JP2010520915A - アミド化合物および抗腫瘍剤としてのその使用 - Google Patents

アミド化合物および抗腫瘍剤としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、原発性癌または続発性癌を処置用の医薬品製造のための、特に腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導して、かかる細胞の増殖を阻害するための、または腫瘍細胞における腫瘍細胞の分化を誘導するための、該活性またはヒストン脱アセチル化酵素を阻害するための、式Iの化合物（式中、Rは、CONHOH、CONHCH2SH、CONHCH2SCOCH3、SH、SCOCH3、SCH3、N(OH)COH、COCONHCH3およびCF3から選択される）、エナンチオマーやジアステレオマーのような光学的に活性な形態およびラセミ体の形態にある式Iの幾何異性体、ならびに式Iの医薬上許容される塩に関する。

Description

技術分野
本発明は、抗腫瘍およびアポトーシス促進剤としての新規アミド化合物およびその使用に関する。
背景技術
癌は、細胞集団が、増殖および分化に通常影響を与える制御機構に対して様々な程度で無反応になるという障害である。癌治療に対する最近の手法は、腫瘍細胞の最終分化の誘導を試みている(Sporn, M. B. et al. (1985) in Cancer： Principles and Practice of Oncology, eds. Hellman, S., Rosenberg, S. A., and DeVita, V. T., Jr., Ed. 2, (J. B. Lippincott, Philadelphia), P. 49)。細胞培養モデルにおいて、細胞を、環状AMPおよびレチノイン酸(Breitman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1980, 77, 2936-2940 and Olssonet al. Cancer Res. 1982, 42, 3924-3927)、アクラルビシンおよび他のアントラサイクリン(Schwartz et al. Cancer Res. 1982, 42, 2651-2655)などの様々な刺激に暴露することによる分化が報告されてきた。
腫瘍形質転換は、癌細胞が分化する可能性を必ずしも破壊するものではないことが窺える多くの証拠がある。増殖に関する正常な調節因子に応答せず、その分化プログラムの発現の際に阻止されていると思われるが、それでも分化して、複製を停止するよう誘導することができる多くの腫瘍細胞の例がある。いくつかの比較的単純な極性化合物、ビタミンDおよびレチノイン酸の誘導体、ステロイドホルモン、増殖因子プロテアーゼ、腫瘍プロモーター、ならびにDNAまたはRNA合成の阻害剤等の様々な薬剤は、より分化した特徴を発現するように様々な形質転換細胞株および原発性ヒト腫瘍外植片を誘導できる。
いくつかの試験により、多くの形質転換細胞株の分化の有効な誘導因子であった一連の極性化合物が同定された。一つのかかる有効な誘導因子は、ハイブリッド極性/無極性化合物のN,N'-ヘキサメチレンビスアセトアミド(HMBA)であり、もう一つはスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)であった。発癌性の抑制にて赤血球分化させるようにマウスの赤白血病(MEL)細胞を誘導するためのこれらの化合物の使用は、形質転換細胞の誘導因子媒介性の分化を研究する有用なモデルであることが証明されている。
近年、分化を誘導する化合物のクラスが、ヒストン脱アセチラーゼを阻害することが示された。いくつかの実験的な抗腫瘍化合物、例えばトリコスタチンA(TSA)、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)およびフェニルブチレートは、ヒストン脱アセチラーゼを阻害することにより、少なくとも部分的に作用することが示されている。さらに、ジアリル スルフィドおよび関連分子、オキサムフラチン、MS-27-275、合成ベンズアミド誘導体、ブチレート誘導体、FR901228、デピュデシンおよびm-カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキシアミドは、ヒストン脱アセチラーゼを阻害することが判っている。イン・ビトロでは、これらの化合物は、G1およびG2期における細胞サイクルの停止により繊維芽細胞の増殖を阻害でき、多様な形質転換細胞株を、形質転換の可能性がない最終分化を引き起こし得る。イン・ビボにおいて、フェニルブチレートは、レチノイン酸との併用にて急性骨髄白血病の処置において効果的である。SAHAは、ラットにおける乳腺腫瘍、およびマウスにおける肺癌の形成を防止する際に有効である。
米国6511990では、式：
Figure 2010520915
式中、Aがアミド基であり、nが3から8の整数である、
のアミド誘導体が開示されている。
これらの化合物は、増殖停止、最終分化および／または腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する、即ちその増殖を阻害するために特に好適なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である。
式のHDAC阻害剤は、Kahnbergら(J. Med. Chem. 2006, 49, (26); 7611-7622)に開示されている：
Figure 2010520915
Hanessianら(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4784-4787)は、式：
Figure 2010520915
 の分子、およびヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤としてのその活性を開示している。開示された分子は、1.0μM以下のHDAC抑制性活性を示さなかった。さらに、多様な腫瘍細胞株に対する細胞毒性活性が20.0μM以下に見られたものはなかった。
高いHDAC抑制活性を有する新規および／または別の化合物を見出す必要がある。
本発明の要約
本発明の目的は、抗腫瘍およびアポトーシス促進活性を有する新規化合物を見出すことである。
前記対象は、請求項1の化合物、請求項12の組成物、請求項13の使用をみたす。好ましい実施形態は、該従属請求項の範囲に記載される。
好ましい実施形態の詳細な記載
下記パラグラフは、本発明に記載の化合物を構成する様々な化学成分部分の定義を提供するものであり、一律に明細書および請求の範囲全体に適用することが意図され、別途明確に定義されていなければより広い定義を明確に述べる。
“Cl-C3-アルキル''は、1〜3個の炭素原子を有する一価アルキル基を指す。
“アルキレン''は、二価アルキル鎖を指す。
“アリール''は、単環(例えば、フェニル)または複数の縮合環(例えば、ナフチル)を有する6〜14個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル、フェナントレニル等が包含される。
“アシル''は、基CC(O)R4を指し、R4には(C1-4)アルキルが含まれる。
“医薬上許容される塩''とは、所望の生物学活性を保持する下記に同定した式Iの化合物の塩を指す。かかる塩の例示には、次のものに限定するものではないが、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等)と形成される酸付加塩、および有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、オキサロ酢酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸と形成される塩が包含される。
“アルコキシ''は、-O-R7を指し、R7には、アルキル、アリルまたは(2-Me)アリル等のアルケニル、アルキニルが含まれる。
“医薬的に活性な誘導体''は、レピシエントに投与する際に、本明細書に開示された該活性を、直接的または間接的に提供できるあらゆる化合物を指す。
本発明の第一の態様に従って、式Iの化合物が提供される。
Figure 2010520915
式Iの化合物において：
点線は、任意の二重結合を示す；
Rは、CONHOH、CONHCH2SH、CONHCH2SCOCH3、SH、SCOCH3、SCH3、N(OH)COH、COCONHCH3、CF3を表し;
n=1-7であり、該アルキレン鎖は、好ましくはオメガ位置において、即ちアルキレン鎖のR基と反対の位置で、１以上のNH2基、OH、(C1-3)アルキル、SH、(C1-7)アルコキシにより置換されていてもよい；
zおよびz'は結合して、フェニル基または1〜4個の窒素原子を含有する5もしくは6員ヘテロ芳香環を形成し、該フェニル基または該5もしくは6員ヘテロ芳香環は、4つまでの置換基R''により置換されていてもよく、または所望によりアリールまたはヘテロアリール基と縮合される;
Xは、OH、置換されていてもよい(C1-7)-アルコキシ基、O-CH2-アリールを含む群から選択され、ここでアリールは、1または2つの置換基により置換されていてもよく、これら置換基は同一または異なるもので、H、NH2、NH-(C1-3)アルキル、CN、NO2、ハロゲンで置換されていてもよい(C1-3)アルキル、O-(C1-3)アルキル、ハロゲン、アリール、O-アリールをふくむ群から選択される；
Yは、H、OH、O-(C1-3)アルキル、NH2、NH-(C1-3)アルキル、ハロゲンを含む群から選択される；または
XおよびYは環を形成しており、
ここでXおよびYは、
X-(C1-4)アルキレン(R1)-W-(C1-4)アルキレン-Y、
X-(C2-4)アルケニレン(R1)-W-(C1-4)アルキレン-Y、
（式中、XおよびYは、同一または異なるものであり、-O-、非プロトン化またはプロトン化された-NH-、-S-、-CH2-、(C1-3)-アルキレン-O-からなる群から選択される）
からなる群から選択される式Aの架橋により結合されている：
Wは、存在しないか、または下記群から選択されるアリーレン基を表す：
Figure 2010520915
Figure 2010520915
R'は、H、(C1-5)アルキル、Hで置換されていてもよいCH2-アリール、O-(C1-3)アルキル、OHおよびニトロを表す；
R''は、H、NH2、NH-(C1-3)アルキル、NHCO(C1-3)アルキル、O-(C1-3)アルキル、(C1-3)アルキレン-NH2、(C1-3)アルキレン-NHCO(C1-3)アルキル、(C1-3)アルキル、NH-アシル、(C1-3)アルキレン-NH-アシル、OHを表す；
R1は、H、ハロゲン、NO2、(C1-3)アルキル-NH2、OH、(C1-3)アシル基により置換されていてもよいNH2、-O-(C1-3)アルキルにより置換されていてもよいフェニル基を表す;
R2は、H、(C1-5)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、ハロゲン、NO2、(C1-3)アシル基または(C1-3)アルキルにより置換されていてもよいNH2、OH、CN、COOR3（ここで、R3は、H、(C1-3)アルキルからなる群から選択される）を表す；および
Q は、CH、Nを表すか、または飽和誘導体として、CH2、NHを表す。
本発明には、エナンチオマーやジアステレオマーのような光学的に活性な形態およびラセミ体の形態にある式Iの幾何異性体、ならびに式Iの医薬上許容される塩が含まれる。
好ましくは、XおよびYは、環を形成して式II：
Figure 2010520915
 の化合物を得る。
（ここで、z、z'、Y、A、X、n、R'およびRは、上記に規定されるとおりである）
最も好ましい式Aの架橋は、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、および
Figure 2010520915
 または
Figure 2010520915
 からなる群から選択される。
最も好ましい置換基Rは、CONHOHであり、好ましくはnは4〜6の範囲である。
好ましくは、zおよびz'が結合して、フェニル基またはピリジン、ピラゾールおよびピロールを含む基から選択される5または6員ヘテロ芳香環を形成する。
好ましくは、置換基R''は、H、-CH3、-OCH3、-NHCOCH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2NHCOCH3からなる群である。
式Iの化合物の特定の態様には、次のものが包含される：
Figure 2010520915
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最も好ましい化合物は、9a、9b、9d、(S)-9d、(R)-9d、9e、9f、9g、9h、9j、9k、9l、9m、13d、26b、26c、32、34からなる群から選択されるものである。
本発明のさらなる態様は、本発明の式Iの化合物、およびその医薬上許容可能な担体、安定剤、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
任意の化合物について、治療上有効な用量は、細胞培養アッセイまたは動物モデル、通常マウス、ラット、モルモット、ラビット、イヌまたはブタいずれかにおいて、まず評価され得る。
該動物モデルを使用して、適切な濃度範囲および投与経路を決定できる。その後に、かかる情報を使用して、ヒトにおける有用な用量および投与経路を決定できる。
ヒト患者について正確な有効用量は、病態の重症度、一般的な患者の健康、年齢、体重および患者の性別、食料、投与時間および頻度、薬物組合せ、反応感受性、および治療に対する耐性/応答に依存する。この量は、日常の実験により決定され得るし、臨床医の判断の範疇にある。一般的に、有効用量は、0.01 mg/kg〜100 mg/kgであり、好ましくは0.05 mg/kg〜50 mg/kgである。組成物は、患者に個々に投与され得るか、または他の剤、薬またはホルモンと併用して投与されてもよい。
投薬処置とは、一回の投薬スケジュールまたは複数回の投薬スケジュールであってもよい。
本発明のさらなる実施態様は、好適な賦形剤、安定剤および／または医薬上許容し得る希釈剤と、式Iの１以上の化合物を混合することを特徴とする医薬組成物の製造のための過程である。
医薬組成物として用いた場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で通常投与される。即ち、本発明の化合物およびその医薬上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物もまた、本発明の範囲内に含まれ得る。当業者は、医薬組成物を製剤するのに好適な、様々なかかる担体、希釈剤または賦形剤の化合物を知っている。
従来用いられるアジュバント、担体、希釈剤または賦形剤と共に本発明の化合物は、医薬組成物およびその単位用量の形態に入れられてもよく、またかかる形態においては、固体、例えば錠剤または充填したカプセルとして、または液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、またはその液体で充填されたカプセルとして、経口用途のための全ての形態、または非経口(皮下用途など)として滅菌注射用溶液の形態において用いてもよい。かかるその医薬組成物および単位用量形態は、追加の活性な化合物または主要成分と共に、または共なわずに従来の比率にて成分を含み得る、またかかる単位用量形態は、用いられるべき目的とする一日用量範囲と同量の任意の好適な有効量の有効成分を含有してもよい。
この発明の化合物を含有する医薬組成物は、医薬業界ではよく知られている様式で製造でき、また少なくとも１つの活性化合物を含むことができる。一般的には、この発明の化合物は医薬上有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、一般的に処置されるべき症状、選択される投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重および個々の患者の応答、患者の症候の重症度等に関連のある状況のもとで医師により決定されてもよい。
本発明の医薬組成物は、例えば経口、経腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および経鼻等の多様な経路により投与されてもよい。経口投与のための該組成物は、大量の液体溶液または懸濁液または大量の粉末の形態をとることが出来る。しかしながら、より一般的には、該組成物は、より正確な投薬を容易にするために単位容量で提供される。用語「単位投薬形態」とは、ヒト対象および他の哺乳動物にとって単一用量として好適な物理的な分割単位を指し、好適な医薬用賦形剤と共に所望の治療効果を提供するように計算された活性物質の所定量を含有する各単位を指す。通常の単位用量形態には、液体組成物を予め充填し、予め計量したアンプルまたはシリンジ、あるいは固体組成物の場合にはピル、錠剤、カプセル等が含まれる。
経口投与のために好適な液体形態には、緩衝液、懸濁剤および分散剤、着色剤、香味剤等と共に、好適な水性または非水性ビヒクルが含まれ得る。固体形態には、例えば任意の後記成分または類似した性質の化合物が包含される：結合剤、例えば、微晶質セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形剤、例えばスターチまたはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲルまたはコーンスターチ；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；滑剤、例えば、コロイド様シリコンジオキシド；甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン；または、香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味剤。
注射用組成物は、一般的に、注射用滅菌生理食塩水またはリン酸塩緩衝生理食塩水または当業者には既知の他の注射用担体を基にされる。
経口投与または注射用組成物のための上記成分は、単に代表的なものである。
また、この発明の化合物は、徐放放出形態で、または徐放薬物送達系で投与されてもよい。
本発明の別の態様は、医薬物の製造のための、式Iの化合物の使用またはその医薬組成物に関する。
好ましい実施態様において、該医薬組成物は、腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導して、それにより腫瘍における腫瘍細胞の分化を誘導するかまたはヒストン脱アセチラーゼの活性を阻害するかかる細胞の増殖を阻害するために好適である。
最も好ましい実施態様において、該医薬品は、原発性癌ならびに続発性癌の処置に好適である。
より好ましくは、該医薬品は、白血病、大腸癌および肺癌の処置に有用である。
本発明に例示した化合物を、次の一般的方法および手法を用いて、容易に入手出来る出発物質から製造できる。一般的または好ましい実験条件(即ち、反応温度、時間、試薬モル濃度、溶媒等)が提示されており、他の実験条件もまた特記されなければ使用してもよいことが理解されるであろう。至適反応条件は、使用した特定の反応体または溶媒により変更し得るが、かかる条件は常法を用いて当業者により決定できる。
一般的に、一般式Iの化合物は、溶液-相化学プロトコールを用いる幾つかの方法により得られ得る。
大環状分子ヒドロキサム酸は、一般方法(1-8)を用いて、チャート1に記載の合成分析に従って合成され得る。
チャート1
Figure 2010520915
一般的な方法
1. アミド結合形成
方法1A. 遊離2-ヒドロキシ酸とのカップリング(Chidambaram, R; Zhu, J.; Penmetsa, K.; Kronenthal, D.; Kant, J. Tetrahedron Lett. 2000 41, 6017-6020)
通常の方法において、2-ヒドロキシアルケン二酸ω-メチルエステル(1.0 等量)および1,2,4-トリアゾール(1.4 等量)を、アルゴン雰囲気下に、透明な溶液が得られるまで無水CH2Cl2(1.4 mL/mmol ヒドロキシ酸)を攪拌した。次いで、該溶液を、0℃に冷却して、CH2Cl2(0.4 mL/mmol)に溶解した好適なN-スルフィニルアニリン誘導体(Kim, Y. H.; Shin, J. M. Tetrahedron Lett. 1985 26, 3821-3824) (1.4 等量)を加えた。2時間0℃での攪拌後、反応混合物を、48時間の反応に供し、NH4Cl(aq, sat.)の添加により停止した。該有機相を分離し、該抽出を、CH2Cl2のさらなる一部を用いて継続した。全てを併せた有機抽出物を、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/EtOAc)により、84-96%の収率で純粋なアニリドを得た(実施例4a、8a'、8a''、12aを参照されたい)。
方法1B. 2-アルコキシカルボン酸とのカップリング
方法1B1. 通常の方法において、2-アルコキシカルボン酸中間体および好適な芳香族アミン(1.5-1.7 等量)を、アルゴン雰囲気下で、無水CH2Cl2(5 mL/mmol カルボン酸)に溶解し、次いでN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC, 3.5 等量)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, 1.3 等量)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA, 3.5 等量)を、順に0℃で添加した。該混合物を、ゆっくりと室温に昇温させ、攪拌を24h継続した。反応を、NH4Cl(aq, sat.)を用いて停止し、CH2Cl2で抽出した。全てを併せた有機層を乾燥させて(MgSO4)、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、60-79%の収率で純粋なアミドを得た(実施例(S)-4b、(S)-8a'、23a-c、30、49を参照されたい）。
方法1B2. (Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Org. Lett. 1999, 1, 91-93)。通常の方法において、無水THF中の0.1 mM 2-アルコキシカルボン酸中間体溶液を、アルゴン雰囲気下で、3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(DEBPT) (2.0 等量)およびDIPEA (2.0等量)の存在下に30分間攪拌し、得られる淡黄色溶液に、好適な芳香族アミン(1.5-2.0等量)を添加した。24-36hの攪拌後、反応をNH4Cl(aq., sat.)により停止し、EtOAcで抽出した。該有機相を、NaHCO3(aq., sat.)および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、粗生成物を45-65%収量で得た(実施例(S)-40a-b、44を参照されたい)。
2. O-アルキル化反応
方法 2A. ω-アルコキシ-ω-フェニルカルバモイルアルカン酸メチルエステルの合成。遊離アルコール中間体(実施例4a、8a'、8a''、12aを参照されたい) (1.0 等量)および好適な臭化物またはヨウ化物(5-10 等量)を、アルゴン雰囲気下に、無水MeCN (実施例4b、4c、4d、8b、8c、12b、12cを参照されたい)、またはDMF(実施例4f、8f、8g、8h、8i、8j、8k、8lを参照されたい)またはトルエン(実施例8g、8e、12dを参照されたい) (1.5 mL/mmol)に溶解し、これにAg2O(1.2-2 等量)を添加した。不均質混合物を、攪拌下に室温または45℃で終夜反応させた。Celite（登録商標）パッドをとおして固体の濾過および減圧下に溶媒の除去の後に、粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、1サイクル反応に対して24-80%にて純粋なω-アルコキシカルボン酸メチルエステル中間体を得た。
方法 2B. ω-p-メトキシベンジルオキシ-ω-フェニルカルバモイルアルカン酸メチルエステルの合成。通常の方法において、アルゴン雰囲気下に、無水Et2O(1.5 mL/mmol)中に好適なアルコールの溶液に、p-メトキシベンジル-トリクロロアセトイミデート(0.5 M, 2.0 等量) (Audia, J. E., Boisvert, L.; Patten, A. D.; Villalobos, A.; Danishefsky, S. J. J. Org. Chem. 1989, 54, 3738-3740)の新規に調製した溶液を添加した。0℃で冷却後、触媒作用のBF3・Et2O (0.01 等量)を添加し、該溶液を、白色沈殿物が生じている間、攪拌下で2時間にわたり室温にした。該混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、該固体をn-ヘキサンで洗浄した。濾物を、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント9：1〜7：3のヘキサン/EtOAc)による精製後、純粋なp-メトキシベンジルエーテル中間体(実施例8d, 8m, (S)-8dおよび(R)-8dを参照されたい)を35-39%の収量で回収した。
方法 2C. O-アルカ-1-エニルオキシニトロアリールおよびO-アルカ-1-エニルオキシニトロヘテロアリールの合成
方法 2C1. 公開した方法に従って(Beckwith, A. L. J.; Gara, W. B.; J. Chem. Soc., Perk. Trans. I 1975, 593-600 and Ventrice, T.; Campi, E. M.; Jackson, W. R., Patti, A. F. Tetrahedron 2001 57, 7557-7574)、H2O(0.7 mL/mmol Na2CO3)中のニトロヒドロキシ(ヘテロ)アリール(1.0 等量)、ω-ブロモ-1-アルケン(1.1 等量)およびNa2CO3(1.1 等量)の攪拌混合物を、48h還流した。H2Oによる希釈後、該混合物を、CH2Cl2で抽出した。該有機相を乾燥させて(MgSO4)、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、O-アルカ-1-エニルオキシニトロ(ヘテロ)アリール誘導体を得た(実施例22a-cを参照されたい)。
方法 2C2. 通常の方法において、無水THFまたはトルエン[10 mL/mmol ニトロヒドロキシ(ヘテロ)アリール]中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート (DIAD, 1.0-1.5 等量)およびニトロヒドロキシ(ヘテロ)アリール(1.0-1.5 等量)溶液に、アルコール誘導体(1.0 等量)、次いでPh3P(1.0-1.5 等量)をアルゴン下に0℃で攪拌しながら滴加した。反応混合物を、室温まで昇温して、開始材料の変換が完了するまで反応させた。2日後、該溶媒を、減圧下に除去し、該残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、純粋なO-アルク-1-エニル化ニトロ(ヘテロ)アリール誘導体を得た(実施例22a-c、28、43、48を参照されたい)。
3. ニトロ(ヘテロ)アリール中間体のアミノ誘導体への還元
方法 3A1. ニトロアリール誘導体の還元を、修飾された公開方法を用いて行った(Fletcher R. J.; Lampard, C.; Murphy, J. A.; Lewis, N. J. Chem. Soc., Perk. Trans. I 1995, 623-629)。EtOH(90 mL/mmol Cu(acac)2)中のCu(acac)2(0.2 等量)の懸濁液に、EtOH (1.8 mL/mmol NaBH4)中のNaBH4(1.0 等量)の溶液をアルゴン雰囲気下に添加した。水素発生が一旦低下してから、ニトロフェノール誘導体(1.0 等量)のEtOH(10.0 mL)溶液に続いて、さらなるNaBH4(2.0 等量)のEtOH(0.9 mL/mmol)溶液の一部分を添加した。反応混合物を、室温で激しく攪拌した。この期間中に、EtOH(0.9 mL/mmol)中のNaBH4(7×1.0 等量)のさらなる一部分を、開始物質の変換が完了するまで常に添加した。24h後、反応を、H2Oにより停止し、CH2Cl2で抽出した。真空での濃縮後、有機抽出物を、4N HClに移し、CH2Cl2で洗浄した。次いで、該酸性相をNaOHで中和し、CH2Cl2で抽出した。有機溶媒を除去して、61-66%の収量で純粋なアニリン誘導体とした(化合物 22cを参照されたい)。別の処理において、反応をH2Oにより停止し、CH2Cl2を用いて抽出した。該有機相を乾燥させて(MgSO4)、該溶媒を真空下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製し、純粋なアニリン中間体を得た(実施例29を参照されたい)。
方法3A2. [(a) Bartra, M.; Romea, P.; Urpi, F.; Vilarrasa, J. Tetrahedron 1990, 46, 587-594. (b) Lebreton, J.; Waldner, A.; Leseuer, C.; De Mesmaeker, A. Synlett 1994, 137-140.]。通常の方法において、ニトロ(ヘテロ)アリール中間体を、EtOAc(0.2 mM)に溶解し、開始材料(48-72 h)の変換が完了するまで、SnCl2・2H2O (5.0 等量)の存在下にて攪拌した。反応混合物をNaOHで中和し、EtOAcで抽出した。該有機相を、塩水で洗浄し、真空で濃縮し、定量的収量で純粋なアミンを得て、これを直ちに無水THFまたはCH2Cl2に溶解し、0℃で貯蔵した(実施例22a-c、29、43、48を参照されたい)。
4. 交差メタセシスを介する炭素鎖伸張
方法4A. 通常の方法において、CH2Cl2(2 mL/mmol) 中の好適に保護された最終オレフィン中間体およびアクリル酸メチルまたはメチル-3-ブテノエート(12 等量)の溶液に、グラブスの第2世代触媒(0.03 等量)を、アルゴン下に一度に添加し、該溶液を室温で終夜攪拌した。該溶媒を、真空で除去し、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、これを93-95%の収量にて不飽和エステル中間体を得た（実施例15、(R/S)、18、(R)、18、(S)、18を参照されたい)。
5. 閉環メタセシスを介する大員環形成
方法 5A. 通常の方法において、アルゴン雰囲気下に無水CH2Cl2中の最終ジエン中間体の1mM 溶液に、グラブスの第2世代触媒(0.1-0.3 等量)を滴加した。周囲温度で24時間または40℃で1-2h間の攪拌後、該溶媒を真空下に除去し、該残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製した。純粋な不飽和大員環を45%〜99%(実施例24a-c、31、(S)-41a-b、45、50を参照されたい)の範囲の収率で得た。
6. メタセシス反応の後の二重結合水素化
方法 6A. 交差および閉環メタセシス反応からのオレフィン中間体を従来条件下で還元した。特記しなければ、オレフィンをMeOH(1.0 mL/0.1 mmol)に溶解し、触媒の10%パラジウム炭素を添加した。該反応容器を、吸引により排気し、完全にH2(3回)でパージし、H2のバルーン下、得られる不均質混合物を攪拌した。4-24時間後に、H2を排気し、該触媒を濾去し、該濾液を減圧下に濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)に供して粗生成物を得た。飽和中間体を、通常85-99%の収率にて得た。
7. ヒドロキサム酸形成
方法 7A. 代表的な方法において、0℃でメチルエステルのMeOH溶液に、HONH2(50% 水溶液, 15等量) に続いて1.0N NaOH (10 等量)を添加した。該混合物を、0℃で2-4時間攪拌し、室温まで徐々に昇温させ、終夜攪拌した。1.0 N HClにより注意深く中和した後に、得られる混合物をEtOAcで抽出した。該有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAcまたは9：1のEtOAc/MeOH)により精製し、65から99%の範囲の収率にて純粋なヒドロキサム酸を得た。特別な場合において、極めて極性のヒドロキサム酸を、水性の母液相の濃縮により単離し、粗生成物のメタノール様溶液の濾過により残留塩から精製した(実施例45を参照されたい)。
8. N-Boc 脱保護
方法 8A. 特記しなければ、N-Boc保護中間体を、アルゴン雰囲気下に、無水4.0 M HCl-ジオキセンまたは3.0N HCl-MeOHに溶解し、室温で30分間攪拌した。n-ヘキサンを、添加し、該混合物を減圧下に濃縮した。該粗生成物を、無水Et2Oで洗浄し、90-99%収率にて結晶質固体として、純粋な塩酸塩とした。
合成スキームのいくつかの実施例を、下記スキーム1から15に説明する。
スキーム1
Figure 2010520915
 試薬および条件：(a) RBr または RI、Ag2O、DMF または MeCN またはトルエン。
(b*) アリルをプロピル誘導体へ還元：H2、Pd-C、MeOH。
スキーム2
Figure 2010520915
 試薬および条件：(a) RBr または RI、Ag2O、MeCN または DMF トルエン；R=4-MeOC6H4CH2、4-MeOC6H4CH2O(C=NH)CCl3について、触媒BF3・OEt2、CH2Cl2。
スキーム3
Figure 2010520915
X=OMe, OCH2CH=CH2, OCH2(4-OMe)C6H4
試薬および条件：(a) RBr または RI、Ag2O、DMF または MeCN または トルエン。
スキーム4
Figure 2010520915
スキーム5
Figure 2010520915
スキーム6
Figure 2010520915
スキーム7
Figure 2010520915
スキーム8
Figure 2010520915
スキーム9
Figure 2010520915
スキーム10
Figure 2010520915
スキーム11
Figure 2010520915
スキーム12
Figure 2010520915
スキーム13
Figure 2010520915
スキーム14
Figure 2010520915
スキーム15
Figure 2010520915
スキーム16
Figure 2010520915
SPOSTATO
下記に本発明を、いくつかの実施例により説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。
下記略称を、実施例にて使用する：acac(アセチルアセトネート)、Boc2O(ジ-tert-ブチルジカルボネート)、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、DEAD(ジエチル アゾジカルボキシレート)、DEBPT [3-(ジエトキシホスホリルオキシ)、1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン]、DIAD(ジ-イソプロピル アゾジカルボキシレート)、DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)、DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)、DPPA(ジフェニルホスホリルアジド)、EDC[N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド]、Grubbsの第2世代触媒{ベンジリデン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム}、KHMDS[カリウムビス(トリメチルシリル)アミド]、LiHMDS[リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド]、HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)、PTSA(p-トルエンスルホン酸)、TBAF(テトラブチルアンモニウムフルオリド)、TBDPS(tert-ブチルジフェニルシリル)、TCCA(トリクロロイソシアヌル酸)、TEMPO(2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ)、TfOH(トリフルオロメタンスルホン酸)、aq (水性)、sat(飽和)。
材料および方法
全ての非水性反応を、空気感受性化合物を取り扱うための標準技術を用いて、試薬およびガラス機器から水分を除いて、アルゴンの陽圧下に加熱乾燥したガラス機器内で行った。無水THF、トルエン、Et2OおよびCH2Cl2を、乾燥カラムをとおす濾過により(溶媒送達系)得た；他の溶媒を、使用前に乾燥アルゴンの陽圧下に蒸発させ、標準方法により乾燥させた。特記しなければ、市販等級試薬をさらなる精製なしに使用した。フラッシュクロマトグラフィーを、提示した溶媒系にて230-400メッシュのシリカゲルを用いて行った。薄層クロマトグラフィーを、未被覆のガラス製シリカゲルプレート(Merck 60F254)で行った。可視化を、短波長紫外線下におよび／または該プレートを硫酸セリウム/モロブデン酸アンモニウム、過マンガン酸カリウムのH2SO4水溶液またはアニスアルデヒドのエタノール溶液に浸積して、続いて熱線銃による炭化を行った。通常の核磁気共鳴分光分析を、400、700、100および75 MHzでAMX-300、ARX-400、AV-400分光分析計(Bruker)にて記録した。低および高解像度質量分析を、エレクトロスプレー(ES)技術を用いてAEI-MS 902 または MS-50 分光計で、Centre Regional de Spectroscopie de l'Universite de Montrealにて行った。旋光度を、Perkin-Elmer 341 旋光計で周囲温度にて測定して、1mL容量の100 mmセルを用いて10-1deg cm2 g-1の単位にて測定した。
LCMS 分析を、LC-Gilson 装置(Autoinjector model 234, Pump 322)、ThermoFinnigan LCQ Advantage MS and TSP UV6000 interfaceで行った。HPLC条件：20-80 B%、A = H2O、B = MeCN；フロー＝0.5 mL/分；注入容量=10 μL; Col. C18, 50 × 4.6 mm, 150 × 4.6 mm, または 250 × 4.6 mm; UV det. 214 nm, 254 nm。
実施例１
ラセミ体の 7個の炭素長鎖ω-アルコキシ誘導体の製造
Figure 2010520915
 (±)-5-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-ペンタン酸 (2)。2N HCl（16 mL）中の(±)-2-アミノピメリン酸(1)(3.00 g, 17.1 mmol)の氷冷溶液に、H2O（40 mL）に溶解したNaNO2(2.36 g, 34.2 mmol)を、ゆっくりと1hかけて添加した。0℃で2h後、透明な溶液を、室温で終夜攪拌し、次いで真空で濃縮し、該酸をn-ヘキサンで共沸留去した（azeotroping off）。油性残渣を、H2O(30 mL)に溶解し、注意深くEtOAcで抽出した。併せた有機抽出物を、乾燥させて(MgSO4)、濾過および蒸留して、粗製(±)-2-ヒドロキシ-ヘプタン二酸のワックス様固体（3.0 g）を得た。この固体を、2,2-ジメトキシプロパン(DMP)(62 mL)に溶解し、2時間、p-トルエンスルホン酸(PTSA)(0.23 g, 1.7 mmol)の触媒量と反応させた。反応をH2Oで停止させ、CH2Cl2で抽出した。併せた抽出物を、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(6：4 ヘキサン/EtOAc)により、無色油としてアセトニド2(2.66 g, 1から72%の収率)を得た：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 11.40 (b, 1H)、4.36 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H)、2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、1.87 (m, 1H)、1.78-61 (m, 3H)、1.58 (s, 3H)、1.53-1.42 (m, 5H)、13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 179.4、173.1、110.4、73.7、30.6、31.0、27.0、25.6、24.2、24.0。MS (ESI) m/z： 217.1 (M+1)、239.1 (M+Na+)。
Figure 2010520915
(±)-2-ヒドロキシ-ヘプタン二酸 7-メチルエステル(3)。アルゴン雰囲気下に無水Et2O (10 mL)中アセトニド2(2.60 g, 12.0 mmol)の溶液を、0℃で冷却し、あらたに滅菌ジアゾメタンのEt2O溶液を、濃黄色が継続するまで注意深く添加した。攪拌を30分間継続し、該溶液を室温に昇温させた。過剰なジアゾメタンを、勢いよく攪拌することで消失させ、該溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(8：2 ヘキサン/EtOAc)により精製し、完全に保護された2-ヒドロキシジカルボン酸中間体(2.74 g, 99%)を無色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 4.40 (dd, J = 7.2, 4.3 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、1.91 (m, 1H)、1.81-1.65 (m, 3H)、1.61 (s, 3H)、1.57-1.45 (m, 5H)、13C-NMR (CDCl3, 75 MHz)。δ 174.3、173.6、110.9、74.3、52.0、34.2、31.6、27.6、26.2、24.9 (2C)。MS (ESI) m/z： 231.1 (M+1)、253.1 (M+Na+)。
