CN103340833B - 一种芬太尼双层口颊片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芬太尼双层口颊片及其制备方法,该口颊片由速释层(外层)和缓释层(内层)组成双相释药系统。速释层采用泡腾和环糊精包合技术制备,利用泡腾反应使片剂周围发生短暂pH值变化,数分钟内迅速崩解释放芬太尼;缓释层缓慢释放药物维持有效血药浓度可达数小时。该口颊片先快后慢释药,长时间维持有效血药浓度,使用方便,安全可靠,呈现快速、持续镇痛的特点。
Description
技术领域
本发明属于镇痛药物技术领域,涉及一种芬太尼双层口颊片及其制备方法。
背景技术
疼痛是伤病及战争武器造成的最常见、最直接的机体损害之一,严重影响病人的生存质量。芬太尼作为一种高选择性μ阿片受体激动剂,镇痛作用是吗啡的100倍,成瘾性小,起效快,易透过血脑屏障,尤其适用于战伤痛、手术后疼痛等锐痛。芬太尼注射给药后30分钟内约80%被代谢,需重复给药才能保持有效血药浓度;而皮肤贴剂释药缓慢,20-48小时后才能发挥作用,适于慢性钝痛治疗。
美国Cephalon公司1998年上市的芬太尼口腔粘膜给药制剂(商品名:ACTIQ)为带手柄的白色圆形片,使用时需要用手将片剂按在粘膜部位直至溶解吸收,若患者口腔干燥还会极大地影响药物吸收。2006年11月Cephalon公司采用OraVescent释药发明技术开发了首个用以治疗阿片耐受性癌症患者突发性疼痛的芬太尼口腔粘膜贴片(商品名:Fentora)。Fentora起效迅速,10-15分钟即可达到有效血药浓度,但是其镇痛作用短暂,不能完全满足镇痛的需要。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种芬太尼双层口颊片及其制备方法,所制备的芬太尼双层口颊片使用便捷,具有起效快、镇痛持久的效果。
本发明是通过以下技术方案来实现:
一种芬太尼双层口颊片,包括内层的速释层和外层的缓释层,速释层将缓释层包裹;
所述的速释层包括药效成分、快速释放的泡腾剂和包合剂;
所述的缓释层包括药效成分和亲水性缓释载体。
所述的速释层利用泡腾反应使双层口颊片周围发生短暂pH值变化,数分钟内迅速崩解释放芬太尼,所述的pH值变化范围为4.5~7.0;缓释层缓慢释放药物维持有效血药浓度达数小时。
以质量份数计,所述的速释层包括1~30份的药效成分、25~50份的泡腾崩解剂、10~50份的稀释剂、1~5份的粘合剂、0~5份的矫味剂、0.5~5份的粘附剂、1~5份的润滑剂和0.5~2份的着色剂。
所述的药效成分为芬太尼或枸橼酸芬太尼,所述的泡腾崩解剂为碳酸氢钠、碳酸钠和枸橼酸,所述的稀释剂为甘露醇,所述的粘合剂为羧甲基纤维素钠或淀粉乳糖复合物,所述的粘附剂为卡波姆或聚乙二醇,所述的润滑剂为硬脂酸镁,所述的矫味剂为甜菊苷、天门冬酰氨苯丙氨酸甲酯、苹果香精、桔子香精、香蕉香精中的一种或几种,所述的着色剂为氧化铁红、胡萝卜素、柠檬黄素中的一种或几种。
以质量份数计,所述的缓释层包括1~50份的药效成分、10~40份的亲水性缓释载体、10~30份的稀释剂、0~5份的矫味剂、0~5份的润滑剂和着色剂。
所述的药效成分为枸橼酸芬太尼,所述的亲水性缓释载体为羟丙基甲基纤维素、卡波姆、海藻酸钠、乳糖中的一种或几种,所述的稀释剂为甘露醇,所述的润滑剂为硬脂酸镁,所述的矫味剂为甜菊苷、天门冬酰氨苯丙氨酸甲酯、苹果香精、桔子香精、香蕉香精中的一种或几种,所述的着色剂为氧化铁红、胡萝卜素、柠檬黄素中的一种或几种。
