CN106420726A - 一种克霉唑阴道片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种克霉唑阴道片及其生产方法，从原料到工艺参数全面优化，意外地发现，在优化的参数下，不仅具有良好的缓释效果，而且不需要联合口服用药，对控制复发性假丝酵母菌性阴道炎复发效果很好。其方法为：（1）按照重量份数备料；（2）预处理：将原、辅料除了苦参素粉和纳米电气石粉，其他所有原料过80目筛备用；苦参素粉过200目筛备用；纳米电气石粉粒径选择8‑12nm之间；（3）制粒:将原辅料按处方称量，置高速混合制粒机内混合并用乳酸水溶液湿法制粒；（4）干燥：制备好的湿颗粒置于60℃条件下干燥4小时；（5）整粒总混：将干颗粒置三维运动混合机内混合均一，作为一批；（6）压片：颗粒检验合格可压片，每片含克霉唑500mg。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种克霉唑阴道片及其生产工艺。
背景技术
克霉唑为咪唑类广谱抗真菌药，用于念珠菌性外阴阴道炎及酵母菌引起的感染性白带，对多种真菌尤其是白色念珠菌具有较好抗菌作用。其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成，以及影响其代谢过程。主要是通过抑制麦角固醇的合成，对麦角固醇合成的抑制导致胞质膜的结构和功能受损。克霉唑在体内和体外都具有应该说的抗真菌活性，其中包括皮肤真菌、酵母菌以及霉菌等。克霉唑的化学名称为双苯基-(2’-氯苯基)-1-咪唑基甲烷，英文/拉丁名称：Clotrinazole。本品为白色或微黄色的结晶性粉末，无臭，无味。在甲醇或氯仿中易溶，在乙醇或丙酮中溶解，在水中几乎不溶。本品的熔点为141~145℃。克霉唑为广谱抗真菌药，此活性成分在体内和体外均有较好的抗真菌作用。
假丝酵母菌属于半知菌亚门，芽孢菌纲，隐球酵母目，隐球酵母科，目前研究发现假丝酵母菌大概有多种，其中约种可导致人类真菌性疾病，假丝酵母菌性阴道炎是其中常见的疾病之一。白假丝酵母菌是引起复发性假丝酵母菌性阴道炎的主要菌群。假丝酵母菌基因组分子量巨大且存在对同源染色体，因此假丝酵母菌在传代过程中易出现重排、缺失等情况从而染色体基因表型会呈现多态性白假丝酵母菌为适应环境的改变发生适应性突变，从而形成了耐药菌种随着广谱抗真菌药物广泛应用，白假丝酵母菌的耐药问题日益严重此外，文献研究显示复发性假丝酵母菌性阴道炎中非白假丝酵母菌的比例上升，其中以光滑假丝酵母菌为主，非白假丝酵母菌对抗真菌药物敏感性低，治疗效果差。另外有研究报道指出复发性假丝酵母菌性阴道炎跟外界环境、种族有关以上多种因素是导致复发性假丝酵母菌性阴道炎反复发作、治疗困难的原因。复发性假丝酵母菌性阴道炎因其外阴瘙痒红肿、阴道豆腐澄样分泌物、易复发等临床特点严重影响了妇女的正常工作生活、心理及婚姻生活质量。因此选择有效的治疗方法来控制复发性假丝酵母菌性阴道炎复发至关重要。
现有技术有人采用生物粘附性材料，通过双层或三层压片技术制备鸭嘴型的克霉唑阴道片，阴道给药方便简单，疗程短，显效快、无明显副反应，且临床治愈率比较高。但是该技术只解决了克霉唑阴道片缓释的问题，对控制复发性假丝酵母菌性阴道炎复发并无特别疗效。
本发明旨在提供一种新的克霉唑阴道片及其生产工艺，从原料到工艺参数全面优化，意外地发现，在优化的参数下，不仅具有良好的缓释效果，而且不需要联合口服用药，对控制复发性假丝酵母菌性阴道炎复发效果很好，这样的工艺还未见报道。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明针对现有技术的缺点，通过多年的研究和实验，并且优化通过原料配比，以及工艺的条件，提供一种新的克霉唑阴道片及其生产工艺，从原料到工艺参数全面优化，意外地发现，在优化的参数下，不仅具有良好的缓释效果，而且不需要联合口服用药，对控制复发性假丝酵母菌性阴道炎复发效果很好，极具市场潜力。
本发明的技术方案如下：
一种克霉唑阴道片的生产方法：
（1）按照重量份数备料：
克霉唑 500份
淀粉 80份
海藻糖 10-15份
纳米电气石粉 0.2-0.5份
羟丙甲纤维素 20-25份
聚维酮K30 25-30份
