CN102836139A

CN102836139A - 复方酮康唑阴道泡腾片及其制备方法

Info

Publication number: CN102836139A
Application number: CN2012103512750A
Authority: CN
Inventors: 孟爱红; 付建; 苏贵勇; 王飞龙; 范兴山
Original assignee: SHANDONG FANGMING PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Current assignee: SHANDONG FANGMING PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Priority date: 2012-09-20
Filing date: 2012-09-20
Publication date: 2012-12-26

Abstract

本发明公开了一种复方酮康唑阴道泡腾片及其制备方法，该制剂是一种含有酮康唑、甲硝唑、醋酸氯己定三种主药的用于女性阴道的长效粘附性复方制剂，该片剂迅速扩散并长时间粘附于阴道膜上，连续释放药物，避免了普通阴道片释放慢或多次给药的缺陷。该制备工艺创新之处在于先将三种主药与一种特殊辅料羟丙甲纤维素制粒包裹，干燥后再与其他辅料制粒，由于羟丙甲纤维素的粘附性可以使片剂在阴道内崩解后主药粘附于阴道膜而缓慢释放药物；再就是采用酸源及碱源先用高浓度的聚维酮乙醇溶液分别制粒包裹，然后分别与一半的其他原辅料混合进行制粒，这样既可以使片剂在放入阴道内在体液作用下而快速崩解，又可以避免酸碱直接接触发生反应使制剂不稳定而影响疗效。本发明提供了一种工艺简单、起效快、作用持久、临床效果好的复方酮康唑阴道泡腾片剂及其制备方法。

Description

复方酮康唑阴道泡腾片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种复方酮康唑阴道泡腾片及其制备方法，属于药品技术领域。

背景技术

复方酮康唑阴道泡腾片是我室新研制的含有酮康唑、甲硝唑、醋酸氯己定三种主药的一种用于女性阴道的长效粘附性复方制剂，该泡腾片迅速扩散并长时间粘附于阴道膜上，连续释放药物，避免了普通阴道片释放慢或多次给药的缺陷，同时对妇女阴道炎最常见的疾病细菌性阴道炎、霉性阴道炎和滴虫性阴道炎均具有较好的临床疗效。酮康唑属于吡咯类抗真菌药。对皮肤真菌，酵母菌（念珠菌属、糠秕孢子菌属、球拟酵母菌属、隐球菌属）、双相真菌和真菌纲有抑菌和杀菌作用。酮康唑的作用机制主要为高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的合成。甲硝唑是一种妇科用药，具广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用，妇科临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的盆腔炎、滴虫性阴道炎等，制成泡腾片可避免其口服出现的严重的消化道不良反应。醋酸氯己定具有广谱抑菌、杀菌作用，适用于宫颈糜烂、化脓性阴道炎、霉菌性阴道炎及滴虫性阴道炎等。在治疗妇科常见病时，为了避免全身用药的不良反应,及栓剂基质受体温作用熔融后连同药物流失而影响疗效的缺点,我们开发研制了复方酮康唑阴道泡腾片，该剂型在阴道内迅速崩解后主药分布面广，有利于提高疗效。

根据市场调查发现，由于个人卫生或局部护理液的不合理应用，导致70%以上的女性朋友患有或曾经患有阴道炎，鉴于如此高的发病率，开发研制临床疗效好、质量稳定的复方酮康唑阴道泡腾片具有重要意义。

发明内容

本发明的先进之处在于（一）先将三种主药与一种特殊辅料羟丙甲纤维素混合均匀，然后用该辅料的醇水溶液做粘合剂进行制粒，由于羟丙甲纤维素的粘附性可以使片剂在阴道内崩解后主药粘附于阴道壁而缓慢释放药物；（二）采用酸源及碱源先用高浓度的聚维酮乙醇溶液分别制粒包裹，然后酸源及碱源分别与一半的其他原辅料进行混合制粒，这样既可以使片剂在放入阴道内在体液作用下而快速崩解，又可以避免片剂在存放过程中酸源及碱源直接接触而发生化学反应使制剂不稳定影响疗效。本发明提供了一种工艺简单、起效快、作用持久、临床效果好的复方酮康唑阴道泡腾片剂及其制备方法。

