HU198733B - Process for producing salts of n-acetylneuraminic acid and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing salts of n-acetylneuraminic acid and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU198733B
HU198733B HU883140A HU314085A HU198733B HU 198733 B HU198733 B HU 198733B HU 883140 A HU883140 A HU 883140A HU 314085 A HU314085 A HU 314085A HU 198733 B HU198733 B HU 198733B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
acetyl
sputum
salt
acetylneuraminic acid
Prior art date
Application number
HU883140A
Other languages
English (en)
Inventor
Sadanori Ogasawara
Takashi Hanafusa
Katsuhide Kariya
Masayoshi Ito
Yoshiyasu Shitori
Original Assignee
Kanto Ishi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kanto Ishi Pharma Co Ltd filed Critical Kanto Ishi Pharma Co Ltd
Publication of HU198733B publication Critical patent/HU198733B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új N-acetíi-neuraminsav-sók és ezeket tartalmazó, elsősorban köptető hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A képletben — ha n értéke l — Z jelentése lítium-, kálium-, nátriumatom, ammóniumcsoport, szerves ammónium- vagy amincsoport, és ha n értéke 2 — Z kalcium-, bárium- vagy magnéziumatom.
Az N-acetil-neuraminsav - szialinsav - számos bakteriális és állati glikolipid és glikoproteid alkotórésze. Kémiájából és biológiai jelentőségéről Gottschalk számolt be (The Chemistry and Biology of Síaíic Acids and Related Substances, London, Cambridge University Press, 1960.). A szialinsav hat a vérsejtekre, az immunrendszerre és a vírus betegségekre (Natúré /New Bioi./ 236. 213-215 /1972/; J. Physiol. 234. 66P /1973/; Thrombos, Haemostas. 36,66/1977/).
A közleményekben sóit és ezek hatását nera~ említik.
Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű új sóknak elsősorban köptető hatásuk van, mivel elősegítik a nyálkahártya csillós sejtjeinek mozgását, és kedvezően hatnak a köpet Teológiai tulajdonságaira.
Az (I) általános képletű sókat úgy állíthatjuk elő, hogy az N-acetil-neuraminsavat a megfelelő alkálifém- vagy alkáliföldfém-vegyülettel vagy ammóniával vagy szerves ammónia- vagy aminvegyülettel, például alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonáttal vagy -hidroxiddal semlegesítjük, és a kapott sót elkülönítjük.
Az N-acetil-neuramínsav sóinak köptető hatása a következő két funkciónak tulajdonítható;
fiziológiai változás létrehozásával megkönnyíti a köpést, amennyiben hatnak a köpet Teológiai tulajdonságaira, például folyékonyságára, folyásszámára, nyújthatóságára, ragadósságára, feszülés-csökkenési idejére, stb., továbbá elősegítik a köpet csillók által való továbbítását, amennyiben közvetlenül fokozzák a légutakban lévő csillók csapásszámát.
Ezeket a funkciókat egy olyan kísérletben bizonyítottuk, amelyben egy csillócsoport rotáló mozgását N-acetil-neuraminsav sójának alkalmazása előtt és után összehasonlítottuk az embert légúlban lévő csillósejteket vizsgálva; továbbá végeztünk olyan kísérletet, amelyben béka palatális nyálkahártya csilióinak nyálkatovábbító tulajdonságát hasonlítottuk össze N-acetil-neuraminsav sójának adása előtt és után.
Klinikai alkalmazáskor a találmány szerinti köptetőt például a következő készítmény formájában használtuk.
Először az N-acetil-neuraminsav sóját acbátmozsárban jól elporítottuk, hogy 1 és 20 mikron közötti szemcseméretű finom port kapjunk. Utána a finom port fokozatosan laktózzal kevertük, és 10-20-szorosára hígítottuk. Ezt követően a keverék 20 — 40 mg-os részleteit ismert módszer szerint kapszulába vagy burokba töltöttük. Előnyösen kapszulát porított aerosol esetén és burkot folyékony aerosol esetében használtunk.
Azt, hogy a köptetőt porított aerosolként vagy folyékony aerosolként alkalmazzuk, a paciens tüHeteinek alapján határozzuk meg. A dózis ren<
szerint 0,5 — 5 mg/alkalom. A köptetőt legalát kétszer kell adni naponta, de ez változhat, ha tünetek ezt indokolják.
