.
实施例88(88_A和88_B)
Figure BDA0003949997420001131
步骤A:
25mL单口瓶中，依次加入79-2(170mg)，二氯甲烷(10mL)，HATU(247mg)，DIEA(126mg)，搅拌均匀后，加入41-1(96mg)，室温搅拌反应5h。反应结束，反应液中加水30mL，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝50/1)纯化得到88-1(180mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：694.26.
步骤B:
参考实施例29的步骤B，用88-1代替29-1，得到88-2(140mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：594.21.步骤C:
参考实施例34的步骤C，用88-2代替34-3，得到化合物88(145mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：637.25.步骤D:
将化合物88经过液相制备(柱：CHIRALART Cellulose-SB 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷：乙醇＝70:30；流速：1mL/min；波长：254nm)，先出峰的为88_A(52mg，保留时间为15.6分钟)，后出峰的为88_B(60mg，保留时间为23.9分钟)。
化合物88_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.47(s,1H),8.41(d,J＝4.6Hz,1H),8.18(d,J＝4.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.30(dd,J＝8.1,5.2Hz,2H),6.35(s,1H),5.93–5.81(m,3H),4.06(s,2H),3.79(d,J＝5.4Hz,1H),3.31(s,3H),3.26(dd,J＝14.3,5.8Hz,2H),2.05–1.59(m,8H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：637.1854.
化合物88_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.47(s,1H),8.41(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.18(d,J＝4.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.33–7.28(m,2H),6.35(s,1H),5.92–5.83(m,3H),4.06(d,J＝7.1Hz,2H),3.79(d,J＝5.3Hz,1H),3.31(s,3H),3.31–3.23(m,2H),2.06–1.69(m,8H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：637.1846.
实施例89(89_A和89_B)
Figure BDA0003949997420001141
步骤A:
100mL三口瓶中，加入7-1(0.5g)及THF(15ml)，氮气保护，将混合物转移至-78℃预冷搅拌30min。-78℃下，往体系中滴加LiHMDS(0.259g)，之后继续在该温度下搅拌反应1h。-78℃下，往体系中滴加THF(4ml)溶解的4-氟溴苄(0.195g)，并在该温度下搅拌1h后将反应转移至室温下搅拌过夜。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝3/1)，得到89-1(364mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),7.84–7.77(m,2H),7.71–7.64(m,1H),7.12–7.03(m,4H),6.81(s,1H),6.43(s,1H),5.15(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H),3.37–3.33(m,1H),3.32–3.27(m,1H),3.09(s,3H),1.38(s,9H).
步骤B:
100mL单口瓶中，依次加入89-1(0.2g)、DCM(20ml)、三氟乙酸(0.769g)，将混合物加热至35℃下反应24h。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20:1)，得到89-2(150mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),9.22(s,1H),7.82–7.78(m,2H),7.76–7.69(m,1H),7.08–7.00(m,4H),6.86(s,1H),6.42(s,1H),5.42–4.85(m,1H),3.37–3.34(m,2H),3.08(s,3H).
步骤C:
100mL单口瓶中，依次加入89-2(0.14g)、41-1(0.089g)、DCM(15mL)、HATU(0.198g)及DIPEA(0.101g)，在室温搅拌反应16.5h。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/1))，得到89-3(130mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.28–8.15(m,1H),7.82–7.78(m,2H),7.69–7.64(m,1H),7.25(s,1H),7.21–7.13(m,2H),7.09–7.05(m,2H),6.40(s,1H),5.88–5.80(m,1H),4.02–3.97(m,2H),3.82–3.77(m,1H),3.31–3.26(m,1H),3.25(s,3H),3.18(dd,J＝14.1,5.4Hz,1H),1.99–1.91(m,3H),1.86–1.78(m,3H),1.70–1.64(m,1H),1.63–1.57(m,1H),1.39(s,9H).