交联聚维酮 12份
柠檬酸 10份
苦参素粉 0.8-1.5份
硬脂酸镁（外加） 10份
微晶纤维素 3份
滑石粉（外加） 5份
微粉硅胶（外加） 5份
羧甲基淀粉钠（外加） 3份
乳酸 2份
（2）预处理：
将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，除了苦参素粉和纳米电气石粉，其他所有原料过100目筛备用；苦参素粉过200目筛备用；纳米电气石粉粒径选择8-12nm之间；
（3）制粒压片：
按配料比例将除外硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶, 羧甲基淀粉钠之外的所有原料混合均匀，按等量递增过100目筛，混匀，得混和粉末，取上述制得的混和粉末，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液湿法制粒，烘干，整粒后，加入润滑剂硬脂酸镁，混匀，压制成片，每片含克霉唑500mg。
研究对象：符合临床与实验室诊断复发性假丝酵母菌性阴道炎诊断标准的我国育龄期非孕、非哺乳期妇女，同时无严重的肝肾功能的损害，无糖尿病史，无抗真菌药物过敏、无大量使用广谱抗生素、近期无使用广谱抗真菌药物，每组（每实施例采用100人）。
给药方法：阴道给药1片即可。
总有效率：当研究对象接受干预措施后疗效被评定为治愈、显效和有效的总人数占该组总人数的比例。
治愈率：当研究对象接受干预措施后疗效评价为治愈的总人数占该组总人数的比例。
复发率：研究对象在观察期间12个月内所观察疾病复发的人数占该组病人总数的比例。
本发明的有益之处在于：
1、本发明的工艺只需要不需要压成双层或三层，制粒简单，即可达到良好的缓释和治疗效果；
2、本发明制得的克霉唑阴道片崩解迅速，对阴道组织粘附力强，释放稳定，而且对复发性霉菌性阴道炎具有非常好的疗效；
3、经过优化的配比和工艺后，本发明制得的克霉唑阴道片还具有预料不到的保存时间长，耐高温的性能，经实验，在45℃的高温下，可以保存48个月以上。
具体实施方式
实施例1：
一种克霉唑阴道片的生产方法：
（1）按照重量份数备料：
克霉唑 500份
MCC 80份
海藻糖 10份
纳米电气石粉 0.5份
羟丙甲基纤维素 20份
卡波姆 30份
交联聚维酮 12份
碳酸氢钠 15份
柠檬酸 10份
苦参素粉 0.8份
硬脂酸镁（外加） 10份
微晶纤维素 3份
滑石粉（外加） 5份
微粉硅胶（外加） 5份
羧甲基淀粉钠（外加） 3份
乳酸 2份
（2）预处理：
将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，除了苦参素粉和纳米电气石粉，其他所有原料过100目筛备用；苦参素粉过200目筛备用；纳米电气石粉粒径选择12nm之间；
（3）制粒压片：
按配料比例将除外加原料之外的所有原料混合均匀，按等量递增过100目筛，混匀，得混和粉末，取上述制得的混和粉末，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液湿法制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶, 羧甲基淀粉钠，混匀，压制成片，每片含克霉唑500mg。
结果：
本实施例制得的克霉唑阴道片崩解迅速，在10min内全部溶化或崩解溶散并通过开孔金属圆盘，或仅残留少量无硬心的软性团块，对阴道组织粘附力强，释放稳定。
疗效：每组100人，总有效率100%，治愈人数100人，治愈后12个月后，复发人数为0人。
而且，经过优化的配比和工艺后，本发明制得的克霉唑阴道片还具有预料不到的保存时间长，耐高温的性能，经实验，在45℃的高温下，可以保存48个月以上。
实施例2：
一种克霉唑阴道片的生产方法：
（1）按照重量份数备料：
克霉唑 500份
MCC 80份
海藻糖 15份
纳米电气石粉 0.2份
羟丙甲基纤维素 25份
卡波姆 25份
交联聚维酮 12份
碳酸氢钠 15份
柠檬酸 10份
苦参素粉 1.5份
硬脂酸镁（外加） 10份
微晶纤维素 3份
滑石粉（外加） 5份
微粉硅胶（外加） 5份
羧甲基淀粉钠（外加） 3份
乳酸 2份
（2）预处理：
