CN112618502A - 一种高溶出度克霉唑阴道片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高溶出度克霉唑阴道片，以重量份计由以下原料制成：50份克霉唑，100份辅料，适量纯化水，辅料由以下组分组成：35~39份乳糖，26~29份微晶纤维素PH101，3.5~3.8份交联聚维酮，3~5份乳酸钙，6~7份乳酸，0.5~0.9份羟丙甲纤维素E15，10~13份微晶纤维素M105，5.0~7.5份玉米淀粉，0.8~1.0份胶态二氧化硅，1.8~2.2份硬脂酸镁。本发明的高溶出度克霉唑阴道片配方合理，能提高主药溶出度。本发明还提供了一种高溶出度克霉唑阴道片制备工艺，包括预热、沸腾制粒、除湿干燥、整粒、总混及压片。本发明的高溶出度克霉唑阴道片制备工艺，工艺步骤简单，可操作性强。
Description
技术领域
本发明涉及一种克霉唑阴道片，尤其是涉及一种高溶出度克霉唑阴道片及其制备工艺。
背景技术
克霉唑阴道片主要成分为克霉唑，适应症为用真菌通常是念珠菌性引起的阴道炎症、由酵母菌引起的感染性白带以及由凯妮汀敏感菌引起的二重感染。
克霉唑阴道片为局部用药，通过阴道给药，而克霉唑本身又是难溶性药物，因此其体外溶出度直接影响疗效。
溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固定制剂在规定条件下溶出的速率和程度。固体制剂药物的有效成分必须通过崩解及溶出的过程释放，其释放性能对所含有效成分在体内的吸收有较大的影响，药物溶出度已成为评价制剂质量及生产工艺的指标之一。
而目前市售克霉唑阴道片的溶出度较低，不能充分发挥克霉唑阴道片的治疗效果。基于此现状，如何提高克霉唑阴道片的溶出度，从而提高其生物利用度是本领域技术人员亟待解决的一个技术难题。
发明内容
本发明是为了解决现有技术的克霉唑阴道片溶出度与生物利用度低，不能充分发挥药效的问题，提供了一种配方合理，能提高溶出度的高溶出度克霉唑阴道片。
本发明还提供了一种工艺步骤简单，可操作性强，能提高溶出度的高溶出度克霉唑阴道片制备工艺。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种高溶出度克霉唑阴道片，所述高溶出度克霉唑阴道片由以下原料制成：50份克霉唑，100份辅料，适量纯化水，其中，所述辅料由以下原料组成：35~39份乳糖，26~29份微晶纤维素PH101，3.5~3.8份交联聚维酮，3~5份乳酸钙，6~7份乳酸，0.5~0.9份羟丙甲纤维素E15，10~13份微晶纤维素M105，5.0~7.5份玉米淀粉，0.8~1.0份胶态二氧化硅，1.8~2.2份硬脂酸镁。处方和工艺均是影响克霉唑阴道片溶出度的两个重要因素，因此本发明中对处方进行了优化，通过对处方的优化有效提高了克霉唑阴道片的溶出度，使得每片克霉唑的溶出度可达标示量的95%以上；本发明中采用两种不同规格型号的微晶纤维素作为填充剂，其中微晶纤维素M105适合外加直接压片，微晶纤维素M101适合内加湿法制粒；本发明中添加了胶态二氧化硅，胶态二氧化硅比表面积很大，松密度很低的，适用于外用防止压片时粘冲，增加流动性。
一种高溶出度克霉唑阴道片制备工艺，包括以下步骤：
（1）预热：按重量份称取各原料后，将克霉唑、乳糖、微晶纤维素PH101、1.0~1.2份交联聚维酮及乳酸钙加入沸腾制粒机中，进风加热。本发明中交联聚维酮作为崩解剂分两次添加（内加和外加），更加有利于主药的溶出。
（2）沸腾制粒：将羟丙甲纤维素E15加入适量纯化水中配制成羟丙甲纤维素E15溶液；向沸腾制粒机中雾化喷入乳酸，乳酸喷液结束后雾化喷入羟丙甲纤维素E15溶液。
（3）除湿干燥：加入剩余的交联聚维酮及玉米淀粉后，继续向沸腾制粒机中进风加热，并同时进行除湿，使物料水分含量≤1.6%，冷却出料，得颗粒。交联聚维酮与玉米淀粉自身含水，本品主药对水分敏感，单纯通过沸腾制粒机很难将物料水分含量降低至要求的含量，因此本发明中需额外再对物料进行除湿；本发明中最后加入交联聚维酮及玉米淀粉后，再进行除湿，以进一步控制物料水分含量。
