CN110548012B - 一种唾液酸片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种唾液酸片剂及其制备方法，所述唾液酸片剂的原料包括唾液酸微粒；所述唾液酸微粒包括唾液酸晶体和水溶性糖类；所述制备方法包括如下步骤：(1)将唾液酸晶体与水溶性糖类混合以配制溶液，经造粒制得唾液酸微粒；(2)对所述唾液酸微粒进行压片，得到所述唾液酸片剂。本发明提供的唾液酸片剂片重均匀度高，剂量准确，质量稳定。

Description

一种唾液酸片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种唾液酸片剂及其制备方法。
背景技术
唾液酸是婴儿提供早期生长发育所必需的重要成份之一，孕妇可以通过补充唾液酸来增强婴幼儿的认知能力。另外，成人年补充唾液酸还能够达到提高肠道对维生素及矿物质的吸收、抗菌和抗病毒、提高人体免疫力、抑制白细胞黏附和消炎等作用功效，在化妆品领域，唾液酸也被证实了具有美白抗皱的功能。基于唾液酸的非常广泛的应用功能和场景，有必要开发唾液酸的各种剂型。目前市面上唾液酸主要应用在奶粉，面膜、口服液以及固体饮料中主要为粉剂或者液体制剂；基本没有唾液酸的片剂应用形式。
现有技术中，将主成分粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，直接压片。粉末直接压片工艺步骤少，不必制粒、整粒或干燥，可简化工艺流程，提高生产效率，节约能源，所制得的片剂片面光滑，无有机溶剂，尤其适用于食品领域的片剂，如泡腾片，压片糖果等。
然而，唾液酸在干法制备片剂时遇到的最大问题在于，现有工艺得到唾液酸晶体过于细小，不易于直接压片。压片过程中，容易飞粉，细粉会使物料与冲头结处的比表面积增大；另外，唾液酸晶体流动性差，这些因素直接影响片剂成型和片重均匀度。
CN103238670A公开一种含唾液酸的奶片及其制备方法。主要配方为：奶粉60-80份，乳糖10-20份，聚乙二醇60008-12份，白砂糖10-15份，唾液酸5-10mg/100g，DHA(二十二碳六烯酸)50-90mg/100g。主要的加工工艺为：将主料粉碎，并且烘干，主料和辅料混合均匀，采用自动旋转压片机压片，压力为2200N，整理后包装得到厚度为0.35mm的唾液酸奶片。该奶片具有良好的口味，较长的保质期，适宜各年龄段的人群食用，尤其适宜需要补充唾液酸的婴幼儿食用。该专利中采用直接压片的方法，压片过程中，容易飞粉，造成原料的损失，并且产品的片重均匀度差，质量不稳定。
因此，本领域亟待开发一种唾液酸片剂及其制备方法，使其具有优异的片重均匀度，且剂量准确，质量稳定，同时减少制备过程中唾液酸的损失。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种唾液酸片剂，所述唾液酸片剂片重均匀度好，剂量准确，质量稳定。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种唾液酸片剂，所述唾液酸片剂的原料包括唾液酸微粒；
所述唾液酸微粒包括唾液酸晶体和水溶性糖类。
本发明的唾液酸片剂以唾液酸微粒为原料制成，避免了对唾液酸粉末直接压片的飞粉问题。
由于唾液酸为结晶性颗粒，如果直接造粒，容易使得造粒后的颗粒形状不规整，本发明的唾液酸微粒中含有水溶性糖类，能使唾液酸微粒的规整度高，流动性好，使得以此种特定组成的唾液酸微粒为原料制成的片剂的片重均匀度好，剂量准确。
优选地，所述水溶性糖类包括蔗糖、葡萄糖浆、固体玉米糖浆、麦芽糊精、乳糖、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇中的任意一种或至少两种组合，优选葡萄糖浆、固体玉米糖浆、麦芽糊精、乳糖中的任意一种或至少两种组合。
在本发明的优选方案中，当水溶性糖类为上述范围，尤其是优选范围时，能够更好地抑制唾液酸在造粒的过程中直接析出，能够进一步提升唾液酸微粒的规整度，对流动性的改善效果更好，片剂的均匀度和稳定性能够得到进一步的提升。
优选地，所述唾液酸微粒中还包括水溶性胶体。
在本发明的优选方案中，通过加入水溶性胶体降低原料唾液酸的损耗，并且与水溶性糖类协同作用进一步提高片剂的均一度和剂量准确性。
优选地，所述水溶性胶体包括动物胶、树胶、蛋白和变性淀粉中的任意一种或至少两种组合，优选辛烯基琥珀酸淀粉钠、阿拉伯胶、乳清蛋白、酪蛋白酸钠中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述唾液酸微粒中水溶性糖类的占比为1-95wt.％，例如2wt.％、10wt.％、20wt.％、30wt.％、40wt.％、50wt.％、60wt.％、70wt.％、80wt.％、85wt.％、90wt.％、等，优选5-95wt.％，进一步优选30-95wt.％。
优选地，所述唾液酸微粒中唾液酸晶体的用量为5-99wt.％，例如10wt.％、15wt.％、20wt.％、30wt.％、40wt.％、50wt.％、60wt.％、70wt.％、80wt.％、88wt.％等，优选为5-95wt.％，优选为5-70wt.％。
优选地，所述唾液酸微粒中唾液酸晶体的用量为5-70wt.％、水溶性糖类的用量为30-95wt.％。
所述唾液酸微粒中水溶性胶体的用量为1-50wt.％，例如5wt.％、10wt.％、16wt.％、20wt.％、25wt.％、30wt.％、35wt.％、40wt.％、45wt.％、48wt.％等，优选为3-50wt.％，进一步优选为5-40wt.％。
优选地，所述唾液酸微粒中唾液酸晶体的用量为5-99wt.％、水溶性糖类的用量为1-95wt.％，水溶性胶体的用量为1-50wt.％。
优选地，所述唾液酸微粒中唾液酸晶体的用量为5-70wt.％、水溶性糖类的用量为20-95wt.％，水溶性胶体的用量为5-40wt.％。
优选地，所述唾液酸微粒中唾液酸晶体的用量为5-70wt.％、水溶性糖类的用量为30-95wt.％，水溶性胶体的用量为5-40wt.％。
