JPH035427A

JPH035427A - 薬剤組成物

Info

Publication number: JPH035427A
Application number: JP2123967A
Authority: JP
Inventors: Valerio Aliverti; ヴァレリオ　アリヴェルティ; Luciano Dorigotti; ルチアーノ　ドリゴッティ; Teodoro Fonio; テオドーロ　フェニーオ; Mario Pinza; ピンザマリオ
Original assignee: ISF SpA
Current assignee: ISF SpA
Priority date: 1989-05-12
Filing date: 1990-05-14
Publication date: 1991-01-11
Also published as: EP0397447A1; DE69006094T2; IT8920486A0; US5122376A; DE69006094D1; EP0397447B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はカルシトニン遺伝子に関連のあるペプチド（Ｃ
ＧＲＰ）を投与するための新規な組成物、およびそのよ
うなペプチドの粘膜を通しての吸収を促進する新規な方
法に関係する。

カルシトニン遺伝子に関連のあるペプチドはカルシトニ
ンと構造的には異なっているが、カルシトニンと同じ遺
伝子から導かれる１群のペプチドである。カルシトニン
遺伝子に関連のあるペプチドは、天然に生成された場合
には、カルシトニンと同様に約３７個のアミノ酸を含み
、システィン残基間にジスルフイフィド架橋をもってい
ると信じられている。

Ｃ０ＲＰでは、“ジスルフィド架橋はペプチドの２位と
７位の間に架橋していると信じられる。

Ｃ０ＲＰの例には、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ　　８４
１００３０７　　　（公告番号　ＷＯ８５１０１６５６
）　　に記載のヒトＣ０ＲＰ（ｈ−ＣＧＲＰ）と　ヨー
ロッパ特許出！１８５８１０１２３．１　　（公告番号
　ＥＰ０１５６７７２Ａ）に記載のラットＣ０ＲＰ（ｒ
　−ＣＧＲＰ　）がある。

このようなペプチドはつぎの構造をもつと信じられてい
る：Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−３ｅＸ＋−
八ｒ：ｑ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃ−Ｖａｌ−Ｌｙ
ｓ−Ｄ−八５ｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ａ
ｓｊｘ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−８ｅｆ、−Ｅ−八ｌ＝ｓ　−
Ｐｌ　田−ＮＨ２上記の式において、ｒ−ＣＧＲＰの場
合のように、ＡはＳｅｒ、ＢはＡｓｎ、ＣはＶａｌ、Ｄ
はＡｓｐ、そしてＥはＧｌｕであるか；またはｈ−ＣＧ
ＲＰのアルファ形の場合のように、ＡはＡｌａ、ＢはＡ
ｓｐ、ＣはＶａｌ、ＤはＡ　ｓ　ｎ、そしてＥはＬｙｓ
であるか：またはｈ−ＣＧＲＰのベータ形の場合のよう
に、ＡはＡｌａ、ＢはＡｓｎ、ＣはＭｅｔ、ＤはＳｅｒ
、そしてＥはＬ　ｙ　ｓである。

Ｃ０ＲＰの他の例にはヨーロッパ特許出願ＥＰ　　２７
０．３７６−Ａに記載のニワトリＣ０ＲＰ　　（ｃ−Ｃ
ＧＲＰ）　　、Ｈ−八ｌａ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＡＬａ−Ｔｈｔ
−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−
Ａ　１　ａ−Ａｓ　ｐ−ｐｈｅ−Ｌｅｕ−８ｓ　ｒ−Ａ
ｒｇ−９ｅ　ｒ−０１ｙ−Ｇｌｙ　−Ｖａ　１−Ｇ　１
ｙ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ　−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｅ’
ｒｏ−Ｔｈｒ−八５ｎ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−５ｅｔ−Ｌｙ
８５−ＡＩＩＩ−Ｐｈｅ−ＮＯ３な艇σにヨーロッパ特
許出［５ＥＰ　　１８８゜４００−Ａ、　ＵＳ　４．５
３０．８３８、およびＵＳ　　４，５４９，９８６に記
載のＣ０ＲＰがある。　カルシトニン遺伝子に関連のあ
るペプチドはカルシウム代謝異常、心臓血管異常、およ
び諸種のカイ瘍などの各種の疾患の治療に用いるよう提
案されている；たとえばＥＰ　　０１５６７７２Ａ　　
ＥＰ　　２７０゜３７６−Ａを見よ。

ペプチド投与に関して考慮すべき問題でよく知られてい
るのは、それらペプチドが経口的に投与されたときに、
酸および酵素により急速に分解されやすいことである。

このために、いままでは非経口的投与がもつとも広く用
いられた投与法であり、カルシトニンのような高分子量
ペプチドの場合には唯一の明らかに有効な投与法であっ
た。

注射による投与は不便であるとともに患者にとって不愉
快なことは広く認められており、たとえば閉経後の骨組
ショウ症の治療にカルシトニンと用いる場合のように長
期間にわたって一定間隔で投与を繰り返すときなどは特
にそうである。したがって、もっと苦痛の少ない受は入
れやすい別の方法でペプチドを投与することに関心が増
してきている。たとえば、舌下錠、座薬、肺内粉末剤、
鼻内ドロップ、スプレー、粉薬、ゲル、塗薬、および挿
入薬などがある（たとえばＥＰ　　１７３９９０　（テ
ィジン）　　　ＵＳ　　４，４７６．１１６（シンチフ
ス）、およびＧＢ　　２，０４２゜８８８　（ティジン
）を見よ）多くのペプチド、特に高分子量ペプチド、について考慮
すべき問題はそれらペプチドの生体膜、たとえば粘膜、
を通しての吸収が極めて悪く、そのためにペプチドの生
物利用度が非常に低いことが多いということである。