一种复方酮康唑阴道泡腾片，包括活性成分酮康唑、甲硝唑、醋酸氯己定、泡腾崩解剂（酸碱系统）、崩解剂、表面活性剂、充填剂、抗氧剂、润滑剂及粘合剂适量，其特征在于所述的酮康唑的含量为40～60%，甲硝唑的含量为20～30%，醋酸氯己定的含量为0.8～1.2%，泡腾崩解剂的含量为5.0～10.0%，崩解剂的含量为2.0%～8.0%，表面活性剂的含量0.5～2.5%，充填剂的含量为10%～20%，抗氧剂的含量为0.05～1.0%，润滑剂的含量为0.5%～5.0%，所述的百分比均为重量比。

所述的泡腾崩解剂为枸橼酸或酒石酸与碳酸盐或碳酸氢盐的混合物。

所述的崩解剂为羟丙纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮等中任一种。

所述的表面活性剂为聚山梨酯80、聚山梨酯60、司盘60、十二烷基硫酸钠中的一种。

所述的充填剂为淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙等中的一种或几种组合物。

所述的抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素E、丁基羟基茴香醚（BHA）、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）中的一种或几种组合物。

所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、氢氧化铝、聚乙二醇6000及聚乙二醇等中的一种或几种组合物。

所述的复方酮康唑阴道泡腾片的制备方法，其特征在于包括如下步骤：按处方称取酮康唑、甲硝唑、醋酸氯己定、羟丙甲纤维素及抗氧剂混合均匀，用2%的羟丙甲纤维素的醇水溶液作粘合剂充分润湿，过24目筛制湿粒，50℃左右烘干，24目筛整粒；按处方称取酸源及碱源，用15%聚维酮K30的乙醇溶液作粘合剂分别制粒，50℃左右干燥，24目筛整粒；取整粒后的酸颗粒、碱颗粒分别与一半的主药颗粒、一半的其他辅料崩解剂、充填剂混合均匀，分别用15%聚维酮K30的醇水溶液/（或含表面活性剂）作粘合剂制湿粒，50℃左右干燥，16目筛整粒，然后两种颗粒与润滑剂等外加辅料总混，混合均匀压片即得。

本发明的有益效果是：本发明具有组方、工艺合理，生产周期短，效率高，成本低，易生产，对生产设备无特殊要求，制剂稳定性好，毒副作用小，临床疗效好等特点，选用合理的原辅料组方及特殊的制备工艺，使泡腾片的疗效更好、作用更持久，并解决了一般泡腾片剂在放置过程中易发生反应不稳定的问题，显著提高了复方酮康唑阴道泡腾片的稳定性，保证了有效期内质量的稳定性和临床疗效。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例1：

处方：
		酮康唑	400g
甲硝唑	200g
		醋酸氯己定	8g
羟丙甲纤维素	16g
		亚硫酸氢钠	4g
酒石酸	32g
		碳酸氢钠	34g
聚山梨酯80	15g
		羟丙纤维素	24g
乳糖	98g
		聚维酮K30	36g
硬脂酸镁	8g
		制成	1000片

制备方法：按处方称取酮康唑、甲硝唑、醋酸氯己定、亚硫酸氢钠、羟丙甲纤维素混合均匀，用2%的羟丙甲纤维素的50%醇水溶液作粘合剂充分润湿，过24目筛制湿粒，50℃左右烘干，24目筛整粒；按处方称取酸源及碱源，用15%聚维酮K30的乙醇溶液作粘合剂分别制粒，50℃左右干燥，均用24目筛整粒；取整粒后的酸颗粒、碱颗粒分别与一半的主药颗粒、50%处方量的羟丙纤维素、50%处方量的乳糖混合均匀，分别用15%聚维酮K30的50%醇水溶液（含表面活性剂）作粘合剂制湿粒，50℃左右干燥，16目筛整粒，然后两种颗粒与润滑剂硬脂酸镁总混，混合均匀，压片即得。