步骤D:
100mL单口瓶中，依次加入89-3(0.125g)、DCM(20mL)和溴化锌(0.189g)，将混合物加热至40℃反应20h。反应结束后，蒸去有机溶剂，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10:1)，得到89-4(67mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.49(br s,1H),8.36(d,J＝4.0Hz,1H),7.84–7.78(m,2H),7.69–7.63(m,1H),7.22(s,1H),7.21–7.14(m,2H),7.11–7.06(m,2H),6.41(s,1H),5.79(dd,J＝10.1,6.1Hz,1H),3.96–3.90(m,2H),3.81–3.76(m,1H),3.30–3.25(m,1H),3.24(s,3H),3.23–3.17(m,1H),2.19–2.07(m,3H),2.05–1.99(m,1H),1.96–1.86(m,4H).
步骤E:
50mL单口瓶中依次加入89-4(67mg)、DCM(10mL)、三甲基硅基异氰酸酯(120mg)以及DIPEA(67mg)，在室温下搅拌反应16小时。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10/1)，得到化合物89(72mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：688.27.
步骤F:
化合物89(72mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Amylose-SA 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇：二氯甲烷＝80:10：10；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物89_A(34mg，保留时间为18.7分钟)，化合物89_B(36mg，保留时间为27.2分钟)。
化合物89_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.18(d,J＝5.0Hz,1H),7.82–7.78(m,2H),7.67(s,1H),7.25(s,1H),7.20–7.13(m,2H),7.09–7.05(m,2H),6.39(s,1H),5.88(s,2H),5.83(dd,J＝10.5,5.5Hz,1H),4.06(s,2H),3.79–3.75(m,1H),3.31–3.27(m,1H),3.25(s,3H),3.18(dd,J＝14.5,5.3Hz,1H),2.04–1.91(m,3H),1.83–1.74(m,3H),1.60(d,J＝14.4Hz,1H),1.54(d,J＝14.4Hz,1H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：688.2070.
化合物89_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.18(d,J＝4.9Hz,1H),7.81–7.77(m,2H),7.67(s,1H),7.25(s,1H),7.20–7.13(m,2H),7.09–7.04(m,2H),6.39(s,1H),5.88(s,2H),5.83(dd,J＝10.6,5.5Hz,1H),4.06(s,2H),3.79–3.75(m,1H),3.31–3.27(m,1H),3.25(s,3H),3.18(dd,J＝14.6,5.3Hz,1H),2.04–1.92(m,3H),1.83–1.76(m,3H),1.60(d,J＝14.3Hz,1H),1.54(d,J＝14.3Hz,1H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：688.2069.
实施例90(90_A和90_B)
Figure BDA0003949997420001151
步骤A:
50mL双口瓶中，加入90-1(500mg)和THF(10mL)，N2氛围下-78℃降温后，滴加正丁基锂(350mg)的正己烷溶液，继续搅拌0.5h后滴加乙酰氯(256mg)，滴加完成后-78℃搅拌反应1h。反应结束，加饱和氯化铵溶液(15mL)和水(15mL)，用EA(15mL×3)萃取，合并有机相，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝10/1)纯化得到90-2(390mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,4H),2.13(s,3H),2.06(dt,J＝19.4,5.9Hz,2H),1.90(ddd,J＝13.8,9.6,4.5Hz,2H),1.60–1.49(m,4H),1.18(td,J＝7.1,2.5Hz,3H).
步骤B:
50mL单口瓶中，加入90-2(390mg)和2M的盐酸-EA溶液(10mL)，室温搅拌反应16h。反应结束，加水(30mL)，用EA(15mL×3)萃取，合并有机相，20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝5/1)纯化得到90-3(320mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.12(s,3H),1.85–1.67(m,8H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤C:
100mL微波管中，依次加入90-3(4.9g)、甲苯(50mL)、苄胺(2.72g)和对甲苯磺酸一水合物(0.04g)，微波条件160℃反应5h。反应结束，减压蒸除反应液，加水(80mL)和6N的盐酸水溶液(10mL)，搅拌10min后用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液pH＝10-12，用EA(30mL×3)萃取，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝2.5/1)纯化得到90-4(4.9g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.36–7.25(m,5H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.68–3.63(m,2H),2.16–2.00(m,3H),1.97–1.87(m,2H),1.87–1.58(m,5H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI+,[M+H]+)m/z：302.04.