それゆえにペプチドの上皮透過吸収をよくする方法を見
出すためにおおくの研究がなされた。そのひとつの方法
は補助剤または吸収エンハンサ−を使うことであり、ペ
プチド吸収増強性をもつとされる化合物の報告が多数刊
行されている。

たとえば、コリンエステル類（ＥＰ２１４８９８）、ア
クリルカルニチン類　（ＥＰ２１５６９７）、アルドー
スおよびゲルコサシン類　（日本特許出願　Ｎｏ、６１
　１２６０３４、アスコルビン酸塩およびサリチル酸塩
　（ＥＰ　　３７９４３）　、アルファーシクロデキス
トリン　（ＥＰ　　００９４１５７）　　ピログルタミ
ン酸エステル類　（ＥＰ　　１７３９９０）、キレート
剤　（ＵＳ　　４，４７６．１１６）、および他の種々
の化合物　（ＥＰＩ８３５２７）が吸収エンハンサ−と
して提起された。

甘草の１成分であるグリシルレチン酸ナトリウムがイン
シュリンの鼻よりの吸収を増強させることか報告された
（三島その他、薬物生体機能学誌、１０，５−６９　（
１９８７）しかしながらこの報告の著者はインシュリン
の吸収エンハンサ−としてグリシルレチン酸ナトリウム
はカプリン酸ナトリウムより弱いことを示している。

界面活性剤がペプチドの吸収を増強するという報告が多
く出版されている（たとえばＥＰ　　１１５６２７　　
（Ａｒｍｏｕｒ）、ＯＢ２．１２７，６８９　　（Ｓａ
ｎｄｏｚ）ＵＳ　　４，５４８，９２２　　（Ｃａ　ｒ
ｅｙその他）および平井その他９国際薬学誌、９゜１６
５−１８４．１９８１を見よ）しかし界面活性剤の吸収促進剤についてよく知られた問
題点として、その塗布部分１こ痛みや組織損傷を起こす
というこ゛どがある。杯に塗布する場合について、界面
活性剤が吸収を高める能力は、すくなくともその一部は
、鼻粘膜の構造の完全さを乱したり、または傷つける能
力から生じている、すなわち界面活性剤が痛みや組織損
傷を与えるＳきがあるのはその吸収促進能力と直接結び
ついている、といわれている（平井その他、上掲書を見
よ）痛みや組織損傷を起こし、その結果として患者が我
慢できなくなるということが、ペプチドの塗布を長期間
規則的に続けるときには、極めて重大な問題になる。

ペプチド吸収性を高める方法の研究を続けていると、非
経口的方法以外の方法でペプチドを投与できてペプチド
の適当な血中濃度を与える組成物、すなわち生体にうま
く適用できてしかも重要なことは長期にわたり患者に十
分に堪えられるような含ペプチド組成物への要求がある
ことが明らかである。

グリシルリジン酸の名で知られているグリシルレチン酸
の３−　（２−０−β−Ｄ−グルコピランウロノシルー
α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸）誘導体とその塩は
優れた粘膜吸収促進性を持つだけでなく、そのうえ長期
間服用しても吸収促進剤にありがちの上記の毒性を生じ
ないということが今では知られている。

以上のように本発明は第一に、カルシトニン遺伝子と関
連のあるペプチドの粘膜を経ての吸収を増強する方法を
提供するものであり、その方法はカルシトニン遺伝子と
関連のあるペプチドとともにグリシルリジン酸塩の有効
量を吸収エンハンサ−としてともに投与するものである
。

本発明はまたカルシトニン遺伝子に関連のあるペプチド
、吸収エンハンサ−としてのグリシルリジン酸塩の有効
量、および薬剤的に許容されるキャリヤーからなる薬剤
組成物を提供するものである。

ここで用いているグリシルリジン酸塩という言葉はグリ
シルリジン酸とそのカルボン酸塩を意味している。グリ
シルリジン酸塩の例としではグリシルリジン酸アンモニ
ウムとアルカリ金属塩、すなわち例えばグリシルリジン
酸ナトリウムである。望ましい塩はグリシルリジン酸ア
ンモニウムである。

ここで用いられているカルシトニン遺伝子関連ペプチド
（ＣＧＲＰ）という言葉は天然産のＣ０ＲＰのみでなく
、国際特許出願（例えばＥ、Ｐ、２１２，４３２Ａ；　
　ＪＰ　　６３２５８．４９０１　　ＥＰ　　２７０．
３７６Ａ）に記載されているように、１つまたは２つ以
上のアミノ酸を置換、逆転、誘導体変換、またはいくつ
かのアもノ酸を除去あるいは挿入した合成類似体をも意
味する。後者の例にはたとえば、Ｃｏ−Ｒ−Ｔｈｒ　−Ａ　１　ａ　−Ｔｌｌ　ｔ　−Ｎ
ＨＣ）Ｉ−Ｃｏ−Ｖａ　ｌ　−Ｔｈ　ｒ　−Ｈｌｓ　−
Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｙ　　　＝　Ｓ　Ｏｒ　ＣＨ２Ｒ＝　Ａｓｐ　ｏｒ　Ａｓｎ；Ｒ＝　Ｖａｌ　　ｏｆ　ＭｅＪＲ２：　ＡＳｎ　Ｏｒ　Ｓｅｒ。