A gyógyzserhatástani és az akut toxicitási vízj gálatok eredményei azt mutatják, hogy a napot kénti adagolások számát nem kell korlátozni.
Amennyiben a köptetőt porított aerosol fői májában alkalmazzuk, akkor valamilyen poradí golót, például insufflatort vagy nebulizátoi használunk, és ha folyékony aerosolként alka mázzuk, akkor valamilyen folyadékporlasztó például aerosol-készüléket használunk.
A találmány szerinti köptetőszer kiváló köpei eltávolító hatást fejt ki, ha helyileg alkalmazzul Megváltoztatja a köpet tulajdonságait, a köpe Teológiai tulajdonságaira, például a folyásszámr és a viszkozitásra hatva megkönnyíti a köpés’ Másrészt közvetlenül aktiválja a csillós sejteke így a csillócsapásokkal elősegíti a köpést.
A találmány szerinti eljárást, valamint az 1 sók hatását a következő példákban részletese ismertetjük.
1, példa
N-Acetil-neuraminsav-ammóniumsó g N-acetil-neuraminsavat oldunk 150 m vízben. A vizes oldathoz keverés közben adói; adunk telített vizes ammóniaoldatot, amíg az o! dat pH-ja semleges lesz (pH 6,7). Az oldató megszűrjük, és a maradékot fagyasztva szárítjul (egy napig), így 12,2 g fehér, kristályos anyago kapunk.
Olvadáspont; 150 °C-nál elbomlik.
Ammóniumsó kvalitatív reakciója: A lapát Gyógyszerkönyv 10. kiadásának általános vizsgá lati módszerei szerint.
Az ammóniumsóhoz fölös mennyiségű nátri um-hidroxid reagenst adunk, és az elegyet meg melegítjük. Az elegy ammóniaszagot áraszt, és { gőze a piros lakmuszpapírt megkékítt.
Az N-acetil-neuraminsav-ammóniumsó-tnonohidrát elemanalfzisének eredménye í CjjH22N2O9 összegképletre:
számított: C: 38,48, H: 7,05, N: 8,16,
0:46,60%;
talált: C: 38,11, H: 6,92, N: 8,17,
0:46,80%.
2. példa
N-Acetil-neuraminsav-kalciumsó
200 ml desztillált vizet adunk 10,1 g (0,0323 mól) N-acetil-neuraminsav és 1,162 g (0,0162 mól) kalcium-karbonát keverékéhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, amíg a kalcium-karbonát teljesen feloldódik (pH 6,55). Az oldatot szűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk, majd megszárítva 11,0 g színtelen tűs kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: > 140 °C (bomlás közben).
A kalciumsó minőségi vizsgálata: A Japán Gyógyszerkönyv 10. kiadásának általános vizsgálati módszerei szerint.
(1) A kalciumsó lángfestési vizsgálatakor sárgásvörös színt észlelünk.
HU 198733 Β (2) Fehér csapadékot észlelünk, amikor ammónium-karbonát reagenst adunk a kalciumsóhoz.
Az infravörös spektrum (IBr) maximumai: 3600 - 3000,1620,1560 cm-1.
A magmágneses rezonanciaspektrum (D2O) adatai (ppm): 1,59 — 2,42 (m); 2,05 (s); 3,71 (s);
3,99 (s).
Az N-acetil-neuraminsav lítium-, kálium-, □átrium-, szerves ammónium-, bárium- és magnézium-sóit az előbb leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. Tehát az N-acetil-neuraminsavat ezen elemek hidroxidjaival vagy karbonátjaival semlegesítjük, majd fagyasztva szárítjuk; ílymódon kapjuk az N-acetil-neuraminsav sóit.
3. példa
N-Acelil-neuraminsav-kalciumsó hatása béka palatális nyálkahártya csilióira.
(1) Kísérleti állat.
300 — 450 g tömegű kecskebékákat (szállító Saitama Test Animál) használunk nemre való tekintet nélkül.
(2) Vizsgálati anyag.
N-Acetil-neuraminsav-kalciumsót, valamint acetil-kolin-kloridot /szállító Sigma Chemical Company) használunk vizsgálati anyagként.
(3) Vizsgálati módszer.
A nyálkahártya csillószőrös szállítóképességet a részecsketovábbításos módszerrel mértük. A béka lefejezése után a palatális nyálkahártya felületét a lehető legminimálisabb károsodást okozva leválasztottuk, és egy parafalemezre rögzítettük egy Petri-csészében, amelybe azután 20 ml Ringer-oldatot (trisz-hidroklorid) töltöttünk.