步骤D:
向100mL单口瓶中依次加入90-4(2g)、10％的干钯碳(0.35g)和乙醇(35mL)，氢气氛围下室温搅拌反应20h。反应结束后，硅藻土助滤，抽滤，滤液减压蒸干后加入1M的盐酸-EA溶液(20mL)，室温搅拌1h，抽滤，滤饼干燥得到90-5(1.2g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,3H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),2.66(s,2H),2.18–1.85(m,8H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤E:
参考实施例15的步骤G，用90-5代替D-5，得到90-6(145mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：678.23.步骤F:
参考实施例4的步骤B，用90-6代替4-1，得到化合物90(105mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.12.步骤G:
将化合物90经过液相制备(柱：(R,R)-Whelk-O 1 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷(0.1％冰乙酸):乙醇：二氯甲烷＝50:25：25；流速：1mL/min；波长：254nm)，先出峰的为90_A(48mg，保留时间为6.7分钟)，后出峰的为90_B(36mg，保留时间为7.7分钟)。
化合物90_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.37(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.31–7.22(m,3H),7.22–7.11(m,3H),6.31(s,1H),5.77(dd,J＝10.0,5.7Hz,1H),3.29(s,3H),3.23–3.15(m,2H),2.65(d,J＝6.0Hz,2H),2.05–1.83(m,8H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.1574.
化合物90_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.34(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝1.7Hz,1H),7.29–7.22(m,3H),7.21–7.13(m,3H),6.31(s,1H),5.76(dd,J＝9.9,5.8Hz,1H),3.29(s,3H),3.19(dd,J＝16.1,10.9Hz,2H),2.62(d,J＝7.3Hz,2H),2.10–1.82(m,8H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.1567.
实施例91(91_A和91_B)
Figure BDA0003949997420001171
步骤A:
向100mL单口瓶中，依次加入D-4(2.4g)、甲醇(20mL)、醋酸钯(0.18g)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(0.56g)，N2保护，将混合物室温搅拌过夜。反应结束，加入100mL水，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝3/1)，得到91-1(2.12g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.36–7.30(m,5H),7.08(s,1H),4.95(s,2H),1.94–1.91(m,6H),1.80–1.77(m,6H).
步骤B:
向单口瓶中依次加入91-1(2g)、甲醇(20mL)、10％(纯度，质量百分比)的Pd/C(0.72g)，氢气氛围下将混合物室温搅拌过夜。反应完毕，硅藻土抽滤，将滤液减压浓缩干，得到91-2(1.02g)。GCMS m/z：150.
步骤C:
50mL单口瓶中，依次加入15-6(0.1g)、91-2(0.093g)、DCM(10mL)、HATU(0.157g)及DIPEA(0.133g)，在室温搅拌反应20h。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/1)，得到化合物91(100mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：617.30.
步骤D:
化合物91(100mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：Amylose-SA 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇＝70:30；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物91_A(44mg，保留时间为8.3分钟)，化合物91_B(42mg，保留时间为12.0分钟)。
化合物91_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.09(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.27–7.23(m,3H),7.20–7.12(m,3H),6.31(s,1H),5.73(dd,J＝9.9,5.8Hz,1H),3.27(s,3H),3.20(dd,J＝14.1,10.1Hz,1H),3.13(dd,J＝14.2,5.7Hz,1H),1.97–1.92(m,6H),1.85–1.80(m,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：617.1833.
化合物91_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.09(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.27–7.23(m,3H),7.19–7.12(m,3H),6.31(s,1H),5.73(dd,J＝9.9,5.8Hz,1H),3.27(s,3H),3.20(dd,J＝14.2,10.2Hz,1H),3.13(dd,J＝14.1,5.8Hz,1H),1.96–1.91(m,6H),1.85–1.80(m,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：617.1834.
实施例92(92_A和92_B)
Figure BDA0003949997420001181
/>
步骤A:
向50mL单口瓶中，依次加入16(200mg)，四氢呋喃(20mL)，冰浴降温至0℃，氮气保护下，加入硼烷四氢呋喃络合物(1mL，1mol/L in THF)，冰浴10min后，转移至室温搅拌反应2h。反应结束，饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，加入水30mL，乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂PE/EA＝1/1)，得到92(120mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：622.31.