この保護中間体(2.65 g, 11.5 mmol)を、70%の水性酢酸（23 mL）に懸濁し、得られる混合物を60℃で反応させた。反応をTLCにより追跡し、2時間後に、水(65 mL)を添加して停止させて、EtOAcで抽出した。併せた抽出物を、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(100% EtOAc)により精製して粗製残留物を得た。遊離2-ヒドロキシ酸3 (1.86 g)を、85%収率にて無色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.80 (b, 1H)、4.29 (dd, J = 7.5, 4.1 Hz, 1H)、3.69 (s, 3H)、2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、2.13 (s, 1H)、1.89 (m, 1H)、1.79-1.63 (m, 3H)、1.54-1.43 (m, 2H)、13C-NMR (CDCl3, 75 MHz)δ 179.5、174.8、70.4、52.1、34.2、34.1、24.8、24.7。MS (ESI) m/z： 191.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-6-ヒドロキシ-6-フェニルカルバモイルヘキサン酸メチルエステル(4a)。アニリド4aを、無水CH2Cl2(13 mL)中のヒドロキシル酸3 (9.2 mmol) (1.75 g)、N-スルフィニルアニリン(Kim, Y. H.; Shin, J. M. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3821-3824) (1.79 g, 12.9 mmol)および1,2,4-トリアゾール(0.89 g, 12.9 mmol)から開始する一般的方法(方法 1A)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(6：4 ヘキサン/EtOAc)の後、純粋なアニリド4a(2.04 g)を、白色固体として84% 収率で単離した：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.53 (b, 1H)、7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H)、7.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H)、7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H)、4.30 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 1H)、3.69 (s, 3H)、2.96 (b, 1H)、2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、1.96 (m, 1H)、1.84-1.66 (m, 3H)、1.54 (m, 2H)、13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 174.9、172.2、137.7、129.5 (2C)、124.9、120.1 (2C)、72.6、52.1、34.5、34.1、24.9、24.5。MS (ESI) m/z： 266.1 (M+1)、288.1 (M+Na+)。
Figure 2010520915
(±)-2-ヒドロキシヘプタン二酸 7-ヒドロキシアミド1-フェニルアミド(5a)。ヒドロキサム酸5aを、77%の収率にて対応するメチルエステル4aから開始する一般的方法7Aに従って製造した。白色固体：HPLC tR = 7.72分。1H-NMR(CD3OD, 300 MHz) δ 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、4.13 (dd, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H)、2.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、1.84 (m, 1H)、1.74-1.60 (m, 3H)、1.51 (m, 2H)。13C-NMR (CD3OD, 75 MHz) δ 174.5、171.8、138.0、128.8 (2C)、124.6、120.5 (2C)、71.9、34.3、32.6、25.5、24.7。HRMS (ES+) C13H18N2O4 理論値 [MH]+ 267.13393, 実測値267.13377。
Figure 2010520915
(±)-6-メトキシ-6-フェニルカルバモイルヘキサン酸メチルエステル(4b)。エーテル4bを、還流温度下で、無水MeCN (1.20 mL)中にアルコール4a (250 mg, 0.94 mmol)、ヨウ化メチル(1.47 mL, 23.50 mmol)およびAg2O (0.26 g, 1.13 mmol)から開始する一般的方法(方法 2A)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(6：4 ヘキサン/EtOAc)の後、純粋なO-メチルエーテル4b(103 mg)を、無色油として39%の収率にて(58%、2サイクル)回収した：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.32 (s, 1H)、7.60 (d, J = 7.7 Hz, 2H)、7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、3.77 (dd, J = 6.6 Hz, 4.5 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、3.50 (s, 3H)、2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.84 (m, 2H)、1.68 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 174.4、171.0、137.7、129.5 (2C)、124.9、120.0(2C)、82.8、58.9、51.9、34.3、32.4、25.1、24.7。MS (ESI) m/z： 280.2 (M+1), 302.2 (M+Na+)。
Figure 2010520915
(±)-2-メトキシヘプタン二酸7-ヒドロキシアミド-1-フェニルアミド(5b)。ヒドロキサム酸5bを、対応するメチルエステル4bから開始する一般的方法7Aに従って、92%の収率にて製造した。無色油：HPLC tR = 8.63 分。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、3.78 (dd, J = 6.7, 5.3 Hz, 1H)、3.44 (s, 3H)、2.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、1.81 (m, 2H)、1.67 (m, 2H)、1.49 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.8、171.6、137.5、129.5 (2C)、125.1、120.4 (2C)、82.6、58.9、32.8、32.0、25.3、24.4。HRMS (ES+) C14H20N2O4 理論値 [MH]+ 281.14958, 実測値281.14944。
Figure 2010520915
(±)-(6-アリルオキシ-6-フェニルカルバモイルヘキサン酸メチルエステル)(4c)。エーテル4cを、45℃で無水MeCN(3.30 mL)中にアルコール4a(500 mg, 1.89 mmol)、臭化アリル(4.00 mL, 47.12 mmol)およびAg2O(4.00 mL, 47.3 mmol)から開始する一般的方法(方法 2A)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(7：3 ヘキサン/EtOAc)の後、純粋なアリルエーテル誘導体4c(328 mg)を、66%収率にて淡黄色油として回収した：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H)、7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、5.98 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.7 Hz, 1H)、5.38 (dd, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H)、5.29 (dd, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H)、4.12 (dt, J = 5.7, 1.3 Hz, 2H)、3.93 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、2.34 (t, J = 7.9 Hz, 2H)、1.85 (m, 2H)、1.69 (m, 2H)、1.50 (m, 2H)、13C-NMR (CDCl3, 75 MHz)。δ 174.4、171.2、137.7、134.0、129.5 (2C)、124.9、120.0 (2C)、118.8、80.5、72.2、52.0、34.3、32.9、25.1、25.0。MS (ESI) m/z： 306.2 (M+1)、328.2 (M+Na+)。
Figure 2010520915
(±)-2-アリルオキシヘプタン二酸 7-ヒドロキシアミド 1-フェニルアミド(5c)。ヒドロキサム酸5cを、対応するメチルエステル4cから開始する一般的方法7Aに従って、77%の収率にて製造した。無色油：HPLC tR 9.98 分。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.00 (ddt, J = 17.0, 10.8, 5.9 Hz, 1H)、5.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H)、5.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H)、4.18 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H)、4.04 (dd, J = 12.7, 5.9 Hz, 1H)、3.94 (t, J = 6.1, Hz, 1H)、2.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、1.81 (m, 2H)、1.68 (m, 2H)、1.51 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.8 (2C)、137.5、134.0、129.5 (2C)、125.1、120.3 (2C)、118.9、80.2、72.2、32.8、32.5、25.3、24.6。HRMS (ES+) C16H22N2O4 理論値 [MH]+ 307.16523, 実測値307.16488.
Figure 2010520915
(±)-6-(2-メチルアリルオキシ)-6-フェニルカルバモイルヘキサン酸メチルエステル(4d)。エーテル4dを、無水MeCN(1.65 mL)中のアルコール4a (250 mg, 0.94 mmol)、3-ブロモ-2-メチルプロペン(2.37 mL, 23.50 mmol)およびAg2O (0.26 g, 1.13 mmol)から開始する一般的方法(方法 2A)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(7：3 ヘキサン/EtOAc)の後、純粋な2-メチルアリルエーテル4d(100 mg)を、無色油として38%の収率にて単離した：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.40 (s, 1H)、7.59 (d, J = 8.5, 1.2 Hz, 2H)、7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、5.04 (d, J = 19.8 Hz, 2H)、4.01 (s, 2H)、3.92 (dd, J = 6.4, 4.9 Hz, 1H)、3.67 (s, 3H)、2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.83, (m, 2H)、1.82 (s, 3H)、1.67 (m, 2H)、1.51 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 174.4、171.2、141.6、137.7、129.5 (2C)、124.9、120.0 (2C)、113.7、80.4、75.1、52.0、34.3、32.8、25.1、24.7、20.1。MS (ESI) m/z： 320.2 (M+1), 342.2 (M+Na+)。
Figure 2010520915
(±)-2-(2-メチルアリルオキシ)ヘプタン二酸 7-ヒドロキシアミド1-フェニルアミド(5d)。ヒドロキサム酸5dを、対応するメチルエステル4dから開始する一般的方法7Aに従って、75%の収率にて製造した。淡黄色油：HPLC tR = 10.85 分。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、5.04 (s, 1H)、4.97 (s, 1H)、4.09 (d, J = 12.4 Hz, 1H)、3.93 (m, 2H)、2.12 (t, J = 7.3, 2H)、1.89-1.80 (m, 5H)、1.68 (m, 2H)、1.52 (m, 2H)、13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.7、171.5、141.5、137.5、129.5 (2C)、125.1、120.2 (2C)、113.9、80.2、75.0、32.8、32.4、25.3、24.6、20.1。HRMS (ES+) C17H24N2O4 理論値 [MH]+ 321.18088, 実測値321.18122.
Figure 2010520915
(±)-6-フェニルカルバモイル-6-プロポキシ ヘキサン酸メチルエステル(4e)。O-アリル中間体4c(180 mg, 0.59 mmol)を、MeOH(4.0 mL)に溶解し、触媒性10%パラジウム炭素を、室温で攪拌下に添加した。反応容器を、吸引により排気し、完全にH2でパージし(3回)、得られる不均質混合物をH2バルーン下で攪拌した。24時間後、H2を排気し、該触媒を濾去し、該濾液を減圧下に濃縮して、粗製残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(7：3 ヘキサン/EtOAc)の後、純粋なn-プロピルエーテル4e(145 mg)を、80%の収率にて無色油として回収した：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.39 (s, 1H)、7.59 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 2H)、7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、7.15 (t, J = 7.4, 1H)、3.84 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、3.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H)、2.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H)、1.85 (m, 2H)、1.91-1.64 (m, 4H)、1.50 (m, 2H)、1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 174.4、171.6、137.5、120.5 (2C)、124.8、119.9 (2C)、81.2、73.3、52.0、34.3、32.9、25.1、25.0、23.5、11.2。MS (ESI) m/z： 308.2 (M+1)、330.2 (M+Na+)。
Figure 2010520915
(±)-2-プロポキシヘプタン二酸 7-ヒドロキシアミド 1-フェニルアミド(5e)。ヒドロキサム酸5eを、98%の収率にて対応するメチルエステル4eから開始する一般的方法7Aに従って製造した。無色油：HPLC tR = 10.48 分。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、3.86 (t, J = 6.2 Hz, 1H)、3.57 (m, 1H)、3.45 (m, 1H)、2.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.74-1.65 (m, 4H)、1.50 (m, 2H)、1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 172.1、171.7、137.5、129.5 (2C)、125.0、120.19 (2C)、81.0、73.3、32.8、32.6、25.4、24.7、23.5、11.2。HRMS (ES+) C16H24N2O4 理論値 [MH]+ 309.18088, 実測値309.18159。
Figure 2010520915
(±)-6-ベンジルオキシ-6-フェニルカルバモイルヘキサン酸メチルエステル(4f)。エーテル4fを、無水DMF(1.20 mL)中にアルコール4a(250 mg, 0.94 mmol)、ベンジルブロミド(1.12 mL, 9.40 mmol)およびAg2O (261 mg, 1.13 mmol)から開始する一般的方法(方法 2A) に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製 (7：3 ヘキサン/EtOAc)の後、純粋な O-ベンジルエーテル4f(135 mg)を、淡黄色油として40%の収率にて単離した：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.40 (s, 1H)、7.57-7.54 (m, 2H)、7.45-7.29 (m, 7H)、7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、4.65 (s, 2H)、4.01 (dd, J = 6.4, 4.5 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、2.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H)、1.86 (m, 2H)、1.67 (m, 2H)、1.51 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 174.4、171.2、137.7、137.3、129.5、129.2 (2C)、128.8 (2C)、128.6 (2C)、124.9、120.0 (2C)、80.7、73.5、52.0、34.3、32.9、25.1、24.9。MS (ESI) m/z： 356.3 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-2-ベンジルオキシヘプタン二酸 7-ヒドロキシアミド1-フェニルアミド(5f)。ヒドロキサム酸5fを、対応するメチルエステル4fから開始する一般的方法7Aに従って、73%の収率にて製造した。淡黄色油：HPLC tR = 11.57分。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.43-7.28 (m, 7H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、4.70 (d, J = 11.8 Hz, 1H)、4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H)、3.97 (t, J = 5.7 Hz, 1H)、2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、1.82 (m, 2H)、1.63 (m, 2H)、1.49 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.6 (2C)、137.4、137.3、129.5、129.2 (2C)、128.9 (2C)、128.6 (2C)、125.1、120.3 (2C)、80.5、73.5、32.4、32.0、25.2、24.5。HRMS (ES+) C20H24N2O4 理論値 [MH]+ 357.18088, 実測値357.18049。
Figure 2010520915
(±)-6-(4-メトキシベンジルオキシ)-6-フェニルカルバモイルヘキサン酸メチルエステル(4g)。エーテル4gを、45℃で、アルコール4a(300 mg, 1.13 mmol)、p-メトキシベンジルブロミド(2 Mトルエン溶液をあらたに調製した、5.65 mL)およびAg2O(311 mg, 1.34 mmol)から開始する一般的方法(方法 2A）に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(グラジエント9：1〜6：4 ヘキサン/EtOAc)の後に、純粋なp-メトキシベンジルエーテル4g(131 mg)を、淡黄色油として、30%の収率にて単離した：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.40 (s, 1H)、7.55 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H)、7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H)、4.57 (s, 2H)、3.98 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 1H）、3.83 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、1.85 (m, 2H)、1.66 (m, 2H)、1.50 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 174.4、171.4、160.2、137.7、130.3 (2C)、129.5 (2C)、129.4、124.9、120.0 (2C)、114.6 (2C)、80.4、73.3、55.8、52.0、34.3、32.9、25.0、24.9。MS (ESI) m/z： 386.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-2-(4-メトキシベンジルオキシ)ヘプタン二酸 7-ヒドロキシアミド1-フェニルアミド(5g)。ヒドロキサム酸5gを、65%の収率にて対応するメチルエステル4gから開始する一般的方法7Aに従って製造した。淡黄色油：HPLC tR = 11.51分。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.35-7.31 (m, 4H)、7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、4.63 (d, J = 11.5 Hz, 1H)、4.48 (d, J = 11.5 Hz, 1H)、3.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)、2.09 (t, J = 7.3, 2H)、1.79 (m, 2H)、1.63 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.8 (2C)、160.2、137.5、130.3 (2C)、129.5 (2C)、129.3、125.1、120.2 (2C)、114.6 (2C)、80.1、73.2、55.8、32.7、32.5、25.2、24.6。HRMS (ES+) C21H26N2O5 理論値 [MH]+ 387.19145, 実測値387.18975。
実施例2
ラセミ体の 8個の炭素長鎖ω-アルコキシ誘導体の製造
Figure 2010520915
(±)-6-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル)ヘキサン酸メチルエステル(6)。部分的に保護されたカルボン酸2(0.50 g スケール反応、2.31 mmol)のCH2Cl2(13 mL)中の溶液に、アルゴン下-10℃で、SOCl2(1.67 mL, 23.10 mmol)および無水DMFの触媒量(36μL, 0.46 mmol)を添加した。得られる溶液を、30分間攪拌しながら室温に昇温させた。溶媒および過剰SOCl2を減圧下で除去して、該残渣を無水Et2O(2.5 mL)に溶解した。-50℃で冷却後、Et2O中のジアゾメタンの新規滅菌溶液を、激しく攪拌しながら濃黄色が継続するまで該白色懸濁に注意深く添加した。攪拌を3h継続させて、該混合物を室温に昇温させた。激しい攪拌によりジアゾメタンの過剰量を除去した後に、該溶媒を、減圧下に除去し、得られる粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(7：3 ヘキサン/EtOAc)により精製した。こうして、ジアゾケトン中間体(478 mg)を、86%の収率にて(2から計算した)黄色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 5.27 (s, 1H)、4.40 (dd, J = 7.0, 4.4 Hz, 1H)、2.35 (m, 2H)、1.89 (m, 1H)、1.78-1.66 (m, 3H)、1.60 (s, 3H)、1.54 (s, 3H)、1.55-1.46 (m, 2H)。MS(ESI) m/z： 241.1 (M+1)、263.1 (M+Na+)。
このジアゾケトン中間体(0.40 mg, 1.67 mmol)およびEt3N (0.47 mL, 3.34 mL)を、無水MeOH(11.30 mL)に溶解し、次いでアルゴン雰囲気下に暗所下にて-25℃で冷却した。銀色のベンゾエート(38 mg, 0.17 mmol)を、ゆっくりと数回に分けて添加し、得られる混合物を、1時間内に室温に昇温させた。一旦室温に達してから、該反応を直ちにNH4Cl(aq, sat.)により停止し、CH2Cl2で抽出した。該有機相を、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー(75：25のヘキサン/EtOAc)により精製して、転位したメチルエステル6[0.40 g (99% 収率)]を無色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 4.40 (dd, J = 7.0, 4.4 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、2.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、1.87 (m, 1H)、1.76-1.61 (m, 3H)、1.62 (s, 3H)、1.55 (s, 3H)、1.52-1.35 (m, 5H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 174.5、173.7、110.8、74.4、51.9、34.3、31.7、29.1、27.6、26.2、25.1、24.9。MS (ESI) m/z： 245.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±) 2-ヒドロキシオクタンジオン酸 8-メチルエステル(7)。完全に保護されたヒドロキシ二酸6 (1.20 g, 4.9 mmol)を、70% 酢酸水溶液(10.0 mL)に懸濁し、60℃で攪拌した。この温度で2時間後、該反応の完了を確認し(TLCにより追跡する)、水(30 mL)の添加により停止して、EtOAcで抽出した。併せた抽出物を、乾燥させた(MgSO4)、濾過して、真空下で濃縮し、一部脱保護した2-ヒドロキシ酸7(0.98 g, 98%)を得て、これをさらなる精製なしに次の反応に使用した。無色油：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ：7.50 (b, 1H)、4.29 (dd, J = 7.4, 4.2 Hz, 1H)、3.69 (s, 3H)、2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.14 (s, 1H)、1.87 (m, 1H)、1.79-1.60 (m, 3H)、1.57-1.33 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ：179.8、175.0、70.5、52.1、34.3、34.2、29.1、25.1、24.8。MS (ESI) m/z： 205.1 (M+1)、227.1 (M+Na+)。
Figure 2010520915
(±)-7-ヒドロキシ-7-フェニルカルバモイルヘプタン酸メチルエステル(8a')および (±)-7-ヒドロキシ-7-(4-メトキシフェニルカルバモイル)ヘプタン酸メチルエステル(8a'')。アニリド8a'を、CH2Cl2(6.0 mL)中の2-ヒドロキシ酸7 (0.90 g, 4.4 mmol)、N-スルフィニルアニリン(0.86 g, 6.16 mmol)および1,2,4-トリアゾール (0.43 g, 6.16 mmol)から開始する一般的方法(方法 1A)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント7：3〜1：1のヘキサン/EtOAc)の後、純粋な8a'(1.06 g)を、86% の収率にて淡黄固体として回収した：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.50 (s, 1H)、7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H)、7.15 (t, J = 7.1 Hz, 1H)、4.27 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H)、3.69 (s, 3H)、2.95 (b, 1H)、2.35 (t, J = 7.4, 2H)、1.95 (m, 1H)、1.83-1.62 (m, 3H)、1.57-1.40 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 174.9、172.2、137.7、129.5 (2C)、124.9、120.4 (2C)、72.8、52.0、34.9、34.3、29.0、25.0、24.9。MS (ESI) m/z： 280.1 (M+1)、302.1 (M+Na+)。
アニリド8a''を、CH2Cl2(6.0 mL)中の2-ヒドロキシ酸7 (0.90 g, 4.4 mmol)、N-スルフィニルアニシジン(1.05 g, 6.16 mmol)および1,2,4-トリアゾール (0.43 g, 6.16 mmol)から一般的方法(方法 1A) に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント、7：3〜1：1ヘキサン/EtOAc)の後、純粋な8a''(0.98 g)を、非晶質黄色固体として72%の収率にて 回収した：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H)、7.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H)、6.88 (d, J= 9.0 Hz, 2H)、4.23 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、2.71 (b, 1H)、2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.93 (m, 1H)、1.74 (m, 1H)、1.66 (m, 2H)、1.50 (m, 2H)、1.37 (m, 2H)。3C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 174.1、171.3、156.1、130.0、121.1 (2C)、113.8 (2C)、71.9、55.1、51.2、34.1、33.5、26.3、24.2 (2C)。MS (ESI) m/z： 310.1。
Figure 2010520915
(±)-2-ヒドロキシオクタンジオン酸 8-ヒドロキシアミド 1-フェニルアミド(9a)。ヒドロキサム酸9aを、70%の収率にて対応するメチルエステル8a'から開始する一般的方法7A に従って製造した。白色固体：HPLC tR = 3.81 分間。1H-NMR(CD3OD, 300 MHz) δ 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、7.11, (t, J = 7.5 Hz, 1H)、4.13 (dd, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H)、2.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、1.82 (m, 1H)、1.72-1.58 (m, 3H)、1.55-32 (m, 4H)。13C-NMR (CD3OD, 75 MHz) δ 174.6、172.0、138.0、128.8 (2C)、124.6、120.5 (2C）、72.1、34.6、32.7、28.9、25.7、24.8。HRMS (ES+) C14H20N2O4 理論値 [MH]+ 281.14958, 実測値281.14967。
Figure 2010520915
(±)-7-メトキシ-7-フェニルカルバモイルヘプタン酸メチルエステル(8b)。エーテル8bを、還流温度下に、無水 MeCN (1.20 mL)中のアルコール8a'(250 mg, 0.90 mmol)、ヨウ化メチル(1.40 mL, 22.50 mmol)およびAg2O (0.25 g, 1.08 mmol)から開始する一般的方法(方法 2A)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント7：3〜1：1 ヘキサン/EtOAc)の精製の後、純粋なO-メチル エーテル8b (197 mg)を、74%の収率にて無色油として回収した：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.32 (s, 1H)、7.60 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 2H)、7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、3.77 (dd, J = 6.6, 4.6 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、3.50 (s, 3H)、2.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.85 (m, 2H)、1.66 (m, 2H)、1.49-1.31 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 174.6、171.2、137.7、129.5 (2C)、124.8、120.0 (2C)、83.0、58.9、51.9、34.4、32.6、29.3、25.2、24.8。MS (ESI) m/z： 294.2 (M+1), 316.2 (M+Na+)。
Figure 2010520915
(±)-2-メトキシオクタンジオン酸 8-ヒドロキシアミド1-フェニルアミド(9b)。ヒドロキサム酸9bを、対応するメチルエステル8bから開始する一般的方法7Aに従って、79%の収率にて製造した。無色油 (79% 収率)：HPLC tR = 4.39分間。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H)、7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、3.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H)、3.45 (s, 3H)、2.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、1.79 (m, 2H)、1.64 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1.39 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.9、171.7、137.5、129.5 (2C)、125.1、120.3 (2C)、82.7、58.9、32.9、32.4、28.8、25.4、24.4。HRMS (ES+) C15H22N2O4 理論値 [MH]+ 295.16523, 実測値295.16582。
Figure 2010520915
(±)-7-アリルオキシ-7-フェニルカルバモイルヘプタン酸メチルエステル(8c)。エーテル8cを、45℃で無水MeCN(1.4 mL)中の、アルコール8a'(250 mg, 0.90 mmol)、ヨウ化アリル(2.05 mL, 22.50 mmol)およびAg2O (0.25 g, 1.08 mmol)から開始する一般的方法(方法 2A)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント9：1〜6：4、ヘキサン/EtOAc)による精製により、80%収率にて純粋なO-アリルエーテル8c(230 mg)を、淡黄色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H)、7.59 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H）、7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H）、7.15 (t, J = 7.4, 1H)、5.96 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.7 Hz, 1H)、5.37 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H)、5.30 (ddt, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H)、4.13 (dt, J = 5.6, 1.3 Hz, 2H)、3.92 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、2.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.84, (m, 2H)、1.66 (m, 2H)、1.56-1.32 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 174.6、171.4、137.7、134.1、129.5 (2C)、124.9、120.0 (2C)、118.7、80.6、72.2、52.0、34.4、33.1、29.3、25.2、25.0。MS (ESI) m/z： 320.3 (M+1), 342.3 (M+Na+)。
Figure 2010520915
(±)-2-アリルオキシオクタンジオン酸 8-ヒドロキシアミド 1-フェニルアミド(9c)。ヒドロキサム酸9cを、対応するメチルエステル8cから開始する一般的方法7Aに従って、98%の収率にて製造した。無色油： HPLC tR = 5.17 分。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.00 (ddt, J = 17.1, 10.5, 5.8 Hz, 1H)、5.35 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H)、5.24 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H)、4.18 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H)、4.03 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H)、3.93 (t, J = 6.1 Hz, 1H)、2.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.65 (m, 2H)、1.50 (m, 2H)、1.39 (m, 2H)、13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.8 (2C)、137.5, 134.0, 129.5 (2C)、125.0, 120.2 (2C)、118.9, 80.3, 72.2, 33.0, 32.8, 28.8, 25.4, 24.6. HRMS (ES+) C17H24N2O4 理論値 [MH]+ 321.18088, 実測値321.18094.