以质量比计,速释层:缓释层=(10~30):(30~70)。
所述的药效成分还可以被环糊精包合及微粒包封;所述的微粒材料包括天然及人工合成生物可降解材料;
所述的药效成分为芬太尼系列药物或具有镇痛作用、经口腔粘膜给药的其他药效成分。
以质量分数计,所述的速释层包括:1.0~15%的枸橼酸芬太尼、40~45%的甘露醇、18~21%的碳酸氢钠、8~12%的碳酸钠、10~15%的枸橼酸、3~5%的硬脂酸镁、0.5~1%的氧化铁红、0~5%的甜菊苷;以及5~10%的羧甲基纤维素钠、3~5%的PEG4000;
或者,以及5~10%的淀粉乳糖复合物、3~5%的卡波姆;
所述的缓释层包括:1.0~15%的枸橼酸芬太尼、40~45%的甘露醇、20~25%的羟丙甲纤维素K4M、10~15%的羟丙甲纤维素K15M、10~15%的乳糖、3~5%的硬脂酸镁、0.5~1%的氧化铁红和0~5%的甜菊苷。
一种芬太尼双层口颊片的制备方法,包括以下操作:
1)以质量份数计,将1~30份的药效成分、25~50份的泡腾崩解剂、10~50份的稀释剂、1~5份的粘合剂、0~5份的矫味剂、0.5~5份的粘附剂、1~5份的润滑剂和0.5~2份的着色剂制成速释层颗粒;
以质量份数计,将1~50份的药效成分、10~40份的亲水性缓释载体、10~30份的稀释剂、0~5份的矫味剂、0~5份的润滑剂和着色剂制成缓释层颗粒;
2)所述的芬太尼双层口颊片采用干粉或湿法压片;先将缓释颗粒进行预压,调节片重及预压压力在1~10kg/cm2,再加入速释层颗粒压制,得到核壳结构双层口腔颊片。
与现有技术相比,本发明具有以下有益的技术效果:
本发明提供的芬太尼双层口颊片,该口颊片由速释层(外层)和缓释层(内层)组成双相释药系统。速释层采用泡腾和环糊精包合技术制备,利用泡腾反应使片剂周围发生短暂pH值变化,数分钟内迅速崩解释放芬太尼;缓释层缓慢释放药物维持有效血药浓度可达数小时。该制剂新颖的双相释药设计,将药物以不同释放模式组合在一起,充分考虑了疼痛剧烈性、持续性的特点,先快后慢释药,长时间维持有效血药浓度,使用方便,安全可靠。这种设计使得芬太尼呈现快速、持续镇痛的特点。
本发明提供的芬太尼双层口颊片,由速释层(外层)和缓释层(内层)组成双相释药系统,速释层接触口腔粘膜后数分钟内迅速崩解释放芬太尼,继而吸收入血达到有效血药浓度;缓释层缓慢释放药物维持有效血药浓度可达数小时。这种设计使得芬太尼呈现快速、持续镇痛的特点。该制剂新颖的双相释药设计,将药物以不同释放模式组合在一起,充分考虑了疼痛剧烈性、持续性的特点,先快后慢释药,长时间维持有效血药浓度,使用方便,安全可靠。
本发明提供的芬太尼双层口颊片,通过口腔粘膜给药直接吸收,芬太尼可迅速进入血液循环,在5-10分钟即发挥强有力的镇痛作用,持续阵痛时间可达4小时以上,具有起效快、镇痛持久的效果;给药方式便捷,无需用水,无需注射,而且能够长时间维持有效血药浓度,使用方便,安全可靠。
附图说明
图1为芬太尼双层口颊片的组成结构示意图;
图2为pH对芬太尼双层口颊片剂崩解时间的影响结果;
图3为pH对芬太尼双层口颊片在TR146细胞模型上渗透吸收的影响结果;