（4）整粒：将颗粒和胶态二氧化硅加入整粒机中进行整粒。胶态二氧化硅为助流剂，能增加流动性，另外还能一定程度降低粘冲风险，但是胶态二氧化硅易聚集成球，因此，本发明在整粒时加入胶态二氧化硅，以便于分散均匀。
（5）总混：将整粒得到的颗粒和微晶纤维素M105加入三维运动混合机中，混合均匀后再加入硬脂酸镁，混合均匀，得混合料。M105微晶纤维素主要用于外加或直接压片时使用，因此本发明在压片前添加M105微晶纤维素；先添加微晶纤维素M105，再添加硬脂酸镁，以保证混合更为均匀。
（6）压片：将混合料加入压片机中进行压料，得高溶出度克霉唑阴道片。
作为优选，步骤（1）中，沸腾制粒机进风温度控制在45±10℃，物料加热温度至35℃以上。进风温度过高或过低都会影响制粒质量，过高可能会增加有关物质，有效期内可能会不合格；过低烘干时间太长，所制备的颗粒会被破坏。
作为优选，步骤（2）中，羟丙甲纤维素E15溶液中，羟丙甲纤维素E15的质量百分含量为1~2%；羟丙甲纤维素E15溶液及乳酸的雾化压力控制在0.3±0.1MPa；沸腾制粒时，物料温度控制在20~45℃。
作为优选，步骤（3）中，沸腾制粒机进风温度控制在75±10℃。
作为优选，步骤（4）中，整粒机的不锈钢筛网孔径为1.5mm，整粒机频率为5~15Hz。
作为优选，步骤（5）中，三维运动混合机主轴转速控制在30~35r/min。
作为优选，步骤（6）中，所述高溶出度克霉唑阴道片的理论片重为1.5g/片，每片硬度为200~450N。
因此，本发明具有如下有益效果：
（1）对高溶出度克霉唑阴道片的配方进行了优化改进，配方合理，能提高主药（克霉唑）溶出度，从而提高其生物利用度；
（2）提供了一种高溶出度克霉唑阴道片制备工艺，工艺步骤简单，可操作性强，制得的高溶出度克霉唑阴道片溶出度高。
附图说明
图1为克霉唑溶出度测试结果数据汇总图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明做进一步的描述。
在本发明中，若非特指，所有设备和原料均可从市场购得或是本行业常用的，下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。
实施例1
（1）预热：按50kg克霉唑、39kg乳糖、26kg微晶纤维素PH101、3.5kg交联聚维酮、3kg乳酸钙、7kg乳酸、0.5kg羟丙甲纤维素E15、13kg微晶纤维素M105、5.0kg玉米淀粉、0.8kg胶态二氧化硅、2.2kg硬脂酸镁的质量配比称取各组分后，将克霉唑、乳糖、微晶纤维素PH101、1.2kg的交联聚维酮及乳酸钙加入沸腾制粒机中，进风加热；沸腾制粒机进风温度控制在45±10℃，物料加热温度至35℃以上；
（2）沸腾制粒：将羟丙甲纤维素E15加入适量纯化水中配制成质量浓度为1%的羟丙甲纤维素E15溶液；向沸腾制粒机中雾化喷入乳酸，乳酸喷液结束后雾化喷入羟丙甲纤维素E15溶液，羟丙甲纤维素E15溶液及乳酸的雾化压力控制在0.3±0.1MPa；沸腾制粒时，物料温度控制在20~45℃；
（3）除湿干燥：加入剩余的交联聚维酮及玉米淀粉后，继续向沸腾制粒机中进风加热，并同时进行除湿，干燥至物料水分含量≤1.6%，冷却出料，得颗粒；沸腾制粒机进风温度控制在75±10℃；
（4）整粒：将颗粒和胶态二氧化硅加入整粒机中进行整粒；整粒机的不锈钢筛网孔径为1.5mm，整粒机频率为5Hz；
（5）总混：将整粒得到的颗粒和微晶纤维素M105加入三维运动混合机中，混合均匀后再加入硬脂酸镁，混合均匀，得混合料；三维运动混合机主轴转速控制在30r/min；
（6）压片：将混合料加入压片机中进行压料，得理论片重为1.5g/片、每片硬度为200N的高溶出度克霉唑阴道片（批号20191101）。
实施例2
（1）预热：按50kg克霉唑、37kg乳糖、28kg微晶纤维素PH101、3.8kg交联聚维酮、4kg乳酸钙、6kg乳酸、0.9kg羟丙甲纤维素E15、10kg微晶纤维素M105、7.5kg玉米淀粉、1.0kg胶态二氧化硅、1.8kg硬脂酸镁的质量配比称取各组分后，将克霉唑、乳糖、微晶纤维素PH101、1.0kg的交联聚维酮及乳酸钙加入沸腾制粒机中，进风加热；沸腾制粒机进风温度控制在45±10℃，物料加热温度至35℃以上；