Ｃｏ−Ａ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−ＮＨＣＨＣＯ−Ｖ
ａｌ−τｈｒ−Ｈｉｓ−Ａｒ（Ｊ−Ｌｅｕ−八１ａＡｓ
　ｐ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−３ｅ　ｒ−Ａｒｇ−３ｅｒ　−
Ｇ　１ｙ−Ｇ　１　ｙ−Ｖａ　ｌ　−Ｇ　１ｙ−Ｉｉｙ
ｓ−Ａｓｎ−ＡＳｎ−Ｅ’ｈｅ−Ｖａｔ−ｐｔｏ−Ｔｈ
ｒ−ＡＳｎ−Ｖａｌ−ＧＬｙ−５ｅＩニーＬｙＳ−Ａｌ
ａ−ｐｈｅ−冊２゜Ｙ　　　＝　Ｓ　ｏｒ　ＣＨ２Ａ　　　　−Ａｓｎ　ｏｃ　Ａｓｐ。

！＋−Ａ　１　ａ−ＮＨ−ＯＨ−ＣＯＡｓｐ−Ｔｈｒ−
Ａｌ　ａ−Ｔ１１ｔ　−ＮＨ−ＣＩ（−ｃｏ−ｖａ　Ｌ
　−Ｔｈ　ｔ　−Ｈｌｓ−八ｒｑ−Ｌｅｕ−ＡＸａ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｔ−Ａｒｇ−５ｅｒ−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−
５ｅｒ−Ｌ７Ｓ−Ａｌａ−Ｐ）’１ｅ−ＮＨ２カルシト
ニン遺伝子関連ペプチドとして望ましいのはｈ−ＣＧＲ
Ｐとその類似体である。

本発明の組成物を投与するには、薬剤として活性のある
物質を粘膜を通して伝達する方法として従来知られてい
る方法で適切に投与できる。本組成物は、たとえば鼻、
舌下、口腔内、直腸、膣などの粘膜に投与することがで
き、また形態としてはドロップ状、エアロゾル、錠剤、
粉末、ゲル、塗薬、挿入剤、座薬、ペツサリ、膏薬、膜
状として用いられる。

この組成物はまた、例えばＥＰ　　１２７５３５（ハダ
ッサ医学機構）に記載されているように腸内で溶けだす
ように被覆された固体の経口薬組成物の形で用いること
もできる６例としては鼻粘膜投与用に造られた組成物が
ある。

本組成物を鼻粘膜に塗布しようとするときには、その投
与形態としてエアロゾル、ドロップ状、およびゲル状が
ある。エアロゾル裂開は典型的には生理的に許容されて
いる水または非水溶媒に溶かして、溶液または活性物質
の微細な懸濁液とされ、ふつう１回または数回量を無菌
状態で容器に封入しである。この密封容器は噴霧器で使
うようにカートリッジまたは補充容器の形にするか、１
回のみ使用する容器、たとえば鼻吸入１回量入り、や計
量バルブに差し込めるエアロゾル容器になっているが、
後者の場合は容器の内容物が消費されたときは容器を捨
てることになっている。投与する形がエアロゾルで容器
に入っているときには、圧搾空気やフルオルクロル炭化
水素のような有機噴出剤などの圧縮気体の噴出弁σが入
っているだろう。このようなエアロゾル容器は従来技術
でよく知られている。

エアロゾルの投与形態はまたポンプ噴霧器の形をとるこ
とも可能で、そのような形態もまた従来技術でよく知ら
れている。

エアロゾルをスプレィとして与える噴霧器や供給器は典
型的には１０オングストロームより大きい粒子を与える
ように設計されている。この組成物が口や鼻の粘膜に接
触してかなりの量が確実に残り、吸入されてしまわない
ためには１粒子の大きさはおよそ　１０−１６０　オン
グストロームであるのが好適である。

本組成物を液体スプレーとして塗布するときは液状組成
物の粘度は組成物がスプレー可能であるように必要に応
じて既知の方法で調節されるだろう。

本処方で用いられている溶媒や液状キャリヤーは水が望
ましいが、生理的に許容できる非水溶媒を使ってもよい
。非水溶媒またはキャリヤーの例はアルコール、特にプ
ロピレングリコールやグリセリンのような多価アルコー
ル、や植物油、鉱物油である。このような非水溶媒やキ
ャリヤーは種々の濃度で水に加えて溶液、水中油エマル
ジョン、水中油エマルジョンを作ることができる。溶媒
としてはなるべく水を用いるのがよい。

溶媒やキャリヤー以外に、本発明の液状製剤は酸化防止
剤、安定剤、防腐剤、粘度および弾力性調節剤、および
緩衝剤などの添加物を加えろこともできる。

防腐剤を用いるときには、製剤を保存するのに必要な量
に止め、鼻粘膜に痛みを起こさないようにする。このこ
とは製剤を長期にわたって用いる予定のときに特に重要
である。

適当な防腐剤には　ｐ−ヒドロキシ安息酸メチル、ｐ−
ヒドロキシ安息酸プロピルなどのｐ−ヒドロキシ安息酸
アルキル（バラベンズ）である。防腐剤には塩化ベンザ
ルコニウムを含まないのが望ましい。

口または舌下に投与するために適した投薬形態はゲル、
懸濁液、錠剤、膏薬、粉末、塗布薬、および溶液である
。膣や直腸に投与するのに適した投薬形態にはペッサリ
ー、座薬、溶液、泡、懸濁液、ゲル、塗布薬、および錠
剤がある。