A palatális nyálkahártyát 30 percig ilyen állapotban hagytuk a mérés megkezdése előtt. A méréskor a Ringer-oldatot eltávolítottuk, és apró parafadarabokat (amelyek átesnek az 5. sz. gyógy5 szerészeti szitán, de nem esnek át a 6. sz. szitán) helyeztünk a palatális nyálkahártya felületére, és mértük azt az időt (másodpercekben), ami a parafadarabka 1 cm-es elmozdításához szükséges. A mozgás időtartamát, azaz a mozgatási sebessé10 get közvetlenül a Ringer-oldat, illetve a hatóanyag oldatának eltávolítása után mértük.
(4) Eredmény.
Megerősítést nyert, hogy az N-acetil-neura15 minsav-kalciumsó az adagolástól függően a palatális nyálkahártya csillómozgásának gyorsulását okozza, amint a 2. táblázatból látható.
Ez az eredmény lényegében azonos azzal, amit acetil-kolinnal (kontroll) érhetünk el 10’5 és 10^ g/ml koncentrációban, ahogy az 1. táblázatból látható.
(5) Értékelés.
Az N-acetil-neuraminsav-kalciumsóról bebi25 zonyosodott, hogy lényegében ugyanolyan csillómozgást gyorsító hatást idéznek elő, mint az acetil-kolin, amelyről ismert volt, hogy hatásos a csillómozgás gyorsításában. Az N-acetil-neuraminsav-kalciumsó tehát köptetést elősegítőnek tekintendő. Az acetil-kolin azonban nem használható köptetőként, mert olyan nemkívánt hatásai vannak, mint a hörgőszűkítés és kiválasztást serkentő hatás, bár gyorsítja a csillószőr-működést. Az N-acetil-neuraminsav-kalciumsÖ ellen35 ben használható köptetőként, mert hatásosan serkenti a csillószőr-működést, anélkül, hogy az acetil-kolin által produkált káros hatások fellépnének.
1. TÁBLÁZAT
Acetil-kolin hatása a csillószőr-mozgásra
Hatóanyag g/ml 1 Mozgás (s/cm) béka száma 2 Gyorsulás (%)* béka száma
3 1 2 3
Kontroll — 45,1 37,0 39,3 0 0 0
Acetil- 10’5 27,0 29,7 26,3 40,0 19,7 33,1
-kolin 10-4 21,0 21,7 20,7 53,3 41,4 47,3
Gyorsulás (%) - (1 - hatóanyag-idő/kontroll-idő) x 100
-3HU 198733 Β
2. TÁBLÁZAT
N-Acetil-neuraminsav-kalciumsó hatása a csillószőr-mozgásra
Hatóanyag g/ml 1 Mozgás (s/cm) béka száma 2 3 Gyorsulás (%)’ béka száma 1 2 3
Kontroll — 37,7 40,0 37,0 0 0 0
N-acetil- 10.5 25,0 29,3 24,3 33,7 28,0 34,2
-neuraminsav-
-kalciumsó 104 23,0 29,0 19,7 39,0 28,7 46,8
Gyorsulás (%) = (1 — hatóanyag-idő/kontroll-idő) x 100
4. példa
N-Aeetil-neuraminsav-nátriumsó előállítása 20
Kevés aktívszenet adunk N-acetil-neuraminsav vizes oldatához, és nitrogéngázáramban addig adunk hozzá 1 n nátrium-hidroxid oldatot, amíg a pH 7,3 és 7,8 közé kerül. Az oldatot 0,2 /im-es 25 szűrőn megszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk, így az N-acetil-neuraminsavnátriumsót színtelen porként kapjuk.
Az infravörös spektrum adatai: 3400, 2937, 1660—1620, 1560 cm'1. 30
Bomláspont: körülbelül 140—185 °C (bomlás habzással).
A protonmágneses rezonanciaspektrum (400 MHz, D2O) adatai: 1,807 (dd, H3 ax); 2,205 (dd, H3eq); 4,022 (m, H4), 3,901 (t, H5); 3,973 (d, 35
H6); 3,501 (d, H7); 3,747 (m, H8); 3,598 (dd,
H9’); 2,041 (s, Ac-5).
5. példa
N-Acetil-neuraminsav-nátriumsó hatása béka palatális nyálkahártyájának csillómozgatására.