步骤B:
化合物92(120mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Cellulose-SB，250x4.6mm,5um；流动相：正己烷：乙醇＝75:25；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物92_A(34mg，保留时间为7.8分钟)，化合物92_B(37mg，保留时间为9.5分钟)。
化合物92_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.92(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.28-7.24(m,3H),7.19-7.13(m,3H),6.30(s,1H),5.74(dd,J＝9.9,5.8Hz,1H),4.33(t,J＝5.4Hz,1H),3.28(s,3H),3.24-3.11(m,2H),3.01(d,J＝5.4Hz,2H),1.79-1.73(m,6H),1.41-1.36(m,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：622.1987.
化合物92_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.92(s,1H),7.76(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.28-7.24(m,3H),7.19-7.13(m,3H),6.30(s,1H),5.76-5.73(m,1H),4.33(t,J＝5.4Hz,1H),3.28(s,3H),3.23-3.11(m,2H),3.01(d,J＝5.4Hz,2H),1.78-1.74(m,6H),1.40-1.36(m,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：622.1982.
实施例93(93_A和93_B)
Figure BDA0003949997420001182
Figure BDA0003949997420001191
步骤A:
向50mL单口瓶中依次加入39-3(240mg)、DMF(4mL)、碳酸铯(198mg)，2-溴乙酸乙酯(74.3mg)，室温搅拌反应1.5h。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL×3)与水(20mL)，有机相分离，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝33/1)，得到93-1(210mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：679.22.
步骤B:
参考实施例2的步骤B，用93-1代替2-1，得到化合物93(140mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.22.步骤C:
将化合物93经过液相制备(柱：(R,R)-Whelk-O 1，5μm,4.6*100mm；流动相：甲醇-10mM乙酸铵:二氧化碳＝35：65；流速：2mL/min；波长：254nm)，先出峰的为93_A(52mg，保留时间为8.6分钟)，后出峰的为93_B(60mg，保留时间为11.3分钟)。
化合物93_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.43(d,J＝6.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.33–7.19(m,4H),7.14(t,J＝15.1Hz,2H),6.32(s,1H),5.79–5.67(m,1H),4.00(s,1H),3.70(s,2H),3.24(d,J＝16.1Hz,5H),2.05(s,2H),2.03–1.56(m,8H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.1899.
化合物93_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.41(d,J＝6.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.30–7.25(m,3H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.12(d,J＝7.4Hz,2H),6.32(s,1H),5.72(s,1H),3.99(s,1H),3.65(s,2H),3.24–3.17(m,5H),2.02(d,J＝6.2Hz,2H),1.75(dd,J＝23.7,11.0Hz,8H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.1892.
实施例94(94_A和94_B)
Figure BDA0003949997420001192
Figure BDA0003949997420001201
步骤A:
参考实施例76的步骤A，以溴乙酸乙酯代替2-溴乙酰胺，得到94-1(230mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.64(d,J＝4.8Hz,1H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.39(d,J＝4.3Hz,1H),3.18(s,2H),2.66(d,J＝10.6Hz,2H),2.35(dd,J＝10.8,3.4Hz,2H),2.01(s,2H),1.64-1.58(m,4H),1.40(s,9H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤B：
参考实施例76的步骤B，以94-1代替76-1，得到94-2(150mg)。未经纯化，直接投下一步。
步骤C:
参考实施例15的步骤G，以94-2代替D-5，得到94-3(170mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：679.31.步骤D:
参考实施例16的步骤B，以94-3代替16-1，得到化合物94(170mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.22.步骤E:
化合物94(170mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：CHIRALART Amylose-SA，5μm,4.6x100mm；流动相：甲醇:二氧化碳＝25:75；流速：2mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物94_A(45mg，保留时间为7.9分钟)，化合物94_B(32mg，保留时间为13.6分钟)。
化合物94_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.51(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.28-7.25(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.33(s,1H),5.99-5.94(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.34-3.31(m,2H),3.29(s,3H),3.06(s,2H),2.79(d,J＝10.8Hz,1H),2.63(d,J＝10.6Hz,1H),2.56-2.53(m,1H),2.48-2.47(m,1H),2.08(d,J＝16.8Hz,2H),1.70-1.63(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.1890.