上述の組成物は既知の製薬操作のよって製造できる、例
えばレミントン著″製薬科学″１７版、マック出版社、
１９８５を見よ。

本組成物が腸管に入るまで露出しないように被覆されて
いて、経口的に投与されるのであれば、確実にカルシト
ニン遺伝子関連ペプチドを胃を通過させ、その後腸内で
溶は出させるような被覆剤で被覆した錠剤やカプセルの
形で用いるのが普通である。被覆剤として適しているも
のにはアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル
の共重合体がある（例えばユウドラジット　し、ユウド
ラジット　Ｓおよびその混合物）本発明−の組成物は各種の心臓血管障害、かい瘍、およ
びカルシウム代謝障害の治療に用いることができる。

本組成物を患者に投与する量は問題の疾病を治療するの
に有効な量のカルシトニン遺伝子関連ペプチドを含む量
となるだろう。投与量は疾病の種類とその重さによるだ
ろうが、最終的には医者の判断で決められるであろう。

本発明の組成物の単位投与量中のＣ０ＲＰ量はそのＣ０
ＲＰの効力と組成物の種類によって違う。しかし一般に
は入用の単位投与量は典型的にはＣ０ＲＰ１〜１００マ
イクログラムである。

製剤が液状、特にスプレーのとき、単位投与量は典型的
には５０〜２００マイクロリツトルである。

本発明の組成物のｐＨは組成物中の種々の成分の化学物
理的性質によって広範囲に変わり得る。しかし本組成物
のｐＨとして適しているのはｐＨ３〜８の範囲であり、
特にｐＨ約４．５から約６のあいだである。

ある特定のｐＨ値を維持するために緩衝剤を使用するこ
とができる。

緩衝剤の例としてはクエン酸塩、リン酸塩、または酢酸
塩があり、実例はクエン酸とクエン酸ナトリウムの混合
物である。

クリシルリジン酸塩吸収エンハンサ−の濃度は、組成物
の全景に対して、典型的には少なくとも０．１％（重量
比）であり、０．５ないし１０％（重量比）が適してお
り、望ましくは０．５ないし５％（重量比）である。

組成物が液状またはゲルの場合、グリシルリジン酸塩は
組成物　１００　ｍ　ｌ　　につき０゜５ないし５　ｇ
　に相当する量で存在するのが適している。望ましいの
はグリシルリジン酸塩が約　２　ｇ　／　１００　ｍ　
ｌ　　に相当する量で存在することである。

水溶液状の組成物の場合、最終の薬剤形、すなわち液状
溶液であるかゲルであるか、はそのグリシルリジン酸塩
を含む溶液のＰＨとイオン強度によるだろう。一般には
ｐ　Ｈが約４．５以上の組成物は液体であり、ｐＨ値が
低い組成物は粘度が高くなる傾向があり、ｐＨ３，５付
近ではゲル形になるだろう。

本発明を次の実施例によってさらに詳細に説明する。

実施例ｈ　−ＣＧ　ＲＰ　　（ｍｇ）　　　　１．０５　１．
０５　１．０５　１．０５グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　　０．５　１　　２　　５クエン
酸（ｍｇ）　　　　３７　３７　３７　３７クエン酸ナ
トリウム２水＠　（ｍｇ）　　　　４６３　４６３　４６３　４
６３蒸留水　　　　　　　含量を１００　ｍｌにする量
ＩＮ求諒化すト°ノウ瓜　　　　ｐＨを６にする量実施
例工ないし４の製剤はグリシルリジン酸アンモニウム、
クエン酸、クエン酸ナトリウム２水塩、蒸留水、および
水酸化ナトリウムを約６０℃に調節されたウォーターバ
ス内で混合してＦＭ製する。得られる溶液は室温まで放
冷し、つぎにｈ−ＣＧＲＰを加える。

実施例　５実施例　９ｈ　−ＣＧＲＰ（ｍｇ）２１．１０　２１．１０　２１
．１０　２１．１０クリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）０．５　１　　２　　５クエン酸（
ｍｇ）３７　　３７　　３７　　３７クエン酸ナトリウ
ム２水塩（ｍｇ）　　４６３　４６３　４６３　４６３蒸
留水　　　　　含量を１００耐にする量ナトリウム　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　五ｈ　−
ＣＧＲＰ　（ｍｇ）５２．５０　５２．５０　５２．５
０　５２．５０グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）０．５　１　　２　　５クエン酸（
ｍｇ）　　　３７　　３７　　３７　　３７クエン酸ナ
トリウム２水＠（ｍｇ）　　４６３　４６３　４６３　４６３蒸
留水　　　　　含量を１００　ｍｌにする量・水２〜女
屯ナトリウ乙、　　　　　　　　　　Ｈ６実施例５ない
し８の製剤はグリシルリジン酸アンモニウム、クエン酸
、クエン酸ナトリウム２水塩、蒸留水、および水酸化ナ
トリウムを約６０℃に調節されたウォーターバス内で混
合して調製する。得られる溶液は室温まで放冷し、つぎ
にｈ−ＣＧＲＰを加える。

実施例９ないし１２の製剤はグリシルリジン酸アンモニ
ウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム２水塩、蒸留水、
および水酸化ナトリウムを約６０℃に調節されたウォー
ターバス内で混合して調製する。得られる溶液は室温ま
で放冷し、つぎにｈ−ＣＧＲＰを加える。