Figure 2010520915
(±)-7-(4-メトキシベンジルオキシ)-7-フェニルカルバモイルヘプタン酸メチルエステル(8d)。エーテル8dを、触媒 BF3・Et2O (1μL, 9 × 10-3 mmol)存在下にEt2O(1.3 mL)中のアルコール8a'(0.90 mmol)(250 mg）から開始する一般的方法(方法 2B)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント、9：1〜7：3 ヘキサン/EtOAc)の精製の後、純粋なp-メトキシベンジルエーテル8d (140 mg)を、39%の収率にて淡黄色油として回収した：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H)、7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H)、4.57 (s, 2H)、3.97 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.83 (m, 2H)、1.63 (m, 2H)、1.45 (m, 2H)、1.32 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、170.7、159.3、136.9、129.5 (2C)、128.7 (2C)、128.6、124.0、119.2 (2C)、113.6 (2C)、79.7、72.4、55.0、51.1、33.6、32.3、28.5、24.4、24.3。MS (ESI) m/z： 400.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-2-(4-メトキシベンジルオキシ)オクタンジオン酸 8-ヒドロキシアミド 1-フェニルアミド(9d)。ヒドロキサム酸9dを、対応するメチルエステル8dから開始する一般的方法7Aに従って、99%の収率にて製造した。淡黄色油： HPLC tR = 14.03 分。1H-NMR(DMSO, 400 MHz) δ 10.34 (s, 1H)、9.83 (s, 1H)、8.67 (s, 1H)、7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.33-7.29 (m, 1H)、7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 11.5 Hz, 1H)、4.34 (d, J = 11.5 Hz, 1H)、3.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H)、3.74 (s, 3H)、1.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、1.70-1.73 (m, 2H)、1.50-1.42 (m, 2H)、1.40-1.80 (m, 4H)、1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.36-7.32 (m, 4H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 11.5 Hz, 1H)、4.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H)、3.93 (t, J = 6.1 Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、2.08 (t, J = 7.4, 2H)、1.77 (m, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.46 (m, 2H)、1.33 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.1、169.1、158.9、138.7、129.9、129.7 (2C)、128.7 (2C)、123.6、119.9 (2C)、113.7 (2C)、79.5、70.9、55.1、32.7、32.3、28.4、25.1、24.7。13C-NMR (CDCl3、100 MHz) δ 171.0、170.9、159.3、136.7、129.6 (2C)、128.7 (2C)、128.6、124.2、119.3 (2C)、113.8 (2C)、79.3、72.4、55.0、33.6、32.1、27.9、24.6、23.8。HRMS (ES+) C22H28N2O5 理論値 [MH]+ 401.20710, 実測値401.20598。
Figure 2010520915
(±)-7-フェニルカルバモイル-7-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ヘプタン酸メチルエステル(8e)。エーテル8eを、50℃で、無水トルエン(5.0 mL)中にアルコール8a'(250 mg, 0.90 mmol)、p-トリフルオロメチルベンジルブロミド(1.08 g, 4.50 mmol)およびAg2O (313 mg, 1.35 mmol)から開始する一般的方法(方法 2A) に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(グラジエント、8：2〜6：4 ヘキサン/ EtOAc)の後に、純粋なO-ベンジル エーテル8e (146 mg)を、37%の収率にて淡黄色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.30 (s, 1H)、7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H)、7.35 (t, J = 8.3 Hz, 2H)、7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、4.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、4.00 (t, J = 5.1 Hz, 1H)、3.67 (s, 3H)、2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.88 (m, 2H)、1.64 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1.34 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、170.1、140.6、136.7 (2C)、128.8 (2C)、127.6 (2C)、125.3 (2C)、124.3、119.3 (3C)、80.5、71.7、51.2、33.5、32.2、28.4、24.3、24.1. MS (ESI) m/z： 438.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-2-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシ)オクタンジオン酸 8-ヒドロキシアミド1-フェニルアミド(9e)。ヒドロキサム酸9eを、対応するメチルエステル8eから開始する一般的方法7Aに従って、99%の収率にて製造した。淡黄色油：HPLC tR = 6.15分間。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H)、7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、4.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H)、4.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H)、4.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.84 (m, 2H)、1.64 (m, 2H)、1.50 (m, 2H)、1.37 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.6 (2C)、140.5, 136.5 (2C)、128.7 (2C)、127.6 (2C)、125.3 (2C)、124.5、119.5 (3C）、80.2、71.7、32.0 (2C)、28.0、24.5、2380。HRMS (ES+) C22H25F3N2O4 理論値 [MH]+ 439.18392, 実測値439.18309。
Figure 2010520915
(±)-7-(4-ブロモベンジルオキシ)-7-フェニルカルバモイルヘプタン酸メチルエステル(8f)。エーテル8fを、無水DMF(1.7 mL)中のアルコール8a'(250 mg, 0.90 mmol)、p-ブロモベンジルブロミド(1.12 g, 4.50 mmol)およびAg2O (417 mg, 1.80 mmol)から開始する一般的方法(方法 2A)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(グラジエント、9：1〜75：25 ヘキサン/EtOAc)の後、純粋なO-ベンジルエーテル8f(206 mg)を、51%の収率にて淡黄色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.30 (s, 1H)、7.54 (d, J = 8.3 Hz, 4H)、7.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H)、7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H)、3.98 (t, J = 5.0 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、2.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.85 (m, 2H)、1.64 (m, 2H)、1.47 (m, 2H)、1.34 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、170.2、136.8、135.6、131.5 (2C)、129.3 (2C)、128.7 (2C)、124.2 (2C)、119.2 (2C)、80.2、71.8、51.2、33.6、33.2、28.5、24.4、24.2. MS (ESI) m/z： 450.2 (M+2)。
Figure 2010520915
(±)-2-(4-ブロモベンジルオキシ)オクタンジオン酸 8-ヒドロキシアミド1-フェニルアミド(9f)。ヒドロキサム酸9fを、対応するメチルエステル8fから開始する一般的方法7Aに従って、99％の収率にて製造した。淡黄色油：HPLC tR = 6.06 分間。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H)、7.32-7.36 (m, 4H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、4.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、4.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、3.95 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、2.09 (t = 7.4 Hz, 2H)、1.81 (m, 2H)、1.63 (m, 2H)、1.47 (m, 2H)、1.34 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.8 (2C)、136.6、135.5、131.5 (2C)、129.4 (2C)、128.7 (2C)、124.4、122.0、119.4 (2C)、79.9、71.8、32.0 (2C)、27.9、24.6、23.8。HRMS (ES+) C21H25BrN2O4 理論値 [MH]+ 449.10705, 実測値449.10799。
Figure 2010520915
(±)-7-(4-メチルベンジルオキシ)-7-フェニルカルバモイルヘプタン酸メチルエステル(8g)。エーテル8gを、無水DMF(1.7 mL)中のアルコール8a'(250 mg, 0.90 mmol)、p-メチルベンジルブロミド(0.91 g, 4.50 mmol)およびAg2O (313 mg, 1.35 mmol)から開始する一般的方法(方法 2A)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(グラジエント、9：1から6：4 ヘキサン/ EtOAc)の後に、純粋なO-ベンジル エーテル8g (86 mg)を
25%の収率にて淡黄色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H)、7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H)、7.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H)、7.29-7.14 (m, 5H)、4.59 (s, 2H)、3.98 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、2.39 (s, 3H)、2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、1.84 (m, 2H)、1.64 (m, 2H)、1.46 (m, 2H)、1.35 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、170.7、137.9、137.0、133.5、129.1 (2C)、128.7 (2C)、127.9 (2C)、124.1、119.2 (2C)、79.9、72.6、51.2、33.6、32.3、28.5、24.4、24.2、20.9. MS (ESI) m/z： 384.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-2-(4-メチルベンジルオキシ)オクタンジオン酸 8-ヒドロキシアミド1-フェニルアミド(9g)。ヒドロキサム酸9gを、対応するメチルエステル8gから開始する一般的方法7Aに従って、99%の収率にて製造した。淡黄色油：HPLC tR = 5.99分間。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H)、7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、4.66 (d, J = 11.7 Hz, 1H)、4.49 (d, J = 11.7 Hz, 1H)、3.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H)、2.34 (s, 3H)、2.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.78 (m, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.46 (m, 2H)、1.33 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.1 (2C)、137.9、136.7、133.5、129.1 (2C)、128.7 (2C)、127.9 (2C)、124.3、119.4 (2C)、79.7、72.6、32.0、27.9、24.6、23.8、20.9 (2C)。HRMS (ES+) C22H28N2O4 理論値 [MH]+ 385.21218, 実測値385.21223。
Figure 2010520915
(±)-7-(3-メトキシベンジルオキシ)-7-フェニルカルバモイルヘプタン酸メチルエステル(8h)および(±)-7-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-7-[(3-メトキシベンジル) フェニル-カルバモイル]ヘプタン酸メチルエステル(8i)。エーテル8hおよび8iを、無水DMF(1.7 mL)中のアルコール8a'(250 mg, 090 mmol)、m-メトキシベンジルブロミド(0.91 g, 4.50 mmol)およびAg2O (313 mg, 1.35 mmol)から開始する一般的方法(方法 2A)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(グラジエント、9：1から6：4 ヘキサン/EtOAc)の後に、純粋なO-ベンジルおよびN,O-ジベンジルエーテル8h(184 mg)および8i(112 mg)を、51%および24%の収率にて各々単離した。
8h、淡黄色油：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H)、7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H)、7.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.92(m, 2H)、4.61 (s, 2H)、3.99 (dd, J = 6.9, 4.6 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、1.85 (m, 2H)、1.64 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1.35 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、170.5、159.5、138.1、136.9、129.5、128.7 (2C)、124.1、119.9、119.2 (2C)、113.3 (2C)、80.1、72.6、54.9、51.1、33.6、32.3、28.5、24.4、24.2。MS (ESI) m/z： 400.2 (M+1)。
8i、淡黄色油：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.27-7.18 (m, 5H), 6.85-6.76 (m, 8H), 4.93 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、4.84 (d, J = 14.1 Hz, 1H)、4.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、4.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、3.84 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)、3.76 (s, 3H)、3.66 (s, 3H)、2.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.74 (m, 2H)、1.58 (m, 2H)、1.51 (m, 2H)、1.34 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ.173.8、171.5、159.3 (2C)、140.7、139.2、138.5、129.1 (2C)、129.0、128.9、128.2 (2C)、127.8、120.9、119.7 (2C)、113.7、113.1、112.6、74.7、70.7、54.8 (2C)、52.9、51.1、33.5、32.1、28.1、24.5、24.3。MS (ESI) m/z： 520.2 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-2-(3-メトキシベンジルオキシ)オクタンジオン酸 8-ヒドロキシアミド 1-フェニルアミド(9h)。ヒドロキサム酸9hを、75%の収率にて対応するメチルエステル8hから開始する一般的方法7Aに従って製造した。淡黄色油：HPLC tR = 5.59 分。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H)、7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.99 (m, 2H)、6.88 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H)、4.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、4.52 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、3.95 (t, J = 5.5 Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)、2.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.62 (m, 2H)、1.47 (m, 2H)、1.34 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.9 (2C)、159.5、138.1、136.7、129.5、128.7 (2C)、124.3、120.0、119.4 (2C)、113.4、113.3、79.8、72.6、55.0、32.0 (2C)、27.9、24.6、23.8。HRMS (ES+) C22H28N2O5 理論値 [MH]+ 401.20710, 実測値401.20565。
Figure 2010520915
(±)-2-(3-メトキシベンジルオキシ)オクタンジオン酸8-ヒドロキシアミド1-[(3-メトキシベンジル)フェニルアミド](9i)。ヒドロキサム酸9iを、対応するメチルエステル8iから開始する一般的方法7Aに従って86%の収率にて製造した。淡黄色油：HPLC tR = 6.07 分。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.32-7.27 (m, 3H)、7.22 (m, 2H)、6.91 (m, 2H)、6.86-6.82 (m, 4H)、6.76 (m, 2H)、4.98 (d, J = 14.3 Hz, 1H)、4.79 (d, J = 14.2 Hz, 1H)、4.58 (d, J = 12.1 Hz, 1H)、4.33 (d, J = 12.2 Hz, 1H)、3.85 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)、3.75 (s, 3H)、1.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、1.67 (m, 2H)、1.57 (m, 2H)、1.44 (m, 2H)、1.33 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.8、170.5、159.2 (2C)、140.4、139.0、138.2、129.2 (2C)、129.1、129.0、128.1 (2C)、128.0、120.9、119.8 (2C)、113.9、113.0、112.9、74.8、70.8、54.9、54.8、53.0、32.0、31.8、27.9、24.5、24.2。HRMS (ES+) C30H36N2O6 理論値 [MH]+ 521.26461, 実測値521.26331。
Figure 2010520915
(±)-7-(3,5-ジメトキシ-ベンジルオキシ)-7-フェニルカルバモイル-ヘプタン酸メチルエステル(8j)。エーテル8jを、無水DMF(1.7 mL)中のアルコール8a'(250 mg, 0.90 mmol)、3,5-ジメトキシベンジルブロミド(1.04 g, 4.50 mmol)およびAg2O (417 mg, 1.80 mmol)から開始する一般的方法(方法 2A)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(グラジエント、9：1〜6：4ヘキサン/EtOAc)の後、純粋なO-ベンジルエーテル8j(128 mg)を、33%の収率にて黄色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H)、7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.35 (t, J = 8.3 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.53 (d, J = 2.3 Hz, 2H)、6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H)、4.58 (s, 2H)、3.99 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 1H)、3.81 (s, 6H)、3.67 (s, 3H)、2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.86 (m, 2H)、1.64 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1.33 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、170.5、160.7 (2C)、138.9、136.9、128.7 (2C)、124.1、119.2 (2C)、105.5 (2C)、99.6、80.1、72.6、55.0 (2C)、51.1、33.6、32.3、28.5、24.4、24.3. MS (ESI) m/z： 430.1 (M+1), 452.2 (M+Na+)。
Figure 2010520915
(±)-2-(3,5-ジメトキシベンジルオキシ)オクタンジオン酸8-ヒドロキシアミド1-フェニルアミド(9j)。ヒドロキサム酸9jを、対応するメチルエステル8jから開始する一般的方法7Aに従って68%の収率にて製造した。淡黄色油：HPLC tR = 5.64分。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H). 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.58 (d, J = 2.2 Hz, 2H)、6.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H)、4.65 (d, J = 12.1 Hz, 1H)、4.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H)、3.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、3.77 (s, 6H)、2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.62 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1.35 (m, 2H)、13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.9 (2C)、160.7 (2C)、138.9、136.7、128.7 (2C)、124.3, 119.4 (2C)、105.6 (2C)、99.6、79.9、72.6、55.1 (2C)、32.1 (2C)、27.9、24.6、23.9。HRMS (ES+) C23H30N2O6 理論値 [MH]+ 431.21766, 実測値431.21790。
Figure 2010520915
(±)-7-(3-フェノキシベンジルオキシ)-7-フェニルカルバモイルヘプタン酸メチルエステル(8k)。エーテル8kを、無水DMF中に(1.7 mL)、アルコール8a'(250 mg, 0.90 mmol)、m-フェノキシベンジルブロミド(1.18 g, 4.50 mmol)およびAg2O (313 mg, 1.35 mmol) から開始する一般的方法(方法2A) に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(グラジエント、9：1〜7：3 ヘキサン/EtOAc)の後に、純粋なO-ベンジルエーテル8k(100 mg)を、24%の収率にて淡黄色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (s, 1H)、7.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H)、7.39-7.32 (m, 5H)、7.15-7.13 (m, 4H)、7.05-7.03 (m, 3H)、4.61 (s, 2H)、3.98 (dd, J = 6.7, 4.7 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、1.85 (m, 2H)、1.63 (m, 2H)、1.45 (m, 2H)、1.34 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、170.4、157.5、156.4、138.6、136.8、129.7、129.5 (2C)、128.7 (2C)、124.1、123.3、122.1、119.2 (2C)、118.8 (2C)、118.1、117.5、80.2、72.2、51.1、33.6、32.2、28.5、24.4、24.2. MS (ESI) m/z： 462.2 (M+1)。
3-フェノキシベンジルブロミド。無水CH2Cl2（18.7 mL）中の3-フェノキシベンジルアルコール(2.09 g, 10.0 mmol)を、PBr3(0.35 mL, 3.80 mmol)のCH2Cl2(4.70 mL)溶液を用いて0℃で処理し、該溶液を30分間に室温に昇温させた。反応を、NaHCO3飽和水溶液を用いて停止させて、Et2Oで抽出した。該有機相を、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (8：2)により精製して、無色油(72% 収率)として臭化物（1.98 g）を得た。スペクトル分析は、報告されたデータと一致した(Surman, M.D; Mulvihill, M.J. J. Org. Chem. 2002, 67, 4115-4121)。
Figure 2010520915
(±)-2-(3-フェノキシベンジルオキシ)-オクタンジオン酸8-ヒドロキシアミド1-フェニルアミド(9k）。ヒドロキサム酸9kを、対応するメチルエステル8kから開始する一般的方法7Aに従って、99%の収率にて製造した。淡黄色油：HPLC tR = 6.52分間。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.38-7.31 (m, 5H)、7.16-7.11 (m, 3H)、7.07 (s, 1H)、6.99-6.93 (m, 3H)、4.68 (d, J = 12.2 Hz, 1H)、4.52 (d, J = 12.2 Hz, 1H)、3.94 (t, J = 5.7 Hz, 1H)、2.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.79 (m, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.45 (m, 2H)、1.33 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.7 (2C)、157.4、156.4、138.6、136.6、129.8、129.5 (2C)、128.7 (2C)、124.3、123.3、122.2、119.4 (2C)、118.8 (2C)、118.1、117.6、79.9、72.2、32.0 (2C)、27.9、24.5、23.7。HRMS (ES+) C27H30N2O5 理論値 [MH]+ 463.22275, 実測値463.22270。
Figure 2010520915
(±)-7-ベンジルオキシ-7-(4-メトキシフェニルカルバモイル)ヘプタン酸メチルエステル(8l)。エーテル8lを、無水DMF(1.50 mL)中のアルコール8a''(250 mg, 0.81 mmol)、ベンジルブロミド(0.48 mL, 4.04 mmol)およびAg2O (0.38 g, 1.62 mmol)から開始する一般的方法(方法 2A)に従って製造した。濾過およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製(グラジエント、9：1〜7：3ヘキサン/EtOAc)の後、純粋なO-ベンジルエーテル8lを、41%の収率にて淡黄色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.29 (s, 1H)、7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H)、7.42-7.37 (m, 5H)、6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H)、4.64 (s, 2H)、3.99 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、1.83 (m, 2H)、1.64 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1.35 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8, 170.2、156.1、136.6、130.1、128.4 (2C)、128.0、127.7 (2C)、120.9 (2C)、113.8 (2C)、80.0、72.7、55.1、51.1、33.6、32.3、28.5、24.4、24.2。MS (ESI) m/z： 400.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-2-ベンジルオキシオクタンジオン酸 8-ヒドロキシアミド1-[(4-メトキシフェニル)-アミド](9l)。ヒドロキサム酸9lを、対応するメチルエステル8lから開始する一般的方法7Aに従って、80%の収率にて製造した。淡黄色油(80% 収率)：HPLC tR = 5.50分。1H-NMR(CDl3OD, 400 MHz) δ 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H)、7.44-7.30 (m, 5H)、6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H)、4.71 (d, J = 11.8 Hz, 1H)、4.52 (d, J = 11.8 Hz, 1H)、3.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、2.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.79 (m, 2H)、1.62 (m 2H)、1.45 (m, 2H)、1.34 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.8、170.6、156.2、136.6、129.8、128.4 (2C)、128.0、127.8 (2C)、121.2 (2C)、113.8 (2C)、79.7、72.7、55.1、32.0 (2C)、27.8、24.5、23.7。HRMS (ES+) C22H28N2O5 理論値 [MH]+ 401.20710, 実測値401.20668.