化合物94_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.57(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,2H),7.21-7.16(m,3H),6.33(s,1H),5.96(dd,J＝10.0,5.9Hz,1H),3.72-3.68(m,1H),3.36-3.31(m,2H),3.29(s,3H),3.03(s,2H),2.85(d,J＝9.9Hz,1H),2.70(d,J＝10.4Hz,1H),2.55-2.54(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.06(d,J＝13.5Hz,2H),1.69-1.66(m,4H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：651.1890.
实施例95(95_A和95_B)
Figure BDA0003949997420001211
步骤A:
向50mL单口瓶中依次加入92(240mg)、DCM(10mL)和戴斯-马丁氧化剂(245mg)，室温搅拌反应2h。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，DCM(15mL×3)，有机相分离，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝1/1)，得到95-1(150mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：620.22.
步骤B:
向50mL双口瓶中加入95-1(300mg)和THF(15mL)，冰浴条件下在N2氛围中加入甲基溴化镁(115mg)的乙醚(0.32mL)溶液，室温搅拌反应2h。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(15mL)和水(20mL)，加入乙酸乙酯(15mL×3)，有机相分离，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝80/1)，得到化合物95(170mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.33.
步骤C:
将化合物95经过液相制备(柱：REGIS IB，250x4.6mm,5um；流动相：正己烷：二氯甲烷：乙醇＝80:15:5；流速：1mL/min；波长：254nm)，先出峰的为95_A(43mg，保留时间为12.3分钟)，后出峰的为95_B(45mg，保留时间为15.7分钟)。
化合物95_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.92(s,1H),7.75(d,J＝2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H),7.17(s,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,2H),6.30(s,1H),5.74(dd,J＝10.6,6.2Hz,1H),4.17(d,J＝5.0Hz,1H),3.28(s,3H),3.20–3.11(m,3H),1.56–1.03(m,12H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.2152.
化合物95_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.92(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,2H),6.30(s,1H),5.74(dd,J＝10.1,5.7Hz,1H),4.17(d,J＝5.0Hz,1H),3.28(s,3H),3.21–3.10(m,3H),1.51–1.13(m,12H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：636.2153.
实施例96(96_A和96_B)
Figure BDA0003949997420001221
步骤A:
化合物16-1(40mg)经过制备HPLC(拆分条件：柱：(R,R)-Whelk-O 1 250x4.6mm,5um；流动相：正己烷:乙醇:二氯甲烷＝50:25:25；流速：1mL/min；波长：254nm)拆分得到，化合物96_A(15mg，保留时间为6.3分钟)，化合物96_B(10mg，保留时间为7.1分钟)。
化合物96_A:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.03(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.29-7.24(m,3H),7.19-7.12(m,3H),6.31(s,1H),5.74(dd,J＝10.1,5.8Hz,1H),3.56(s,3H),3.28(s,3H),3.23-3.12(m,2H),1.82-1.73(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.1938.
化合物96_B:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.03(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.30-7.23(m,3H),7.20-7.12(m,3H),6.31(s,1H),5.74(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),3.56(s,3H),3.28(s,3H),3.22-3.11(m,2H),1.82-1.76(m,12H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：650.1937.
实施例97
Figure BDA0003949997420001222
步骤A:
向250mL三口瓶中依次加入97-1(4.50g)和THF(100mL)，N2保护下，将反应体系降温至-78℃，加入双三甲基硅基胺基锂(6.27g)，搅拌1h，加入三甲基氯硅烷(3.70g)，搅拌20min，加入溶于THF(10ml)的NBS(6.06g)，-78℃下继续反应2h。反应结束后，饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，EA(100mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝25/1)，得到97-2(1.90g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.51(dd,J＝8.0,6.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.44-3.36(m,2H),3.19(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.04(m,1H).
步骤B:
向100mL单口瓶中依次加入15-4(400mg)、DMF(10mL)，冰浴降温至0℃，加入氢化钠(56.90mg)，冰浴搅拌20min。冰浴下加入溴化锂(206mg)，室温搅拌15min，室温加入97-2(326mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝1/1)，得到97-3(350mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：453.11.