実施例実施例ｈ−ＣｅＲＰ　（ｒ＋＋ｑ）　　　　　　　１．０５　
１．０５　１．０５　１．０５゛２゛リンルリシ′ンシ
Ｌｒンモ、ニラ”（ｑｌ　　　　　Ｏ，，５１２５７Ｌ
＞１１ｊＬ　　（ｍｇ）　　　　　　　　３７　　　３
７　　　３７　　　３７クエン内先ナトリウム２氷、ぢ
にｍｌ　　４６３　　　４６３　　　４６３　　　４６
３Ｐ−ヒドロ千ンウ、乞、Ｉ交Ａ今２ρη］１　１３０
　　　　１３０　　　　１３０　　　　１３０Ｆ−ヒト
ｏ９ン守患４ｉｉ＞ｏビル（ＩＴ９＋２０　　　　２０
　　　　２０　　　　２０答奮ｙＩ＜−合量を１００　
ｍｌにする量ＩＮ東袖化ナトリ〜久　　　　ｐＨを６に
する量実施例１３ないし１６の製剤はグリシルリン酸ア
ンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム２水塩、ｐ
−とドロキシ安息酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息酸プロ
ピル、蒸留水、および水酸化ナトリウムを約６０℃に調
節されたウォーターバス内で混合して調製する。得られ
る溶液は室温まで放冷し、つぎにｈ−ｃＧＲＰを加える
。

ｈ−ＣＧＲＰ　　（■）７リンルリシ′ン蛭７ンモ、ニウム（ｇ）７工ンＭ　（
ｍｇ）クエン＆虹ナトリリ７Ａ２１１ＪＸｔｍＱＩＰ−ヒドロ
千ン室１！Ｓ、也西り今ルｎｑ）２１．１０　　２１．
１０　　２１．１０　　２１．．１００．５　　　１　
　　　　２　　　　　５実施例１７ないし２０の製剤は
グリシルリン酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナト
リウＡ　２水塩、ｐ−ヒドロキシ安息酸メチルｐ−ヒド
ロキシ安息酸プロピル、蒸留水、および水酸化ナトリウ
ムを約６０℃に調節されたウォーターバス内で混合して
調製する。得られる溶液は室温まで放冷し、つぎにｈ−
ｃＧＲＰを加える。

実施例　２１　−　２４実施例　２５　−　２７７リンルリシ′ン〜艷テンモ、：つＩＡ（９１０，５１
２５７１ンｉ先　（ｍｇｌ　　　　　　　　　３７　　
　３７　　　３７　　　３７クエンゐ先ナトリウム２１
／−メ１（ｍｌ　　４６３　　　４６３　　　４６３　
　　４６３Ｐ−ヒドロ千ンＱ、％４Ｆｉ’ｊＡ４）しく
ｒｒｑ）１３０　　　　１３０　　　　１３０　　　　
１３゜Ｐ−ヒドロｆン守息８酸嘔口ビルＯη）２０　　
　　２０　　　　２０　　　　２０７衣ゼ＊−合量を１
００　ｍｌにする量実施例２１ないし２４の製剤はグリ
シルリン酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウ
ム２水塩、ｐ−ヒドロキシ安息酸メチルｐ−ヒドロキシ
安息酸プロピル、蒸留水、および水酸化ナトリウムを約
６０°Ｃに調節されたウォーターバス内で混合して調製
する。得られる溶液は室温まで放冷し、つぎにｈ−ｃＧ
ＲＰを加える。

実施例２５ないし２７の製剤はグリシルリン酸アンモニ
ウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム２水塩、ｐ−とド
ロキシ安息酸メチルｐ−ヒドロキシ安息酸プロピル、蒸
留水、および水酸化ナトリウムを約６０’Ｃに調節され
たウォーターバス内で混合して調製する。得られる溶液
は室温まで放冷し、つぎにｋ＞−ＣＧＲＰを加える。こ
れらの実施例の製剤はゲル状である。

実施例　２８実施例ｈＣＧＲＰ（■）クリシルリジンかンεニウム（（Ｊ）１＋０５０．５１．０５１．０５１．０５ｐ−ｗｌ−’ｏｆン息’ｔＭ、７Ｉｏｃ−ルｆｎｑ）　
　　２０　　　　　２０　　　　　２０　　　　　２０
ｈ−ｃｃＲｐ　　（ｍｇ）・ｌリシルリシ゛ンゴし？ンε２弘（９）２１．１０　
　２１．１０　　２１．１０　　２１．１００＋５Ｐ−ヒドロキン守、”ＷＬＡ＋ル（ｍ９）　　　　１３
０　　　　　ｉ３ｏ　　　　　１３ｏ　　　　　１３０
ｐ−ｔ−ト′０〒ン費、”、□ｔｓＬ＞ｕｃル、（ｆｆ
１９）２０　　　　　　２０　　　　　　２０　　　　
　　２０実施例２８ないし３１の製剤はグリシルリン酸
アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム２水塩、
ｐ−とドロキシ安息酸メチルｐ−ヒドロキシ安息酸プロ
ピル、塩化ナトリウム、蒸留水、および水酸化ナトリウ
ムを約６０℃に調節されたウォーターバス内で混合して
調製する。得られる溶液は室温まで放冷し、つぎにｈ−
ＣＧＲＰを加える。

実施例３２ないし３５の製剤はグリシルリン酸アンモニ
ウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム２水塩、ｐ−とド
ロキシ安息酸メチルｐ−ヒドロキシ安息酸プロピル、塩
化ナトリウム、蒸留水、および水酸化ナトリウムを約６
０℃に調節されたウォーターバス内で混合してｍｇする
。得られる溶液は室温まで放冷し、つぎにｈ−ＣＧＲＰ
を加える。