（2）沸腾制粒：将羟丙甲纤维素E15加入适量纯化水中配制成质量浓度为1~2%的羟丙甲纤维素E15溶液；向沸腾制粒机中雾化喷入乳酸，乳酸喷液结束后雾化喷入羟丙甲纤维素E15溶液，羟丙甲纤维素E15溶液及乳酸的雾化压力控制在0.3±0.1MPa；沸腾制粒时，物料温度控制在20~45℃；
（3）除湿干燥：加入剩余的交联聚维酮及玉米淀粉后，继续向沸腾制粒机中进风加热，并同时进行除湿，干燥至物料水分含量≤1.6%，冷却出料，得颗粒；沸腾制粒机进风温度控制在75±10℃；
（4）整粒：将颗粒和胶态二氧化硅加入整粒机中进行整粒；整粒机的不锈钢筛网孔径为1.5mm，整粒机频率为10Hz；
（5）总混：将整粒得到的颗粒和微晶纤维素M105加入三维运动混合机中，混合均匀后再加入硬脂酸镁，混合均匀，得混合料；三维运动混合机主轴转速控制在35r/min；
（6）压片：将混合料加入压片机中进行压料，得理论片重为1.5g/片、每片硬度为350N的高溶出度克霉唑阴道片（批号20191102）。
实施例3
（1）预热：按50kg克霉唑、35kg乳糖、29kg微晶纤维素PH101、3.6kg交联聚维酮、5kg乳酸钙、6.5kg乳酸、0.8kg羟丙甲纤维素E15、12kg微晶纤维素M105、5.1kg玉米淀粉、0.9kg胶态二氧化硅、2.1kg硬脂酸镁的质量配比称取各组分后，将克霉唑、乳糖、微晶纤维素PH101、1.1kg的交联聚维酮及乳酸钙加入沸腾制粒机中，进风加热；沸腾制粒机进风温度控制在45±10℃，物料加热温度至35℃以上；
（2）沸腾制粒：将羟丙甲纤维素E15加入适量纯化水中配制成质量浓度为1~2%的羟丙甲纤维素E15溶液；向沸腾制粒机中雾化喷入乳酸，乳酸喷液结束后雾化喷入羟丙甲纤维素E15溶液；羟丙甲纤维素E15溶液及乳酸的雾化压力控制在0.3±0.1MPa；沸腾制粒时，物料温度控制在20~45℃；
（3）除湿干燥：加入剩余的交联聚维酮及玉米淀粉后，向沸腾制粒机中继续进风加热，并同时进行除湿，干燥至物料水分含量≤1.6%，冷却出料，得颗粒；沸腾制粒机进风温度控制在75±10℃；
（4）整粒：将颗粒和胶态二氧化硅加入整粒机中进行整粒；整粒机的不锈钢筛网孔径为1.5mm，整粒机频率为15Hz；
（5）总混：将整粒得到的颗粒和微晶纤维素M105加入三维运动混合机中，混合均匀后再加入硬脂酸镁，混合均匀，得混合料；三维运动混合机主轴转速控制在32r/min；
（6）压片：将混合料加入压片机中进行压料，得理论片重为1.5g/片、每片硬度为450N的高溶出度克霉唑阴道片（批号20191201）。
以目前已生产销售的三个批次（批号分别为：20160508、20181003、20190103）的克霉唑阴道片（生产企业：浙江圣博康药业有限公司）分别作为对比例1、对比例2及比例3，对实施例1~3中得到的高溶出度克霉唑阴道片和对比例1~3进行体外溶出度测试，具体测试方法和条件如下：
溶出条件
以醋酸-醋酸钠缓冲液（pH3.8）500ml为溶出介质，温度为37.0℃，转速为每分钟100转，依《中国药典》四部溶出度与释放度测定法（通则0931 第二法操作），经60分钟时取样。
供试品溶液
取溶出液，滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液
取克霉唑对照品适量，精密称定，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约克霉唑40ug的溶液，摇匀。
系统适用性溶液
取克霉唑对照品与杂质 I 对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每 1ml 中分别含 0.04mg 与 0.03mg 的溶液。
色谱条件
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.05mol/L 磷酸二氢钾溶液（70：30）（用 10%磷酸调节 pH 值至 5.7～5.8）为流动相；检测波长为 215nm；进样体积 10μl。
系统适用性要求
系统适用性溶液色谱图中，理论板数按克霉唑峰计算不低于 4000，克霉唑峰与杂质 I 峰之间的分离度应大于 2.0。