Figure 2010520915
(±)-7-(4-メトキシベンジルオキシ)-7-(4-メトキシフェニルカルバモイル)ヘプタン酸メチルエステル(8m）。エーテル8mを、触媒性BF3・Et2O(1μL, 8×10-3 mmol)の存在下に、Et2O（1.2 mL）中のアルコール8a''(0.81 mmol)（250 mg）から開始する一般的方法(方法 2B)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント、8：2〜4：6 ヘキサン/EtOAc)による精製後、純粋なp-メトキシベンジルエーテル8mを、35%の収率にて淡黄色油として回収した：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H)、7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H)、7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、6.91 (dd, J = 19.1, 8.3 Hz, 4H)、4.56 (s, 2H)、3.96 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、1.82 (m, 2H)、1.63 (m, 2H)、1.45 (m, 2H)、1.32 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、170.4、159.3、156.1、130.1、129.5 (2C)、128.7、120.9 (2C)、113.8 (2C)、113.7 (2C)、79.7、72.4、55.1、55.0、51.1、33.6、32.4、28.5 24.4、24.3。MS (ESI) m/z： 430.2 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-2-(4-メトキシベンジルオキシ)オクタンジオン酸 8-ヒドロキシアミド1-[(4-メトキシフェニル)アミド](9m)。ヒドロキサム酸9mを、対応するメチルエステル8mから開始する一般的方法7Aに従って、99%の収率にて製造した。淡黄色油：HPLC tR = 5.59 分。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、6.94-6.89 (m, 4H)、4.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H)、4.46 (d, J = 11.5 Hz, 1H)、3.91 (t, J = 6.1 Hz, 1H)、3.80 (s, 6H)、2.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.76 (m, 2H)、1.60 (m, 2H)、1.45 (m, 2H)、1.33 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.8 (2C)、159.3、156.2、129.8、129.5 (2C)、128.7、121.1 (2C)、113.8 (4C)、79.3、72.4、55.1、55.0、32.1 (2C)、27.9、24.6、32.8。HRMS (ES+) C23H30N2O6 理論値 [MH]+ 431.21766, 実測値431.21643。
実施例3


9個の炭素長鎖を有するラセミ体ω-アルコキシ誘導体の製造
Figure 2010520915
 (±)-7-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル)ヘプタ-2-エノン酸メチルエステル(10)。アルゴン雰囲気下に、BH3・DMS(8.3 mL, 2.0 M THF溶液)を、0℃に冷却したカルボン酸2(1.80 g, 8.3 mmol)のTHF溶液(155 mL)に滴加した。該得られる溶液を、10℃未満で2時間攪拌し、次いでMeOHを0℃でゆっくりと添加して停止させて、真空下で濃縮した。該残渣を、CH2Cl2/H2O中に取り出し、該水層をCH2Cl2の別の一部を用いて抽出した。全て併せた有機抽出物を、乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーの精製(6：4 ヘキサン /EtOAc)により、アルコール中間体(1.46 g)を87%の収率にて無色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 4.41, (dd, J = 7.0, 4.4 Hz, 1H)、3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H)、1.95-1.70 (m, 3H)、1.62 (s, 3H)、1.64-1.40 (m, 9H)、13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.8、110.9、74.5、63.2、32.9、31.9、27.6、26.2、25.8、25.1. MS (ESI) m/z： 203.1 (M+1)。
アルゴン下に-78℃で塩化オキサリル(1.75 mL, 20.1 mmol)のCH2Cl2(10 mL)溶液に、ジメチルスルホキシド(DMSO)(1.9 mL, 26.8 mmol)のCH2Cl2(20 mL)溶液を滴加した。10分間の後、上記アルコール中間体(1.35 g, 6.7 mmol)のCH2Cl2(38 mL)溶液を添加した。該反応混合物を、-78℃にて30分間攪拌し、次いでEt3N(9.34 mL, 67.0 mL)を、添加し、攪拌を30分間継続した。2hかけて室温に昇温させた後、トルエン(30 mL)を添加し、該混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(7：3 ヘキサン/EtOAc)に供した。純粋なアルデヒド中間体(1.32 g, 98%)を、無色油として回収した：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.80 (t、J = 1.6 Hz、1H)、4.42 (dd、J = 7.0、4.4 Hz、1H)、2.50 (dt、J = 7.1、1.6 Hz、2H)、1.92 (m、1H)、1.83-1.67 (m、3H)、1.63 (s、3H)、1.57-1.45 (m、5H)。13C-NMR (CDCl3、75 MHz) δ 202.6、173.4、110.9、74.3、44.0、31.6、27.6、26.1、24.9、22.0。MS (ESI) m/z： 201.1 (M+1)。
このアルデヒド中間体(1.25 g, 6.2 mmol)のCH2Cl2(60 mL)攪拌溶液に、室温で攪拌しながらPh3P=CHCH2 tBu (3.11 g, 9.3 mmol)を添加した。得られる溶液を、4h攪拌し、次いで蒸発し、乾燥させた。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(8：2 ヘキサン/EtOAc)により精製して、不飽和メチルエステル10(1.54 g)を96%の収率にて単一のトランス異性体として得た。無色油：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 6.97 (dt, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H)、5.85 (dt, J = 15.6, 1.6 Hz, 1H)、4.40 (dd, J = 7.2, 4.3 Hz, 1H)、3.75 (s, 3H)、2.50 (m, 2H)、1.90 (m, 1H)、1.76 (m, 1H)、1.62 (s, 3H)、1.56-1.46 (m, 7H)、13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.6、167.5、149.4、121.6、110.9、74.4、51.9、32.4、31.7、28.0、27.6、26.2、24.9. MS (ESI) m/z： 257.1 (M+1)、279.1 (M+Na+)。
Figure 2010520915
(±)-2-ヒドロキシノナン二酸 9-メチルエステル(11)。
この不飽和エステル中間体(1.50 g, 5.9 mmol)の絶対MeOH（59 mL）溶液を、0℃に冷却し、NiCl2・6H2O(352 mg, 1.48 mmol)で処理した。得られる混合物を、NaBH4(114 mg, 2.95 mg)添加前に、同温度で15分間攪拌した。30分間後にNaBH4(856 mg, 1.48 mmol)のさらなる一部分を添加し、さらに10分間この反応混合物を攪拌した。該反応を、NH4Cl(aq, sat.)により停止し、CH2Cl2で抽出した。併せた抽出物を、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に濃縮し、飽和中間体(1.50 g, 98%)を無色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 4.38 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 1H)、3.66 (s, 3H)、2.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H)、1.86 (m, 1H)、1.70 (m, 1H)、1.65-1.59 (m, 2H)、1.59 (s, 3H)、1.53 (s, 3H)、1.49-1.32 (m, 6H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.8、173.0、110.0、73.7、51.1、33.6、31.0、28.5、28.4、26.8、25.4、24.4、24.3. MS (ESI) m/z： 259.1 (M+1)、281.1 (M+Na+)。
この完全に保護された飽和中間体(1.40 g, 5.4 mmol）を、70%酢酸水溶液（10 mL）に懸濁し、2時間60℃で攪拌した。室温で冷却後、H2O(28 mL)を添加し、該混合物を、EtOAcで抽出した。全ての併せた有機抽出物を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮し、粗製11を油性残渣(1.11 g, 94%)として得て、さらなる精製なしに使用した：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.20 (b, 1H)、4.29 (dd, J = 7.4, 4.2 Hz, 1H)、3.69 (s, 3H)、2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.15 (s, 1H)、1.87 (m, 1H)、1.78-1.58 (m, 3H)、1.52-1.31 (m, 6H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 179.9、175.0、70.6、52.1、34.5、34.4、29.3、29.2、25.2、24.9. MS (ESI) m/z： 219.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-8-ヒドロキシ-8-フェニルカルバモイルオクタン酸メチルエステル(12a)。アニリド12aを、2-ヒドロキシ酸11(1.05 g, 4.81 mmol)、N-スルフィニルアニリン(0.94 g, 6.74 mmol)および1,2,4-トリアゾール(0.47 g, 6.74 mmol)から開始する一般的方法(方法 1A) に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(グラジエント 7：3〜1：1ヘキサン/EtOAc)の後に、純粋な12a(1.35 g)を、96%の収率にて黄色固体として回収した：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (s, 1H)、7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.35 (t, J = 8.2 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、4.24 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H)、3.69 (s, 3H)、3.20 (b, 1H)、2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.92 (m, 1H)、1.74 (m, 1H)、1.63 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1.31-1.38 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 174.1、171.6、136.9、128.7 (2C)、124.1、119.4 (2C)、72.1、51.2、34.2、33.6、28.5 (2C)、24.3 (2C)。MS (ESI) m/z： 294.2 (M+1)、316.2 (M+Na+)。
Figure 2010520915
(±)-2-ヒドロキシノナン二酸 9-ヒドロキシアミド1-フェニルアミド(13a)。ヒドロキサム酸13aを、対応するメチルエステル12a から開始する一般的方法7Aに従って、74%の収率にて製造した。白色固体：HPLC tR = 6.75 分間。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 2H)、7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、4.14 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H)、2.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、1.85 (m, 1H)、1.75-1.59 (m, 3H)、1.50 (m, 2H)、1.40-1.33 (m, 4H)、13C-NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 173.9、171.2、137.2、128.1 (2C)、123.8、119.8 (2C)、71.3、33.9、32.0、28.4、28.2、24.9、24.2. HRMS (ES+) C15H22N2O4 理論値 [MH]+ 295.16523, 実測値295.16543.
Figure 2010520915
(±)-8-メトキシ-8-フェニルカルバモイルオクタン酸メチルエステル(12b)。エーテル12bを、還流温度下で無水MeCN(1.20 mL)中のアルコール12a(250 mg, 0.85 mmol)、ヨウ化メチル(1.33 mL, 21.25 mmol)およびAg2O(0.24 g, 1.02 mmol) から開始する一般的方法(方法 2A) に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント、8：2〜6：4 ヘキサン/EtOAc)の精製の後、O-メチルエーテル12b (194 mg) を、74%の収率にて無色油として回収した：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.32 (s, 1H)、7.60 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 2H)、7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、3.75 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H)、3.67 (s, 3H)、3.49 (s, 3H)、2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.81 (m, 2H)、1.62 (m, 2H)、1.42 (m, 2H)、1.37-1.31 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.9、170.4、136.9、128.7 (2C)、124.0、119.2 (2C)、82.3、58.1、51.1、33.7、31.9、28.7、28.6、24.5、24.1. MS (ESI) m/z： 308.2 (M+1)、330.2 (M+Na+)。
Figure 2010520915
(±)-2-メトキシノナン二酸 9-ヒドロキシアミド 1-フェニルアミド(13b)。ヒドロキサム酸13bを、対応するメチルエステル12bから開始する一般的方法7Aに従って、85%の収率にて製造した。無色油：HPLC tR = 4.76 分間。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H)、7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、3.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H)、3.44 (s, 3H)、2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.79 (m, 2H)、1.63 (m, 2H)、1.46 (m, 2H)、1.40-1.32 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.2、170.9、136.8、128.7 (2C)、124.2、119.4 (2C)、82.1、58.2、32.3、31.7、28.2、28.1、24.7、23.8。HRMS (ES+) C16H24N2O4 理論値 [MH]+ 309.18088, 実測値309.18072。
Figure 2010520915
(±)-8-アリルオキシ-8-フェニルカルバモイルオクタン酸メチルエステル(12c)。エーテル12cを、45℃で無水MeCN(1.40 mL)中のアルコール12a(250 mg, 0.85 mmol)、ヨウ化アリル(1.94 mL, 21.30 mmol)およびAg2O (0.24 g, 1.02 mmol)から開始する一般的方法(方法 2A)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント9：1〜7：3 ヘキサン/EtOAc)による精製の後、O-アリルエーテル12c(193 mg)を、68%の収率にて淡黄色油として単離した：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H)、7.58 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 2H)、7.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、5.97 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.7 Hz, 1H)、5.38 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H)、5.29 (dd, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H)、4.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H)、3.91 (dd, J = 7.0, 4.4 Hz, 1H)、3.67 (s, 3H)、2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.83 (m, 2H)、1.63 (m, 2H)、1.45 (m, 2H)、1.37-1.31 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.9、170.6、136.9、133.3、128.7 (2C)、124.0、119.2 (2C)、117.9、79.9、71.4、51.1、33.7、32.4、28.7 28.6、24.5、24.4. MS (ESI) m/z： 334.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-2-アリルオキシノナン二酸 9-ヒドロキシアミド 1-フェニルアミド(13c)。ヒドロキサム酸13c を、対応するメチルエステル12cから開始する一般的方法7Aに従って、85%の収率にて製造した。淡黄色油：HPLC tR = 5.28 分間。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.00 (ddt, J = 17.1, 10.4, 5.7 Hz, 1H)、5.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H)、5.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H)、4.18 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H)、4.03 (dd, J = 12.7, 6.0 Hz, 1H)、3.93 (t, J = 6.1 Hz, 1H)、2.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.63 (m, 2H)、1.49 (m, 2H)、1.42-1.32 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.1、171.0、136.7、133.2、128.7 (2C)、124.2、119.4 (2C)、188.1、79.7、71.5、32.3、32.1、28.2、28.0、24.7、24.0. HRMS (ES+) C18H26N2O4 理論値 [MH]+ 335.19653, 実測値335.19653.
Figure 2010520915
(±)-8-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-8-フェニルカルバモイルオクタン酸メチルエステル(12d)。エーテル12dを、アルコール12a (250 mg, 0.85 mmol)、p-メトキシベンジルブロミド(新たに調製した2 M トルエン溶液, 0.63 mL)およびAg2O (0.24 g, 1.02 mmol)から開始する一般的方法(方法 2A) に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 9：1〜7：3 ヘキサン/EtOAc)の精製の後、中間体p-メトキシベンジルエーテル12d (112 mg)を、31%の収率にて黄色油として回収した：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H)、7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.37-7.28 (m, 4H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、4.57 (s, 2H)、3.97 (dd, J = 7.1, 4.3 Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、1.83 (m, 2H)、1.63 (m, 2H)、1.45 (m, 2H)、1.33-1.27 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.9、170.8、159.3、136.8、129.5 (2C)、128.7 (2C)、128.3、124.0、119.2 (2C)、113.7 (2C)、79.8、72.4、55.0、51.1、33.7、32.5、28.6 (2C)、24.5、24.4. MS (ESI) m/z： 414.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-2-(4-メトキシベンジルオキシ)ノナン二酸 9-ヒドロキシアミド1-フェニルアミド(13d)。ヒドロキサム酸13dを、対応するメチルエステル12dから開始する一般的方法7Aに従って、75%の収率にて製造した。黄色油：HPLC tR = 6.03 分間。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.36-7.32 (m, 4H)、7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H)、4.46 (d, J = 11.6 Hz, 1H)、3.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、1.77 (m, 2H)、1.60 (m, 2H)、1.44 (m, 2H)、1.34-1.29 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.0、170.9、159.3、136.8、129.5 (2C)、128.7 (2C)、128.6、124.2、119.3 (2C)、113.8 (2C)、79.6、72.5、55.0、32.2、32.1、28.0、27.8、24.6、24.0。HRMS (ES+) C23H30N2O5 理論値 [MH]+ 415.22275、実測値415.22230.
実施例4
エナンチオ純粋7個の炭素長鎖直線ω-アルコキシ誘導体の製造
Figure 2010520915
 7-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシ)-6-(S)-メトキシヘプタン酸メチルエステル[(S)-15]。-78℃でアルゴン雰囲気下に、トルエン(28.0 mL)中のオレフィン(S)-14 (Dixon, D. J.; Steven V. Ley, S. V.; Reynolds, D. J. Chem. Eur. J. Org. Chem. 2002, 8, 1621-1636) (1.00 g, 2.82 mmol)およびヨウ化メチル(0.26 mL, 4.23 mmol)の攪拌溶液に、KHMDS(0.5 M トルエン溶液, 6.77 mL)を添加した。該反応を、30分間で周囲温度に昇温させて、次いで開始材料の変換が完了するまで攪拌した。1時間後に、反応をNH4Cl(aq, sat.)により停止して、CH2Cl2を用いて抽出した。該有機相を、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、粗製残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(95：15、ヘキサン/EtOAc)により精製した。O-メチルエーテル中間体を、95%の収率(0.99 g)にて無色油として回収した：[α]20 D -6.3 (c 2.9, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.74-7.70 (m, 4H)、7.46-7.40 (m, 6H), 5.84 (ddt, J = 16.9, 10.3, 6.7 Hz, 1H)、5.04 (dd, J = 17.1, 1.9 Hz, 1H)、4.99 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H)、3.71 (dd, J = 10.7, 5.5 Hz, 1H)、3.63 (dd, J = 10.7, 4.8 Hz, 1H)、3.40 (s, 3H)、3.29 (m, 1H)、2.22-2.06 (m, 2H)、1.71-1.54 (m, 2H)、1.08 (s, 9H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 138.3、135.3 (4C)、133.2 (2C)、129.3 (2C)、127.3 (4C)、114.2、80.8、65.1、57.7、30.4、29.2, 26.5 (3C)、18.9. MS (ESI) m/z： 391.3 (M+Na+)。
この中間体を、一般的方法4Aに従って交差メタセシス反応に供し、無水CH2Cl2(5.4 mL)中のグラブスの第2世代触媒(68 mg, 0.08 mmol)の存在下において、それをアクリル酸メチル(2.89 mL, 32.16 mmol)を用いてカップリングする。フラッシュクロマトグラフィー(9：1、ヘキサン/EtOAc)の精製の後、該不飽和エステル中間体を、93%の収率(1.15 g)にて無色油として回収した：[α]20 D -4.3 (c 3.4, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.71-7.69 (m, 4H)、7.46-7.38 (m, 6H)、7.00 (dt, J = 17.6, 3.7 Hz, 1H)、5.85 (dt, J = 15.6, 1.5 Hz, 1H)、3.76 (s, 3H)、3.70 (dd, J = 10.5, 5.0 Hz, 1H)、3.61 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H)、3.66 (s, 3H)、3.25 (m, 1H)、2.29 (m, 2H)、1.66 (m, 2H)、1.08 (m, 9H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 165.8、149.0、135.3 (4C)、133.1 (2C)、129.4 (2C)、127.3 (4C)、120.7、80.4、64.7、57.6、51.1、29.5、27.7、26.5 (3C)、18.8。 MS (ESI) m/z： 444.3 (M+18)、449.2 (M+Na+)。
このオレフィン中間体を、一般的方法(方法 6A)に従って水素化した。フラッシュクロマトグラフィー(8：2 ヘキサン/EtOAc)の後、飽和エステル(S)-15 (1.10 g)を96%の収率にて無色油として得た：[α]20 D -9.1 (c 1.8, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.71-7.69 (m, 4H)、7.45-7.39 (m, 6H)、3.71-3.68 (m, 1H)、3.69 (s, 3H)、3.61 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 1H)、3.39 (s, 3H)、3.24 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H)、2.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、1.69-1.23 (m, 6H)、1.08 (s, 9H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、135.3 (4C)、133.2 (2C)、129.3 (2C)、127.3 (4C)、81.3、65.6、57.6、51.1、33.7、30.8、26.5 (3C)、24.7、24.6、18.8. MS (ESI) m/z： 451.3 (M+Na+)。
Figure 2010520915
2-(S)-メトキシヘプタン酸7-メチルエステル[(S)-16]。シリル化ジオール(S)-15(1.10 g, 2.33 mmol)を、アルゴン下で無水THF(23.3 mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム (TBAF, 1.0 M THF溶液, 2.56 mL)を、0℃でゆっくりと添加した。該反応混合物を、室温まで温めて、開始材料が完全に消費されるまでTLCにより追跡した。2時間の反応後、NH4Cl(aq, sat.)により停止し、EtOAcで抽出した。該有機相を、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント、7：3から2：8 ヘキサン/EtOAc)により精製した粗生成物を得た。脱保護アルコール中間体(0.36 g)を、80%の収率にて無色油として得た：[α]20 D +17.3 (c 0.9, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3.68-3.65 (m, 1H)、3.67 (s, 3H)、3.48 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H)、3.39 (s, 3H)、3.25 (ddd, J = 12.1, 6.0, 3.4 Hz, 1H)、2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.17 (b, 1H)、1.68-1.32 (m, 6H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.7、81.0、63.3、56.8、51.2、33.5、29.6、24.7、24.5. MS (ESI) m/z： 191.1 (M+1)。
このアルコール中間体を、アセトン(19 mL)に溶解し、15%のNaHCO3(1.89 mL)水溶液を0℃で添加し、その後に固体 NaBr (39 mg, 0.38 mmol)およびTEMPO(6 mg, 0.04 mmol)を添加した。次いで、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA, 0.88 g, 3.78 mmol)を、0℃で30分間に何回かに分けて添加した。該混合物を、室温にして完了(3h)まで攪拌し、次いで2-プロパノールを添加した。該混合物を、Celite（登録商標）で濾過し、真空で濃縮し、H2Oに取り出し、EtOAcにより抽出した。該有機層を、乾燥させ(MgSO4)、該溶媒を減圧下に除去し、非晶質白色固体(0.35 g, 90% 収率)としてカルボン酸(S)-16を得て、これをさらなる精製なしに次の反応のために使用した。：[α]20 D -26.0 (c 0.5, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.20 (b, 1H)、3.81 (dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 1H)、3.67 (s, 3H)、3.44 (s, 3H)、2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、1.80 (m, 2H)、1.67 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 177.1、173.7、79.5、58.0、51.2、33.4、31.7、24.1 (2C)。MS (ESI) m/z： 205 .1 (M+1)、227.1 (M+Na+)。
Figure 2010520915
6-(S)-メトキシ-6-フェニルカルバモイル-ヘキサン酸メチルエステル[(S)-4b]。
アニリド(S)-4bを、無水CH2Cl2(9.0 mL)中のカルボン酸16、アニリン(0.23 mL, 2.55 mmol)、EDC(1.71 g, 8.93 mmol)、HOBt(0.45 g, 3.32 mmol)およびDIEA(1.56 mL, 8.93 mmol)から開始する一般的方法(方法 1B) に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(7：3、ヘキサン/EtOAc)の後、純粋なアニリド(S)-4b (0.38 g)を、79%の収率にて淡黄色油として単離した。：[α]20 D -72.6 (c 0.8, CHCl3)、1H-および13C-NMR 分析は、ラセミ体4bについて報告されたものと一致していた。
Figure 2010520915
2-(S)-メトキシヘプタン酸7-ヒドロキシアミド 1-フェニルアミド[(S)-5b]。ヒドロキサム酸(S)-5bを、対応するメチルエステル(S)-4bから開始する一般的方法7Aに従って、99%の収率にて製造した。淡黄色油：[α]20 D -75.0°(c 0.1, CHCl3)、1H-および13C-NMR 分析は、ラセミ体5bに対して報告されたものと一致した。HPLC tR = 5.28 分間。HRMS (ES+) C14H20N2O4 理論値 [MH]+ 281.14958, 実測値281.14932.
Figure 2010520915
2-(R)-メトキシヘプタン酸7-ヒドロキシアミド1-フェニルアミド[(R)-5b]。ヒドロキサム酸(R)-5bを、エナンチオマー(S)-5bについて前記した方法に従ってアルコール(R)-14 (Dixon, D. J.; Ley, S. V.; Reynolds, D. J. Chem. Eur. J. Org. Chem. 2002, 8, 1621-1636)から開始して製造した。淡黄色油：[α]20 D+74.7 (c 0.6, CHCl3)、1H-および13C-NMR 分析は、ラセミ体5bに対して報告したものと一致した。HPLC tR= 4.00 分間。HRMS (ES+) C14H20N2O4 理論値 [MH]+ 281.14958, 実測値281.14913.
実施例 6
エナンチオ純粋8個の炭素長鎖直線ω-アルコキシ誘導体の製造
Figure 2010520915
 8-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシ)-7-(S)-ヒドロキシオクタン酸メチルエステル[(S)-18]。オレフィン(S)-17(Dixon, D. J.; Ley, S. V., Tate, E. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1998, 3125-3126) (2.50 g, 6.78 mmol)を一般的方法4Aに従って、交差メタセシス反応に供し、無水CH2Cl2(13.5 mL)中にグラブス触媒第2世代（172 mg, 0.203 mmol)の存在下でそれをアクリル酸メチル(7.3 mL, 81.36 mmol)と共にカップリングする。フラッシュクロマトグラフィー(85：15 ヘキサン/EtOAc)による精製の後、該不飽和メチルエステル中間体を、95%の収率(2.75 g)にて無色油として回収した。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.69-7.67 (m, 4H)、7.48-7.40 (m, 6H)、6.95 (dt, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H)、6.82 (dt, J = 15.6, 1.4 Hz, 1H)、3.74 (s, 3H)、3.66 (dd, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H)、3.49 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 2H)、2.21 (dd, J = 13.0, 6.3 Hz, 2H)、2.10 (b, 1H)、1.62 (m, 1H)、1.45 (m, 3H)、1.09 (s, 9H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 166.7、148.8、135.2 (4C)、132.7 (2C)、129.5 (2C)、127.5 (4C)、120.8、71.2、67.5、51.1、31.7 (2C)、26.5 (3C)、23.6、18.9。MS (ESI) m/z： 444.2 (M+18)。
このオレフィン中間体を、一般的方法(方法 6A)に従って水素化した。フラッシュクロマトグラフィー(8：2 ヘキサン/EtOAc)の後、飽和エステル(S)-18 (2.34 g)を、86%の収率にて無色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.69-7.67 (m, 4H)、7.48-7.40 (m, 6H)、3.72 (m, 1H)、3.68 (s, 3H)、3.66 (m, 1H)、3.49 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H)、2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.30 (b, 1H)、1.62 (m, 2H)、1.46-1.24 (m, 6H)、1.09 (s, 9H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.9、135.2 (4C)、132.8 (2C)、129.5 (2C)、127.4 (4C)、71.5、67.6、51.1、33.6、32.2、28.8、26.5 (3C)、24.8、24.5、18.9。MS (ESI) m/z： 446.2 (M+18).