A 4. példában előállított N-acetil-neuraminsav-nátriumsót felhasználva vizsgálatot végeztünk az előbb említett hatás megerősítésére ugyanolyan vizsgálati módszer szerint, mint a 3. példánál. A vizsgálat eredményét a 3. táblázatban mutatjuk be.
A 3. táblázatból látható, hogy az N-acetil-neuraminsav-nátriumsó a béka palatális nyálkahártya mucociliaris transzport sebességének (MTR) gyorsulását okozta a dózistól függően. Az eredményt lényegében azonos azzal, amit acetil-kolinnal (összehasonlító anyag) 10 4 mg/ml koncentrációnál kaptunk. Ez arra enged következtetni, hogy az N-acetil-neuraminsav-nátriumsó az előbbiekben leírt N-acetil-neuraminsav-kalciumsó állal előidézett hasonló hatást hoz létre.
3. TÁBLÁZAT
N-acetil-neuraminsav-nátriumsó hatása a mucociliaris transzportra Gyorsulás: átlagérték + standard deviáció (% )
Hatóanyag Adagolt N mennyiség (mg/ml)
Adagolás utáni idő (perc)
10 15
Kontroll — 8 -1,6+ 6,3 — 11,9+10,8 -7,4+ 9,8
N-Acetil- 104 8 2,6+22,2 8,5+21,9 7,1+27,2
-neuraminsav- 10'3 16,2± 19,5 18,9+22,1 17,7+34,θ
-nátriumsó 10'2 20,8 ±25,5 18,0± 29,7 5,7+24,9
10·1 10,7+ 19,2 8,5+23,4 7,4+24,7
104 8 3,0+ 7,6 3,8+ 15,5 -5,5+10,0
Acetil- 10'3 12,3± 8,5 19,9+ 16,8 13,9+20,5
•kolin 10·2 17,5+ 14,3 18,8+21,1 24,9+25,6
101 22,8+26,1 31,0+24,9 30,5+19,5
Gyorsulás(%) - (Transzport sebessége hatóanyaggaVlranszport sebessége kontrolinál - 1) x 100 20,0% felett ítéljük jellemzőnek.
HU 198733 Β
6. példa
N-Acetil-neuraminsav-nátriumsó hatása csillés sejt rotáló mozgására.
Az emberi légutakból és béka szájpadlásból származó csillószőrös sejteket használtunk. A 5 sejtcsoportoknak a csillószőrcsapások következtében fellépő rotációját vizsgáltuk N-acetil-neuraminsav-nátriumsó alkalmazása előtt és után, hogy megerősítsük a hatóanyagnak a csillószőrös sejtekre való hatását. 10
A humán csillószőrös sejteket bronchoszkóp segítségével gyűjtöttük normális légcsőből. A csillószőrös sejteket a bronchus vakarásával választottuk le, miközben a bronchoskópon keresztül figyeltük a műveletet. A béka csillószőrös sej- 15 teket a palatális nyálkahártya kaparásával vettük, anélkül, hogy különösebben óvatosak lettünk volna. Az így nyert csillószőrös sejteket a Gibco Company által gyártott Médium 199-ben szuszpendáltuk, és a csillómozgás következtében rotá- 20 ló mozgási végző néhány sejtből álló csillószőrös sejlcsoportokat mikrofecskendővel szívtuk fel oly módon, hogy elkerüljük a sejtek károsodását, majd fáziskontraszt-mikroszkópon át végeztük a megfigyelést. A sejtcsoportokat átvittük egy 25 fedőlemezre, és egy csepp csirkeplazmát (Difco Company terméke) és egy csepp 50%-os csirkeembrió-extraktumot adtunk a sejtekhez, amelyek így csomókat képeztek. A csomókban a rotáló mozgást videofelvevővel felvettük, és megmértük 30 a percenkénti rotációk számát. A hatóanyagokat a Médium 199-ben oldottuk fel, és egy Rosakamrához csatlakozó csövön át injektáltuk be.
Az injektálás után 5, 10 és 15 perccel videofelvevő segítségével felvettük a rotáló mozgást, és 35 mértük a körforgások számát.