优选地，所述唾液酸微粒中唾液酸晶体的用量为5-70wt.％、水溶性糖类的用量为30-55wt.％，水溶性胶体的用量为5-40wt.％。
优选地，所述唾液酸微粒的平均粒径为30-500μm，例如40μm、50μm、60μm、100μm、120μm、180μm、200μm、230μm、245μm、250μm、280μm、300μm、350μm、400μm、450μm、480μm等，优选的唾液酸微粒的平均粒径为30-245μm。
优选地，所述唾液酸片剂包括普通片剂、咀嚼片、压片糖果、泡腾片和分散片中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述唾液酸片剂中还包括辅料。
优选地，所述辅料占所述唾液酸片剂的20-80wt.％，例如30wt.％、4wt.％、45wt.％、50wt.％、6wt.％、70wt.％、75wt.％等。
优选地，所述辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、色素香精、矫味剂和溶胀性辅料中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述填充剂包括淀粉类、纤维素类、水溶性糖类中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述淀粉类包括预胶化淀粉和/或糊精。
优选地，所述纤维素类包括微晶纤维素。
优选地，所述水溶性糖类包括白砂糖、海藻糖、水苏糖、低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、聚葡萄糖、乳糖和糖醇类中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述糖醇类包括木糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇和赤藓糖醇中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述崩解剂包括酸剂、碱剂、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和羧甲基纤维素钠中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述酸剂包括有机酸。
优选地，所述有机酸包括枸橼酸、苹果酸和酒石酸中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述碱剂包括碳酸氢钠和/或碳酸钠。
优选地，所述润滑剂包括蔗糖脂肪酸酯、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、磷酸氢钙、硬脂酸镁、PEG6000中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述溶胀性辅料包括瓜尔角和/或黄原胶果胶。
本发明中，当片剂的种类不同时，对于辅料种类的选择也有所不同，例如，普通片剂、压片糖果和咀嚼片中，辅料可以包括填充剂、色素及香精、润滑剂；泡腾片中，辅料可以包括崩解剂、润滑剂、甜味剂、填充剂；分散片中，辅料可以包括润滑剂、崩解剂和溶胀性辅料。
同理，不同的片剂中糖的种类和含量也有所不同，例如压片糖果与普通片剂相比，糖的含量较高。
本领域技术人员可以根据具体需求对辅料的种类进行选择，本发明对此不做具体限定。
本发明的目的之二在于提供一种目的之一所述的唾液酸片剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将唾液酸晶体与水溶性糖类混合以配制溶液，经造粒制得唾液酸微粒；
(2)对所述唾液酸微粒进行压片，得到所述唾液酸片剂。
本发明将唾液酸微粒进行压片，避免了现有技术当中易飞粉的问题。
此外，在制备唾液酸微粒的过程中，由于唾液酸为结晶性颗粒，直接造粒得到的颗粒难以成流动性较好的球状。针对上述问题，本发明引入了水溶性糖改善规整度和流动性问题，使制备得到的微粒规整度较高，流动性较好，从而改善压片后成品片的片重均匀度，剂量准确，质量稳定。
优选地，所述唾液酸片剂包括普通片剂、咀嚼片、压片糖果、泡腾片和分散片中的任意一种或至少两种组合。
优选地，步骤(1)中，所述水溶性糖类包括蔗糖、葡萄糖浆、固体玉米糖浆、麦芽糊精、乳糖、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇中的任意一种或至少两种组合，优选葡萄糖浆、固体玉米糖浆、麦芽糊精、乳糖中的任意一种或至少两种组合。
在本发明的优选方案中，当水溶性糖类为上述范围，尤其是优选范围时，能够更好地抑制唾液酸的直接析出，有利于在造粒过程中得到更加规整的微粒，微粒的流动性的改善效果更好，片剂的均匀度和稳定性能够得到进一步的提升。
优选地，步骤(1)中，将唾液酸晶体、水溶性糖类和水溶性胶体混合以配制溶液。
本发明优选水溶性糖类和水溶性胶体二者共同使用，不仅能够减少唾液酸的损失，还能够产生协同作用，更进一步的提升微粒的流动性和规整度，从而提升片剂的片重均匀度和质量稳定性。
优选地，步骤(1)中，在所述造粒之前，将料液的pH调节至5-7，例如6。
本发明优选在造粒之前，调节pH至5-7，这样能够进一步减少唾液酸的损失，从而提升片剂的片重均匀性以及产品稳定性。
优选地，步骤(1)中，通过pH调节剂将pH调节至5-7。
优选地，所述pH调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠和碳酸钠中的任意一种或至少两种组合。
优选地，步骤(1)中，所述唾液酸为晶体形态。
优选地，所述晶体为干晶体。
优选地，所述晶体为天然大肠杆菌发酵制得，具体可以通过专利CN109628512A或CN109293612A公开的方法制备制得。
优选地，所述干晶体经过微波干燥制得。