実施例　３６　−　３９．１　　＠　　イケＪ　　　　４Ｏ−４３ｐ−ｚｒｌ：
１ｖｙＱ息−ｔ！＞ｏｔｒ＞ｂ（ｍ９）　　　２０　　
　　２０　　　　２０　　　　２０実施例３６ないし３
９の製剤はグリシルリン酸アンモニウム、クエン酸、ク
エン酸ナトリウム２水塩、ｐ−とドロキシ安息酸メチル
ｐ−ヒドロキシ安息酸プロピル、＠化ナトリウム、蒸留
水、および水酸化ナトリウムを約６０℃に調節されたウ
ォーターバス内で混合して調製する。得られる溶液は室
温まで放冷し、つぎにｈ−ＣＧＲＰを加える。

フエｚｉＬ＋ｍｑ＞クエン蛙汁すウへ２水、姶Ｌ＋ｑ）ＰセドＯ抄６．！、ｉｉｔメチＪＬ（ｍ９）Ｐ−ヒトΩ
Ｆ′／’；ｊ、’、巴代〜１７−Ｏひしくワ）＄ｍ（Ｌ
＋？リウＡ　　（ｍｇ）　　　　　　　　　　　６００
　　　　６００　　　　６００　　　　６００、（ｓ’
ｌ／ＬＮ−４）−ｇＯ＋ｍ９）　　　　　　　　　　　
５　　　　　　５　　　　　　５　　　　　　５否、零
乾　　　　　　　　　含量を１００　ｍｌにする莞実施
例４０ないし４３の製剤はグリシルリン酸アンモニウム
、クエン酸、クエン酸ナトリウム２水塩、ｐ−ヒドロキ
シ安息酸メチルｐ−ヒドロキシ安息酸プロピル、塩化ナ
トリウム、ポリツルベイト８０、蒸留水、および水酸化
ナトリウムを約６０℃に調節されたウォーターバス内で
混合して調製する。得られる溶液は室温まで放冷し、つ
ぎにｈ−ＣＧＲＰを加える。

宜　名（ｋ　イク”Ｊ　　４４−４７宏先例声、曾丸　　　　　　　合量を１００　ｍｌにする量゛
８　”１１′“′つ’　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｍｌユ、４．お１．Ｌ−一一−−−実施例４４ない
し４７の製剤はグリシルリン酸アンモニウム、クエン酸
、クエン酸ナトリウム２水塩、ｐ−ヒドロキシ安息酸メ
チルｐ−ヒドロキシ安息酸プロピル、塩化ナトリウム、
ポリツルベイＩ−８０、蒸留水、および水酸化ナトリウ
ムを約６０℃に調節されたウォーターバス内で混合して
調製する。得られる溶液は室温まで放冷し、つぎにｈ−
ＣＧＲＰを加える。

ｐ−ｅｐｏＦｙ９．０−４ｆｆｉｔメチノしくｍｑｌ　
　　　　１３０　　　　　１３０　　　　　１３０　　
　　　１３０ｐ−ｔ＋Ｏ抄守、％４ａ＞ｏヒ、ｐｃ−、
２０２０２０２０４＆、ナトリウｔ、、　　（ｍｑ）　
　　　　　　　　　　６００　　　　６００　　　　６
００　　　　６００＋ｔ−”＋ｙＬｑ’イｌ−’；１０
　　（ｍｑ）　　　　　　　　　　５　　　　　　　５
　　　　　　　５　　　　　　　５唐、曾丸　　　　　
　　　含量を１００　ｍｌにする量Ｓ２に一醇化ナトリ
ウ’ｓ　　　　　　ｐＨを６にする量実施例４８ないし
５１の製剤はグリシルリン酸アンモニウム、クエン酸、
クエン酸ナトリウム２水塩、ｐ−ヒドロキシ安息酸メチ
ルｐ−ヒドロキシ安息酸プロピル、塩化ナトリウム、ポ
リツルベイト８０、蒸留水、および水酸化ナトリウムを
約６０℃に調節されたウォーターバス内で混合して調製
する。得られる溶液は室温まで放冷し、つぎにｈ−ＣＧ
ＲＰを加える。

゛方′　δ巳　イ多：Ｉ　　　　　　５２−５５゛定　
方′区　イ勾　　　５６−５９ｈ−ＣＧＲＰ　（ｍｇｌ　　　　　　　　　１−０５　
　１．０５　　１．０５　　１．０５？’ｌシレリリン
貌アン已二つ”＋（Ｊｌ　　　　　　　Ｏ，５１２５〕
１７ｆｊＬ　　（ｍ（１）　　　　　　　　　　　　３
７　　　　　３７　　　　　３７　　　　　３７クエン
ｉ虹ナトーノウム２１１．４Ｌ（ワ）　　　４６３　　
　　４６３　　　　４６３　　　　４６３ｐ−ｅｐｏ＋
ｙＱ、６．４ｈＹｔ−メチル（ｍｇ）　　　１３０　　
　　　　１３０　　　　　　１３０　　　　　　１３０
ｐ−Ｌ）’。ｂ−９息４＠７−０６他−、２０２０２０
２０４ｔナトリウ、、（ｒｒＣＪ）　　　　　　　　　
６００　　　　６００　　　　６００　　　　６００、
ζ・リソ１しλ゛ベイトＩ？０（ｒｒｑ）　　　　　　
　　５　　　　　　５　　　　　　５　　　　　　５否
、曾Ｌ　　　　　　　　含量を１００　ｍｌにする量、
２エフ訟（ｍｇｌ　　　　　　　　３７　　　３７　　
　３７　　　３７ｙエンｉｔ−ｒｓｗ、ｕｔｔ＝＜ｍｑ
）　　　　４６３　　　　４６３　　　　４６３　　　
　４６３Ｐ−ｃＦＯｆ−７９，６，、！ｆｆｉ’Ｌ＜チ
ＪｔＪｍｌＪ）　　　　　　１３０　　　　　　１３０
　　　　　　１３０　　　　　　１３Ｐ−Ｌ）’ｏｒ：／守息、ｉＱ７ｑ）ｅ＝Ｌ−（ｍｇ）
　　　２０　　　　２０　　　　２０　　　　２０場先
す、リウな　（ｍｇｌ　　　　　　　　　６００　　　
　６００　　　　６００　　　　６００、にすｙｕ、＜
イトｇｏ　　（ｍｇ＋　　　　　　　５　　　　　５　
　　　　５　　　　　５実施例５２ないし５５の製剤は
グリシルリン酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナト
リウム２水塩、ｐ−ヒドロキシ安息酸メチルｐ−ヒドロ
キシ安息酸プロピル、塩化ナトリウム、ポリツルベイト
８０．蒸留水、および水酸化ナトリウムを約６０℃に調
節されたウォーターバス内で混合して調製する。得られ
る溶液は室温まで放冷し１．つぎにｈ−ＣＧＲＰを加え
る。