N-Acetil-neuraminsav-nátriumsó (104 — 1G'1 tng'ml) hozzáadására a csillószőrös sejtek rotáló mozgása fokozatosan gyorsul közvetlenül a hozzáadástól kezdve. A hozzáadás után 5 perccel, 10 perccel és 15 perccel megvizsgáltuk a 10’3 —102 mg/ml hatóanyagot kapott lemezeket. Ezeken a lemezeken a percenkénti forgások sebessége körülbelül 25%-kal nagyobb volt, mint a Médium 199-ben. Azt is bizonyítottuk, hogy a csillószőrös sejtek rotáló mozgása a dózistól bizonyos mértékben függően fokozódik 10‘3 —3xl0’2 mg/ml terbutalin, azaz 5-[2-(terc-butil-amino)-l-hidroxi-etil]-l,3-dihidroxi-benzol hozzáadására. A hatás különösen jól észlelhető volt a hozzáadás után 5 perccel.
Bizonyítottuk azt is, hogy a csillószőrös sejtek rotáló mozgásának sebessége 10'3 mg/ml és 3 x xlü'3 mg/ml acetil-kolin hozzáadására is gyorsult. A rotáló mozgás sebességcsúcsait körülbelül 10 perccel és 5 perccel a hozzáadás után észleltük, amikor a hozzáadott mennyiség 10’3 mg/ml illetve 3xl0'2 mg/ml volt. Mindkét esetben a rotáló mozgás a hozzáadás után 13 perccel abbamaradt.
Jelentős rotációszámot észleltünk 10'3 mg/ml N-acetil-neuraminsav-nátriumsó alkalmazásakor.
Terbutalin általános tendenciát mutatott a rotáció növelésére 104 —101 mg/ml koncentrációnál.
Acetil-kolin 103 és 102 mg/ml között koncentrációban mutatott fokozó hatást a rotációra a dózistól bizonyos függőségben.
Ezekből a tényekből érthető, hogy az N-acetilneuraminsav-nátriumsó ugyanolyan hatásosan használható köptetőként, mint az N-acetil-neuraminsav kalciumsója.
4. TÁBLÁZAT
N-acetil-neuraminsav-nátriumsó hatása rotáló csillósejt explantátumra Gyorsulás: átlagos értéke ± standard deviáció (% )
Hatóanyag Adagolt mennyiség (mg/ml) N Adagolás utáni idő (perc) 5 10 15
Kontroll 8 -l,0± 5,8 — 0,9± 6,8 —1,9± 6,8
104 3 —5,2±12,2 l,6± 4,6 6,7± 3,0
Tetrabutalin 10‘3 51,2± 36,0 37,2± 35,5 42,1 ±32,8
10'2 18,6± 0,3 24,8± 3,5 2,7± 7,4
104 2 -1,7± 13,4 0,8±l2,8 14,6± 6,8
Acetil- W3 27,8± 12,2 10,6 ± 15,0 20,8± 26,4
-kolin 10'2 58,1 ±38,1 52,0± 32,6 44,5± 22,0
N-Acelil- 104 7 -3,4± 9,7 0,6±10,6 -5,0± 8,2
-neuraminsav- ΙΟ’3 11,6±29,8 20,7± 27,5 16,2± 32,3
-nátriumsó 10’2 1,5 ±11,6 2,1 ±18,2 3,7±29,3
101 0,0± 5,8 4,7± 6,6 15,4± 9,3
‘Gyorsulás (A%) * (Ciklus hatóanyaggal/ciklus kontrollal — 1) x 100 A > 20,0 jellemző.
HU 198733 Β
7. példa
N-Acctil-neuraminsav-nátriumsó hatása a köpet re.
A mucociliaris transzport sebességét (a továbbiakban MTR), azaz a köpet csillók által való továbbításának sebességét mértük béka palatális nyálkahártya segítségével. Ugyanekkor összehasonlítottuk a köpetnek az N-acetil-neuraminsavnátriumsó adagolása előtti és utáni fizikokémiai tulajdonságait. 10
A vizsgálati anyagként használt köpetet krónikus elzáródásos tüdőbetegségben szenvedő paciensek 12 köpetmintájából gyűjtöttük. A köpetmintához 5 mg/ml és 1 mg/ml arányban N-acetilneuraminsavat adtunk, és a mintát 1 óra hosszat 15 4 °C-on hagytuk állni a mérés előtt. Az N-acetilneuraminsawal nem kezelt köpetet használtuk összehasonlító mintaként. Lefejezett békából származó palatális nyálkahártyát állandó hőmérsékleten és nedvességtartalomnál tároltunk, amíg 20 magának a békának a nyálfolyadéka kiürült. A köpetmintát rávittük a száraz palatális nyálkahártyára, és mikroszkópon át figyeltük a köpet mozgási sebességét, így mértük az MTR-t. 5 A köpet pH-ját egy HM-SAp elektronikus pHmérővel mértük, míg a csúszósságot egy Nagaoka és Yamanaka által kifejlesztett berendezéssel (közölve Transactions of 2nd Symposium of Cough and Sputum; közzétéve 1979. július 20.) mértük. A képződött mennyiséget Dulfano kettős-cső módszerével mértük, amelyet az American Review of Respiratory Diseases, 10. kötet, 1971. 88. oldalán mutattak be.