步骤C:
100mL单口瓶中，依次加入97-3(0.1g)、D-5(0.056g)、DCM(10mL)、HATU(0.168g)及DIPEA(0.086g)，在室温搅拌反应24h。反应结束后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，水洗，合并有机相，干燥，减压浓缩干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物97(90mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.83(br s,1H),7.79–7.71(m,3H),7.12(s,1H),6.92(s,1H),6.69(s,1H),6.40(s,1H),5.52–5.41(m,1H),3.27(s,3H),3.21–3.18(m,1H),3.17(s,3H),3.16–3.12(m,1H),2.15–2.03(m,2H),1.81–1.75(m,6H),1.72–1.67(m,6H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：603.1891.
实施例98(98_A和98_B)
Figure BDA0003949997420001231
步骤A:
向50mL单口瓶中加入90-6(300mg)和乙醇(10mL)，冰浴条件下加入硼氢化钠(18mg)，冰浴搅拌反应0.5h。反应结束后，向反应液中加入1N的盐酸水溶液(3mL)和水(20mL)，搅拌0.5h后加入乙酸乙酯(15mL×3)，有机相分离，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/CH3OH＝50/1)，得到98-1(240mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：680.26.步骤B:
向50mL单口瓶中依次加入98-1(370mg)、THF(10mL)和碘甲烷(85mL)，冰浴条件下加入60％的氢化钠(29mg)，室温搅拌反应12h。反应结束后，向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(15mL×3)，有机相分离，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸干，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA＝3/1)，得到98-2(110mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：694.32.
步骤C:
参考实施例2的步骤B，用98-2代替2-1，得到化合物98(120mg)。MS(ESI+,[M+H]+)m/z：666.22.步骤D:
将化合物98经过液相制备(柱：CHIRALART Cellulose-SB，250x4.6mm,5um；流动相：正己烷(0.1％冰乙酸)：乙醇＝85:15；流速：1mL/min；波长：254nm)，先出峰的为98_A(50mg，保留时间为12.5分钟)，后出峰的为98_B(52mg，保留时间为15.2分钟)。
化合物98_A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.09(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,2H),7.21–7.09(m,3H),6.30(s,1H),5.75(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),3.74(d,J＝7.6Hz,1H),3.29(s,3H),3.23–3.13(m,5H),1.97–1.54(m,10H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：666.1896.
化合物98_B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.08(d,J＝6.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.30–7.24(m,3H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(t,J＝7.3Hz,2H),6.31(s,1H),5.74(d,J＝6.4Hz,1H),3.74(d,J＝8.3Hz,1H),3.29(s,3H),3.23–3.15(m,5H),1.98–1.58(m,10H).HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z：666.1899.
试验例1：体外FXIa酶抑制活性
FXIa酶溶液(浓度2.5ng/μL)，按每孔10μL加入至检测孔中，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到检测孔中，使化合物终浓度为1000nM～0.061nM，2个复孔，同时设对照。上述体系孵育10分钟，将p-Glu-Pro-Arg-pNa.HCl底物(厂家：HYPHEN BioMed，浓度2mM)，按每孔10μL加入检测孔中；室温反应30min，PerkinElmer Envision多功能酶标仪进行检测(OD405nm)，采用四参数拟合，计算IC50。试验结果见表1。
表1本申请部分化合物的体外FXIa酶抑制活性
Figure BDA0003949997420001241
Figure BDA0003949997420001251
试验例2：体外血浆aPTT的影响
将人的血液用3.8％的柠檬酸三钠抗凝后，离心收集上层血浆，并等量分成多份，每份250μl，向其中加入化合物，使化合物终浓度为1μM与10μM，同时设置对照。思塔高全自动凝血分析仪STACompact Max检测aPTT和PT，计算所有测试组与溶媒组血浆的aPTT比值。部分试验结果见表2。
表2本申请部分化合物对体外血浆aPTT的影响
化合物编号 aPTT比值(1μM) aPTT比值(10μM)
2_B 160％ 246％
4_B 156％ 239％
16_B 152％ 226％
19_B 141％ 218％
20_B 139％ 210％
21_B 148％ 218％
22_B 155％ 247％
25_B 131％ 188％
30_B 166％ 259％
39_B 136％ 203％
41_B 129％ 188％
。

Claims (10)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003949997410000011
其中，
R1选自卤素、CN、OH、NH2、C1-12烷基、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基-O-或C3-12环烷基-O-，其中所述C1-12烷基、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基-O-或C3-12环烷基-O-任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2或卤素；
R2选自卤素、CN、OH、NH2、C1-12烷基、C1-12烷氧基、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2、C3-12环烷基或3-12元杂环烷基，其中所述C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基或3-12元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2或卤素；
n选自0、1、2、3或4；
R3选自卤素、CN、OH、NH2、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-12烷氧基、卤代C1-12烷氧基、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2、-NH(卤代C1-12烷基)、-N(卤代C1-12烷基)2、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或C1-12烷基C(O)-，其中所述C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或C1-12烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R4选自C1-12烷基、C1-12杂烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环烷基，其中所述C1-12烷基、C1-12杂烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C3-12环烷基或RaCONH-；