実施例５６ないし５９の製剤はグリシルリン酸アンモニ
ウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム２水塩、ｐ−ヒド
ロキシ安息酸メチルｐ−ヒドロキシ安息酸プロピル、塩
化ナトリウム、ポリツルベイト８０．蒸留水、および水
酸化ナトリウムを約６．０℃に調節されたウォーターバ
ス内で混合して調製する。得られる溶液は室温まで放冷
し、つぎにｈ−ＣＧＲＰを加える。

Ｔ　８ｆＦ−Ｃｆ」６０−６３実施例り”’ｌ：／ｌし・Ｉシ゛ン貌アンＬニウｂ、（Ｃｌ）
　　　　　　　　　ｏ、ｓ　　　　　　ｌ　　　　　　
　　２　　　　　　　　ｓ９エンυＬ　　（ｍｑ）　　
　　　　　　　　３７　　　　３７　　　　３７　　　
３７クヱン６艷ナトリウｔ、、２＊：乙、ｒｒｃＪ、　
　　　　４６３　　　　４６３　　　　４６３　　　　
４６３ｐ−ｅドｏｈｚ’ｉ？患、＠ｈＬ　Ｉ−チルイＩ
ｒｋｌ）　　　　１３０　　　　１３０　　　　１３０
　　　　１３０Ｐ−ヒｌ’ｏ劃ン守１色、迭百１７−０
ひス一（ワ）　　　　２０　　　　　　２０　　　　　
　２０　　　　　　２０場４−ナトリウＩＡ　（ｍｇ）
　　　　　　　　　　６００　　　　６００　　　　６
００　　　　６００Ｉｔｓ’）ＹＩＬＡ：’（ト　１？
０（ｍ（＋１　　　　　　　　　５　　　　　　　５　
　　　　　　５　　　　　　　５否、９丸　　　　　　
　　含量を１００　ｍｌにする量実施例６０な゛いし６
３の製剤はグリシルリン酸アンモニウム、クエン酸、ク
エン酸ナトリウム２水塩、ｐ−ヒドロキシ安息酸メチル
ｐ−ヒドロキシ安息酸プロピル、塩化ナトリウム、ポリ
ツルベイト８０、蒸留水、および水酸化ナトリウムを約
６０℃に調節されたウォーターバス内で混合してＦＭ製
する。得られる溶液は室温まで放冷し、つぎにｈ−ＣＧ
ＲＰを加える。

ｑｘ　ンＦＩＬ　（ｍｇ　＋フェンＩｉｌ化ナトリウム２．ｔｌＵＩ＆　（ｍｇ）Ｐ
−ヒトＯＶン守１色、右随Ｉｆル　（□９）実施例６４
ないし６５の製剤はグリシルリン酸アンモニウム、クエ
ン酸、クエン酸ナトリウム２水塩、ｐ−とドロキシ安息
酸メチルｐ−ヒドロキシ安息酸プロピル、塩化ナトリウ
ム、蒸留水、および水酸化ナトリウムを約６０℃に調節
されたウォーターバス内で混合して調製する。得られる
溶液は室温まで放冷し、つぎにｈ−ＣＧＲＰを加える。

実施例　６６　−　６８活二遍吃実施例　６９　−　７１ｈ−ＣＧＲＰ　（ｒ＋ｉｇｌ　　　　　　　　１．０５
　　　２１．１０　　　５２．５０？リシ１しじ′ン西
ｔｒ）己ニウ５（９１２，０２，０２，０実施例６６な
いし６８の製剤はラクトースをｈ−ＣＧＲＰの水溶液で
濡らし、減圧下に乾燥して１ｔｌｉ！ａする。この乾燥
粉末をグリシルリジン酸アンモニウムと混合し、−最終
混合物をゼラチン製のカプセルに入れる（各カプセルに
２５ｇづつ）　カプセルに穿孔したのち、鼻吹き付は器
を使って粉末を投与する。