Az 5. táblázat adatai alapján az N-acetil-neuraminsav-nátriumsó hatásosan alkalmazható köptetőként, amely mind az alacsony viszkozitású köpet viszkozitását, mind a gennyes köpetét, amelyet nehéz kiköpni, a csillószőrös szállításra megfelelő magas szintre növeli, ezáltal elősegítve a köpést.
5. TÁBLÁZAT
Diffúz általános bronchiolitises paciensektől származó gennyes köpet reológiai tulajdonságai N-acetil neuraminsav-nátriumsóval való kezelés előtt és után
Kezelés Minták száma Átlag ± standard deviáció
MTR (mm/perc előtt 15 9,00+5,00
után 15 12,00+ 5,003)
PH előtt 15 7,48+0,41
után 15 7,91+0,43”)
Folyásszám (mmfyO) előtt 15 0,80+1,50
után 15 0,30+0,60
Nyújthatóság (mm) előtt 15 13,00+14,00
után 15 21,00+28,00
a) P < 0,01
b) P < 0,001.
8. példa
N-Acelil-neuraminsav-nátriumsó akut toxieitási vizsgálata.
Az N-acetil-neuraminsav-nátriumsó akut toxicitásának vizsgálatát egereken, patkányokon és tengerimalacon végeztük szájon át való beadással, szubkután, intravénás és intraperitoneáiis injekcióval és inhalációval.
(1) Kísérleti állatok: ICR egerek 6 hetes korúak, SD patkányok 6 hetes korúak, Hartley tengerimalacok 6 hetes korúak.
(2) Alkalmazási koncentráció: 20 tömeg/tf%os desztillált vizes oldat.
(3) Vizsgált állatok száma adagolási szintenként 10.
(4) Megfigyelés időtartama 14 nap.
(5) Az LD50 számítási módszere: Probit módszerrel. A vizsgálat eredménye a 6. táblázatban látható.
-6HU 198733 Β
6. TÁBLÁZAT
N-Acetil-neuraminsav-nátriumsó akut toxicitási vizsgálata
Faj Egér Szájon át >5000 >5000 Szubkután injekció >5000 >5000 LD50 (mg/kg) Adagolás módja
Intraperi- toneális injekció >5000 >5000 Intravénás injekció 6286 (5679-7084) 7951 (7215-9073) Inhaláció
Patkány >5000 >5000 >5000 2966 (2638-3342) >4000 mg/m3
>5000 >5000 >5000 >5000 >4000 mg/m3
Tengeri- malac - - - 2856 (2355-4087) -
Az inhalációt 1 óra hosszat a köd hatásának kitéve hajtottuk végre.
A zárójelben lévő értékek 95%-os megbízhatóságú hatást jelentenek.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű N-acetil-neuraminsav-sók - a képletben, ha n értéke 1, Z jelentése lítium-, kálium-, nátriumatom, ammóniumcsoport, szerves ammónium- vagy aminocsoport, és ha n értéke 2, Z kalcium-, báriumvagy magnéziumatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy N-acetil-neuraminsavat megfelelő bázissal reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-acetil-neuraminsav-kalcium- vagy -nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy N-acetil-neuramin savat megfelelő karbonáttal vagy hidroxiddal reagáltatunk.
    30
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-acetil-neuraminsav-ammóniumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy N-acetil-neuraminsavat ammóniával reagáltatunk.