Figure 2010520915
2-(S)-アセトオキシオクタンジオン酸 8-メチルエステル[(S)-19]。アルコール(S)-18 (2.30 g, 5.37 mmol)の無水ピリジン(14.0 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で無水酢酸(0.61 mL, 6.4 mmol)を、攪拌下に添加し、次いでDMAP(66 mg, 0.54 mmol)を添加した。終夜室温で攪拌の後、反応をNH4Cl(aq, sat.)により停止し、CH2Cl2で抽出した。全ての併せた有機抽出物を、乾燥させ(MgSO4）、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(85：15 ヘキサン/EtOAc)により精製し、アセテート中間体(2.58 g)を98%の収率にて淡黄色油として得た：[α]20 D -10.0 (c 0.6, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.70-7.67 (m, 4H)、7.47-7.38 (m, 6H), 5.01 (m, 1H)、3.69 (s, 3H)、3.68 (m, 2H)、2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.05 (s, 3H)、1.69-1.57 (m, 4H)、1.38-1.27 (m, 4H)、1.07 (s, 9H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8, 170.4, 135.3 (2C)、135.2 (2C)、133.1、133.0、129.4、129.3、127.3 (4C)、73.9、64.6、51.1、33.6、29.9、28.6、26.4 (3C)、24.5、24.4、20.8、18.9。MS (ESI) m/z： 471.3 (M+1)、493.3 (M+Na+)。
この完全に保護されたジオール中間体(2.30 g, 4.89 mmol)のTHF(49.0 mL)溶液を、アルゴン下に0℃でTBAF/AcOH(1：1, ca 1M THF, 5.69 mL, 5.38 mmol)溶液で処理した。室温に昇温後、反応混合物を室温で攪拌し、開始材料の変換が完了するまでTLCによりモニターした。3時間後に、反応の完了を確認し、NH4Cl(aq, sat.)で停止させて、CH2Cl2で抽出した。該有機相を、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント、1：1〜8：2EtOAc/ヘキサン)により精製し、無色油(97% 収率)として脱シリル化したアルコール中間体（1.11 g）を得た：[α]20 D〜0 (c 1.6, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.91 (ddd, J = 13.2, 6.3, 3.3 Hz, 1H)、3.72 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、3.63 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H)、2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.10 (s, 3H)、2.04 (b, 1H)、1.67-1.58 (m, 4H)、1.38-1.31 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、171.1、75.0、64.3、51.2、33.5、29.9、28.5、24.6、24.3、20.8。MS (ESI) m/z： 233.2 (M+1)、255.1 (M+Na+)。
このアルコール中間体を、アセトン(48.5 mL)に溶解し、NaHCO3(14.1 mL)の15%水溶液の後に固体NaBr(99 mg, 0.96 mmol)およびTEMPO(15 mg, 0.10 mmol)を、0℃で添加した。次いで、TCCA(2.22 g, 9.56 mmol)を、0℃で30分間の間、数回に分けて添加した。該混合物を、室温とし、完了するまで(3h)攪拌し、次いで2-プロパノールを添加した。該混合物を、Celite（登録商標）で濾過し、真空で濃縮し、H2O中に取り出し、EtOAcで抽出した。有機層を、乾燥させ(MgSO4)、該溶媒を減圧下に除去し、カルボン酸(S)19を非晶質白色固体(1.17 g, 99% 収率)として得て、さらなる精製なしに次の反応に使用した：[α]20 D-11.2 (c 1.3, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.65 (b, 1H)、5.00 (t, J = 6.8 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、2.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.15 (s, 3H)、1.87 (m, 2H)、1.64 (m, 2H)、1.45 (m, 2H)、1.36 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.0、173.9、170.4、71.4、51.2、33.5、30.3、28.2、24.4、24.2、20.2。MS (ESI) m/z： 247.1 (M+1)。
Figure 2010520915
7-(S)-ヒドロキシ-7-フェニルカルバモイルヘプタン酸メチルエステル[(S)-8a']。無水CH2Cl2(24 mL)中でカルボン酸19およびアニリン(0.65 mL, 7.13 mmol)を、一般的方法(方法1B)に従ってカップリングした。フラッシュクロマトグラフィー(7：3 ヘキサン/EtOAc)による精製後に、純粋なアニリド中間体(1.07 g)を淡黄色油として70%収率にて単離した：[α]20 D-32.6 (c 0.43, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (s, 1H)、7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H)、7.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H)、7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、5.28 (t, J = 6.7 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.23 (s, 3H)、1.95 (m, 2H)、1.64 (m, 2H)、1.45-1.31 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、169.4、167.5、136.6、128.7 (2C)、124.4、119.7 (2C)、73.7、51.2、33.5、31.2、28.2、24.2、24.0、20.7。MS (ESI) m/z： .322.1 (M+1)。
無水MeOH(23.6 mL)に溶解したこの中間体に、固体KCN(108 mg, 1.67 mmol)を、アルゴン雰囲気下に添加し、得られる混合物を室温で2h攪拌した。該溶媒を、真空下に除去し、該粗製を、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント6：4〜3：7、ヘキサン/EtOAc)により精製し、遊離アルコール(S)-8a'(99%)（0.92 g）を淡黄固体として得た：[α]20 D-37.1 (c 0.3, CHCl3)、1H-および13C-NMR 分析は、ラセミ体8a'で報告されたものと一致した。
Figure 2010520915
(S)-7-(4-メトキシベンジルオキシ)-7-フェニルカルバモイルヘプタン酸メチルエステル[(S)-8d]。エーテル(S)-8dを、一般的方法(方法 2B)に従ってアルコール(S)-8a'から39%の収率にて製造した。淡黄色油：[α]20 D-52.5 (c 0.8, CHCl3)、1H-および13C-NMR分析は、ラセミ体8dについて報告したものと一致した。
Figure 2010520915
2-(S)-(4-メトキシベンジルオキシ)オクタンジオン酸 8-ヒドロキシアミド 1-フェニルアミド[(S)-9d]。ヒドロキサム酸(S)-9dを、一般的方法6Aに従い、対応するメチルエステル(S)-8dから99%収率にて得た。淡黄色油：[α]20 D-50.0 (c 0.05, CHCl3)、1H-および13C-NMR 分析は、ラセミ体9dについて報告されたものと一致した。HPLC tR = 5.71 分間。HRMS (ES+) C22H28N2O5 理論値 [MH]+ 401.20710, 実測値401.20572.
Figure 2010520915
7-(R)-ヒドロキシ-7-フェニルカルバモイルヘプタン酸メチルエステル[(R)-8a']。アルコール(S)-8a'(0.50 g, 1.79 mmol)の溶液に、p-ニトロ安息香酸(0.45 g, 2.69 mmol)および無水トルエン(22.4 mL)中のPh3P(0.70 g, 2.69 mmol)、DIAD(0.53 mL, 2.69 mmol)を、アルゴン下に0℃で攪拌しながら滴加した。次いで、該反応混合物を室温に昇温させて、開始材料の変換が完了するまで反応させた。2時間後に、該溶媒を、減圧下に蒸発させ、該残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(6：4 ヘキサン/EtOAc)により精製し、中間体p-ニトロベンゾエート(0.64 g)を黄色固体として得た：[α]20 D-46.0 (c 0.1, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H)、8.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H)、7.92 (s, 1H)、7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、5.48 (t, J = 6.4 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、2.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.13 (m, 2H)、1.66 (m, 2H)、1.54 (m, 2H)、1.43 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8, 166.8、163.6、150.5、136.5、134.1、130.6 (2C)、128.7 (2C)、124.6、123.5 (2C)、119.7 (2C)、75.1、51.2、33.4、31.1、28.1、24.2、24.1。
無水MeOH(10.0 mL)に溶解したこの中間体に、固体KCN(49 mg, 0.75 mmol)を、アルゴン雰囲気下に添加し、得られる混合物を室温で1時間攪拌した。該溶媒を、真空下に除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント6：4〜4：6、ヘキサン/EtOAc)により精製して、淡黄色固体としてエナンチオマー(R)-8a'(2工程にわたり83%収率)（0.42g）を得た：[α]20 D＋37.5 (c 0.2, CHCl3)、1H-および13C-NMR分析は、ラセミ体および(S)-エナンチオ純粋8a'について報告されたものと一致した。
Figure 2010520915
(R)-7-(4-メトキシベンジルオキシ)-7-フェニルカルバモイルヘプタン酸メチルエステル[(R)-8d]。エーテル(R)-8dを、一般的方法(方法 2B)に従ってアルコール(R)-8a'から39%の収率にて製造した。淡黄色油：[α]20 Ｄ＋51.7 (c 0.2, CHCl3)、1H-および13C-NMR分析は、ラセミ体および(S)-エナンチオ純粋8dについて報告されたものと一致した。
Figure 2010520915
2-(R)-(4-メトキシベンジルオキシ)オクタン二酸 8-ヒドロキシアミド1-フェニルアミド[(R)-9d]。ヒドロキサム酸(R)-9dを、一般的方法6Aに従って対応するメチルエステル(R)-8dから、99%の収率にて得た。淡黄色油：[α]20 D+47.3 (c 0.1, CHCl3)、1H-および13C-NMR 分析は、ラセミ体および(S)-エナンチオ純粋9dについて報告されたものと一致した。HPLC tR = 7.72 分間。HRMS (ES+) C22H28N2O5 理論値 [MH]+ 401.20710, 実測値401.20561.
実施例 7
脂肪族エーテルを含有する大環状分子ヒドロキサム酸の製造
Figure 2010520915
 (±)-7-アリルオキシ-8-ヒドロキシオクタン酸メチルエステル(20)。室温でアルゴン雰囲気下に、シクロヘキサン(35.0 mL)中のラセミアルコール18 (2.20 g, 5.13 mmol)の攪拌溶液に、新たに調製したアリルトリクロロアセトイミデート溶液(Faul, M. M.; Winneroski, L. L.; Krumrich, C. A.; Sullivan, K. A.; Gillig, J. R.; Neel, D. A.; Rito, C. J.; Jirousek, M. R. J. Org. Chem. 1998, 63, 1961-1973) (1 M シクロヘキサン溶液、10.26 mL)を添加し、その後トリフルオロメタンスルホン酸(TfOH, 0.11 mL, 50 μL/g アルコール)を添加した。72時間攪拌の後、該反応混合物を、Celite（登録商標）パッドに通して、沈殿物を除去し、該沈殿物を石油エーテルで洗浄し、該濾液を真空で濃縮した。得られる粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント、9：1〜1：1 ヘキサン/EtOAc)により精製し、O-アリルエーテル中間体(74% 収率)（1.78 g）を無色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.29-7.70 (m, 4H)、7.47-7.40 (m, 6H)、5.92 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.7 Hz, 1H)、5.26 (dd, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H)、5.16 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H)、4.15 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H)、4.00 (dd, J = 12.7, 5.9 Hz, 1H)、3.71 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H)、3.69 (s, 3H)、3.61 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H)、3.41 (m, 1H)、2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、1.68-1.58 (m, 2H)、1.57-1.42 (m, 2H)、1.34-1.27 (m, 4H)、1.09 (s, 9H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.9、135.3 (4C)、134.1、133.2 (2C)、129.3 (2C)、127.3 (4C)、116.2、79.2、70.9、65.8、51.1、33.7、31.2、28.9、26.5 (3C)、24.7、24.5、18.8。MS (ESI) m/z： 486.3 (M+18)。
この完全に保護された中間体を、アルゴン下に無水THF(36.0 mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF, 1.0 M THF溶液, 4.18 mL)を、0℃でゆっくり添加した。該反応混合物を、室温に昇温させ、開始物質の消費が完了するまでTLCによりモニターした。2時間後に、反応を、NH4Cl(aq, sat.)により停止し、EtOAcで抽出した。該有機相を、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(グラジエント、7：3〜1：1 ヘキサン/EtOAc)粗生成物を得た。アルコール20 (0.86 g)を、99%の収率にて無色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 5.92 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.7 Hz, 1H)、5.28 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H)、5.18 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H)、4.05 (dt, J = 6.6, 1.2 Hz, 2H)、3.66 (s, 3H)、3.65 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H)、3.49 (dd, J = 11.5, 6.2 Hz, 1H)、3.41 (ddd, J = 12.2, 6.0, 3.4 Hz, 1H)、2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.94 (b, 1H)、1.63 (m, 2H)、1.55 (m, 1H)、1.47 (m, 1H)、1.38-1.28 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、134.6、116.6、79.1、70.2、63.8、51.1、33.6、30.3、28.9、24.7、24.4。MS (ESI) m/z： 231.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-2-アリルオキシオクタン二酸 8-メチルエステル(21)。-78℃でアルゴン雰囲気下に、塩化オキサリル(0.97 mL, 11.07 mmol)のCH2Cl2(64.0 mL)溶液に、DMSO(1.05 mL, 14.76 mmol)のCH2Cl2(11.0 mL)溶液を滴加した。10分間後、アルコール20 (0.85 g, 3.69 mmol)のCH2Cl2(20.0 mL)溶液を、同じ温度で添加した。1時間後に、Et3N(5.14 mL, 36.90 mmol)を添加し、攪拌を-78℃で30分間継続させ、次いで該反応を、1時間かけて室温に昇温させた。NH4Cl (aq, sat.)を添加し、該混合物をCH2Cl2で抽出した。該有機相を、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー(7：3 ヘキサン/EtOAc)により精製して、純粋なアルデヒド中間体(0.83 g)を99%の収率にて無色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、5.92 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.7 Hz, 1H)、5.32 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H)、5.25 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H)、4.16 (dd, J = 12.6, 5.6 Hz, 1H)、4.03 (dd, J = 12.6, 5.9 Hz, 1H)、3.71 (dt, J = 6.5, 2.0 Hz, 1H)、3.61 (s, 3H)、2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.71-1.61 (m, 4H)、1.45 (m, 2H)、1.34 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 203.4、173.7、133.5、117.8、83.0、71.2、51.1、33.5、29.5、28.5、24.3、24.1. MS (ESI) m/z： 229.1 (M+1)。
このアルデヒド中間体のアセトン溶液(36.0 mL)を、Jones試薬 [4.80 mL, クロミウム(VI)オキシド(27.0 g)から調製した、H2SO4（23.0 mL）、および水(75.0 mL)]により0℃で処理した。0℃で15分間後、該反応を、MeOH(180 mL)により停止し、EtOAcと水の間を分割した。該有機層を、10% NaHSO4、10% Na2S2O3、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮して、カルボン酸21を非晶質白色固体(0.88 g, 99% 収率)として得、これはさらなる精製を必要せずに使用された：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.20 (b, 1H)、5.92, (ddt, J = 17.0, 10.2, 5.8 Hz, 1H)、5.33 (d, J = 17.2 Hz, 1H)、5.25 (d, J = 10.3 Hz, 1H)、4.19 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H)、3.99 (m, 2H)、3.68 (s, 3H)、2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.81 (m, 2H)、1.66 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1.36 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 177.4、173.8、133.2、118.1、77.0、71.3、51.2、33.6、31.9、28.4、24.3 (2C)。MS (ESI) m/z： 245.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-7-アリルオキシ-7-(2-ブタ-3-エニルオキシフェニルカルバモイル)ヘプタン酸メチルエステル(23a)、(±)-7-アリルオキシ-7-(2-ペント-4-エニルオキシフェニルカルバモイル) ヘプタン酸メチルエステル(23b)、(±)-7-アリルオキシ-7-(2-ヘキサ-5-エニルオキシフェニルカルバモイル)ヘプタン酸メチルエステル(23c)。アニリド23aを、無水CH2Cl2(5.0 mL)中のカルボン酸21 (0.25 g, 1.02 mmol)、アニリン22a (Beckwith, A. L. J.; Gara, W. B.; J. Chem. Soc., Perk. Trans. I 1975, 593-600) (0.28 g, 1.73 mmol)、EDC (0.68 g, 3.57 mmol)、HOBt(0.18 g, 1.35 mmol)およびDIEA (0.62 mL, 3.57 mmol) から開始する一般的方法(方法 1B) に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント9：1〜7：3 ヘキサン/EtOAc)の精製により、アニリド23a(0.30 g)を淡黄色油として75%の収率にて得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.06 (s, 1H)、8.43 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H)、7.06 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H)、6.98 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H)、6.90 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H)、5.96 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.6 Hz, 1H)、5.92 (ddt, J = 17.2, 10.3, 6.7, 1H)、5.36 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H)、5.26 (dd, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H)、5.21 (dd, J = 17.2, 2.8 Hz, 1H)、5.14 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H)、4.19-4.04 (m, 4H)、3.91 (dd, J = 7.0, 4.4 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、2.61 (ddd, J = 13.2, 6.6, 1.1 Hz, 2H)、2.32 (t, J = 15.4 Hz, 2H)、1.82 (m, 2H)、1.65 (m, 2H)、1.47 (m, 2H)、1.34 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、170.5、147.1、133.4、126.8、123.5、120.7、119.3、117.5、117.1、110.5、80.0、71.3、67.2、51.1、33.6、33.3、32.5、28.6、24.4、24.3. MS (ESI) m/z： 390.2 (M+1).
アニリド23bを、無水CH2Cl2(5.0 mL)中、カルボン酸21(0.25 g, 1.02 mmol)、アニリン22b(Beckwith, A. L. J.; Meijs, G. F. J. Org. Chem. 1987, 52, 1922-1930; あるいは、22bを、一般的方法2C2の後に方法3A2等の2工程の順に従って、o-ニトロフェノールおよび5-ペンテン-1-オールから94%の全収率にて製造した。)(0.31 g, 1.73 mmol)、EDC (0.68 g, 3.57 mmol)、HOBt (0.18 g, 1.35 mmol)およびDIEA (0.62 mL, 3.57 mmol)から開始する一般的方法(方法 1B)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント、9：1〜75：25 ヘキサン/EtOAc)の精製により、アニリド23b(0.28 g)を淡黄色油として69%の収率にて得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.10 (s, 1H)、8.43 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H)、7.06 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H)、6.98 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H)、6.89 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H)、6.04 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.6 Hz, 1H)、5.86 (ddt, J = 17.0, 10.3, 6.6 Hz, 1H)、5.37 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H)、5.25 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H)、5.09 (dd, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H)、5.04 (dd, J = 11.9, 1.7 Hz, 1H)、4.19-4.01 (m, 4H)、3.91 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H)、3.67 (s, 3H)、2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.70 (m, 2H)、1.95 (m, 2H)、1.85 (m, 2H)、1.65 (m, 2H)、1.47 (m, 2H)、1.34 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、170.4、147.2、137.1、133.3、126.8、123.5、120.6、119.2、117.5、115.1、110.5、80.0、71.3、67.3、51.1、33.6、32.5、29.7、28.6、28.0、24.4、24.2. MS (ESI) m/z： 404.2 (M+1)。
アニリド23cを、無水CH2Cl2(5.0 mL)中に、カルボン酸 21 (0.25 g, 1.02 mmol)、アニリン22c (0.33 g, 1.73 mmol)、EDC (0.68 g, 3.57 mmol)、HOBt (0.18 g, 1.35 mmol)およびDIEA (0.62 mL, 3.57 mmol)から開始する一般的方法(方法 1B)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント、9：1から8：2 ヘキサン/EtOAc)の精製により、アニリド23c(0.33 g)を淡黄色油として78%の収率にて得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.09 (s, 1H)、8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、7.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H)、6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H)、6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、5.95 (ddt, J = 16.8, 10.7, 5.7 Hz, 1H)、5.84 (ddt, J = 17.1, 10.0, 6.7 Hz, 1H)、5.38 (d, J = 17.1 Hz, 1H)、5.26, (d, J = 10.4 Hz, 1H)、5.06, (d, J = 17.1 Hz, 1H)、5.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H)、4.16 (m, 1H)、4.06 (m, 3H)、3.91 (t, J = 5.9 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.15 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 2H)、1.89-1.78 (m, 4H)、1.69-1.60, (m, 4H)、1.51-1.43 (m, 2H)、1.42-1.32 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、170.5、147.3、137.9、133.3、123.5、120.5、119.2、117.4、114.6、110.4、81.5、80.0、71.3、67.9、51.1、33.6、33.0、32.5、28.6、28.3、24.9、24.4、24.3. MS (ESI) m/z： 418.3 (M+1)。
Figure 2010520915
2-ヘキサ-5-エニルオキシフェニルアミン(22c)。アニリン22cを、61%の収率にて、H2O (2.9 mL)中の、o-ニトロフェノール(1.00 g, 7.19 mmol)、6-ブロモ-1-ヘキセン(7.76 mmol)およびNa2CO3(0.46 g, 4.31 mmol)から開始する一般的方法(方法 2C1)に従って順に合成した対応する1-ニトロ-2-ヘキサ-5-エニルオキシベンゼンから開始して製造した。オレンジ色の油：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)： δ 7.84 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H)、7.53 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H)、7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.02 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H)、7.84 (ddt, J = 17.0, 10.3, 6.7 Hz, 1H)、5.06 (dd, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H)、4.00 (dd, J = 10.2, 0.8 Hz, 1H)、4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.15 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 2H)、1.87 (dt, J = 6.8, 6.4 Hz, 2H)、1.62 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 152.1、138.0、133.6 (2C)、125.2、119.7、114.6、114.0、69.0、32.9、28.0、24.7。
このニトロベンゼン中間体を、一般的方法(酸/塩基の処理)に従ってアニリン誘導体22cに還元した。あるいは、22cを、一般的方法2C2に次いで方法3A2などの2工程の順に従い、o-ニトロベンゼンから93%の全収率にて製造した。オレンジ色の油(61% 収率)：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 6.79 (m, 2H)、6.73 (m, 2H)、5.86 (ddt, J = 17.0, 10.3, 6.6 Hz, 1H)、5.05 (dd, J = 17.1, 1.9, 1H)、5.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H)、3.82 (b, 2H)、2.16 (dd, J =14.1, 6.7 Hz, 2H)、1.85 (m, 2H)、1.61 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 146.2、138.2、135.9、120.6、118.1、114.7、114.4、110.1、67.6、33.1、28.5、25.1。MS (ESI) m/z： 192.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-(E/Z)-6-(6-オキソ-6,7,12,13-テトラヒドロ-5H,9H-8,14-ジオキサ-5-アザベンゾ-シクロドデセン-7-イル)ヘキサン酸メチルエステル(24a)、(±)-(E/Z)-6-(6-オキソ-6,7,9,12,13,14-ヘキサヒドロ-5H-8,15-ジオキサ-5-アザベンゾシクロトリデセン-7-イル) ヘキサン酸メチルエステル(24b)、(±)-(E/Z)-6-(6-オキソ-6,7,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-5H,9H-8,16-ジオキサ-5-アザベンゾシクロテトラデセン-7-イル)ヘキサン酸メチルエステル(24c)。大環状分子オレフィン24aを、対応するジオレフィン前駆体23aから開始する 一般的方法5Aに従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント8：2〜7：3 ヘキサン/EtOAc)による精製の後、純粋な大員環24aを、分離不能な45：54 シス/トランス混合物において78%の収率にて淡黄色油として得た：HPLC tR = 6.82分、シス異性体；7.03 分、トランス異性体。 1H-NMR(C6D6, 400 MHz)、2つの異性体：δ 9.49 (s, 1H, シス異性体)、9.23 (s, 1H, トランス異性体)、9.10 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H, トランス異性体)、8.95 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H, シス異性体)、7.06 (m, 2H, シス＋トランス異性体)、6.97 (m, 2H, シス+トランス異性体)、6.87 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, トランス異性体)、6.80 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H, シス異性体)、5.83 (ddd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H, シス異性体)、5.64 (ddd, J = 14.7, 7.2 Hz, 1H, トランス異性体)、5.38 (m, 2H, シス+トランス異性体)、4.29 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H, シス異性体)、3.93-3.81 (m, 6H, シス+トランス異性体)、3.72-3.64 (m, 2H, シス+トランス異性体)、3.53 (m, 1H, シス異性体)、3.46 (s, 6H, シス+トランス異性体)、3.41 (dd, J = 11.7, 7.5 Hz, 1H, トランス異性体)、2.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H, トランス異性体)、2.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H, シス異性体)、2.09-2.17 (m, 8H, シス+トランス異性体)、1.66-1.37 (m, 10H, シス+トランス異性体)、1.30-1.22 (シス+トランス異性体)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、2つの異性体：δ 173.8 (2C)、171.9、171.0、149.3、147.9、134.3、131.5、130.6、129.4、128.9、126.7、124.4、124.0、122.8、122.5、120.9、120.4、117.4、117.1、83.7、80.4、73.5、72.8、71.4、65.1、51.1 (2C)、33.9、33.6 (2C)、33.0、32.3、28.6、28.5、24.9、24.8 (2C)、24.4 (2C)。MS (ESI) m/z： 362.1 (M+1)。
大環状分子オレフィン24bを、対応するジオレフィン前駆体23bから開始する、一般的方法5Aに従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント85：15〜7：3 ヘキサン/EtOAc)による精製の後、純粋な大環状分子24bを、10：90 シス/トランスの分離不可能な混合物において、98%の収率にて無色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、トランス異性体：δ 9.24 (s, 1H)、8.49 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H)、7.04 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H)、6.98, (t, J = 7.7 Hz, 1H)、6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、6.10 (ddd, J = 14.9, 7.1 Hz, 1H)、5.67 (dt, J = 15.3, 5.0 Hz, 1H)、4.39 (m, 2H)、3.92 (m, 2H)、3.68 (s, 3H)、3.67 (m, 1H)、2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.23-1.89 (m, 4H)、1.75 (m, 2H)、1.67 (m, 2H)、1.54 (m, 2H)、1.38 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、171.3、146.8、135.8、127.1、124.4、123.3、120.5、118.9、109.8、82.2、71.2、68.9、51.1、33.7、33.2、31.1、28.7、28.5、25.0、24.5。MS (ESI) m/z： 376.1 (M+1)。