图4为速释层、缓释层和双层片体外累积释放曲线结果。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明,所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明公开了一种芬太尼口腔给药的新制剂组成。新型芬太尼双层口颊片,该口颊片由速释层(外层)和缓释层(内层)组成双相释药系统。速释层采用泡腾和环糊精包合技术制备,利用泡腾反应使片剂周围发生短暂pH值变化,数分钟内迅速崩解释放芬太尼;缓释层缓慢释放药物维持有效血药浓度可达数小时。这种设计使得芬太尼呈现快速持续镇痛的特点。该制剂新颖的双相释药设计,将药物以不同释放模式组合在一起,充分考虑了疼痛剧烈性、持续性的特点,先快后慢释药,长时间维持有效血药浓度,使用方便,安全可靠。
芬太尼双层口颊片(如图1所示),包括速释层和缓释层。外层为快速释药层,内层为缓释层,具有快速、持续镇痛的特点。按照主药规格的10-30%制备速释层;主药规格的30-70%制备缓释层。
所述的芬太尼双层口颊片外层速释层,由药物和辅料组成,其中辅料包括泡腾崩解剂、稀释剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等。具体的,各成分的重量百分比:主要药物活性成分为1%~30%、崩解剂为25%~50%、稀释剂为10%~50%、粘合剂为1%~5%,润滑剂1%~5%,甜味剂为0%~5%,粘附剂0.5%~5%。
所述的速释层中,药效成分为芬太尼或枸橼酸芬太尼,所述的泡腾崩解剂为碳酸氢钠、碳酸钠和枸橼酸,所述的稀释剂为甘露醇,所述的粘合剂为羧甲基纤维素钠或淀粉乳糖复合物,所述的粘附剂为卡波姆或聚乙二醇,所述的润滑剂为硬脂酸镁,所述的矫味剂为甜菊苷、天门冬酰氨苯丙氨酸甲酯、苹果香精、桔子香精、香蕉香精中的一种或几种,所述的着色剂为氧化铁红、胡萝卜素、柠檬黄素中的一种或几种。
所述的芬太尼双层口颊片内层缓释层,用亲水性凝胶材料制成缓释片,由药物、缓释材料(亲水性聚合物羟丙基甲基纤维素、卡波姆、海藻酸钠等)及辅料组成。具体的,各成分的重量百分比:药物为1~50%、缓释材料10-40%、稀释剂10%~30%、润滑剂0%~5%、甜味剂为0%~5%。
所述的缓释层中,药效成分为枸橼酸芬太尼,所述的亲水性缓释载体为羟丙基甲基纤维素、卡波姆、海藻酸钠、乳糖中的一种或几种,所述的稀释剂为甘露醇,所述的润滑剂为硬脂酸镁,所述的矫味剂为甜菊苷、天门冬酰氨苯丙氨酸甲酯、苹果香精、桔子香精、香蕉香精中的一种或几种,所述的着色剂为氧化铁红、胡萝卜素、柠檬黄素中的一种或几种。
所述的芬太尼双层口颊片,芬太尼还可以是环糊精包合物及微粒包封的形式用作活性组分。
所述的芬太尼双层口颊片采用干粉或湿法压片。如图1所示,先将芬太尼缓释颗粒进行预压,调节片重及预压压力在1~10kg/cm2,再加入速释层颗粒压制,得到核壳结构双层口腔颊片。
进一步的,本发明所述药物不局限于芬太尼、芬太尼系列药物,其他能够或者需要快速、持续镇痛的有效成分都可以采用此种方式。
实施例1:芬太尼双层口颊片的制备
外层速释层配方:
枸橼酸芬太尼(1.5mg/tab),甘露醇(90.5mg/tab),碳酸氢钠(42mg/tab),碳酸钠(20mg/tab),枸橼酸(30mg/tab),Ac-Di-Sol艾迪速交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(6mg/tab),硬脂酸镁(4mg/tab),聚乙二醇PEG4000(5mg/tab),氧化铁红(1mg/tab),甜菊苷(5mg/tab),总量200mg/tab。