？”ＩシＩしｉジン！９Ｌｙ’ノｊニウム（ｇ）　　　
　　４．０　　　　　　４．０　　　　　　　４．０ン
ユ７０−２、　　＋９）　　　　　　　　　　　　３５
．０　　　　　３５．０　　　　　　３５．０？二Ｆ−
）Ｌ−（ｇｌ　　　　　−３５，０３５，０３５，Ｏｋ
＋＋ｘ’ｒし／’）”＋３−＋し　ら０００　　（ｇ）
　　　　１０．０　　　　　１０．０　　　　　　１０
．０実施例６９ないし７１の製剤はスクロース、マニト
ール、およびラクトースを混合して調製される。得られ
る混合物はｈ−ＣＧＲＰの水溶液で濡らし、スティンレ
ススチールの綱を通して粒状にし、減圧下に乾燥する。

乾燥粒にポリエチレングリコールとグリシルリジン酸ア
ンモニウムを混ぜ、圧縮して１個１２０　　ｍｇの錠剤
にする。

”ルーへ゛−旦３Ｌ醇実施例　７２？−’Ｉシ托ノｌシ゛／６！？ンεニウム、　（ｇ）　
　　　　　　６．０　　　　　　　　　６．０　　　　
　　　　６．００′ラケ／４−テーン７ソ　（ｇｌ　　
　　　　　　　８（１，０８０，０８０，０７、可７す
、／ａ？り・ネンウｔ＋　　（ｑｌ　　　　　　　　２
．０　　　　　　　　　２．０　　　　　　　　２．０
イ；　’ｆｆｉ、・／≧ｎイＬｔＪｊ３１１＋−品ｂう
２ト一人　（ｇｌ　　　　　　　　　　　　２１０．０
　　　　　２１０．０　　　　２１０．０ｊウドンシ′
７トＳ　　（（Ｊ）　　　　　　　　　２０．０　　　
　　　２０．０’　　　　　　２０．０実施例７２ない
し７Ｌｌ−の製剤はあらかじめゼラチンで被覆したデン
プンとラクトースを混ぜて調製される。得られる混合物
はｈ−ｃＧＲＰの水溶液で濡らし、スティンレススチー
ルの網を通して粒状にし、減圧下に乾燥する。乾燥粒に
グリシルリジン酸アンモニウムとステアリン酸マグネシ
ウムを混ぜ、圧縮して１個２１０　　ｍｇ　の錠剤にす
る。

この錠剤はポリエチレングリコールとユウドラジットで
被覆して、最終重量を１個２３２ｍｇ　　とする。

実施例　７５試行　Ａ吸収エンハンサ−としてグリシルリジン酸アンモニウム
０．５％を含む実施例３２に報告された製剤と吸収エン
ハンサ−としてグリシルリジン酸アンモニウム２％を含
む実施例３４に報告された製剤を他の製剤と比較して。

薬物力学的テスト、すなわち血清中のカルシウム濃度低
下能力のテスト、を行なった。比較に用いた製剤は次の
通りであるニゲリシルリジン酸アンモニウム以外は同じ濃度のｈ−Ｃ
ＧＲＰと同じ共存成分物質をもつ製剤（参照製剤Ａ）；
同じ濃度のｈ−ＣＧＲＰ−０，０１％塩化ベンザルコニ
ウムおよび共存成分物質としてクエン酸塩をもつ製剤（
参照製剤Ｂ）；および同じ濃度のｈ−ＣＧＲＰ、１％タ
ウロコール酸ナトリウム、０゜１５％パラベン、および
クエン酸塩をもつ製剤（参照製剤Ｃ）これらの製剤を体重１６０±１０７の雄スプラグ・ドー
レイ・ラット１０匹の群に、小カテーテル（体積１０マ
イクロリツトル）を使って、鼻の中に投与した。この動
物は１夜絶食させ、２％トリブロムエタノール（ＴＢＥ
）（体重　ＬＯＯｇ　　にライて　０．９ｍｌ、ｉ、ｐ
、投与）で１５分間麻酔をかけ、その後ｈ−ＣＧＲＰを
与えた。

本ＥＩＪ　品を投与６ｏ、１２０、オヨび１８０分後、
それぞれの動物の眼窩側から採取した血液の血清中のカ
ルシウム濃度を（原子吸光分光器ヴアリアン３０／４０
で）測定した。

同時に、上述のように絶食させ麻酔をかけδがなんら処
置せずに置いたラットについて基′４１ζ値を求めた。

結果を表２１に報告する。

表

Claims

【特許請求の範囲】１、カルシトニン遺伝子と関連のあるペプチド、吸収エ
ンハンサーとしてグリシルリジン酸塩の有効量、および
薬剤として許容されるキャリヤーからなる薬剤組成物。２、請求項１に記載の組成物において、グリシルリジン
酸塩がグリシルリジン酸アンモニウムである組成物。３、請求項１または２のいずれかに記載の組成物におい
て、グリシルリジン酸塩の濃度が組成物の全重量の少な
くとも０．１％（重量比）に相当する濃度で存在する組
成物。４、請求項３に記載の組成物において、グリシルリジン
酸塩の濃度が０．５ないし５％（重量比）である組成物
。５、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の組成物に
おいて、カルシトニン遺伝子に関連するペプチドがｈ−
ＣＧＲＰである組成物。６、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の組成物に
おいて、鼻粘膜に塗布するのに適した液状またはゲル状
の組成物。７、請求項６に記載の組成物において、グリシルリジン
酸塩が組成物１００ｍｌにつき約２ｇに相当する量で存
在する組成物。８、請求項１ないし７のいずれか１つに記載の組成物に
おいて、約４．５から約６の範囲内のｐＨをもつ組成物
。９、請求項１ないし８のいずれかに記載の組成物におい
て、スプレーとして投与するよう容器に収められた組成
物。