  4. 4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű
    35 N-acetil-neuraminsav-sót - n és Z az 1. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagok40 kai együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU883140A 1984-09-11 1985-09-10 Process for producing salts of n-acetylneuraminic acid and pharmaceutical compositions comprising same HU198733B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59189950A JPS6168418A (ja) 1984-09-11 1984-09-11 去痰薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU198733B true HU198733B (en) 1989-11-28

Family

ID=16249907

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883140A HU198733B (en) 1984-09-11 1985-09-10 Process for producing salts of n-acetylneuraminic acid and pharmaceutical compositions comprising same
HU853417A HU197515B (en) 1984-09-11 1985-09-10 Process for production of medical compositions with expectorating effect containing n-acetil neuramin acid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853417A HU197515B (en) 1984-09-11 1985-09-10 Process for production of medical compositions with expectorating effect containing n-acetil neuramin acid

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4698332A (hu)
EP (2) EP0429430B1 (hu)
JP (1) JPS6168418A (hu)
KR (1) KR880001234B1 (hu)
CN (1) CN85108388B (hu)
AT (2) ATE111738T1 (hu)
AU (1) AU582584B2 (hu)
CA (1) CA1246452A (hu)
DE (2) DE3587928T2 (hu)
DK (1) DK165046C (hu)
ES (1) ES8606323A1 (hu)
FI (1) FI83963C (hu)
HU (2) HU198733B (hu)
ZA (1) ZA856905B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61289037A (ja) * 1985-06-14 1986-12-19 Mect Corp 新規去痰薬
GB8519416D0 (en) * 1985-08-01 1985-09-04 Unilever Plc Oligosaccharides
JPH0530649Y2 (hu) * 1986-08-28 1993-08-05
JP2573594B2 (ja) * 1987-03-06 1997-01-22 メクト株式会社 Ｎーアセチルー３ーフルオローノイラミン酸誘導体およびその製造方法
US5843445A (en) * 1987-06-24 1998-12-01 Autoimmune, Inc. Method of treating rheumatoid arthritis with type II collagen
JP2517293B2 (ja) * 1987-06-25 1996-07-24 メクト株式会社 細胞、組織修復剤
US5393742A (en) * 1990-08-30 1995-02-28 Mect Corporation Preparation for treating renal disease
US5514665A (en) * 1993-12-30 1996-05-07 University Of British Columbia Method of preventing or reducing the risk of infection by bacterial pathogens utilizing simple and conjugated dextrans
AUPM411494A0 (en) * 1994-02-25 1994-03-24 Central Sydney Area Health Service Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum
US5856446A (en) * 1995-07-07 1999-01-05 Autoimmune Inc. Method of treating rheumatoid arthritis with low dose type II collagen
AUPQ275799A0 (en) 1999-09-10 1999-10-07 Luminis Pty Limited Recombinant bacterium expressing an oligosaccharide receptor mimic
JP4005115B1 (ja) 2007-02-08 2007-11-07 日本臓器製薬株式会社 疼痛疾患治療剤
US9241896B2 (en) * 2008-12-19 2016-01-26 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Methods and formulations for treating sialic acid deficiencies
UA110325C2 (en) * 2009-07-03 2015-12-25 Australian Biomedical Company Pty Ltd Medicinal carbohydrates for treating respiratory conditions
CA2805222A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Methods and formulations for treating sialic acid deficiencies
BR112014009760B1 (pt) 2011-10-24 2022-11-29 Ultragenyx Pharmaceutical Inc Análogos de ácido siálico, seu uso e composição farmacêutica
US10202439B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 B&H Biotechnologies, Llc Biological therapeutics for infection-relating disorders or conditions
US11246878B2 (en) * 2013-03-15 2022-02-15 B&H Biotechnologies, Llc Compositions and products for infectious or inflammatory diseases or conditions
AU2015297470B2 (en) * 2014-07-30 2019-05-02 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. Crystal of alkali metal N-acetylneuraminate anhydrate, and process for producing same