内层缓释层配方:枸橼酸芬太尼(3.0mg/tab),甘露醇(90mg/tab),羟丙甲纤维素HPMC K4M(42mg/tab),HPMC K15M(20mg/tab),乳糖(30mg/tab),硬脂酸镁(4mg/tab),氧化铁红(1mg/tab),甜菊苷(5mg/tab),总量200mg/tab。
上述组分当中,氧化铁红可替换为胡萝卜素或柠檬黄素;甜菊苷可替换为天门冬酰氨苯丙氨酸甲酯、苹果香精、桔子香精或香蕉香精。
各组分分别粉碎过100目筛,先将芬太尼缓释颗粒进行预压,硬度控制在3-5kg/cm2,按照速释层、缓释层质量配比要求,再加入速释层颗粒压到一起,即得到芬太尼缓释双层口腔颊片。
实施例2:芬太尼双层口颊片的制备
外层速释层配方:
枸橼酸芬太尼(1.5mg/tab),甘露醇(45mg/tab),碳酸氢钠(21mg/tab),枸橼酸(15mg/tab),碳酸钠(10mg/tab),淀粉乳糖复合物STARLAC(3mg/tab),硬脂酸镁(2mg/tab),卡波姆carbopol934NF(3mg/tab),氧化铁红(0.5mg/tab),甜菊苷(2mg/tab),总量100mg/tab。
内层缓释层配方:
枸橼酸芬太尼(3.0mg/tab),甘露醇(45mg/tab),羟丙甲纤维素HPMCK15M(20mg/tab),HPMC K4M(11mg/tab),乳糖(15mg/tab),硬脂酸镁(2mg/tab),氧化铁红(0.5mg/tab),甜菊苷(2mg/tab),总量100mg/tab。
采用干粉或湿法压片,先将缓释颗粒进行预压,调节片重及预压压力在1~10kg/cm2,再加入速释层颗粒压制,得到核壳结构双层口腔颊片。
在上述制备的芬太尼双层口颊片,其速释层在口腔内的溶解特性如图2所示,随着可以看到芬太尼双层口颊片周围的口腔内pH逐渐降低,有利于速释层的崩解和溶解,其崩解和溶解的时间明显缩短。而当pH降低至4.5时,片剂的崩解和溶解速度最快,在不超过10min就能够崩解完全。
pH对所制备的芬太尼双层口颊片在TR146口腔粘膜细胞模型渗透吸收的影响结果如图3所示,结果表明当缓冲液pH6.5时,芬太尼渗透吸收量最大为329.55μg/cm2,而缓冲液pH5.5和pH4.5时,芬太尼渗透吸收量分别为278.23μg/cm2和122.35μg/cm2,说明pH值对该口颊片崩解及吸收有一定的影响。
所制备的芬太尼双层口颊片的速释层、缓释层及双层片药物累积释放率如图4所示,结果表明速释层能够在最短的时间内释放,然而其维持时间最短;虽然缓释层能够维持较长时间的释放,然而其达到最大释放量的时间过长,而本发明提供的双层片结合了速释层和缓释层的优势,既能较快速的释放又能维持较长的释放时间,具有良好的药物释放曲线。
Claims (4)
1.一种芬太尼双层口颊片,其特征在于,该芬太尼双层口颊片为核壳结构,包括外层的速释层和内层的缓释层,速释层将缓释层包裹;
所述的速释层包括药效成分、快速释放的泡腾剂和包合剂,包合剂为环糊精;以质量份数计,所述的速释层包括1~30份的药效成分、25~50份的泡腾崩解剂、10~50份的稀释剂、1~5份的粘合剂、0~5份的矫味剂、0.5~5份的粘附剂、1~5份的润滑剂和0.5~2份的着色剂;所述的药效成分为芬太尼或枸橼酸芬太尼,所述的泡腾崩解剂为碳酸氢钠、碳酸钠和枸橼酸,所述的稀释剂为甘露醇,所述的粘合剂为羧甲基纤维素钠或淀粉乳糖复合物,所述的粘附剂为卡波姆或聚乙二醇,所述的润滑剂为硬脂酸镁,所述的矫味剂为甜菊苷、天门冬酰氨苯丙氨酸甲酯、苹果香精、桔子香精、香蕉香精中的一种或几种,所述的着色剂为氧化铁红、胡萝卜素、柠檬黄素中的一种或几种;