大環状分子オレフィン24cを、対応するジオレフィン前駆体23cから開始する一般的方法5Aに従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント、9：1〜7：3 ヘキサン/EtOAc)の精製の後、純粋な大環状分子24cを、分離不可能な46：54シス/トランス混合物において99%の収率にて淡黄色油として得た：HPLC tR = 8.07分、シス異性体；8.24 分、トランス異性体。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、2つの異性体：δ 9.26 (s, 1H, トランス異性体)、9.06 (s, 1H, シス異性体)、8.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H, トランス異性体)、8.40 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H, シス異性体)、7.10-7-95 (m, 4H, シス+トランス異性体)、6.91 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H, トランス異性体)、6.85 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H, シス異性体)、5.95 (dt, J = 15.2、7.0 Hz, 1H, トランス異性体)、5.80-5.73 (m, 2H, シス+トランス異性体)、5.68 (dt, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H, シス異性体)、4.45 (t, J = 9.9 Hz, 1H, シス異性体)、4.37 (dd, J = 11.9, 4.7 Hz, 1H, トランス異性体)、4.17 (m, 1H, シス異性体)、4.04 (t, J = 9.1 Hz, 1H, トランス異性体)、3.98 (m, 2H, シス+トランス異性体)、3.87 (m, 2H, シス+トランス異性体)、3.81 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H, シス異性体)、3.76 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H, トランス異性体)、3.68 (s, 6H, シス+トランス異性体)、2.33 (t, J = 7.5 Hz, 4H, シス+トランス異性体)、2.17-2.03 (m, 4H, シス+トランス異性体)、2.00-1.36 (m, 24H, シス+トランス異性体)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8 (2C)、171.1、170.4、147.6 (2C)、136.2、133.7、126.2,8、126.2、124.6、123.6、123.5、123.2、120.7、120.4、119.5、119.1、110.8、110.1、81.8、81.3、72.3、70.5、69.0、66.3、51.1 (2C)、33.7 (2C)、33.3、33.2 (2C)、31.1、28.6 (2C)、26.1、25.9、25.7、25.6、24.9、24.8、24.6 (2C)。MS (ESI) m/z： 390.2 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-6-(6-オキソ-6,7,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-5H-8,13-ジオキサ-5-アザベンゾシクロ-ウンデセン-7-イル)ヘキサン酸メチルエステル(25a)、(±)-6-(6-オキソ-6,7,10,11,12,13-ヘキサヒドロ-5H,9H-8,14-ジオキサ-5-アザベンゾシクロドデセン-7-イル)ヘキサン酸メチルエステル(25b)、(±)-6-(6-オキソ-6,7,9,10,11,12,13,14-オクタヒドロ-5H-8,15-ジオキサ-5-アザベンゾシクロトリデセン-7-イル)ヘキサン酸メチルエステル(25c)。大環状分子オレフィン24a(0.15 g, 0.42 mmol)を、一般的方法(方法 6A)に従って水素化した。フラッシュクロマトグラフィー(7：3 ヘキサン/EtOAc)の後に、飽和大員環25a (0.12 g)を、81%の収率にて無色油として得た：HPLC tR = 7.44分。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.17 (s, 1H)、8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、7.15-7.06 (m, 3H)、4.26 (dt, J = 11.2, 2.2 Hz 1H)、4.05 (dt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H)、3.77 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、3.61 (m, 1H)、3.54 (m, 1H)、2.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、2.28 (m, 1H)、2.00 (m, 1H)、1.86 (m, 1H)、1.78-1.34 (m, 12 H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、171.4、148.4、130.8、124.0、123.7、120.3、119.2、81.6、75.4、67.3、51.1、33.6、33.2、28.5、27.2、26.1、24.9、24.4、19.7。 MS (ESI) m/z： 364.1 (M+1)。
大員環25bを、上記方法に従って、99%の収率にて製造した。無色油：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.25 (s, 1H)、8.39 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H)、7.05 (m, 2H)、6.99 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H)、4.39 (ddd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H)、3.96 (dt, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H)、3.74 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H)、3.67 (s, 3H)、3.61, (m, 2H)、2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、1.95-1.74 (m, 6H)、1.72-1.61 (m, 3H)、1.58-1.48 (m, 5H)、1.42-1.36 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、171.0、147.1、127.9、123.4、121.4、119.2、112.9、81.4、69.8、68.5、51.1、33.7、33.1、28.6、28.2、26.4、24.8、24.7、24.4、23.4。MS (ESI) m/z： 378.2 (M+1)。
大員環25cを、上記方法に従って、90%の収率にて製造した。無色油：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.10 (s, 1H)、8.56 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H)、7.05 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H)、6.97 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H)、6.87 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H)、4.22 (m, 1H)、3.97 (t, J = 9.3 Hz, 1H)、3.78 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、3.67 (m, 1H)、3.52 (dt, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H)、2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.11-1.78 (m, 3H)、1.76-1.62 (m, 8H)、1.57-1.46 (m, 3H)、1.45-1.30 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、171.0、147.3、126.6、123.3、120.4、118.8、109.7、81.4、70.6、69.5、51.1、33.7、33.0、29.4、29.0、28.6、26.7、25.3、24.6、24.5、23.9。MS (ESI) m/z： 392.2 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-6-(6-オキソ-6,7,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-5H-8,13-ジオキサ-5-アザベンゾシクロウンデセン-7-イル)ヘキサン酸ヒドロキシアミド(26a)、(±)-6-(6-オキソ-6,7,10,11,12,13-ヘキサヒドロ-5H,9H-8,14-ジオキサ-5-アザベンゾシクロドデセン-7-イル)ヘキサン酸ヒドロキシアミド(26b)、(±)-6-(6-オキソ-6,7,9,10,11,12,13,14-オクタヒドロ-5H-8,15-ジオキサ-5-アザベンゾシクロトリデセン-7-イル)ヘキサン酸ヒドロキシアミド(26c)。ヒドロキサム酸26aを、対応するメチルエステル25aから開始する一般的方法7Aに従い、99%の収率にて製造した。無色油：HPLC tR = 5.49分。1H-NMR(δ6-DMSO, 400 MHz) δ 10.34 (s, 1H)、9.13 (s, 1H)、8.68 (s, 1H)、8.33 (s, 1H)、8.27 (m, 1H)、7.22 (m, 1H)、7.08 (m, 2H)、4.18 (t, J = 9.3 Hz, 1H)、4.03 (m, 2H)、4.76 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H)、3.59 (m, 1H)、3.47 (t, J = 9.4 Hz, 1H)、2.08 (m, 1H)、1.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、1.83 (m, 1H)、1.70 (m, 1H)、1.62 (m, 2H)、1.51-1.46 (m, 3H)、1.37 (m, 2H)、1.26 (m, 2H)。13C-NMR (δ6-DMSO, 100 MHz) δ 171.3、169.1、148.7、130.9、124.5、123.6、121.0、119.0、81.0、75.2、67.5、33.0、32.3、28.4、27.1、26.0、25.1、24.8、19.8. HRMS (ES+) C19H28N2O5 理論値 [MH]+ 365.20710、実測値365.20708。
ヒドロキサム酸26bを、対応するメチルエステル25bから開始する一般的方法7Aに従って、99%の収率にて製造した。無色油：HPLC tR = 6.02分。1H-NMR(δ6-DMSO, 400 MHz) δ 10.35 (s, 1H)、9.21 (s, 1H)、8.68 (s, 1H)、8.23 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H)、7.16 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H)、7.06 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H)、6.97 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H)、4.37 (ddd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H)、3.97 (dt, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H)、3.76 (dd, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H)、3.62 (m, 1H)、3.51 (t, J = 9.4 Hz, 1H)、1.94 (t, J = 7.1 Hz, 2H)、1.80-1.56 (m, 6H)、1.52-1.23 (m, 10H)。13C-NMR (δ6-DMSO, 100 MHz) δ 170.8、169.2、147.2、128.0、123.9、121.5、118.6、114.1、80.7、70.0、68.8、32.8、32.3、28.4、28.2、26.2、25.1、24.7 (2C)、23.5。HRMS (ES+) C20H30N2O5 理論値 [MH]+ 379.22275、実測値379.22294。
ヒドロキサム酸26cを、対応するメチルエステル25cから開始する一般的方法7Aに従って、99%の収率にて製造した。無色油：HPLC tR = 6.54分。1H-NMR(δ6-DMSO, 400 MHz) δ 10.36 (s, 1H)、9.04 (s, 1H)、8.67 (s, 1H)、8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、7.04 (m, 2H)、6.92 (t, J = 7.1 Hz, 1H)、4.20 (m, 1H)、3.97 (t, J = 9.8 Hz, 1H)、3.82 (dd, J = 7.4, 4.1 Hz, 1H)、3.58 (m, 2H)、1.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H)、1.92-1.70 (m, 6H)、1.69-1.58 (m, 3H)、1.55-1.43 (m, 3H)、1.40-1.20 (m, 6H)。13C-NMR (δ6-DMSO, 100 MHz) δ 170.6 (2C)、147.4、126.6、123.9、120.4、118.2、111.1、80.6、70.9、69.4、32.6、32.3、29.3、28.7、28.5、27.0、25.3、25.1、24.4、24.1。HRMS (ES+) C21H32N2O5 理論値 [MH]+ 393.23840, 実測値393.23842。
実施例8
第二の芳香環を有する大環状分子ヒドロキサム酸の製造
Figure 2010520915
 [3-メトキシ-5-(2-ニトロフェノキシメチル)フェニル]メタノール(28)。ニトロフェノキシ誘導体28を、無水THF(94.0 mL)中で、アルコール27(Zimmerman, H. E.; Jones II, G. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2753-2761) (1.23 g, 7.31 mmol)、o-ニトロフェノール(1.22 g, 8.78 mmol)、Ph3P (2.36 g, 8.78 mmol)およびDIAD (1.73 mL, 8.78 mmol)から開始する一般的方法(方法 2C2)に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント、1：1から6：4 EtOAc/ヘキサン)の精製の後、ニトロフェノキシ化合物28(1.29 g)を、61%の収率にて黄色固体として単離した：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H)、7.52 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H)、7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.06 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H)、7.03 (s, 1H)、7.00 (s, 1H)、6.90 (s, 1H)、5.23 (s, 2H)、4.70 ( d, J = 4.7 Hz, 2H)、3.85 (s, 3H)、1.87 (t, J = 5.1 Hz, 1H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 159.9 (2C)、151.5、142.6、137.1、133.8、125.4、120.4、116.9、114.7、111.9、111.1、70.5、64.7、55.0。
Figure 2010520915
2-(3-メトキシ-5-ビニルベンジルオキシ)フェニルアミン(29)。CH2Cl2中でベンジルアルコール28(1.20 g, 4.15 mmol)およびニクロム酸ピリジニウム(PDC, 2.34 g, 6.23 mmol)を、アルゴン雰囲気下に室温で攪拌した。18時間後、該反応混合物を、EtOAcで洗浄して、シリカゲル/Celite（登録商標）パッドをとおして濾過した。該濾液を、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント1：1から6：4 EtOAc/ヘキサン)により精製して、純粋なアルデヒド中間体(1.09 g)を91%の収率にて淡黄固体として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 10.0 (s, 1H)、7.91 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H)、7.55 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H)、7.37 (m, 2H)、7.15 (s, 1H)、7.13 (s, 1H); 7.10 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H)、5.29 (s, 2H)、3.91 (s, 3H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 191.5、160.2 (2C)、151.2、137.9、137.7、133.9、125.5、120.7 (2C)、118.7、114.6、112.5、69.7、55.3。
アルゴン下に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.03 g, 5.67 mmol)の無水THF(27.0 mL)溶液に、NaHMDS(1.0 M THF溶液, 5.29 mL)を0℃で滴加した。同じ温度で15分間の攪拌後、上記アルデヒド中間体のTHF溶液(20.0 mL)をゆっくりと添加し、該黄色混合物を、室温で反応させた。3時間の後、反応を、完了したことを確認して、H2Oにより停止させ、CH2Cl2で抽出した。該有機相を、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(7：3 ヘキサン/EtOAc)に供した。純粋なオレフィン中間体(1.60 g)を、99%の収率にてオレンジ色の油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H)、7.52 (dt, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H)、7.13 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)、7.10 (s, 1H)、7.06 (dt, J = 7.8 1.1 Hz, 1H)、6.99 (s, 1H)、6.92 (s, 1H)、6.70 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H)、5.79 (d, J = 17.3 Hz, 1H)、5.30 (d, J = 11.0 Hz, 1H)、5.22 (s, 2H)、3.86 (s, 3H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 159.8 (2C)、151.5、139.0、137.0、136.0、133.8、125.4、120.3、116.7、114.7、114.4、111.3、111.2、70.4、55.0。
このニトロベンゼン中間体を、一般的方法3A1(水性処理および抽出)に従うか、または方法3A2に従ってアニリン誘導体29に還元した。フラッシュクロマトグラフィーの後(CH2Cl2100%)、純粋なアニリン29 (0.78 g)を、87%の収率にてオレンジ色の油として単離した。：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.11 (s, 1H)、6.95 (m, 2H)、6.90-6.83 (m, 2H)、6.79-6.74 (m, 2H)、6.74 (dd, J = 17.2, 11.1 Hz, 1H)、5.80 (d, J = 17.4 Hz, 1H)、5.32 (d, J = 11.2 Hz, 1H)、5.07 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.65 (b, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 159.7 (2C)、146.1、138.9、138.6、136.2、121.2、118.1、117.7、114.9、114.3、112.3、111.8、110.6、69.9、55.0。MS (ESI) m/z： 256.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-7-アリルオキシ-7-[2-(3-メトキシ-5-ビニルベンジルオキシ)フェニルカルバモイル] ヘプタン酸メチルエステル(30)。アニリド31を、無水CH2Cl2(5.0 mL)中でカルボン酸21(0.25 g, 1.02 mmol)、アニリン29(0.39 g, 1.53 mmol)、EDC (0.68 g, 3.57 mmol)、HOBt (0.18 g, 1.35 mmol)およびDIPEA(0.62 mL, 3.57 mmol)から開始する一般的方法(方法 1B)に従って得た。フラッシュクロマトグラフィー精製(グラジエント、8：2から75：25 ヘキサン/EtOAc)の後、アニリド30を、60%の収率にて淡黄色油として単離した：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.15 (s, 1H)、8.44 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H); 7.08-6.89 (m, 6H); 6.71 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H)、5.80 (d, J = 17.7 Hz, 1H)、5.75 (ddt, J = 17.1, 10.4, 5.6 Hz, 1H)、5.31 (d, J = 10.5 Hz, 1H)、5.20 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H)、5.10 (s, 2H)、5.08 ( dd, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H)、4.02 (ddd, J = 24.1, 12.6, 5.4 Hz, 2H)、3.88 (dd, J = 7.2, 4.3 Hz, 1H)、3.85 (s, 3H)、3.67 (s, 3H)、2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、1.82 (m, 2H)、1.64 (m, 2H)、1.47 (m, 2H)、1.35 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、170.6、159.7、147.0、139.0、137.7、136.1、133.1、127.0、123.6、121.1、119.5、117.6 (2C)、114.4、112.2、111.1、110.8、79.8、71.4、70.1、54.9、51.1、33.6、32.5、28.6、24.4、24.3。MS (ESI) m/z： 482.3 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-6-(19-メトキシ-11-オキソ-3,13-ジオキサ-10-アザトリシクロ[15.3.1.04,9] ヘンイコサ-1(21),4(9),5,7,15,17,19-ヘプタエン-12-イル)ヘキサン酸メチルエステル(31)。大環状分子オレフィン31を、対応するジオレフィン前駆体30から開始する一般的方法5Aに従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント、8：2から1：1 ヘキサン/EtOAc)の精製の後、純粋な大員環31を、52%の収率(83%、2サイクル)にて、単一のシス異性体として得た。淡黄色油：HPLC tR = 7.92分。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.28 (s, 1H)、8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、7.64 (s, 1H)、7.10 (m, 2H)、7.03 (m, 1H)、6.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H)、6.67 (s, 2H)、6.05 (ddd, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H)、5.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H)、5.06 (d, J = 12.8 Hz, 1H)、4.50 (t, J = 10.0 Hz, 1H)、3.87 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.78 (m, 1H)、3.69 (s, 3H)、2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.92 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、1.73-1.51 (m, 4H)、1.42 (m, 2H）。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、170.5、159.3、147.2、138.5、137.3、135.9、128.2、125.6、123.7、121.9、119.5、118.4、113.7、112.3、111.0、83.9、70.9、68.4、55.0、51.2、33.7 (2C)、28.5 25.0、24.5。MS (ESI) m/z： 454.2 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-6-(19-メトキシ-11-オキソ-3,13-ジオキサ-10-アザトリシクロ[15.3.1.04,9] ヘンイコサ-1(21),4(9),5,7,15,17,19-ヘプタエン-12-イル)ヘキサン酸ヒドロキシアミド(32)。ヒドロキサム酸32を、対応するメチルエステル31から開始する一般的方法7Aに従って、99%の収率にて製造した。無色油：HPLC tR = 6.08分。1H-NMR(δ6-DMSO, 400 MHz) δ 10.37 (s, 1H)、9.34 (s, 1H)、8.69 (s, 1H)、8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.56 (s, 1H)、7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H)、6.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H)、6.83 (s, 2H)、6.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H)、6.00 (ddd, J = 10.4, 7.2 Hz, 1H)、5.32 (d, J = 13.0 Hz, 1H)、5.19 (d, J = 13.0 Hz, 1H)、4.32 (t, J = 9.9 Hz, 1H)、3.90 (m, 2H)、3.75 (s, 3H)、1.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、1.78 (m, 1H)、1.71 (m, 1H)、1.56-1.40 (m, 4H)、1.32 (m, 2H)。13C-NMR (δ6-DMSO, 100 MHz) δ 170.5、169.2、159.4、148.5、139.2、137.3、135.4、128.0、126.5、124.8、121.7、120.5、118.5、114.7、112.9、111.6、82.5、70.4、67.6、55.3、33.1、32.3、28.5、25.2、24.7。HRMS (ES+) C25H30N2O6 理論値 [MH]+ 454.21766、実測値455.21716.
Figure 2010520915
(±)-6-(19-メトキシ-11-オキソ-3,13-ジオキサ-10-アザトリシクロ[15.3.1.04,9] ヘンイコサ-1(21),4(9),5,7,17,19-ヘキサエン-12-イル)ヘキサン酸メチルエステル(33)。大環状分子オレフィン31(0.20 g, 0.42 mmol)を、EtOAc(4.0 mL)に溶解し、次いでn-ブチルアミン(O-ベンジル解裂を防止するためのこの添加物の使用のために、Czech, B. P.; Bartsch, R. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4076-4078.を参照されたい)(41 μL, 0.79 mmol)および触媒の5%パラジウム炭素(0.1 mg/mmol)を添加した。反応容器を、アスピレーションにより吸引脱気し、H2(3回)で完全にパージし、得られる不均質混合物をH2のバルーン下で攪拌した。4時間後に、H2を排気して、該触媒を濾去し、該濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(7：3 ヘキサン/EtOAc)に供した。飽和大員環33 (0.20 g)を、無色油として99%収率にて得た：HPLC tR = 7.88 分。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (s, 1H)、8.29 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H)、7.35 (s, 1H)、7.17 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H)、7.08 (ddd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H)、7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、6.66 (s, 1H)、6.40 (s, 1H)、5.31 (d, J = 11.5 Hz, 1H)、4.94 (d, J = 12.1 Hz, 1H)、3.66 (t, J = 5.8 Hz, 1H)、3.71 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、3.35 (m, 1H)、3.81 (m, 1H)、2.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.18 (m, 1H)、1.81 (m, 3H)、1.66 (m, 3H)、1.47-1.32 (m, 5H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、170.7、159.2、147.6、143.1、138.1、129.6、123.9、122.8、121.1、120.0、117.7、113.1、110.7、82.4、75.2、68.3、54.8、51.1、33.6、32.2、31.8、29.4、28.6、24.5、24.1。MS (ESI) m/z： 456.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-6-(19-メトキシ-11-オキソ-3,13-ジオキサ-10-アザトリシクロ[15.3.1.04,9] ヘンイコサ-1(21),4(9),5,7,17,19-ヘキセン-12-イル)ヘキサン酸ヒドロキシアミド(34)。ヒドロキサム酸34を、99%収率にて対応するメチルエステル33から開始する一般的方法7Aに従って製造した。無色油：HPLC tR = 6.08分。1H-NMR(δ6-DMSO, 400 MHz) δ 10.35 (s, 1H)、8.78 (s, 1H)、8.62 (s, 1H)、7.96 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H)、7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.13 (dt, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H)、7.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.72 (s, 1H)、6.51 (s, 1H)、5.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、5.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H)、4.12 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H)、3.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H)、3.65 (s, 3H)、3.40-3.35 (m, 1H)、3.25 (m, 1H)、2.75 (m, 2H)、2.03 (m, 1H)、1.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、1.82 (m, 1H)、11.67 (m, 2H)、1.45 (m, 2H)、1.20-1.29 (m, 4H)、13C-NMR (δ6-DMSO, 100 MHz) δ 170.4、169.1、159.1、148.6、143.1、138.5、129.2、124.8、122.5、121.3、120.7、118.1、113.2、111.3、81.0、74.0、67.9、55.0、32.3、31.9、31.5、29.1、28.5、25.1、24.0。HRMS (ES+) C25H32N2O6 理論値 [MH]+ 451.23331, 実測値451.23297. Mol. Wt.： 456,53。
実施例9
脂肪族エーテルにおいてアミノ基を有する大環状分子ヒドロキサム酸の製造
Figure 2010520915
 8-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシ)-7-(R)-ヒドロキシオクタン酸メチルエステル[(R)-18]。エナンチオ純粋(R)18を、エナンチオマー(S)18について説明した同方法に従ってオレフィン(R)17から製造した。無色油：1H-および13C-NMR分析は、(S)18について報告されたものと一致していた。
Figure 2010520915
7-(S)-アジド-8-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシ)オクタン酸メチルエステル[(S)-35]。DEAD(0.64 mL, トルエン中40重量%、1.40 mmol)およびDPPA(0.39 mL, 1.40 mmol)の溶液に、無水トルエン(3.7 mL)中のアルコール(R)18(400 mg, 1.07 mmol)を、アルゴンに続いてPPh3(0.37 g, 1.40 mmol)雰囲気下に0℃で滴加した。この反応を、ゆっくりと室温に昇温させ、24h攪拌した。該溶媒を、真空下に除去し、粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(9：1 ヘキサン/EtOAc)により精製し、無色油としてアジド(S)-35(0.36 g、85%収率)を得た：[α]20 D-12.9 (c 1.3, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.72-7.69 (m, 4H)、7.47-7.41 (m, 6H)、3.73 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H)、3.69 (s, 3H)、3.65 (dd, J = 10.6, 6.8 Hz, 1H)、3.42-3.36 (m, 1H)、2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.70-1.58 (m, 2H)、1.48-1.41 (m, 3H)、1.34-1.26 (m, 3H)、1.11 (s, 9H)、13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.7、135.2 (4C)、132.7 (2C)、129.4 (2C)、127.4 (4C)、66.6、63.4、51.1、33.5、29.8、28.5、26.4 (3C)、25.3、24.3、18.8。MS (ESI) m/z： 454.2 (M+1)。
Figure 2010520915
7-(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-8-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシ)オクタン酸メチルエステル[(S)-36]。アジド(S)-35(0.35 g, 0.77 mmol)を、MeOH(7.7 mL)に溶解し、触媒の10%パラジウム炭素(0.1 mg/mmol)を添加した。反応容器を、アスピレーションにより吸引脱気し、完全にH2(3回)でパージし、得られる不均質混合物を、H2バルーン下で攪拌した。18時間後、H2を排気し、該触媒を濾去し、該濾液を減圧下に濃縮して、粗製アミン中間体(0.33 g, 99% 収率)を得た。これを任意の精製をせずに次の反応に供した。分析目的のために、純粋なアミン中間体を、フラッシュクロマトグラフィー(100% EtOAc)の後に単離した。無色油：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.70-7.67 (m, 4H)、7.45-7.39 (m, 6H)、3.67 (s, 3H)、3.62 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H)、3.43 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H)、2.89-2.82 (m, 1H)、2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、1.64-1.59 (m, 2H)、1.43-1.36 (m, 4H)、1.35-1.26 (m, 4H)、1.09 (s, 9H)、13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、135.2 (4C)、132.3 (2C)、129.3 (2C)、127.3 (4C)、68.7、52.6、51.0、33.6、33.2、28.9、26.5 (3C)、25.4、24.5、18.9. MS (ESI) m/z： 428.3 (M+1).
この粗製アミン(0.33 g, 0.77 mmol)の溶液に、無水CH2Cl2、Boc2O(0.20 g, 0.92 mmol)を一度に添加し、24h攪拌下で反応させた。該溶媒を、真空で除去し、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(9：1 ヘキサン/EtOAc)により精製し、これを無色油として純粋なN-Boc保護アミン(S)-36(0.37 g, 90% 収率)を得た：[α]20 D -8.5 (c 1.1, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.67-7.65 (m, 4H)、7.45-7.40 (m, 6H), 4.65 (bs, 1H)、3.73-3.58 (m, 3H)、3.69 (s, 3H)、2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、1.65-1.58 (m, 2H)、1.49-1.44 (m, 3H)、1.47 (s, 9H)、1.34-1.24 (m, 3H)、1.10 (s, 9H)、13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、155.2、135.2 (4C)、133.0 (2C)、129.4、129.3、127.3 (4C)、65.3 (2C)、51.0、33.6、31.4、28.7、28.1 (4C)、26.6 (3C)、25.3、24.5、18.6. (. MS (ESI) m/z： 528.4 (M+1).