将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，除了苦参素粉和纳米电气石粉，其他所有原料过100目筛备用；苦参素粉过200目筛备用；纳米电气石粉粒径选择8nm之间；
（3）制粒压片：
按配料比例将除外加原料之外的所有原料混合均匀，按等量递增过100目筛，混匀，得混和粉末，取上述制得的混和粉末，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液湿法制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶, 羧甲基淀粉钠，混匀，压制成片，每片含克霉唑500mg。
结果：
本实施例制得的克霉唑阴道片崩解迅速，在15min内全部溶化或崩解溶散并通过开孔金属圆盘，或仅残留少量无硬心的软性团块，对阴道组织粘附力强，释放稳定。
疗效：每组100人，总有效率100%，治愈人数97人，治愈后12个月后，复发人数为2人。
而且，经过优化的配比和工艺后，本发明制得的克霉唑阴道片还具有预料不到的保存时间长，耐高温的性能，经实验，在45℃的高温下，可以保存48个月以上。
实施例3：
一种克霉唑阴道片的生产方法：
（1）按照重量份数备料：
克霉唑 500份
MCC 80份
海藻糖 11份
纳米电气石粉 0.4份
羟丙甲基纤维素 21份
卡波姆 29份
交联聚维酮 12份
碳酸氢钠 15份
柠檬酸 10份
苦参素粉 0.9份
硬脂酸镁（外加） 10份
微晶纤维素 3份
滑石粉（外加） 5份
微粉硅胶（外加） 5份
羧甲基淀粉钠（外加） 3份
乳酸 2份
乳酸 2份
（2）预处理：
将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，除了苦参素粉和纳米电气石粉，其他所有原料过100目筛备用；苦参素粉过200目筛备用；纳米电气石粉粒径选择11nm之间；
（3）制粒压片：
按配料比例将除外加原料之外的所有原料混合均匀，按等量递增过100目筛，混匀，得混和粉末，取上述制得的混和粉末，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液湿法制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶, 羧甲基淀粉钠，混匀，压制成片，每片含克霉唑500mg。
结果：
本实施例制得的克霉唑阴道片崩解迅速，在11min内全部溶化或崩解溶散并通过开孔金属圆盘，或仅残留少量无硬心的软性团块，对阴道组织粘附力强，释放稳定。
疗效：每组100人，总有效率100%，治愈人数99人，治愈后12个月后，复发人数为1人。
而且，经过优化的配比和工艺后，本发明制得的克霉唑阴道片还具有预料不到的保存时间长，耐高温的性能，经实验，在45℃的高温下，可以保存48个月以上。
实施例4：
一种克霉唑阴道片的生产方法：
（1）按照重量份数备料：
克霉唑 500份
MCC 80份
海藻糖 12份
纳米电气石粉 0.5份
羟丙甲基纤维素 22份
卡波姆 28份
交联聚维酮 12份
碳酸氢钠 15份
柠檬酸 10份
苦参素粉 1.0份
硬脂酸镁（外加） 10份
微晶纤维素 3份
滑石粉（外加） 5份
微粉硅胶（外加） 5份
羧甲基淀粉钠（外加） 3份
乳酸 2份
（2）预处理：
将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，除了苦参素粉和纳米电气石粉，其他所有原料过100目筛备用；苦参素粉过200目筛备用；纳米电气石粉粒径选择10nm之间；
（3）制粒压片：
按配料比例将除外加原料之外的所有原料混合均匀，按等量递增过100目筛，混匀，得混和粉末，取上述制得的混和粉末，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液湿法制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶, 羧甲基淀粉钠，混匀，压制成片，每片含克霉唑500mg。
结果：
本实施例制得的克霉唑阴道片崩解迅速，在12min内全部溶化或崩解溶散并通过开孔金属圆盘，或仅残留少量无硬心的软性团块，对阴道组织粘附力强，释放稳定。