Ra选自C3-12环烷基或3-12元杂环烷基，其中所述C3-12环烷基或3-12元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、卤素、C1-12烷基或卤代C1-12烷基；
R5选自氢；
R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：C3-12环烷基或3-12元杂环烷基；
或者，R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的3-12元杂环烷基；
Rb选自氧代、OH、NH2、卤素、CN、C1-12烷基、C1-12烷氧基、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2、-OC(O)R、-NHC(O)R、-C(O)R、-CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-NHS(O)R或-NHS(O)2R，其中所述C1-12烷基、C1-12烷氧基、-NH(C1-12烷基)或-N(C1-12烷基)2任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2或卤素；
R选自OH、NH2、C1-12烷基-O-、-NHS(O)2(C1-12烷基)、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2、-NH-OH或-NH-O-C1-12烷基，其中所述C1-12烷基-O-、-NHS(O)2(C1-12烷基)、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2或-NH-O-C1-12烷基任选地被一个或多个以下基团取代：CN、OH、NH2或卤素；
所述C1-12烷基、-NH(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基-O-、C1-12烷基C(O)-、C1-12杂烷基、-NHS(O)2(C1-12烷基)、-NH-O-C1-12烷基、C3-12环烷基-O-、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代。
2.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基-O-或C3-10环烷基-O-，其中所述C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C3-10环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2或卤素；
或者，R1选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-O-或C3-6环烷基-O-，其中所述C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C3-6环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2或卤素；
或者，R1选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-O-或C3-5环烷基-O-，其中所述C1-4烷基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C3-5环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、F、Cl或Br；
或者，R1选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷基-NH-、C1-3烷基-O-或C3-4环烷基-O-，其中所述C1-3烷基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、F、Cl或Br；
或者，R1选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、甲基、乙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基或环丙烷基-O-，其中所述甲基、乙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基或环丙烷基-O-任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、F、Cl或Br。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2或卤素；
或者，R2选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2或卤素；
或者，R2选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基或3-5元杂环烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基或3-5元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2或卤素；
或者，R2选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、C3-4环烷基或4-5元杂环烷基，其中所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、C3-4环烷基或4-5元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、F、Cl或Br；
或者，R2选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、C3-4环烷基或4-5元杂环烷基，其中所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、C3-4环烷基或4-5元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：氧代、CN、OH、NH2、F、Cl或Br。
4.如权利要求1-3任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(卤代C1-6烷基)、-N(卤代C1-6烷基)2、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或C1-6烷基C(O)-，其中所述C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或C1-6烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
或者，R3选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(卤代C1-6烷基)、-N(卤代C1-6烷基)2、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或C1-6烷基C(O)-，其中所述C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或C1-6烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
或者，R3选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(卤代C1-6烷基)、-N(卤代C1-6烷基)2、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基或C1-6烷基C(O)-，其中所述C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯、5-6元杂芳基或C1-6烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