Figure 2010520915
7-(S)-アリル-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシ)オクタン酸メチルエステル[(S)-37]。保護アミン(S)-36(0.36 g, 0.68 mmol)を、アルゴン下に無水DMF(5.0 mL)に溶解し、該溶液を氷浴上で冷却した。NaH (82 mg, 鉱物油中に60重量%分散、2.05 mmol)を、注意深く分与方法で攪拌しながら添加し、直後ヨウ化アリル(0.37 mL, 4.09 mmol)を添加した。同温度で1時間反応を攪拌し、その後NH4Cl(aq, sat.)を注意して添加した。10分間室温で攪拌の後、該混合物をEtOAcで抽出し、該有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4)、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(9：1 ヘキサン/EtOAc)により、無色油としてN-Boc-アリルアミン(S)-37 (0.35 g, 89% 収率)を得た：[α]20 D-6.4 (c 1.0, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、アトロプ異性体混合物、δ 7.68-7.67 (m, 4H)、7.47-7.38 (m, 6H)、5.99-5.80 (m, 1H)、5.19-5.00 (m, 2H)、4.20-4.10 (m, 1/2H)、3.99-3.55 (m, 4 1/2H)、3.68 (s, 3H)、2.30 (bt, 2H)、1.65-1.60 (m, 2H)、1.48-1.40 (m, 12H)、1.32-1.23 (m, 3H)、1.08 (s, 9H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、アトロプ異性体混合物、δ 173.7、155.4、136.2 ＋ 135.6 (1C)、135.2 (4C)、133.2 (2C)、129.3 (2C)、127.3 (4C)、115.4 + 114.8 (1C)、78.8、64.7 + 64.4 (1C)、57.8 + 56.9 (1C)、51.0、33.6、28.6、28.1 (4C)、26.7、26.4 (3C)、25.6、24.4、18.9。MS (ESI) m/z： 568.4 (M+1)。
Figure 2010520915
7-(S)-アリル-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-ヒドロキシオクタン酸メチルエステル[(S)-38]。THF(6.0 mL)中で完全に保護されたアミノアルコール(S)37(0.34 g, 0.60 mmol)の溶液を、アルゴン下に0℃でTBAF/AcOH(1：1, ca 1M THF中, 0.90 mL, 0.90 mmol)溶液により処理した。室温に昇温後、反応混合物を室温で攪拌し、開始材料の変換が完了するまでTLCにより追跡した。24時間の後、反応を、完了したことを確認し、NH4Cl(aq, sat.)で停止させて、CH2Cl2で抽出した。該有機相を、乾燥させ(MgSO4）、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(1：1 ヘキサン/EtOAc)により精製し、これをアルコール(S)-38を無色油(97% 収率)(0.20 g)として得た：[α]20 D-1.5(c 0.4, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 5.90-5.78 (m, 1H)、5.19-5.10 (m, 2H)、3.80-3.59 (m, 5H)、3.69 (s, 3H)、2.82 (bs, 1H)、2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.64-1.58 (m, 2H)、1.5-1.52 (m, 2H)、1.46 (s, 9H)、1.39-1.26 (m, 4H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 173.7、135.2 (2C)、115.9、79.7、58.6、51.0、33.6 (2C)、28.6 (2C)、28.0 (3C)、25.6、24.4 (2C)。MS (ESI) m/z： 330.3(M+1)。
Figure 2010520915
2-(S)-(アリル-tert-ブトキシカルボニルアミノ)オクタンジオン酸8-メチルエステル[(S)-39]。-78℃でアルゴン雰囲気下、塩化オキサリルの溶液に(0.87 mL, 2.0 M CH2Cl2溶液, 1.74 mmol)、CH2Cl2(11.5 mL)中のDMSO(0.17 mL, 2.32 mmol)を添加した。10分後、アルコール(S)-38 (0.19 g, 0.58 mmol)のCH2Cl2(3.3 mL)溶液を、同じ温度で添加した。1時間の後、Et3N (0.80 mL, 5.77 mmol)を添加し、攪拌を-78℃で30分間継続させ、次いで反応を、1時間かけて室温に昇温させた。NH4Cl(aq, sat.)を添加し、該混合物をCH2Cl2で抽出した。該有機相を、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(8：2 ヘキサン/EtOAc)により精製し、純粋なアルデヒド中間体(0.18 g)を93%の収率にて無色油として得た：[α]20 D-56.2 (c 0.7, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 9.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H)、5.80-5.75 (m, 1H)、5.25-5.15 (m, 2H)、4.35-4.25 (bdd, 1/2 H)、4.05-3.90 (m, 1H)、3.68 (s, 3H)、3.62 (dd, J = 15.5, 6.9 Hz, 1H)、3.58-3.51 (bdd, 1/2 H)、2.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、2.05-1.94 (m, 1H)、1.72-1.62 (m, 3H)、1.48-1.33 (m, 13H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 199.8 + 199.4 (1C)、173.7、155.0 + 154.9 (1C)、134.0 + 133.6 (1C)、118.1 + 117.0 (1C)、81.1 + 80.1 (1C)、65.3、51.2、50.7、49.7、33.5 (2C)、27.8 (3C)、24.3 (2C)。MS (ESI) m/z： 328.2 (M+1)。
このアルデヒド中間体のアセトン(5.5 mL)溶液を、0℃でJones 試薬[0.73 mL,酸化クロミウム(VI)(27.0 g)、H2SO4(23.0 mL)および水(75.0 mL)から調製した]により処理した。0℃で15分間後、反応をiPrOH (27.0 mL)で停止し、EtOAcおよび水を分割した。有機層を、10% NaHSO4、10% Na2S2O3、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、そして真空で濃縮して、カルボン酸21を非晶質白色固体(0.20 g, 99% 収率)として得、これをさらなる精製なしに次の反応に使用した：[α]20 D-23.0 (c 0.9, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 9.00 (b, 1H)、6.00-5.80 (m, 1H)、5.30-5.11 (m, 2H)、4.39-4.36 (m, 1/2H)、4.15-4.11 (m, 1/2 H), 4.00-3.91 (m, 1H)、3.78-3.61 (m, 1H)、3.68 (s, 3H)、2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.03-1.95 (m, 1H)、1.83-1.76 (m, 1H)、1.65-1.60 (m, 2H)、1.47-1.32 (m, 13H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 177.0 + 176.1 (1C)、173.8、155.9 + 149.5 (1C)、134.3、117.2 + 116.4 (1C)、80.6、68.2、59.2 + 58.7 (1C)、51.2、50.1 + 49.3 (1C)、33.6 (2C)、27.9 (3C)、24.3 (2C)。MS (ESI) m/z： 344.3 (M+1)。
Figure 2010520915
7-(S)-アリル-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-7-(2-ペント-4-エニルオキシフェニルカルバモイル)ヘプタン酸メチルエステル[(S)-40a]。アミド(S)-40aを、無水THF(10.0 mL)中で、酸(S)-39(0.1 g, 0.29 mmol)、DEBPT(0.17 g, 0.58 mmol)、DIPEA(0.1 mL, 0.58 mmol)、およびアニリン22b(51 mg, 0.29 mmol)から開始する一般的方法(方法 1B2)に従って得た。従来の処理およびフラッシュクロマトグラフィー(9：1 ヘキサン/EtOAc)の後に、純粋な(S)-40a (95 mg, 65% 収率)を、淡黄色油として単離した：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 8.66 (bs, 1H)、8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.03 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H)、6.96 (bt, J = 2.7 Hz, 1H)、6.88 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)、6.05-6.72 (m, 1H)、6.87 (ddt, J = 17.0, 10.3, 6.7 Hz, 1H)、5.81-5.03 (m, 2H)、5.10 (dd, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H)、5.04 (d, J = 10.2 Hz, 1H)、4.78-4.60 (m, 1/2 H)、4.32-4.08 (m, 1/2 H)、4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、3.91-3.68 (m, 2H)、3.68 (s, 3H)、2.35-2.25 (m, 2H)、2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.20-2.05 (m, 1H)、2.01-2.95 (m, 2H)、1.81-1.62 (m, 4H)、1.56-1.30 (m, 12H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 173.8、169.0、155.0、146.9、137.1、135.2、129.4、127.4、123.2、120.5、119.2、116.3 + 115.2 (1C)、110.5、67.4、51.1、36.2、33.6 (2C)、29.6 (2C)、28.6、27.9 (3C)、26.5、24.2 (2C)。MS (ESI) m/z： 503.3 (M+1)。
7-(S)-アリル-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-7-(2-ヘキサ-5-エニルオキシフェニルカルバモイル)ヘプタン酸メチルエステル[(S)-40b]。アミド(S)-40bを、無水THF(10.0 mL)中で、酸(S)-39(0.1 g, 0.29 mmol)、DEBPT(0.17 g, 0.58 mmol)、DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol)、およびアニリン22c (56 mg, 0.29 mmol)から開始する一般的方法(方法 1B2)に従って得た。従来のワークアップおよびフラッシュクロマトグラフィー(9：1 ヘキサン/EtOAc)の後に、純粋な(S)-40a (88 mg, 59% 収率)を、淡黄色油として単離した：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 8.65 (bs, 1H)、8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、7.03 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H)、6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、6.87 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H)、6.05-5.76 (m, 1H)、5.85 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H)、5.32-4.90 (m, 2H)、5.05 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H)、5.00 (d, J = 10.2 Hz, 1H)、4.73-4.61 (m, 1/2 H)、4.33-4.05 (m, 1/2 H)、4.03 (t, J = 6.7 Hz, 2H)、3.91-3.69 (m, 2H)、3.69 (s, 3H)、2.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.16 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H)、2.16-2.00 (m, 1H)、1.95-1.80 (m, 2H)、1.78-1.56 (m, 5H)、1.48-1.30 (m, 13H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 173.8、169.1、155.0、146.9、137.9、123.2 (3C)、120.5、119.2、114.6 (2C)、110.5、68.0、51.1、36.2、33.6 (2C)、33.0 (2C)、28.6、28.2、26.9 (3C)、24.8、24.4、24.3 (2C)。MS (ESI) m/z： 517.4 (M+1)。
Figure 2010520915
7-(S)-(5-メトキシカルボニル-ペンチル)-6-オキソ-6,7,9,10,11,12,13,14-オクタヒドロ-5H-15-オキサ-5,8-ジアザベンゾシクロトリデセン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル[(S)-41a]。飽和大員環(S)-41aを、対応するジエン前駆体(S)-40a(50 mg, 0.1 mmol) から開始して、一般的方法5Aの後に中間体の大環状分子オレフィンの水素化等を含む2工程の順で製造した。第一工程の後、中間体の大環状分子オレフィン(40 mg, 84% 収率)を、無色油(フラッシュクロマトグラフィー： 7：3 ヘキサン/EtOAc)として異性体混合物を得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、アトロプ異性体の混合物、E/Z 異性体の混合物、δ 8.46 (bs, 1H)、8.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H)、7.02 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H)、6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、6.03-5.72 (m, 2H)、4.50-4.25 (m, 1/2 H)、4.21-4.01 (m, 2H)、3.91-3.78 (m, 1/2 H)、3.69 (m, 3H)、3.50-3.29 (m, 1H)、2.41-2.35 (m, 2H)、2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.19-2.09 (m, 1H)、2.02-1.96 (m, 2H)、1.72-1.62 (m, 3H)、1.49-1.32 (m, 12H)。MS (ESI) m/z： 475.4 (M+1)。
この大環状分子オレフィン中間体を、触媒の3%パラジウム炭素(0.1 mg/mmol)の存在下に4時間、一般的方法(方法 6A)に従って水素化した。フラッシュクロマトグラフィーの後(7：3 ヘキサン/EtOAc)、純粋な(S)-41a (40 mg, 99% 収率)を無色油として得た：[α]20 D-69.3 (c 0.6, CHCl3)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 8.53 (bs, 1H)、8.34 (bs, 1H)、7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、4.20-3.85 (m, 3H)、7.72-3.65 (m, 1H)、3.69 (s, 3H)、3.15-2.87 (m, 1H)、2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.30-2.19 (m, 1H)、2.05-1.74 (m, 6H)、1.72-1.50 (m, 5H)、1.49-1.27 (m, 13H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 173.8、169.2、154.9、145.9、127.1、121.9、120.7 (2C)、119.1、109.9 (2C)、80.6、70.0、53.3、51.1、33.6 (2C)、28.8、28.7、27.8 (3C)、27.2、26.3、25.4、24.5。MS (ESI) m/z： 477.4 (M+1)。
7-(S)-(5-メトキシカルボニルペントイル)-6-オキソ-6,7,10,11,12,13,14,15-オクタヒドロ-5H,9H-16-オキサ-5,8-ジアザベンゾシクロテトラデセン-8-カルボン酸 tert-ブチル エステル[(S)-41b]。飽和大員環(S)-41bを、一般的方法5Aの後に中間体大環状分子オレフィン水素化等を含む2工程の順で、対応するジエン前駆体(S)-40b (45 mg, 0.09 mmol)から開始して、製造した。第一工程の後、中間体の大環状分子オレフィン(35 mg, 82% 収率)を、異性体混合物として無色油として得た(フラッシュクロマトグラフィー： 75：25 ヘキサン/EtOAc)：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、アトロプ異性体の混合物、E/Z異性体の混合物、δ 8.63 (bs, 1H)、8.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、7.03 (bt, J = 7.6 Hz, 1H)、6.99 (t, J = 6.6 Hz, 1H)、6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、6.00-5.75 (m, 2H)、4.58-4.21 (m, 1H)、4.05-3.95 (m, 2H)、3.92-3.82 (m, 1/2 H)、3.80-3.71 (m, 1/2 H)、3.69 (s, 3H)、3.57-3.39 (m, 1H)、2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.32-2.15 (m, 2H)、2.00-1.83 (m, 2H)、1.82-1.62 (m, 4H)、1.53-1.24 (m, 15H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、アトロプ異性体の混合物、E/Z 異性体の混合物、δ 173.8、169.3、153.9、147.2、136.1、127.4、125.9、125.0、123.0 (2C)、120.5、118.4、110.1、80.6、69.1、51.2、33.6 (2C)、28.9、28.7、27.7 (3C)、26.1、26.0、24.5 (2C)。MS (ESI) m/ｚ：489.4 (M+1)。この大環状分子オレフィン中間体を、触媒の3%パラジウム炭素(0.1 mg/mmol)の存在下に4時間、一般的方法(方法 6A)に従って水素化した。フラッシュクロマトグラフィー(75：25 ヘキサン/EtOAc)の後、純粋な(S)-41a(35 mg, 99% 収率)を無色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 8.60 (bs, 1H)、8.73 (s, 1H)、7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、6.96 (t, J = 7.7 Hz, 1H)、5.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、4.23-4.10 (m, 1H)、4.09-3.89 (m, 2H)、3.82-3.51 (m, 1H)、3.69 (s, 3H)、3.20-2.85 (m, 1H)、2.51-2.34 (m, 1H)、2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.15-1.78 (m, 4H)、1.76-1.59 (m, 5H)、1.56-1.19 (m, 17H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 173.8、169.5、155.2、146.7、127.1、123.0、120.4 (2C)、118.6、109.4 (2C)、80.6、69.8、62.7、51.2、33.7 (2C)、29.0、28.9、27.7 (3C)、27.6、26.5、24.7、24.5 (2C)。MS (ESI) m/z： 491.4 (M+1)。
Figure 2010520915
6-(6-オキソ-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-デカヒドロ-15-オキサ-5,8-ジアザベンゾシクロトリデセン-7-(S)イル)ヘキサン酸ヒドロキシアミド塩酸塩[(S)-42a]。ヒドロキサム酸(S)-42aを、対応するN-Boc 保護メチルエステル前駆体(S)-41a(40 mg, 0.08 mmol) から開始して、一般的方法7Aの後にN-Boc保護の酸解裂などを含む2工程の順で製造した。第一工程の後に、ヒドロキサム酸中間体(40 mg, 99% 収率)を、無色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 9.50-8.50 (b, 2H)、8.54 (s, 1H)、8.31 (s, 1H)、7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.84 (dt, J = 7.5 Hz, 1H)、4.20-4.05 (m, 2H), 4.05-3.80 (m, 1H)、3.80-3.55 (m, 1H)、3.22-2.87 (m, 1H)、2.28-2.12 (m, 3H)、1.95-1.51 (m, 10H)、1.49-1.27 (m, 13H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 170.8、169.3、155.3 + 155.1 (1C)、147.0、127.3、123.0 (2C)、118.1、110.0 (2C)、80.7、70.0、63.2、32.2、28.6、28.4、28.1、27.8 (3C)、27.1、25.9、25.4、24.6、21.4。MS (ESI) m/z： 478.4 (M+1)。
この中間体を、一般的方法(方法 8A)に従い、N脱保護した。純粋な(S)-42a (95% 収率)を、結晶質白色固体として得た：HPLC tR = 16.49分。[α]20 D+30.4 (c 0.3, MeOH)、1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、4.11-4.01 (m, 2H)、4.00-3.86 (m, 1H)、3.33-3.18 (m, 1H)、3.09-2.98 (m, 1H)、2.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H)、2.19-1.93 (m, 2H)、1.90-1.82 (m, 3H)、1.80-1.62 (m, 4H)、1.62-1.40 (m, 7H)。13C-NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 169.1、166.7、153.7、128.4、127.6、124.6、120.2、112.5、79.8、68.7、58.9、32.2、29.9、28.2、25.9、24.9、24.5、24.1、23.5、21.7。MS (ESI) m/z： 378.3 (M+1)。
6-(6-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-デカヒドロ-5H-16-オキサ-5,8-ジアザベンゾシクロテトラデセン-7-(S)-イル)ヘキサン酸ヒドロキシアミド[(S)-42b]。ヒドロキサム酸(S)-42bを、一般的方法7Aの後にN-Boc保護の酸解裂などを含めた2工程の順で、対応するN-Boc保護されたメチルエステル前駆体(S)-41b (30 mg, 0.06 mmol)から開始して製造した。第一工程の後に、ヒドロキサム酸中間体(30 mg, 99% 収率)を無色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 9.20-8.30 (b, 2H)、8.58 (bs, 1H)、8.38 (s, 1H)、7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、4.25-4.03 (m, 1H)、4.02-3.87 (m, 2H)、3.73-3.50 (m, 1H)、3.21-2.84 (m, 1H)、2.43-2.17 (m, 3H)、2.11-1.79 (m, 4H)、1.77-1.60 (m, 5H)、1.60-1.28 (m, 17H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、アトロプ異性体の混合物、δ 172.8、169.7、155.3、146.8、126.9、123.2、120.4 (2C)、118.7、109.5 (2C)、80.7、69.8、62.6、29.0 (2C)、27.7 (3C)、27.5 (2C)、27.4、26.2、24.8、24.5、24.2。MS (ESI) m/z： 492.2 (M+1)。
この中間体を、一般的方法(方法8A)によりN脱保護した。純粋な(S)-42a (96% 収率)を、結晶質白色固体として得た：1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、4.25-4.18 (m, 1H)、4.12-4.01 (m, 2H)、3.26-3.13 (m, 1H)、3.07-2.95 (m, 1H)、2.19-2.13 (m, 2H)、2.04-1.81 (m, 4H)、1.80-1.64 (m, 5H)、1.66-1.44 (m, 9H)。13C-NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 169.0、166.5、152.9,127.9、126.5、123.9,119.9、112.5、67.5、66.4、59.4、45.3、30.2、27.8、26.7、26.2、25.5、24.5、24.1 22.7、22.0。MS (ESI) m/z： 392.1 (M+1)。
実施例10
大環状分子の、脂肪族エーテルを含有するヘテロ芳香族を基にしたヒドロキサム酸の製造
Figure 2010520915
 4-ペント-4-エニルオキシピリジン-3-イルアミン(43)。アミノピリジン43を、3-ニトロ-4-ヒドロキシピリジンおよび5-ペンテン-1-オールから開始して、一般的方法2C2(フラッシュクロマトグラフィー、1：1 ヘキサン/EtOAc、60% 収率)の後に方法3A2に従って得られるO-アルキル化ニトロピリジン中間体(99% 収率)の還元などの2工程の順にて製造した。
3-ニトロ-4-ペント-4-エニルオキシピリミジン中間体：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.99 (s, 1H)、8.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H)、7.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H)、5.82 (ddt, J = 17.0, 10.3, 6.6 Hz, 1H)、5.08 (dd, J = 17.1, 3.2 Hz, 1H)、5.03(dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H)、4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.28 (bdd, J = 14.5, 7.0, 2H)、2.02-1.95 (m, 2H)。MS (ESI) m/z： 209.1 (M+1)。
43、黄色油：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.00 (s, 1H)、7.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、6.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、5.86 (ddt, J = 17.0, 10.3, 6.6 Hz, 1H)、5.08 (dd, J = 17.1, 1.6 Hz, 1H)、5.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H)、4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H)、3.74 (bs, 2H)、2.26 (bdd, J = 13.9, 7.0 Hz, 2H)、1.99-1.91 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 151.9、141.0、137.0、136.0、132.5、115.2、105.8、66.9、29.7、27.7。MS (ESI) m/z： 179.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-7-アリルオキシ-7-(4-ペント-4-エニルオキシピリジン-3-イルカルバモイル)ヘプタン酸メチルエステル(44)。アミド44を、無水THF(10.0 mL)中で、酸21 (0.1 g, 0.41 mmol)、DEBPT (0.25 g, 0.82 mmol)、DIPEA (0.14 mL, 0.82 mmol)およびアミノピリジン43 (73 mg, 0.29 mmol) から開始する一般的方法(方法 1B2)により得た。従来の処理およびフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント7：3から100% EtOAcまで、ヘキサン中で)の後に、純粋な44(75 mg, 45% 収率)を、淡黄色油として単離した：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.54 (s, 1H)、8.88 (s, 1H)、8.30 (s, 1H)、6.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、5.95 (ddt, J = 17.0, 10.6, 5.5 Hz, 1H)、5.85 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H)、5.36 (d, J = 17.2 Hz, 2H)、5.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H)、5.11-5.04 (m, 2H)、4.15-4.09 (m, 4H)、3.94 (dd, J = 6.5, 4.5 Hz, 1H)、3.67 (s, 3H)、2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.28-2.20 (m, 2H)、2.00-1.94 (m, 2H)、1.90-1.79 (m, 2H)、1.69-1.61 (m, 2H)、1.49-1.44 (m, 2H)、1.40-1.36 (m, 2H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8、170.4、153.1、145.8、140.7、136.6、133.1、117.6、115.5、105.8、79.8、71.3、67.5、51.1、33.6、32.2、29.5、29.3、28.5、27.5、24.4、24.1。MS (ESI) m/z： 405.3 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-6-(14-オキソ-6,7,8,9,10,11,14,15-オクタヒドロ-13H-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザベンゾシクロトリデセン-13-イル)ヘキサン酸メチルエステル(45)。飽和大員環45を、一般的方法5Aの後に中間体の大環状分子オレフィン水素化などの2工程の順で対応するジエン前駆体44(50 mg, 0.12 mmol)から開始して製造した。第一工程の後、中間体の大環状分子オレフィン(21 mg, 45% 収率)を、E/Z 異性体の混合物 (フラッシュクロマトグラフィー： EtOAc中、グラジエントMeOH 0から10%)として得た。淡黄色油：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、E/Z 異性体の混合物、主な異性体：δ 9.57 (s, 1H)、9.08 (s, 1H)、9.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H)、6.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H)、6.07-6.01 (m, 1H)、5.76-5.64 (m, 1H)、4.46-4.40 (m, 2H), 4.03 (bt, J = 9.5 Hz, 1H)、3.91 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H)、3.71-3.65 (m, 1H)、3.69 (s, 3H)、2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.36-2.13 (m, 2H)、2.07-2.00 (m, 1H)、2.00-1.87 (m, 1H)、1.78-1.65 (m, 4H)、1.59-1.47 (m, 2H)、1.41-1.37 (m, 2H)、13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、E/Z 異性体混合物、主な異性体：δ 173.7、171.3、152.7、145.8、140.4、135.7、129.9、111.1、105.5、82.2、71.5、69.3、51.1、33.6、33.1、30.9、28.5、28.3、21.9、24.4. MS (ESI) m/z： 377.2 (M+1)。
この大環状分子オレフィン中間体を、触媒の3%パラジウム炭素(0.1 mg/mmol)の存在下に一般的方法(方法 6A)に従って4時間水素化した。フラッシュクロマトグラフィーの後(グラジエント、CH2Cl2中のMeOH、0から10%)、飽和大員環45 (21 mg, 99% 収率)を、淡黄色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.45 (s, 1H)、9.04 (s, 1H)、8.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、6.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、4.44 (q, J = 4.6 Hz, 1H)、3.99 (dt, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H)、3.77 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H)、3.69-3.57 (m, 2H)、3.68 (s, 3H)、2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.94-1.74 (m, 6H)、1.73-1.50 (m, 8H)、1.43-1.37 (m, 2H). MS (ESI) m/z： 379.2 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-6-(14-オキソ-6,7,8,9,10,11,14,15-オクタヒドロ-13H-5,12-ジオキサ-2,15-ジアザベンゾシクロトリデセン-13-イル)ヘキサン酸ヒドロキシアミド(46)。ヒドロキサム酸45 を、対応するメチルエステル45から開始する一般的方法7Aに従って90%の収率にて製造した。従来の処理の後、該水相を、真空下で濃縮し、該残渣をMeOHに取り出し、該固体を濾去した。溶媒の蒸発後、純粋な45を非晶質固体として得た：HPLC tR = 16.54 分。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 9.38 (s, 1H)、8.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H)、7.67 (d, J = 6.5 Hz, 1H)、4.76 (q, J = 5.0 Hz, 1H)、4.36 (dt, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H)、3.92 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H)、3.71-3.65 (m, 2H)、2.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、2.01-1.85 (m, 6H)、1.74-1.58 (m, 6H)、1.56-1.49 (m, 2H)、1.45-1.36 (m, 2H)、13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、δ 172.4、171.0、160.9、138.7、130.3、126.9、109.3、80.6、72.0、69.7、32.4、31.9、28.0、27.9、25.4、25.3、24.8、24.3、23.0。MS (ESI) m/z： 380.2 (M+1)。
実施例11
環外の芳香族環を含有する大環状分子ヒドロキサム酸の製造
Figure 2010520915
(±)-2-[1-(4-メトキシフェニル)ブト-3-エニルオキシ]フェニルアミン(48)。アルコキシアニリン48を、一般的方法2C2の後にニトロフェノキシ中間体をアニリン48(方法 3A1) (48% 全収率)に還元することなどを含めた、1-(4-メトキシフェニル)ブタ-3-エン-1-オール(47)から開始する2-工程方法で製造した。
アルコキシニトロベンゼン中間体(69% 収率)、黄色油：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (dd, J = 8.1 Hz, 1H)、7.35-7.30 (m, 3H), 6.96-6.88 (m, 4H), 5.86 (ddt, J = 17.1, 10.2、7.1 Hz, 1H)、5.23 (dd, J = 7.1, 5.8 Hz, 1H)、5.12 (m, 2H)、3.08 (s, 3H)、2.86-2.79 (m, 1H)、2.67-2.60 (m, 1H)、13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 159.0、140.0、133.1、133.0、131.4、128.4 (2C)、122.0、125.0、119.8、117.9、115.9、113.7 (2C)、88.9、54.9、42.4。
アルコキシアニリン48(69% 収率)、オレンジ油：1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、6.78-6.74 (m, 2H)、6.66-6.56 (m, 2H), 5.91 (ddt, J = 17.1, 10.2、7.0 Hz, 1H)、5.22-5.12 (m, 3H), 4.30-3.58 (b, 2H)、3.84 (s, 3H)、2.88-2.78 (m, 1H)、2.70-2.61 (m, 1H)、13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.9、146.5、137.6、135.3、134.4、128.0 (2C)、122.2、119.2、118.5、116.1、114.9、114.8 (2C)、80.8、56.1、43.9。MS (ESI) m/z： 270.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-7-アリルオキシ-7-{2-[1-(4-メトキシフェニル)ブタ-3-エニルオキシ]-フェニルカルバモイル}-ヘプタン酸メチルエステル(49)。アニリド49を、無水 CH2Cl2 (2.0 mL)中のカルボン酸21 (0.15 g, 0.61 mmol)、アニリン48 (0.25 g, 0.92 mmol)、EDC (0.41 g, 2.14 mmol)、HOBt (0.29 g, 2.14 mmol)およびDIPEA (0.37 mL, 2.14 mmol) から開始する一般的方法(方法 1B)に従って得た。フラッシュクロマトグラフィー精製(グラジエント95：05〜75：25 ヘキサン/EtOAc)の後に、アニリド49 (0.19 g, 69% 収率) を、ジアステレオマーのラセミ体混合物として単離した。淡黄色油：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、ジアステレオマー混合物(1：1)、δ 9.23, 9.18 (2s, 1 + 1H)、8.43-8.38 (m, 2 + 2H)、7.27-7.74 (m, 3 + 3H) 、6.91-6.87 (m, 2 + 2H)、6.77-6.73、6.72-6.69 (2m, 1 + 1H)、6.06-6.96 (m, 1 + 1H)、5.90-5.78 (m, 1 + 1H)、5.41 (dd, J = 17.2、7.5 Hz, 1 + 1H)、5.27 (d, J = 10.4 Hz, 1 + 1H)、5.22-5.09 (m, 3 + 3H)、4.26-4.19 (m, 1 + 1H)、4.15-4.09 (m, 1 + 1H)、3.94 (dd, J = 11.2, 5.0 Hz, 1 + 1H)、3.81-3.80 (2s, 3 + 3H)、3.68 (s, 3 + 3H)、2.83-2.75 (m, 1 + 1H)、2.68-2.60 (m, 1 + 1H)、2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2 + 2H)、1.92-1.80 (m, 2 + 2H)、1.69-1.64 (m, 2 + 2H)、1.56-1.48 (m, 2 + 2H)、1.43-1.39 (m, 2 + 2H)、13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、ジアステレオマーの混合物(1：1)、δ 173.8 (2C)、170.5、170.4、158.8 (2C)、146.2 (2C)、133.5、133.4、133.3、132.4、132.0、127.3、127.2、126.9 (2C)、126.7 (2C)、123.4、123.3、120.8、120.7、119.3、119.1、117.8、117.7、117.6、117.5、113.7 (2C)、113.5 (2C)、113.4、112.9、112.5、80.2、80.0、79.8、79.7、71.4 (2C)、54.9 (2C)、51.1 (2C)、42.6、42.2、33.6 (2C)、32.6、32.5、28.6 (2C)、24.5 (2C)、24.3 (2C)。MS (ESI) m/z： 496.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-6-[13-(4-メトキシフェニル)-6-オキソ-6,7,10,11,12,13-ヘキサヒドロ-5H,9H-8,14-ジオキサ-5-アザベンゾシクロドデセン-7-イル]-ヘキサン酸メチルエステル(50)。飽和大員環50を、ピリジンの存在下において、一般的方法5Aの後に中間体の大環状分子オレフィンの水素化等を含む2工程の順において、対応するジエン前駆体49(100 mg, 0.22 mmol) から開始して製造した。第一工程の後に、中間体の大環状分子オレフィン(46 mg, 45% 収率)を、淡黄色油(E/Z 異性体の混合物)(フラッシュクロマトグラフィー、グラジエント10%〜30%、ヘキサン中のEtOAc)として得た。MS(ESI) m/z： 468.3 (M+1)。
この大環状分子オレフィン中間体を、触媒の5%パラジウム炭素(0.1 mg/mmol)および無水ピリジン(40 μL)の存在下で4時間、一般的方法(方法 6A)に従って水素化した。フラッシュクロマトグラフィーの後(グラジエント0〜10%、CH2Cl2中のMeOH)、45(46 mg, 99% 収率)を淡黄色油として得た：1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)、ジアステレオマー混合物、δ 9.33, 9.22 (2s, 1 + 1H)、8.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H)、8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H)、7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、6.99 (t, J = 8.3 Hz, 1H)、7.04-6.82 (m 4 + 4H)、6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、5.09 (d, J = 4.1 Hz, 1 + 1H)、4.04 (dd, J = 9.5, 3.7 Hz, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.84 (s, 3H)、3.84-3.82 (m, 1H)、3.78 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H)、3.69 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、3.69-3.66 (m, 1H)；3.64-3.58 (m, 1 + 1H)、2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.25-2.10 (m, 1H)、2.08-2.01 (m, 1H)、1.98-1.86 (m, 4 + 4H)、1.83-1.75 (m, 1 + 1H)、1.73-1.64 (m, 3 + 3H)、1.57-1.36 (m, 5 + 5H)、13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、ジアステレオマー混合物、δ 173.8 (2C)、171.5、170.7、158.8、158.6、148.2、147.3、132.7、132.5、130.3、130.0、127.4 (2C)、126.6 (2C)、123.9、123.8、123.6、123.0、120.4、120.2、120.1、119.5、113.4 (2C)、113.3 (2C)、85.2 (2C)、81.7、80.3、68.3、65.5、54.9 (2C)、51.1 (2C)、34.1、33.6 (2C)、33.4、32.5、30.2、28.5、28.5、28.4、27.1、25.1、25.0、24.5、24.4、19.2、16.6。MS (ESI) m/z： 470.1 (M+1)。
Figure 2010520915
(±)-6-[13-(4-メトキシフェニル)-6-オキソ-6,7,10,11,12,13-ヘキサヒドロ-5H,9H-8,14-ジオキサ-5-アザベンゾシクロドデセン-7-イル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(51)。
ヒドロキサム酸51を、対応するメチルエステル50から開始する一般的方法7Aに従って、93%の収率にて製造した。無色油：HPLC tR = 6.34 分(マイナー)、6.55(メジャー)、1H-NMR(δ6-DMSO, 400 MHz)、ジアステレオマーの混合物、δ 10.37 (bs, 1 + 1H)、9.28 (d, J = 5.5 Hz, 1 + 1H)、8.69 (bs, 1 + 1H)、8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H)、7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1 + 1H)、7.35-7.29 (m, 2 + 2H)、7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.98-6.87 (m, 3 + 4H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H)、6.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H)、5.07 (bs, 1 + 1H)、4.17-4.15 (m, 1H)、4.02-3.99 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H)、3.77 (s, 3H)、3.76 (s, 3H)、3.76-7.71 (m, 1H)、3.68-3.53 (m, 2 + 1H)、1.98-1.93 (m, 2+ 2H)、1.83-1.59 (m, 4 + 4H)、1.54-1.47 (m, 3 + 3H)、1.43-1.36 (m, 2 + 2H)、1.34-1.27 (m, 5 + 5H)。13C-NMR (CDCl3, 100 MHz)、ジアステレオマーの混合物、δ 171.4、171.2、169.1 (2C)、158.7、158.6、149.9、148.3、133.7、133.1、130.5、129.6、127.4 (2C)、127.3 (2C)、125.2、124.3、123.7、123.1、122.3、121.1、119.8、118.9、113.8 (2C)、113.7 (2C)、84.6、84.3、81.2、80.1、68.8、66.5、55.1 (2C)、35.1、33.2、33.1、32.3 (2C)、30.6、28.5、28.4、27.2 (2C)、25.1 (2C)、24.8 (2C)、20.0、17.3. HRMS (ES+) C26H34N2O6 理論値 [MH]+ 471.24896、実測値451.24826.