优选地，步骤(1)中，将唾液酸与水溶性糖类和/或水溶性胶体混合后，加入水，使得到的料液的固含量为20-80wt.％，例如25wt.％、30wt.％、32wt.％、35wt.％、38wt.％、40wt.％、43wt.％、48wt.％、50wt.％、55wt.％、58wt.％、60wt.％、65wt.％、70wt.％、75wt.％等。
其中，固含量指的是，唾液酸、水溶性糖类和水溶性胶体总质量，或者唾液酸和水溶性糖类的总质量占料液的质量百分比。
优选地，步骤(1)中，所述造粒的方法包括喷雾干燥造粒、沸腾造粒和喷雾-流化床造粒中的任意一种或至少两种组合，优选喷雾-流化床造粒。
优选地，所述喷雾-流化床造粒中，设置粘附比为20-50％，例如21％、23％、25％、27％、29％、30％、32％、35％、38％、40％、42％、45％、48％等。
粘附比指的是：粘附材料占整个唾液酸微粒的比例。
优选地，所述喷雾-流化床造粒过程使用粘附材料。
优选地，所述粘附材料包括唾液酸粉末、乳糖、淀粉和大米蛋白中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述喷雾-流化床造粒中使用造粒塔。
优选地，所述造粒塔底部进风温度为90-130℃，例如91℃、92℃、93℃、95℃、97℃、100℃、108℃、110℃、113℃、117℃、120℃、123℃、125℃、127℃等。
优选地，所述造粒塔底部出风温度为20-60℃，例如22℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、58℃等。
优选地，所述造粒塔底部气体流量为30-300L/h，例如32L/h、35L/h、40L/h、80L/h、100L/h、120L/h、150L/h、180L/h、200L/h、250L/h、280L/h等。
优选地，所述造粒塔中引风机频率为20-60Hz，例如22Hz、25Hz、28Hz、30Hz、34Hz、36Hz、38Hz、40Hz、43Hz、47Hz、49Hz、50Hz、53Hz、55Hz、58Hz等。
优选地，所述造粒塔中在线杀菌温度为70-90℃，例如72℃、75℃、76℃、78℃、80℃、82℃、84℃、85℃、87℃等。
优选地，喷雾-流化床造粒中的雾化角度为45゜。
作为优选方案，当物料的量较大，例如达到80kg，90kg，甚至超过100kg时，需要采用能级更大的造粒塔进行制备。此时设备上部进风温度为90-220℃，例如91℃、92℃、93℃、95℃、97℃、100℃、108℃、110℃、113℃、117℃、120℃、123℃、125℃、127℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃、200℃等；和/或，出风温度为20-95℃，例如22℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、58℃、60℃、70℃、80℃、90℃等；和/或，流量为300-6000L/h，例如32L/h、35L/h、40L/h、80L/h、100L/h、120L/h、150L/h、180L/h、200L/h、250L/h、280L/h、400L/h、1000L/h、2000L/h、3000L/h、4000L/h、5000L/h、5500L/h等；和/或，引风机频率为20-60Hz，例如22Hz、25Hz、28Hz、30Hz、34Hz、36Hz、38Hz、40Hz、43Hz、47Hz、49Hz、50Hz、53Hz、55Hz、58Hz等；和/或，在线杀菌温度为70-90℃，例如72℃、75℃、76℃、78℃、80℃、82℃、84℃、85℃、87℃等。同时，设备底部进风温度为50-120℃，例如55℃、58℃、60℃、72℃、75℃、76℃、78℃、80℃、82℃、84℃、85℃、87℃、91℃、92℃、93℃、95℃、97℃、100℃、108℃、110℃、113℃、117℃等。
在加入水溶性糖类和/或水溶性胶体后，本发明发现在上述喷雾-流化床造粒条件下进行造粒，可以进一步提升微粒质量，各条件组合效果更佳。
优选地，所述唾液酸微粒中水溶性糖类的占比为1-95wt.％，优选5-95wt.％，进一步优选30-95wt.％。
优选地，所述唾液酸微粒中水溶性胶体的占比为1-50wt.％，优选为3-50wt.％，进一步优选的为5-40wt.％。
优选地，所述唾液酸微粒中唾液酸晶体的用量为5-99wt.％、水溶性糖类的用量为1-95wt.％，水溶性胶体的用量为1-50wt.％。
优选地，所述唾液酸微粒中唾液酸晶体的用量为5-70wt.％、水溶性糖类的用量为20-95wt.％，水溶性胶体的用量为5-40wt.％。
优选地，所述唾液酸微粒中唾液酸晶体的用量为5-70wt.％、水溶性糖类的用量为30-95wt.％，水溶性胶体的用量为5-40wt.％。
优选地，所述唾液酸微粒中唾液酸晶体的用量为5-70wt.％、水溶性糖类的用量为30-55wt.％，水溶性胶体的用量为5-40wt.％。
优选地，步骤(2)中，所述过筛通过气旋筛和/或振动筛实现。
优选地，步骤(2)中，选用30-500μm的唾液酸微粒进行压片。
优选地，步骤(2)中，所述压片的装置包括单冲式压片机、多冲式压片机或旋转压片机。
例如，可以选择Fette公司的FE55型单出料压片机、Korsch公司的XL400FT单出料压片机或ZP系列旋转式压片机。
优选地，步骤(2)中，先将所述唾液酸微粒与辅料混合后再进行压片。
优选地，步骤(2)中，所述辅料包括第一辅料和/或第二辅料。
优选地，步骤(2)具体包括：
将所述唾液酸微粒与第一辅料混合，过筛，再与第二辅料混合，压片后得到所述唾液酸片剂。
优选地，步骤(2)中，所述过筛后选用通过60目筛的颗粒。
优选地，步骤(2)中，所述混合的方法包括水锥混合。
优选地，所述混合的时间为30min。