疗效：每组100人，总有效率100%，治愈人数100人，治愈后12个月后，复发人数为0人。
而且，经过优化的配比和工艺后，本发明制得的克霉唑阴道片还具有预料不到的保存时间长，耐高温的性能，经实验，在45℃的高温下，可以保存48个月以上。
实际上，本发明的质量原料配比，以及电气石粉粒径的选择等，具有显著的协同效果，改变参数，对结果有很大的影响，对比例仅作为示例。
实施例5：
对比例：
一种克霉唑阴道片的生产方法：
（1）按照重量份数备料：
克霉唑 500份
MCC 80份
海藻糖 5份
纳米电气石粉 1份
羟丙甲基纤维素 30份
卡波姆 35份
交联聚维酮 12份
碳酸氢钠 15份
柠檬酸 10份
硬脂酸镁（外加） 10份
微晶纤维素 3份
滑石粉（外加） 5份
微粉硅胶（外加） 5份
羧甲基淀粉钠（外加） 3份
乳酸 2份
（2）预处理：
将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，除了苦参素粉和纳米电气石粉，其他所有原料过100目筛备用；纳米电气石粉粒径选择3-5nm之间；
（3）制粒压片：
按配料比例将除外加原料之外的所有原料混合均匀，按等量递增过100目筛，混匀，得混和粉末，取上述制得的混和粉末，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液湿法制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶, 羧甲基淀粉钠，混匀，压制成片，每片含克霉唑500mg。
结果：
本实施例制得的克霉唑阴道片崩解迅速，在25min内全部溶化或崩解溶散并通过开孔金属圆盘，或仅残留少量无硬心的软性团块，对阴道组织粘附力强，释放稳定。
疗效：每组100人，总有效率97%，治愈人数95人，治愈后12个月后，复发人数为13人。
经实验，在25℃以下，可以保存48个月以上,在45℃的高温下保存不到24个月。
从上述实验结果可以看出，相对于对比例（单独工艺改变或者配方改变），本发明在各参数产生协同效果。
由此可见，本发明的工艺非常优秀，不仅具有良好的缓释效果，而且不需要联合口服用药，对控制复发性假丝酵母菌性阴道炎复发效果很好，极具市场潜力。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种克霉唑阴道片的生产方法，其特征在于，步骤如下：
（1）按照重量份数备料：
克霉唑 500份
淀粉 80份
海藻糖 10-15份
纳米电气石粉 0.2-0.5份
羟丙甲纤维素 20-25份
聚维酮K30 25-30份
交联聚维酮 12份
柠檬酸 10份
苦参素粉 0.8-1.5份
硬脂酸镁（外加） 10份
微晶纤维素 3份
滑石粉（外加） 5份
微粉硅胶（外加） 5份
羧甲基淀粉钠（外加） 3份
乳酸 2份
（2）预处理：
将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时；
（3）制粒压片：
按配料比例将除外加原料之外的所有原料混合均匀，按等量递增过100目筛，混匀，得混和粉末，取上述制得的混和粉末，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液湿法制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶, 羧甲基淀粉钠，混匀，压制成片，每片含克霉唑500mg。
2.权利要求1所述的克霉唑阴道片的生产方法，其特征在于：
步骤（2）还包括：除了苦参素粉和纳米电气石粉，其他所有原料过100目筛备用；苦参素粉过200目筛备用；纳米电气石粉粒径选择8-12nm之间。
3.权利要求1-2任一项所述的克霉唑阴道片的生产方法，其特征在于：
步骤（3）为按等量递增过100目筛，混匀。
4.权利要求1-3任一项所述的克霉唑阴道片的生产方法，其特征在于：
步骤（3）为：以乳酸水溶液湿法制粒。
5.权利要求1-4所述的生产方法生产得到的克霉唑阴道片。
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