一般例12
アニリド環上の余剰アミノ基を含有する大環状分子ヒドロキサム酸の製造
Figure 2010520915
大員環56、57およびそのアナログを、チャート1に記載された一般的な多段階の順に従って、ベンジルオキシアニリン55から開始して製造できる。ベンジルオキシアニリン55を、N-保護(例えば、Boc2O、CH2Cl2、Et3N)、O-保護(例えば、TBSCl、イミダゾール、CH2Cl2)、還元(例えば、BH3・THF)、改変Mitsunobu 条件下(DPPA, PPh3, DIAD; Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127; Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1)またはMerck 条件下(DPPA, DBU, THF; Thompson, A. S.; Humphrey, G. R.; DeMarco, A. M.; Mathre, D. J. Grabowski, E. J. J. J. Org. Chem. 1993, 58, 5886-5888)でのアジド形成、O-脱保護(例えば、TBAF、THF)、O-アルキル化(方法 2C2)およびその後操作(PDC、次いでWittig、実施例9において27から29の変換を参照されたい、スキーム7)、N-Boc 脱保護(方法 8A)等を含めた、6つの工程の順で(スキーム11)、市販購入し得る3-アミノ-4-ヒドロキシ-安息香酸(52)から製造できる。アジド還元(H2、Pd-C または PPh3、THF、H2O、Golobolov, Y. G.; Kasukhin, L. F. Tetrahedron 1992, 48, 1353-1406)、N-保護(例えば、Boc2O, CH2Cl2)またはN-アセチル化(Ac2O、py、DMAP)を、カップリング工程後に行い得る。
Figure 2010520915
大員環60およびそのアナログを、チャート1に記載の一般的な多段階の順に従って、ベンジルオキシアニリン59から製造できる。アニリン59を、N,O-脱保護安息香酸53 (Smith, P. A. S. Org. React. 1946, 337-349; Capson, T. L.; Poulter, C. D. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3515-3518; see also： Tichenor, M. S.; Trzupek, J. D.; Kastrinsky, D. B.; Shiga, F.; Hwang, I.; Boger, D. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15683-15696)のCurtius 転位の後にN-アセチル化(Ac2O、Py、DMAP)、O-脱保護(例えば、TBAF、THF)、O-アルキル化(方法 2C2)およびその後の操作(PDC、次いでWittig、実施例9における27から29の変換、スキーム7を参照されたい)、N-脱保護(方法 8A)等を含めた5工程の順(スキーム12)で製造できる。
Figure 2010520915
大員環64および65ならびにそのアナログを、化合物60について上記した方法に従って市販購入し得る2-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸 (61) (スキーム13) から開始して製造できる。
一般例13
ピリジン-、ピラゾロ-、およびピロールを基にした大環状分子ヒドロキサム酸の製造
Figure 2010520915
大員環66および67ならびにそのアナログを、チャート1に記載の一般的な多段階の順に従って、市販購入し得る3-アミノ-4-ヒドロキシピリジンおよび2-アミノ-3-ヒドロキシピリジン各々から開始して製造できる。明細書については、化合物46、スキーム9、実施例10もまた参照されたい。
Figure 2010520915
大員環68およびそのアナログを、チャート1に記載の一般的な多段階の順に従って、4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-5-ニトロピラゾール (Hay, M.; Anderson, R. F.; Ferry, D. M.; Wilson, W. R.; Denny, W. A. J. Med. Chem. 2003, 46, 5533; Cheng, C.-C. J. Heterocycl. Chem. 1972, 15, 1035)から開始して製造できる。
Figure 2010520915
大員環69およびそのアナログを、チャート1に記載の一般的な多段階の順に従って、3-ヒドロキシメチル-1-メチル-1H-2-ニトロピロール(Hay, M.; Anderson, R. F.; Ferry, D. M.; Wilson, W. R.; Denny, W. A. J. Med. Chem. 2003, 46, 5533; Tercel, M.; Lee, A. E.; Hogg, A.; Anderson, R. F.; Lee, H. H.; Siim, B. G.; Denny, W. A.; Wilson, W. R. J. Med. Chem. 2001 44, 3511)から開始して製造できる。
一般例14
インドールを基にした大環状分子ヒドロキサム酸の製造
Figure 2010520915
大員環74-77およびそのアナログを、チャート1に記載の一般的な多段階の順に従って、好適な(インドール-3-イルメトキシ)アニリン73(スキーム14)から開始して製造できる。アニリン73を、順に、好適に置換された2-アリルインドール(Bennasar, M.-L.; Zulaica, E.; Tummers, S. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6283-6285. 置換インドールのC2-アリル化については次を参照されたい：Hanessian, S.; Giroux, S.; Larsson, A. Org. Lett. 2006, 8, 5481-5485; 置換インドールの合成については次を参照されたい： Mahboobi, S.; Uecker, A.; Sellmer, A.; Cenac, C.; Hoecher, H.; Pongratz, H.; Eichhorn, E.; Hufsky, H.; Truempler, A.; Sicker, M.; Heidel, F.; Fisher, T.; Stocking, C.; Elz, S.; Boehmer, F.-D.; Dove, S. J. Med. Chem. 2006, 49, 3101-3115; Prieto, M.; Zurita, E.; Rosa, E.; Munoz, L.; Lloyd-Williams, P.; Giralt, E. J. Org. Chem. 2004, 69, 6812-6820)のTiCl4促進下でCl2CHOMeを用いるホルミル化、その後に得られるアルデヒドのアルコール(NaBH4)への還元、o-ニトロフェノール(方法2C2)によるO-アルキル化およびアニリン誘導体(方法3A2)への還元により製造できる。
Figure 2010520915
大員環79、80を、チャート1に記載の一般的な多段階の順に従って好適な2-(2-アリルオキシエチル)-3-メチルアミノ インドール78(スキーム15)から開始して製造できる。インドール78を、Merck条件(DPPA、DBU、THF; Thompson, A. S.; Humphrey, G. R.; DeMarco, A. M.; Mathre, D. J. Grabowski, E. J. J. J. Org. Chem. 1993, 58, 5886-5888)下でのアジドへの変換、二重結合酸化的解裂、その後の還元(OsO4、NaIO4次いでNaBH4; またはO3、次いでNaBH4 Hudlicky, M. Oxidation in Organic Chemistry, American Chemical Society, Washington, DC, 1990)、O-アリル化(NaH、ヨウ化アリル)およびStaudinger 条件下(PPh3, H2O, THF, Golobolov, Y. G.; Kasukhin, L. F. Tetrahedron 1992, 48, 1353-1406)でのアジド還元などを含めた4-工程の順において好適な2-アリル-3-ヒドロキシメチルインドール72から製造できる。
一般的な例15
スベロイル鎖上の過剰アミノ基を含有する大環状分子ヒドロキサム酸の製造
Figure 2010520915
詳細な記述
大員環88、88'および89、89'、そのエナンチオマーおよびそのアナログを、例えばベンジルオキシアニリン29 (方法1B1または1B2)とのカップリング、閉環メタセシス(方法 5A)、ヒドロキサム酸形成 (方法 7A)、アジドおよび二重結合同時還元(H2、Pd-C)などを含む、スキーム16に記載の一般的な多段階の順に従って、カルボン酸86、86'、および87、87'から開始して製造できる。
カルボン酸86、87を、Brown方法[(+)-または(-)-Ipc2Bアリル、H2O2、NaOH、(a) Srebnik, M.; Rachamandran, P. V. Aldrichimica Acta, 1987, 20, 9-24. (b) Roush, W. R. In Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M.; Fleming, I., Eds, Pergamon Press： New York, 1991, Vol. 2, pp. 1-53; Synthesis of 84： Nicolaou, K. C.; Pihko, P. M.; Bernal, F.; Frederick, M. O.; Qian, W.; Uesaka, N.; Diedrichs, N.; Hinrichs, J.; Koftis, T. V.; Loizidou, E.; Petrovic, G.; Rodriguez, M.; Sarlah, D.; Zou, N. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2244]に従うステレオ選択的C-アリル化、好適なオレフィン83aまたは83bとの交差メタセシスによるC2またはC3増炭反応およびその後の二重結合の水素化(方法4A、6A)、C3またはC4での配置変換によるアジド形成(DPPA、DIAD、PPh3、Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127; Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1)、アセトニド保護(AcOH)の除去、第一級アルコールの選択的保護(TBDPSCl、イミダゾール)、第二級アルコールのO-アリル化(アリルトリクロロアセトイミデート、TfOH)、脱シリル化(TBAF)および第一級アルコールの酸化(Swern、次いでJones酸化) (この順の具体的な例として、スキーム6、化合物20を参照されたい)などを含めた順で、エナンチオ純粋2,3-O-イソプロピリデングリセルアルデヒド 81 (市販)および3,4-O-イソプロピリデン-3,4-ジヒドロキシブタナール82 (市販4-(2-ヒドロキシメチル) 2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランの酸化から、例えばPDC、CH2Cl2)各々から製造できる。異性体88'および89'を、C3またはC4で、84'、85'への立体配置のMitsunobu変換後に84、85から製造できる。
「選択的」記載(縮合、チャート１を参照)
大員環88、88'、および89、89'、そのエナンチオマーおよびそのアナログを、チャート１に記載の一般的な多段階の順に従ってカルボン酸86、87(スキーム16)から開始して製造できる。
カルボン酸86、87を、Brown方法[(+)-または(-)-Ipc2Bアリル、H2O2、NaOH、(a) Srebnik, M.; Rachamandran, P. V. Aldrichimica Acta, 1987, 20, 9-24. (b) Roush, W. R. In Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M.; Fleming, I., Eds, Pergamon Press： New York, 1991, Vol. 2, pp. 1-53; 84の合成 ： Nicolaou, K. C.; Pihko, P. M.; Bernal, F.; Frederick, M. O.; Qian, W.; Uesaka, N.; Diedrichs, N.; Hinrichs, J.; Koftis, T. V.; Loizidou, E.; Petrovic, G.; Rodriguez, M.; Sarlah, D.; Zou, N. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2244]に従うステレオ選択的C-アリル化、好適なオレフィン83aまたは83bとの交差メタセシスによるC2またはC3増炭反応（homologation）その後の二重結合の水素化(方法4A、6A)、C3またはC4(DPPA、DIAD、PPh3、Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127; Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1)での立体配置の変換によるアジド形成、アセトニド保護の除去(AcOH)、第一級アルコールの選択的保護(TBDPSCl、イミダゾール)、二級アルコールのO-アリル化(アリルトリクロロアセトイミデート、TfOH)、脱シリル化(TBAF)および第一級アルコールの選択的保護(Swern、次いでJones酸化)(この順番の具体的例として、スキーム6、化合物20を参照されたい)等を含む順で、エナンチオ純粋2,3-O-イソプロピリデングリセルアルデヒド81(市販)および3,4-O-イソプロピリデン-3,4-ジヒドロキシブタナール82(市販の4-(2-ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランの酸化から、例えばPDC、CH2Cl2)各々から製造できる。異性体88'および89'を、84'、85'へのC3またはC4での立体配置のMitsunobu変換後に、84、85から製造できる。
実施例16
細胞毒性試験
細胞増殖に対する化合物の効果を試験するために、NB4ヒト前骨髄球白血病、NCI-H460 非小細胞の癌細胞およびHCT-116 ヒト大腸癌細胞を使用した。NB4およびNCI-H460 腫瘍細胞を、10% 胎児子ウシ血清(GIBCO)を含有するRPMI 1640を増殖させ、一方でHCT-116 腫瘍細胞を、10% 胎児子ウシ血清(GIBCO)を含有するMcCoy 5Aで増殖させた。
腫瘍細胞を、おおよそ10%のコンフルエンスで96ウェル組織培養プレートに播種し、接着させ、少なくとも24時間で回収した。薬物濃度を変えて、各ウェルに添加し、そのIC50値(細胞生存率の50%を阻害する濃度)を計算した。該プレートを24時間37℃でインキュベートした。処置の終わりに、懸濁液中のNB4腫瘍細胞に対して、該方法を次のように行った：培養培地を、1600 xg、10分間でプレートの遠心分離により除き、該上清を除いた。PBS(250 μl)を添加し、その後該プレートを1600 xgで10分間遠心分離し、該上清を除いた。10% FCSを含有する培養培地RPMI 1640（200μl/ウェル）を添加し、該プレートを37℃で48時間インキュベートした。該プレートを、再度1600 xgで10分間遠心分離し、該培養培地を取り除き、PBS（200μl）および冷80%TCA(50μl)を添加した。該プレートを少なくとも1時間氷上でインキュベートした。TCAを除去して、該プレートを、蒸留水中の浸積に対して3回洗浄し、乾燥させ、次いで40℃で恒温槽内に紙上に置く。次に1%酢酸中の0.4%スルホローダミンB(200 μl)を添加した。該プレートを室温でさらに30分間インキュベートした。スルホローダミンBを除去し、該プレートを、1% 酢酸中に3回浸積するために洗浄し、次いでそれらを洗浄し、紙上で乾燥させた。10 mM Tris (200 μl)を添加し、該プレートを、20分間の攪拌下に保持した。生存細胞を、Multiskan 蛍光分光計により、540 nmでの光学密度として決定した。接着における(NCI-H460 および HCT-116) 腫瘍細胞に対して、該方法は、該処置の終了時に、該プレートを、上清の除去および3倍のPBSの添加により洗浄して、遠心分離を行わないことを除いて、上記のとおりであった。また、アッセイの最終日に、上清を遠心分離せずに除去した。
死細胞の量を、コントロール培養物と比較して、スルホローダミンBの結合低下の％として計算した。該IC50値(50%の細胞生存率を阻害する濃度)を、“ALLFIT''プログラムにより計算した。
表1において、該細胞毒性を、化合物が、NB4骨髄球白血病細胞に対してNCI-H460およびHCT116 細胞(非小細胞の肺および大腸癌、各々)よりもわずかに高い活性であったことを示したNB4 腫瘍細胞に対して評価した。処置の24時間まで、該化合物を、0.05 μM〜20μMの範囲のIC50値にて抗増殖効果が明らかとなった。特に、多くの化合物は、3つの腫瘍細胞株に対して平均IC50 値 ＜1μMを示した、例えば、9a、9b、9d、(S)-9d、(R)-9d、9e、9f、9g、9h、9j、9k、9l、9m、13d、26b、26c、32、34 (ST3265、ST3267、ST3269、ST3339、ST3338、ST3429、ST3430、ST3431、ST3432、ST3434、ST3435、ST3436、ST3437、ST3270、ST3533、ST3534、ST3615、ST3616)等である。
表1
NB4、NCI-H460およびHCT-116 腫瘍細胞に対する様々な化合物の細胞毒性
Figure 2010520915
 nd＝未検

Claims (16)

  1. 式Iの化合物、エナンチオマーやジアステレオマーのような光学的に活性な形態およびラセミ体の形態にある式Iの幾何異性体、ならびに式Iの医薬上許容される塩：
    Figure 2010520915
     ［式中、
    点線は、任意の二重結合を示す；
    Rは、CONHOH、CONHCH2SH、CONHCH2SCOCH3、SH、SCOCH3、SCH3、N(OH)COH、COCONHCH3、CF3であり；
    n = 1-7であり、該アルキレン鎖は、オメガ位置において、１以上のNH2基、OH、(C1-3)アルキル、SH、(C1-3)アルコキシにより置換されていてもよい；
    z および z’は結合して、フェニル基または1〜4個の窒素原子を含有する5もしくは6員ヘテロ芳香環を形成し、該フェニル基または該5もしくは6員ヘテロ芳香環は、4つまでの置換基R''により置換されていてもよく、または所望によりアリールまたはヘテロアリール基と縮合される；
    Xは、OH、置換されていてもよい(C1-7)-アルコキシ基、O-CH2-アリールを含む群から選択され、ここでアリールは、1または2つの置換基により置換されていてもよく、これら置換基は同一または異なるもので、H、NH2、NH-(C1-3)アルキル、CN、NO2、ハロゲンで置換されていてもよい(C1-3)アルキル、O-(C1-3)アルキル、ハロゲン、アリール、O-アリールをふくむ基から選択される;
    Yは、H、OH、O-(C1-3)アルキル、NH2、NH-(C1-3)アルキル、ハロゲンを含む群から選択される；または
    XおよびYは環を形成しており、ここでXおよびYは、
    X-(C1-4)アルキレン(R1)-W-(C1-4)アルキレン-Y
    X-(C2-4)アルケニレン(R1)-W-(C1-4)アルキレン-Y
    からなる群から選択される式Aの架橋により結合されている、
    式中、XおよびYは、同一または異なるものであり、-O-、非プロトン化またはプロトン化された-NH-、-S-、-CH2-、(C1-3)-アルキレン-O-からなる群から選択される；
    Wは、存在しないか、または次に記す群から選択されるアリーレン基を表す:
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
     R’は、H、(C1-5)アルキル、Hで置換されていてもよいCH2-アリール、O-(C1-3)アルキル、OHおよびニトロを表す；
    R''は、H、NH2、NH-(C1-3)アルキル、NHCO(C1-3)アルキル、O-(C1-3)アルキル、(C1-3)アルキレン-NH2、(C1-3)アルキレン-NHCO(C1-3)アルキル、(C1-3)アルキル、NH-アシル、(C1-3)アルキレン-NH-アシル、OHを表す；
    R1 は、H、ハロゲン、NO2、(C1-3)アルキル-NH2、OH、(C1-3)アシル基により置換されていてもよいNH2、-O-(C1-3)アルキルにより置換されていてもよいフェニル基を表す；
    R2 は、H、(C1-5)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、ハロゲン、NO2、(C1-3)アシル基または(C1-3)アルキルにより置換されていてもよいNH2、OH、CN、COOR3であり、R3は、H、(C1-3)アルキルからなる群を表す；
    R2は、H、(C1-5)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、ハロゲン、NO2、(C1-3)アシル基または(C1-3)アルキルにより置換されていてもよいNH2、OH、CN、COOR3（ここで、R3は、H、(C1-3)アルキルからなる群から選択される）を表す；および
    Q は、CH、Nを表すか、または飽和誘導体として、CH2、NHを表す］。
  2. 式IIを有する請求項1に記載の化合物：
    Figure 2010520915
     (II)
    ここで、XおよびYは環を形成し、ここでz、z'、Y、A、X、n、R'およびRは、請求項1に規定されたとおりである。
  3. 式Aの架橋が、-(CH2)3-、−(CH2)4−、−(CH2)5−、および
    Figure 2010520915
     または
    Figure 2010520915
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
  4. RがCONHOHであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. nが4〜6であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. zおよびz’は結合して、フェニル基を形成するか、またはピリジン、ピラゾールおよびピロールを含む群から選択される5または6員ヘテロ芳香環を形成することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. R''が、H、-CH3、-OCH3、-NHCOCH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2NHCOCH3からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
    Figure 2010520915
     からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. 9a、9b、9d、(S)-9d、(R)-9d、9e、9f、9g、9h、9j、9k、9l、9m、13d、26b、26c、32、34からなる群から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の化合物。
  10. 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、およびその医薬上許容し得る担体、安定剤、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
  11. 医薬品製造のための請求項1〜9のいずれかに記載の化合物または請求項10記載の医薬組成物の使用。
  12. 腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導し、かかる細胞の増殖を阻害するための医薬品製造のための、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物または請求項10記載の医薬組成物の使用。
  13. 腫瘍における腫瘍細胞の分化を誘導するための、医薬品製造のための、請求項1〜9いずれかに記載の化合物または請求項10記載の医薬組成物の使用。
  14. ヒストン脱アセチラーゼの活性を阻害するための医薬品製造のための、請求項1〜9いずれかに記載の化合物または請求項10に記載の医薬組成物の使用。
  15. 原発性癌または続発性癌を処置するための医薬品製造のための、請求項1〜9いずれかに記載の化合物または請求項10に記載の医薬組成物の使用。
  16. 原発性癌が白血病、大腸癌および肺癌から選択されることを特徴とする、請求項15記載の使用。
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