或者，R3选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(卤代C1-4烷基)、-N(卤代C1-4烷基)2、C3-5环烷基、3-5元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基或C1-4烷基C(O)-，其中所述C3-5环烷基、3-5元杂环烷基、苯、5-6元杂芳基或C1-4烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C1-3烷基或卤代C1-3烷基；
或者，R3选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NH(卤代C1-3烷基)、-N(卤代C1-3烷基)2、C3-4环烷基、4-5元杂环烷基、苯基、5元杂芳基或C1-3烷基C(O)-，其中所述C3-4环烷基、4-5元杂环烷基、苯、5元杂芳基或C1-3烷基C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、F、Cl、Br、甲基或卤代甲基；
或者，R3选自F、Cl、Br、CN、OH、NH2、甲基、乙基、卤代甲基、甲氧基、乙氧基、卤代甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、卤代甲基氨基、二甲基氨基、卤代二甲基氨基、环丙烷基、环丁烷基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、或CH3C(O)-，其中所述环丁烷基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、或CH3C(O)-任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、F、Cl、Br、甲基、-CF3或-CHF2；
或者，R3选自CN、
Figure FDA0003949997410000031
或CH3C(O)-。
5.如权利要求1-4任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自C1-6烷基、C1-8杂烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C3-10环烷基或RaCONH-；
或者，R4选自C1-6烷基、C1-8杂烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C3-8环烷基或RaCONH-；
或者，R4选自C1-4烷基、C1-6杂烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C3-6环烷基或RaCONH-；
或者，R4选自C1-3烷基、C1-4烷基-O-CH2-、苯基、5-6元杂芳基、C5-6环烷基或5-6元杂环烷基，其中所述C1-3烷基、C1-5杂烷基、苯基、5-6元杂芳基、C5-6环烷基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、卤素、C3-5环烷基或RaCONH-；
或者，R4选自甲基、乙基、C1-2烷基-O-CH2-、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、环己烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其中所述甲基、乙基、C1-2烷基-O-CH2-、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、环己烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基任选地被一个或多个选自以下基团取代：CN、OH、NH2、F、Cl、Br、环丙烷基或RaCONH-；
或者，R4选自甲基、CH3OCH2-、苯基、吡唑基、吡啶基或四氢吡喃基，其中所述甲基、CH3OCH2-、苯基、吡唑基、吡啶基或四氢吡喃基任选地被一个或多个选自以下基团取代：F、Cl、环丙烷基或RaCONH-；
或者，R4选自甲基、苯基、
Figure FDA0003949997410000032
Figure FDA0003949997410000033
6.如权利要求1-5任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：C3-10环烷基或3-10元杂环烷基；
或者，R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：C5-8桥环烷基或5-8元桥杂环烷基；
或者，R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：双环戊烷基、双环辛烷基、五环辛烷基、哌啶基或氮杂双环辛烷基；
或者，R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：
Figure FDA0003949997410000041
其中两个RL相互连接共同形成连接基团-(CH2)j-，i和k分别独立地选自0、1或2，j选自0、1或2，Y选自CH2、O、S或NH；
或者，R6选自任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：
Figure FDA0003949997410000042
Figure FDA0003949997410000043
或者，R6选自
Figure FDA0003949997410000044
/>
Figure FDA0003949997410000045
7.如权利要求1-6任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的3-10元杂环烷基；
或者，R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基；
或者，R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：一氮杂螺庚烷、二氮杂螺庚烷、一氮杂螺壬烷、二氮杂螺壬烷、二氮杂螺癸烷或硫代吗啉；
或者，R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：
Figure FDA0003949997410000051
p1、p2、p3和p4分别独立地选自1、2或3，Z各自独立地选自CH2、O、S或NH；
或者，R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成任选地被一个或多个Rb取代的以下基团：
Figure FDA0003949997410000052
/>
或者，R5、R6及其连接的N原子一起相互连接形成
Figure FDA0003949997410000053
Figure FDA0003949997410000054
8.如权利要求1-7任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中式I化合物选自式II、III、IV或V化合物，
Figure FDA0003949997410000055
其中，R7选自Cl或CF3。
9.如权利要求1-8任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中式I化合物选自式IA化合物、式IB化合物、式IIA化合物、式IIB化合物、式IIIA化合物、式IIIB化合物、式IVA化合物、式IVB化合物、式VA化合物或式VB化合物，
Figure FDA0003949997410000056
Figure FDA0003949997410000061
其中，R7选自Cl或CF3。
10.如权利要求1-9任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中式I化合物选自以下化合物：
Figure FDA0003949997410000062
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Figure FDA0003949997410000071
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Figure FDA0003949997410000081
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或者，选自以下化合物：
Figure FDA0003949997410000092
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