优选地，所述第一辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述第二辅料包括色素香精、矫味剂和溶胀性辅料中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述填充剂包括淀粉类、纤维素类、水溶性糖类中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述淀粉类包括预胶化淀粉和/或糊精。
优选地，所述纤维素类包括微晶纤维素。
优选地，所述水溶性糖类包括白砂糖、海藻糖、水苏糖、乳糖、低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、聚葡萄糖和糖醇类中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述糖醇类包括木糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇和赤藓糖醇中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述崩解剂包括酸剂、碱剂、淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述酸剂包括有机酸。
优选地，所述有机酸包括枸橼酸、苹果酸和酒石酸中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述碱剂包括碳酸氢钠和/或碳酸钠。
优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、磷酸氢钙、硬脂酸镁、PEG6000中的任意一种或至少两种组合。
优选地，所述溶胀性辅料包括瓜尔角和/或黄原胶果胶。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的唾液酸片剂以唾液酸微粒为原料制成，避免了对唾液酸粉末直接压片的飞粉问题。此外，在制备唾液酸微粒的过程中，由于唾液酸为结晶性颗粒，直接造粒得到的颗粒难以成流动性较好的球状。针对上述问题，本发明引入了水溶性糖以改善规整度和流动性问题，使制备得到的微粒规整度较高，流动性较好，从而改善压片后成品片的片重均匀度，剂量准确，质量稳定。其中片重均匀度的相对标准偏差为1.19-2.77％，剂量准确性的对标准偏差为0.96-3.54％
在优选方案中，针对高温下容易造成唾液酸的损耗的问题，引入水溶性胶体使唾液酸的损耗降低，并与水溶性糖产生较好的协同作用。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种唾液酸片剂的制备方法：
(1)制备唾液酸微粒：
将1.4kg唾液酸晶体和200g麦芽糊精混合，再加入2L水，溶解制得料液，采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，得到唾液酸微粒(麦芽糊精占唾液酸微粒总重的10wt.％)；
造粒工艺参数：粘附材料为400g唾液酸晶体粉末(算入唾液酸微粒的总质量中)，设置底部进风温度为110℃，出风温度为40℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜。
(2)制备唾液酸片剂：
取唾液酸微粒16g，与98g第一辅料(填充剂：微晶纤维素83g、润滑剂：蔗糖脂肪酸酯15g)混合，使用气旋筛进行过筛，选用过60目的颗粒，再与2g第二辅料(苹果香精)混合，压片后得到唾液酸片剂。
实施例2
与实施例1的区别在于，步骤(1)具体包括如下步骤：
将70wt.％唾液酸晶体和10wt.％葡萄糖浆混合，再加入水，溶解制得料液(固含量为60％)，采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，得到唾液酸微粒；
其中“70wt.％唾液酸晶体”表示唾液微粒中唾液酸晶体的占比为70wt.％，“10wt.％葡萄糖浆”代表唾液微粒中葡萄糖浆的占比为10wt.％，即百分比的基准为唾液酸微粒，除唾液酸晶体和葡萄糖浆以外，唾液酸微粒中还包括粘附材料。以下实施例涉及到相同的表示方法时，均具有同样的意义。
造粒工艺参数：粘附材料为唾液酸晶体粉末，占唾液酸微粒的20wt.％，设置底部进风温度为120℃，出风温度为40℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜。
实施例3
与实施例1的区别在于，步骤(1)具体包括如下步骤：
将70wt.％唾液酸晶体和10wt.％蔗糖混合，再加入水，溶解制得料液(固含量为60％)，采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，得到唾液酸微粒；
造粒工艺参数：粘附材料为唾液酸晶体粉末，占唾液酸微粒的20wt.％，设置底部进风温度为120℃，出风温度为40℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜。
实施例4
与实施例1的区别在于，步骤(1)具体包括如下步骤：
将70wt.％唾液酸晶体和10wt.％赤藓糖醇混合，再加入水，溶解制得料液(固含量为60％)，采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，得到唾液酸微粒；
造粒工艺参数：粘附材料为唾液酸晶体粉末，占唾液酸微粒的20wt.％设置底部进风温度为120℃，出风温度为40℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜。
实施例5
与实施例1的区别在于，步骤(1)具体包括如下步骤：
将20wt.％唾液酸晶体和30wt.％麦芽糊精混合，再加入水，溶解制得料液(固含量为50％)，采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，得到唾液酸微粒；