实施例2：

处方：
		酮康唑	400g
甲硝唑	200g
		醋酸氯己定	8g
亚硫酸氢钠	4g
		羟丙甲纤维素	16g
酒石酸	32g
		碳酸氢钠	34g
羟丙纤维素	24g
		微晶纤维素	40g
乳糖	48g
		聚维酮K30	36g
十二烷基硫酸钠	5g
		硬脂酸镁	8g
制成	1000片

制备方法：按处方称取酮康唑、甲硝唑、醋酸氯己定、亚硫酸氢钠、羟丙甲纤维素混合均匀，用2%的羟丙甲纤维素的50%醇水溶液作粘合剂充分润湿，过24目筛制湿粒，50℃左右烘干，24目筛整粒；按处方称取酸源及碱源，用15%聚维酮K30的乙醇溶液作粘合剂分别制粒，50℃左右干燥，均用24目筛整粒；取整粒后的酸颗粒、碱颗粒分别与一半的主药颗粒、50%处方量的羟丙纤维素、50%处方量的微晶纤维素、50%处方量的乳糖混合均匀，分别用15%聚维酮K30的50%醇水溶液作粘合剂制湿粒，50℃左右干燥，16目筛整粒，然后两种颗粒与润滑剂硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠总混，混合均匀，压片即得。

实施例3：

处方：
		酮康唑	400g
甲硝唑	200g
		醋酸氯己定	8g
亚硫酸钠	2.4g
		羟丙甲纤维素	16g
酒石酸	32g
		碳酸氢钠	34g
羧甲淀粉钠	24g
		乳糖	94g
聚维酮K30	36g
		十二烷基硫酸钠	5g
硬脂酸镁	4g
		二氧化硅	8g
制成	1000片

制备方法：按处方称取酮康唑、甲硝唑、醋酸氯己定、亚硫酸钠、羟丙甲纤维素混合均匀，用2%的羟丙甲纤维素的50%醇水溶液作粘合剂充分润湿，过24目筛制湿粒，50℃左右烘干，24目筛整粒；按处方称取酸源及碱源，用15%聚维酮K30的乙醇溶液作粘合剂分别制粒，50℃左右干燥，均用24目筛整粒；取整粒后的酸颗粒、碱颗粒分别与一半的主药颗粒、50%处方量的羧甲淀粉钠、50%处方量的乳糖混合均匀，分别用15%聚维酮K30的70%醇水溶液作粘合剂制湿粒，50℃左右干燥，16目筛整粒，然后两种颗粒与润滑剂硬脂酸镁、二氧化硅、十二烷基硫酸钠总混，混合均匀，压片即得。

实施例4：

处方：
		酮康唑	400g
甲硝唑	200g
		醋酸氯己定	8g
维生素E	1.2g
		羟丙甲纤维素	16g
酒石酸	32g
		碳酸氢钠	34g
羟丙纤维素	20g
		微晶纤维素	94g
聚维酮K30	36g
		聚山梨酯80	12g
滑石粉	8g
		二氧化硅	8g
制成	1000片

制备方法：按处方称取酮康唑、甲硝唑、醋酸氯己定、维生素E、羟丙甲纤维素混合均匀，用2%的羟丙甲纤维素的50%醇水溶液作粘合剂充分润湿，过24目筛制湿粒，50℃左右烘干，24目筛整粒；按处方称取酸源及碱源，用15%聚维酮K30的乙醇溶液作粘合剂分别制粒，50℃左右干燥，均用24目筛整粒；取整粒后的酸颗粒、碱颗粒分别与一半的主药颗粒、50%处方量的羟丙纤维素、50%处方量的微晶纤维素混合均匀，分别用15%聚维酮K30的70%醇水溶液（含聚山梨酯80）作粘合剂制湿粒，50℃左右干燥，16目筛整粒，然后两种颗粒与润滑剂滑石粉、二氧化硅总混，混合均匀，压片即得。