所述的缓释层包括药效成分和亲水性缓释载体;以质量份数计,所述的缓释层包括1~50份的药效成分、10~40份的亲水性缓释载体、10~30份的稀释剂、0~5份的矫味剂、0~5份的润滑剂和着色剂;所述的药效成分为枸橼酸芬太尼,所述的亲水性缓释载体为羟丙基甲基纤维素、卡波姆、海藻酸钠中的一种或几种,所述的稀释剂为甘露醇,所述的润滑剂为硬脂酸镁,所述的矫味剂为甜菊苷、天门冬酰氨苯丙氨酸甲酯、苹果香精、桔子香精、香蕉香精中的一种或几种,所述的着色剂为氧化铁红、胡萝卜素、柠檬黄素中的一种或几种;
所述的速释层利用泡腾反应使双层口颊片周围发生短暂pH值变化,数分钟内迅速崩解释放芬太尼,所述的pH值变化范围为4.5~7.0;缓释层缓慢释放药物维持有效血药浓度达数小时。
2.如权利要求1所述的芬太尼双层口颊片,其特征在于,以质量比计,速释层:缓释层=(10~30):(30~70)。
3.如权利要求1所述的芬太尼双层口颊片,其特征在于,以质量分数计,所述的速释层包括:1.0~15%的枸橼酸芬太尼、40~45%的甘露醇、18~21%的碳酸氢钠、8~12%的碳酸钠、10~15%的枸橼酸、3~5%的硬脂酸镁、0.5~1%的氧化铁红、0~5%的甜菊苷;以及5~10%的羧甲基纤维素钠、3~5%的PEG4000;
或者,以及5~10%的淀粉乳糖复合物、3~5%的卡波姆;
所述的缓释层包括:1.0~15%的枸橼酸芬太尼、40~45%的甘露醇、20~25%的羟丙甲纤维素K4M、10~15%的羟丙甲纤维素K15M、10~15%的乳糖、3~5%的硬脂酸镁、0.5~1%的氧化铁红和0~5%的甜菊苷。
4.一种芬太尼双层口颊片的制备方法,其特征在于,包括以下操作:
1)以质量份数计,将1~30份的药效成分、25~50份的泡腾崩解剂、10~50份的稀释剂、1~5份的粘合剂、0~5份的矫味剂、0.5~5份的粘附剂、1~5份的润滑剂和0.5~2份的着色剂制成速释层颗粒;所述的药效成分为芬太尼或枸橼酸芬太尼,所述的泡腾崩解剂为碳酸氢钠、碳酸钠和枸橼酸,所述的稀释剂为甘露醇,所述的粘合剂为羧甲基纤维素钠或淀粉乳糖复合物,所述的粘附剂为卡波姆或聚乙二醇,所述的润滑剂为硬脂酸镁,所述的矫味剂为甜菊苷、天门冬酰氨苯丙氨酸甲酯、苹果香精、桔子香精、香蕉香精中的一种或几种,所述的着色剂为氧化铁红、胡萝卜素、柠檬黄素中的一种或几种;
以质量份数计,将1~50份的药效成分、10~40份的亲水性缓释载体、10~30份的稀释剂、0~5份的矫味剂、0~5份的润滑剂和着色剂制成缓释层颗粒;所述的药效成分为枸橼酸芬太尼,所述的亲水性缓释载体为羟丙基甲基纤维素、卡波姆、海藻酸钠中的一种或几种,所述的稀释剂为甘露醇,所述的润滑剂为硬脂酸镁,所述的矫味剂为甜菊苷、天门冬酰氨苯丙氨酸甲酯、苹果香精、桔子香精、香蕉香精中的一种或几种,所述的着色剂为氧化铁红、胡萝卜素、柠檬黄素中的一种或几种;
2)所述的芬太尼双层口颊片采用干粉或湿法压片;先将缓释颗粒进行预压,调节片重及预压压力在1~10kg/cm2,再加入速释层颗粒压制,得到核壳结构双层口腔颊片。
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