造粒工艺参数：粘附材料为唾液酸晶体粉末，占唾液酸微粒的50wt.％，设置底部进风温度为100℃，出风温度为30℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜。
实施例6
与实施例1的区别在于，步骤(1)具体包括如下步骤：
将79wt.％唾液酸晶体和1wt.％麦芽糊精混合，再加入水，溶解制得料液(固含量为80％)，采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，得到唾液酸微粒；
造粒工艺参数：粘附材料为唾液酸晶体粉末，占唾液酸微粒的20wt.％，设置底部进风温度为110℃，出风温度为40℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜。
实施例7
与实施例1的区别在于，步骤(1)具体包括如下步骤：
将10wt.％唾液酸晶体和70wt.％麦芽糊精混合，再加入水，溶解制得料液(固含量为50％)，采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，得到唾液酸微粒；
造粒工艺参数：粘附材料为乳糖粉末，占唾液酸微粒的20wt.％，设置底部进风温度为110℃，出风温度为40℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜。
实施例8
与实施例1的区别在于，步骤(1)具体包括如下步骤：
将30wt.％唾液酸晶体和50wt.％固体玉米糖浆混合，再加入水，溶解制得料液(固含量为50％)，采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，得到唾液酸微粒；
造粒工艺参数：粘附材料为唾液酸晶体粉末，占唾液酸微粒的20wt.％，设置底部进风温度为110℃，出风温度为40℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜。
实施例9
与实施例1的区别在于，步骤(1)具体包括如下步骤：
将75wt.％唾液酸晶体和5wt.％固体玉米糖浆混合，再加入水，溶解制得料液(固含量为50％)，采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，得到唾液酸微粒；
造粒工艺参数：粘附材料为唾液酸晶体粉末，占唾液酸微粒的20wt.％，设置底部进风温度为110℃，出风温度为40℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜
实施例10
与实施例1的区别在于，步骤(1)具体包括如下步骤：
将55wt.％的经过微波干燥制得的唾液酸晶体、15wt.％葡萄糖浆和10wt.％乳清蛋白混合，再加入水，溶解制得料液(固含量为50％)，调节料液pH至7，采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，得到唾液酸微粒；
造粒工艺参数：粘附材料为唾液酸晶体粉末，占唾液酸微粒的20wt.％，设置底部进风温度为110℃，出风温度为40℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜。
实施例11
与实施例1的区别在于，步骤(1)具体包括如下步骤：
将40wt.％的葡萄糖浆和40wt.％乳清蛋白混合，按固含量为50％的比例加入水，制得料液。
采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，粘附材料为唾液酸晶体粉末和乳糖，占唾液酸微粒的20wt.％，其中唾液酸晶体粉末占唾液酸微粒的5％，设置上部进风温度为110℃，出风温度为40℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜。同时，设备底部进风温度为60℃。
实施例12
与实施例1的区别在于，步骤(1)具体包括如下步骤：
将30wt.％的唾液酸晶体、20wt.％麦芽糊精和10wt.％辛烯基琥珀酸淀粉钠混合，按固含量为50wt.％的比例加入水，制得料液。
采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，粘附材料为唾液酸晶体粉末和麦芽糊精，占唾液酸微粒的40wt.％，其中唾液酸晶体粉末占唾液酸微粒的30％；设置上部进风温度为110℃，出风温度为40℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜。同时，设备底部进风温度为60℃。
实施例13
与实施例1的区别在于，步骤(1)具体包括如下步骤：
将20wt.％固体玉米糖浆和30wt.％辛烯基琥珀酸淀粉钠混合，按固含量为50％的比例加入水，制得料液。
采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，粘附材料为唾液酸晶体粉末，占唾液酸微粒的50wt.％，设置上部进风温度为110℃，出风温度为40℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜。同时，设备底部进风温度为60℃。
实施例14
与实施例1的区别在于，步骤(1)具体包括如下步骤：
将50wt.％葡萄糖浆和20wt.％辛烯基琥珀酸淀粉钠混合，按固含量为50％的比例加入水，制得料液。
采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，粘附材料为唾液酸晶体粉末，占唾液酸微粒的30wt.％，设置上部进风温度为110℃，出风温度为40℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜。同时，设备底部进风温度为60℃。
实施例15
与实施例1的区别在于，步骤(1)具体包括如下步骤：
将45wt.％固体玉米糖浆和5wt.％辛烯基琥珀酸淀粉钠混合，按固含量为50％的比例加入水，制得料液。