JP6671305B2 (ja) * 2015-01-28 2020-03-25 協和発酵バイオ株式会社 Ｎ−アセチルノイラミン酸アンモニウム塩・無水和物の結晶及びその製造方法
WO2017048817A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Crystal forms of sialic acid or salt or solvate thereof
CN109771316B (zh) * 2018-12-29 2022-02-25 中国科学院合肥物质科学研究院 一种提高n-乙酰神经氨酸水溶液稳定性的方法及其应用
CN110606864B (zh) * 2019-10-08 2023-10-10 中国科学院合肥物质科学研究院 一种n-乙酰神经氨酸钙盐晶体及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1199116B (it) * 1984-07-03 1988-12-30 Fidia Farmaceutici Derivati di gangliosidi
IT1177863B (it) * 1984-07-03 1987-08-26 Fidia Farmaceutici Una miscela gangliosidica come agente terapeutico capare di eliminare il dolore nele neuropatie periferiche
IT1182209B (it) * 1985-02-18 1987-09-30 Fidia Farmaceutici Uso terapeutico del monosialoganglioside gm1 e dei suoi derivati in gravi patologie di infarti cerebrali

Also Published As

Publication number Publication date
DE3587587T2 (de) 1994-03-31
ES546840A0 (es) 1986-04-16
ATE111738T1 (de) 1994-10-15
CN85108388B (zh) 1988-08-24
ATE94396T1 (de) 1993-10-15
EP0429430A3 (en) 1991-10-23
CN85108388A (zh) 1987-06-03
AU582584B2 (en) 1989-04-06
US4698332A (en) 1987-10-06
HUT40804A (en) 1987-02-27
DE3587928D1 (de) 1994-10-27
EP0177783B1 (en) 1994-09-21
ZA856905B (en) 1986-06-25
ES8606323A1 (es) 1986-04-16
FI83963C (fi) 1991-09-25
HU197515B (en) 1989-04-28
AU4719985A (en) 1986-03-20
FI853456L (fi) 1986-03-12
KR880001234B1 (ko) 1988-07-12
DK165046C (da) 1993-02-22
JPS6168418A (ja) 1986-04-08
EP0177783A2 (en) 1986-04-16
EP0429430B1 (en) 1993-09-15
EP0177783A3 (en) 1989-02-22
EP0429430A2 (en) 1991-05-29
JPS6328411B2 (hu) 1988-06-08
DE3587587D1 (de) 1993-10-21
FI853456A0 (fi) 1985-09-10
FI83963B (fi) 1991-06-14
DK413785D0 (da) 1985-09-11
CA1246452A (en) 1988-12-13
DE3587928T2 (de) 1995-01-26
DK413785A (da) 1986-03-12
DK165046B (da) 1992-10-05
KR860002525A (ko) 1986-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198733B (en) Process for producing salts of n-acetylneuraminic acid and pharmaceutical compositions comprising same
US4160827A (en) Metronidazole phosphate and salts
TW200817343A (en) Method of enhancing mucosal hydration and mucosal clearance by treatment with sodium channel blockers and osmolytes
CN105073717A (zh) 可用于治疗由黏膜水化不足造成的疾病的氯-吡嗪甲酰胺衍生物
HU214028B (en) Process for producing cyclosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN104995178A (zh) 3,5-二氨基-6-氯-n-(n-(4-苯基丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺化合物
TW200940059A (en) Poly aromatic sodium channel blockers
CN101265226A (zh) 化合物和释放前列环素类似物的方法
CN107709314A (zh) 外排泵抑制剂及其治疗性用途
CN1172486A (zh) 作为人类白细胞弹性蛋白酶抑制剂使用的脯氨酸衍生物
WO2024017161A1 (zh) 一种福多司坦雾化吸入溶液组合物、药物组件及其应用
JPH0211570B2 (hu)
CN101534813A (zh) 通过使用钠通道阻断剂和渗透调节剂的治疗来增加粘膜水化和粘液清除的方法
CN1312080A (zh) 含有脂肪酸的组合物
JP5327839B2 (ja) シアル酸誘導体の製造方法とインフルエンザウィルス阻害剤としての利用
EP4252756A1 (en) Therapeutic agent for pulmonary fibrosis
HU205129B (en) Process for producing lysoganglioside derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient
LU84062A1 (fr) Esters de mercaptoacyl-carnitines,procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques,notamment dans le traitement des intoxications et des brulures et en tant qu&#39;agents mucolytiques
CN114983993B (zh) 杨梅素和二氢杨梅素磷酸酯类化合物在防治新冠肺炎药物中的应用
US20220202964A1 (en) Heparanase compounds and methods of use
JP5103613B2 (ja) シアル酸チオグリコシドポリマー
JPS62223123A (ja) 去痰剤
CN100378098C (zh) 2-(5-氯噻吩-2-基)-n-{(3s)-1-[(1s)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺的结晶衍生物
SU552906A3 (ru) Способ получени сиродесминов , ,
BR102018073535B1 (pt) Processo de obtenção do composto palmitato de fisetinidol e seu uso como agente analgésico e antirreabsortivo

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628