测定法
精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
得到的测试结果如图1所示。
从图1可以看出，相对于对比例1~对比例3的克霉唑阴道片溶出度，实施例1~实施例3得到的克霉唑阴道片溶出度均得到较大的提高，说明本发明的克霉唑阴道片具有较高的溶出度，有利于提高生物利用度，更能发挥药效。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (8)
1.一种高溶出度克霉唑阴道片，其特征在于，以重量份计，所述高溶出度克霉唑阴道片由以下原料制成：50份克霉唑，100份辅料，适量纯化水，其中所述辅料由以下原料组成：35~39份乳糖，26~29份微晶纤维素PH101，3.5~3.8份交联聚维酮，3~5份乳酸钙，6~7份乳酸，0.5~0.9份羟丙甲纤维素E15，10~13份微晶纤维素M105，5.0~7.5份玉米淀粉，0.8~1.0份胶态二氧化硅，1.8~2.2份硬脂酸镁。
2.一种如权利要求1的高溶出度克霉唑阴道片制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
（1）预热：按重量份称取各原料后，将克霉唑、乳糖、微晶纤维素PH101、1.0~1.2份交联聚维酮及乳酸钙加入沸腾制粒机中，进风加热；
（2）沸腾制粒：将羟丙甲纤维素E15加入适量纯化水中配制成羟丙甲纤维素E15溶液；向沸腾制粒机中雾化喷入乳酸，乳酸喷液结束后雾化喷入羟丙甲纤维素E15溶液；
（3）除湿干燥：加入剩余的交联聚维酮及玉米淀粉后，继续向沸腾制粒机中进风加热，并同时进行除湿，使物料水分含量≤1.6%，冷却出料，得颗粒；
（4）整粒：将颗粒和胶态二氧化硅加入整粒机中进行整粒；
（5）总混：将整粒得到的颗粒和微晶纤维素M105加入三维运动混合机中，混合均匀后再加入硬脂酸镁，混合均匀，得混合料；
（6）压片：将混合料加入压片机中进行压料，得高溶出度克霉唑阴道片。
3.根据权利要求2所述的高溶出度克霉唑阴道片制备工艺，其特征在于，步骤（1）中，沸腾制粒机进风温度控制在45±10℃，物料加热温度至35℃以上。
4.根据权利要求2所述的高溶出度克霉唑阴道片制备工艺，其特征在于，步骤（2）中，羟丙甲纤维素E15溶液中，羟丙甲纤维素E15的质量百分含量为1~2%；羟丙甲纤维素E15溶液及乳酸的雾化压力控制在0.3±0.1MPa；沸腾制粒时，物料温度控制在20~45℃。
5.根据权利要求2所述的高溶出度克霉唑阴道片制备工艺，其特征在于，步骤（3）中，沸腾制粒机进风温度控制在75±10℃。
6.根据权利要求2所述的高溶出度克霉唑阴道片制备工艺，其特征在于，步骤（4）中，整粒机的不锈钢筛网孔径为1.5mm，整粒机频率为5~15Hz。
7.根据权利要求2所述的高溶出度克霉唑阴道片制备工艺，其特征在于，步骤（5）中，三维运动混合机主轴转速控制在30~35r/min。
8.根据权利要求2所述的高溶出度克霉唑阴道片制备工艺，其特征在于，步骤（6）中，所述高溶出度克霉唑阴道片的理论片重为1.5g/片，每片硬度为200~450N。
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Denomination of invention: A high dissolution clotrimazole vaginal tablet and its preparation process Effective date of registration: 20231101 Granted publication date: 20221108 Pledgee: Zhejiang Deqing Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Dixin Green Branch Pledgor: ZHEJIANG SUBKOM PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2023980063249 |