采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，粘附材料为唾液酸晶体粉末，占唾液酸微粒的50wt.％，设置上部进风温度为110℃，出风温度为40℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜。同时，设备底部进风温度为60℃。
实施例16
与实施例1的区别在于，步骤(1)具体包括如下步骤：
将20wt.％葡萄糖浆和50wt.％辛烯基琥珀酸淀粉钠混合，按固含量为50％的比例加入水，制得料液。
采用喷雾-流化床造粒方法进行造粒，粘附材料为唾液酸晶体粉末，占唾液酸微粒的30wt.％，设置上部进风温度为110℃，出风温度为40℃，流量为50L/h，引风机频率为40Hz，在线杀菌温度为79℃，雾化角度为45゜。同时，设备底部进风温度为60℃。
实施例17
与实施例15的区别在于，步骤(2)包括如下步骤：
取唾液酸微粒20g，与107g第一辅料(填充剂：海藻糖97g、润滑剂：硬脂酸镁10g)混合后，使用气旋筛进行过筛，选用60目的颗粒，再与3g第二辅料(香精：橘子味)混合，再与15g的蔗糖脂肪酸酯混合，压片后得到压片糖果。
实施例18
与实施例15的区别在于，步骤(2)包括如下步骤：
取唾液酸微粒15g，与50g第一辅料(填充剂：乳糖40g，润滑剂：羧甲基淀粉钠10g)混合，使用气旋筛进行过筛，选用60目的颗粒，再与55g第二辅料(崩解剂：碳酸钠28g、柠檬酸22g，甜味剂：阿斯巴甜2g，香精：苹果味香精3g)混合，混合，压片后得到泡腾片。
实施例19
与实施例15的区别在于，步骤(2)包括如下步骤：
取唾液酸微粒18g，与115g第一辅料(填充剂：淀粉80g、微晶纤维素35g)混合，使用气旋筛进行过筛，选用60目的颗粒，再与28g第二辅料(崩解剂：羟丙基纤维素25g，甜味剂：阿斯巴甜3g)混合，压片后得到分散片。
实施例20
与实施例12的区别在于，将料液pH调节至7。
对比例1
与实施例5的区别在于，步骤(1)中，用等质量的水替代所述麦芽糊精。
对比例2
与实施例5的区别在于，步骤(1)中，用阿拉伯胶替代所述麦芽糊精
试验例1
将实施例1-16、20及对比例1和2中步骤(1)所得到的唾液酸微粒进行下述检测，将检测结果总结为表1。
卡尔指数和休止角测量：FT-2000A颗粒和粉末特性分析仪
唾液酸损失含量：通过液相法测定造粒后颗粒中唾液酸的含量，损失＝(理论-颗粒)/理论。
微粒中唾液酸的测定：
2.1.1标准曲线配制
准确称量适量唾液酸标准物质，用纯水配制浓度为0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、5μg/mL、10μg/mL的标准工作曲线。同水解样品处理。
2.1.2试剂配制
DMB试剂：分别称取7.9mgDMB试剂、15.7mg低亚硫酸钠，移取264μL2-巯基乙醇和400μL冰乙酸，用纯水定容至5mL，超声溶解。
2.1.3样品处理
样品前处理：称取0.1g(精确至0.0001g)微粒于100mL容量瓶中，加水至刻度处(使用温水进行溶解，需保证样品完全溶解)。
水解：取500μl的微粒样品溶液与相同体积的甲酸(1mol/L)混合，在80℃下水解2h。水解后冰浴冷却，在15000rap/min下离心10min。取200μL离心后的上清水解产物和相同体积的DMB溶液混合，在80℃下加热50min。衍生后的样品冰浴冷却，再加入400μL水使之稀释。混匀后经0.22μm微孔滤膜过滤，供液相分析。
2.2.3液相条件
高效液相色谱(HPLC)检测条件：岛津Lc-15c；检测柱Bio-Rad AMINEX HPX 87HOrganic Analysis Column(300×7.8mm)；柱温60℃；流动相是6mmol硫酸，流速是0.6mL/min；检测波长210nm。
表1
Figure BDA0002181048690000191
Figure BDA0002181048690000201
上述检测旨在考查制备得到微粒的流动性和制备后唾液酸的损失。从表1中数据可以得出，加入水溶性糖类之后微粒的流动性有明显的提升(卡尔指数和休止角较小)，且唾液酸损失较小。
对比实施例1-4可知，不同的糖类所带来的效果不同，例如，蔗糖(实施例3)或糖醇类(实施例4)在制备过程中由于软化点较低，难以形成规则粉体，从而影响到其流动性，而葡萄糖浆(实施例2)和麦芽糊精(实施例1)在喷雾干燥的工艺下能够与唾液酸形成更好的配合。因此，当加入糖浆类或麦芽糊精时，能够进一步的提升微粒的流动性。
对比实施例8和15可知，当水溶性糖类和胶体共同使用时(实施例15)，两者能够协同作用，相较于只含有水溶性糖类(实施例8)，能够进一步提升流动性和稳定性，降低唾液酸损失。
对比实施例13和15可知，当水溶性糖类和胶体在优选范围共同使用时(实施例15)，不仅可以完成自身所对应的功能，还能使流动性和稳定性得到进一步协同提升，且胶体的加入能够使唾液酸在制备时的损失明显减小。水溶性糖类含量过少(实施例13)，会使效果变差。
另外，能够看到调节料液pH的方法也能够降低在造粒工艺中唾液酸的损失(实施例12和20)。
测试例2
将实施例1-20及对比例1-2中得到的唾液酸片剂进行下述检测，将检测结果总结为表2。
(1)片重均匀度测试：
每个实施例和对比例得到的片剂分别取20片，进行每片称重，计算与理论含量的相对标准偏差；
(2)剂量准确性测试：
每个实施例和对比例得到的片剂分别取20片，检测其中唾液酸的含量，按照《中国药典》中关于均匀度标准偏差测定的方法进行计算，得到与理论含量的相对标准偏差。
结果如表2所示。
表2
Figure BDA0002181048690000221
Figure BDA0002181048690000231