实施例5：

处方：
		酮康唑	400g
甲硝唑	200g
		醋酸氯己定	8g
丁基羟基茴香醚	0.2g
		羟丙甲纤维素	12g
酒石酸	30g
		碳酸氢钠	32g
羟丙纤维素	24g
		乳糖	102g
聚维酮K30	36g
		聚山梨酯80	12g
硬脂酸镁	8g
		十二烷基硫酸钠	4g
制成	1000片

制备方法：按处方称取酮康唑、甲硝唑、醋酸氯己定、羟丙甲纤维素混合均匀，用2%的羟丙甲纤维素的50%醇水溶液（将丁基羟基茴香醚溶于粘合剂中）作粘合剂充分润湿，过24目筛制湿粒，50℃左右烘干，24目筛整粒；按处方称取酸源及碱源，分别用15%聚维酮K30的乙醇溶液作粘合剂制粒，50℃左右干燥，24目筛整粒；取整粒后的酸颗粒、碱颗粒分别与一半的主药颗粒、50%处方量的羟丙纤维素、50%处方量的乳糖混合均匀，分别用15%聚维酮K30的70%醇水溶液（含聚山梨酯80）作粘合剂制湿粒，50℃左右干燥，16目筛整粒，然后两种颗粒与硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠总混，混合均匀，压片即得。

根据本发明所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，上述优选具体实施方式仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

Claims

1.一种复方酮康唑阴道泡腾片，包括活性成分酮康唑、甲硝唑、醋酸氯己定、泡腾崩解剂（酸碱系统）、崩解剂、表面活性剂、充填剂、润滑剂及粘合剂适量，其特征在于所述的酮康唑的含量为40～60%，甲硝唑的含量为20～30%，醋酸氯己定的含量为0.8～1.2%，泡腾崩解剂的含量为5.0～10.0%，崩解剂的含量为2.0%～8.0%，表面活性剂的含量0.5～2.5%，充填剂的含量为10%～20%，抗氧剂的含量为0.05%～1.0%，润滑剂的含量为0.5%～5.0%，所述的百分比均为重量比。

2.根据权利要求1所述的复方酮康唑阴道泡腾片，其特征在于：所述的泡腾崩解剂为枸橼酸或酒石酸与碳酸盐或碳酸氢盐的混合物。

3.根据权利要求1所述的复方酮康唑阴道泡腾片，其特征在于：所述的崩解剂为羟丙纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮等中任一种。

4.根据权利要求1所述的复方酮康唑阴道泡腾片，其特征在于：所述的表面活性剂为聚山梨酯80、聚山梨酯60、司盘60、十二烷基硫酸钠中的一种。

5.根据权利要求1所述的复方酮康唑阴道泡腾片，其特征在于：所述的充填剂为淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙等中的一种或几种组合物。

6.根据权利要求1所述的复方酮康唑阴道泡腾片，其特征在于：所述的抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素E、丁基羟基茴香醚（BHA）、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）中的一种或几种组合物。

7.根据权利要求1所述的复方酮康唑阴道泡腾片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、氢氧化铝、聚乙二醇6000及聚乙二醇等中的一种或几种组合物。

8.根据权利要求1～6所述的复方酮康唑阴道泡腾片的制备方法，其特征在于如下步骤：按处方称取酮康唑、甲硝唑、醋酸氯己定、羟丙甲纤维素混合均匀，用2%的羟丙甲纤维素的醇水溶液作粘合剂充分润湿，过24目筛制湿粒，50℃左右烘干，24目筛整粒；按处方称取酸源及碱源，用15%聚维酮K30的乙醇溶液作粘合剂分别制粒，50℃左右干燥，均用24目筛整粒；取整粒后的酸颗粒、碱颗粒分别与一半的主药颗粒、一半的其他辅料崩解剂、充填剂混合均匀，分别用15%聚维酮K30的醇水溶液/（或含表面活性剂）作粘合剂制湿粒，50℃左右干燥，16目筛整粒，然后两种颗粒与润滑剂等外加辅料总混，混合均匀压片即得。