由表2可知，本发明提供的唾液酸片剂片重均匀度高，剂量准确，产品质量稳定，其中片重均匀度的相对标准偏差为1.19-2.77％，剂量准确性的对标准偏差为0.96-3.54％。而对比例1将麦芽糊精替换为水后，得到的片剂的片重均匀度、剂量准确性以及质量稳定性均变差。对比例2将麦芽糊精替换为胶体阿拉伯胶后，在片重一致性和含量准确性上都有明显下降。
对比实施例1-4可知，当添加糖浆类(实施例2)或麦芽糊精(实施例1)时，相对于蔗糖(实施例3)或糖醇类(实施例4)，能够得到进一步提升片剂的重均匀度、剂量准确性和产品质量稳定性。
对比实施例8和实施例15可知，当水溶性糖类和胶体共同使用时(实施例15)，两者能够协同作用，相较于只含有水溶性糖类(实施例8)，能够进一步提升片重均匀度和剂量准确性。
对比实施例13和15可知，当水溶性糖类和胶体在优选范围内共同使用时(实施例15)，不仅可以完成自身所对应的功能，还能使片重均匀度和剂量准确性得到进一步协同提升。水溶性糖类含量过少(实施例13)，效果变差。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (50)

1.一种唾液酸片剂，其特征在于，所述唾液酸片剂的原料为唾液酸微粒和辅料；
所述辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、色素、矫味剂和溶胀性辅料中的任意一种或至少两种组合；
所述唾液酸微粒为唾液酸晶体、水溶性糖类和水溶性胶体；
所述唾液酸微粒中唾液酸晶体的用量为5-70wt.％、水溶性糖类的用量为20-95wt.％，水溶性胶体的用量为5-40wt.％；
所述唾液酸片剂由包括以下步骤的方法制备得到：
(1)将唾液酸晶体、水溶性糖类和水溶性胶体混合以配制溶液，经造粒制得唾液酸微粒；
(2)对所述唾液酸微粒进行压片，得到所述唾液酸片剂；
所述水溶性糖类包括葡萄糖浆、固体玉米糖浆、麦芽糊精、乳糖中的任意一种或至少两种组合；
所述水溶性胶体包括蛋白或变性淀粉。
2.根据权利要求1所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述水溶性糖类包括葡萄糖浆、固体玉米糖浆、麦芽糊精、乳糖中的任意一种或至少两种组合。
3.根据权利要求1所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述水溶性胶体包括辛烯基琥珀酸淀粉钠、乳清蛋白、酪蛋白酸钠中的任意一种或至少两种组合。
4.根据权利要求1所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述唾液酸微粒中唾液酸晶体的占比为5-70wt.％、水溶性糖类的占比为30-95wt.％，水溶性胶体的占比为5-40wt.％。
5.根据权利要求4所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述唾液酸微粒中唾液酸晶体的用量为5-70wt.％、水溶性糖类的用量为30-55wt.％，水溶性胶体的用量为5-40wt.％。
6.根据权利要求1所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述唾液酸微粒的平均粒径为30-500μm。
7.根据权利要求6所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述唾液酸微粒的平均粒径为30-245μm。
8.根据权利要求1所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述唾液酸片剂包括普通片剂、咀嚼片、压片糖果、泡腾片和分散片中的任意一种或至少两种组合。
9.根据权利要求1所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述辅料占所述唾液酸片剂的20-80wt.％。
10.根据权利要求1所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述填充剂包括淀粉类、纤维素类、水溶性糖类中的任意一种或至少两种组合。
11.根据权利要求10所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述淀粉类包括预胶化淀粉和/或糊精。
12.根据权利要求10所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述纤维素类包括微晶纤维素。
13.根据权利要求10所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述水溶性糖类包括白砂糖、海藻糖、水苏糖、低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、聚葡萄糖、乳糖和糖醇类中的任意一种或至少两种组合。
14.根据权利要求13所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述糖醇类包括木糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇和赤藓糖醇中的任意一种或至少两种组合。
15.根据权利要求1所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述崩解剂包括酸剂、碱剂、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和羧甲基纤维素钠中的任意一种或至少两种组合。
16.根据权利要求15所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述酸剂包括有机酸。
17.根据权利要求16所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述有机酸包括枸橼酸、苹果酸和酒石酸中的任意一种或至少两种组合。
18.根据权利要求15所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述碱剂包括碳酸氢钠和/或碳酸钠。
19.根据权利要求1所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述润滑剂包括蔗糖脂肪酸酯、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、磷酸氢钙、硬脂酸镁、PEG6000中的任意一种或至少两种组合。
20.根据权利要求1所述的唾液酸片剂，其特征在于，所述溶胀性辅料包括瓜尔角和/或黄原胶果胶。
21.一种根据权利要求1-20中任一项所述的唾液酸片剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将唾液酸晶体、水溶性糖类和水溶性胶体混合以配制溶液，经造粒制得唾液酸微粒；
(2)对所述唾液酸微粒进行压片，得到所述唾液酸片剂。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，在所述造粒之前，将料液的pH调节至5-7。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，通过pH调节剂将pH调节至5-7。
24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠和碳酸钠中的任意一种或至少两种组合。
25.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述唾液酸为晶体形态。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述晶体为干晶体。
27.根据权利要求26所述的制备方法，其特征在于，所述干晶体经过微波干燥制得。
28.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将唾液酸与水溶性糖类和水溶性胶体混合后，加入水，使得到的料液的固含量为20-80wt.％。
29.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述造粒的方法包括喷雾干燥造粒、沸腾造粒和喷雾-流化床造粒中的任意一种或至少两种组合。
30.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述造粒的方法为喷雾-流化床造粒。
31.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述喷雾-流化床造粒中，设置粘附比为20-50％。
32.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述喷雾-流化床造粒过程使用粘附材料。
33.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，所述粘附材料包括唾液酸粉末、乳糖、淀粉和大米蛋白中的任意一种或至少两种组合。
34.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述喷雾-流化床造粒中使用造粒塔。
35.根据权利要求34所述的制备方法，其特征在于，所述造粒塔底部进风温度为90-130℃。
36.根据权利要求34所述的制备方法，其特征在于，所述造粒塔底部出风温度为20-60℃。
37.根据权利要求34所述的制备方法，其特征在于，所述造粒塔底部气体流量为30-300L/h。
38.根据权利要求34所述的制备方法，其特征在于，所述造粒塔中引风机频率为20-60Hz。
39.根据权利要求34所述的制备方法，其特征在于，所述造粒塔中在线杀菌温度为70-90℃。
40.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，喷雾-流化床造粒中的雾化角度为45゜。
41.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，选用30-500μm的唾液酸微粒进行压片。
42.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述压片的装置包括单冲式压片机、多冲式压片机或旋转压片机。
43.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，先将所述唾液酸微粒与辅料混合后再进行压片。
44.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述辅料包括第一辅料和/或第二辅料。
45.根据权利要求44所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)具体包括：
将所述唾液酸微粒与第一辅料混合，过筛，再与第二辅料混合，压片后得到所述唾液酸片剂。
46.根据权利要求45所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述过筛通过气旋筛和/或振动筛实现。
47.根据权利要求45所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述过筛后选用通过60目筛的颗粒。
48.根据权利要求45所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合采用水锥混合。
49.根据权利要求44所述的制备方法，其特征在于，所述第一辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂中的任意一种或至少两种组合。
50.根据权利要求44所述的制备方法，其特征在于，所述第二辅料包括色素、矫味剂和溶胀性辅料中的任意一种或至少两种组合。
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