CN112843077A - 表柔比星或者硫酸博来霉素在抗分枝杆菌感染中的潜在应用 - Google Patents

表柔比星或者硫酸博来霉素在抗分枝杆菌感染中的潜在应用 Download PDF

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Abstract

本发明的突破点在于，发现的两种针对分枝杆菌(Mycobacterium)特定靶点(蛋白酶)的化合物(小分子抑制剂)。此酶是甲硫氨酸氨肽酶(Methionine aminopeptidase，MapB)。这些化合物(小分子抑制剂)分别为硫酸博来霉素和表柔比星，可以使结核分枝杆菌中的甲硫氨酸氨肽酶(MapB)活性显著的减小；同时也可以达到抑制牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis，BCG)，耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2‑155)和Mycobacterium tuberculosis(H37Ra)的正常的生长。因此本发明发现的硫酸博来霉素和表柔比星可以看作抗分枝杆菌感染的先导化合物(或者是潜在药物)，从而使得抗分枝杆菌感染的疾病的效果更好。

Description

表柔比星或者硫酸博来霉素在抗分枝杆菌感染中的潜在应用
本发明涉及到的领域——生药学的突破性研究，即为表柔比星或者博来霉素在抗分枝杆菌感染中的潜在应用。
背景技术
结核病，是一种存在很长时间的疾病。近年来，结核病俨然已经成为了影响全世界健康的重要疾病。根据世界卫生组织(WHO)的不完全统计，每年全球检测出的结核病为800～1000万，每年约有300 万人会因为结核病而死亡[1,2,3]。近年来，人们一直在寻找治疗结核病的有效方法，但是结果却不尽如人意。这些现状都使人类在对抗结核病时显得力不从心。
结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)是可以引发结核病(TB)的致病性细菌之一，传播途径主要是呼吸道，导致的病症为胸腔疼痛、咳嗽和呼吸困难，甚至是咯血等等[4]。健康的人感染结核菌并不一定会发病，只有当感染的人的免疫力下降时，才会引发结核病。由此不难看出结核病是一种比较威胁生命的疾病。
结核菌是一种分枝杆菌，是德国微生物学家Robert Koch在1882 年研究并且发现的一种菌株。微观世界里，结核菌呈现的状态为细长稍弯曲或直的杆菌。结核分枝杆菌是细菌(需氧型)，生长速度比较缓慢，当在特定的固体培养基上培养时，结核菌的增代的时间为18- 20h，由于生长不太快，所以结核菌的培养一般至少要求8天到8周，经过观察发现结核菌在很多固体培养基上呈现的事粗糙型的菌落。 Mtb含有蜡质的细胞壁，对于特殊环境——干燥、强酸、强碱等等有极强的抵抗力，并且可以稳定的生长。同时经过研究表明多种化学消毒剂并不会渗透进入结核分枝杆菌内部，所以无法及时杀除环境中存在的Mtb。结核菌目前根据研究表明类型包括人型的、牛型的、鼠型的和非洲型的等等，其中人型(Mycobacterium tuberculosis H37Rv、 H37Ra)、牛型(Mycobacterium bovis，BCG))和非洲型为致病菌。其余菌株比如耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2-155) 为弱毒性的菌株。
结核病如此的棘手(难治愈)，同时显示结核病主要是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，H37Rv)引起的疾病。所以科学家们对于H37Rv的研究从未停止。但是这几年并没有取得良好的突破。以上种种要求研究人员努力寻找有效的新型的治疗靶点，并对此靶点进行相应的研究，由此寻找到有效抑制作用的先导化合物。
甲硫氨酸氨肽酶(Methionine aminopeptidase，MapB)参与中间代谢和呼吸，对新合成的蛋白质进行重要的翻译后修饰。该蛋白在人类图谱中有N端延伸，但是在原核图谱中没有延伸。由此可以增加该结核分枝杆菌蛋白和真核细胞中的蛋白的区别。
并且，甲硫氨酸氨肽酶(MapB)是体外生长的必需基因，并且 MapB还和结核分枝杆菌致病性密切相关。甲硫氨酸氨肽酶(MapB) 是关键性的药物靶标(抗结核分枝杆菌的感染)，所以针对MapB进行抑制剂的筛选是刻不容缓的，并且对抗分枝杆菌感染的药物的研发也是有指导意义的。
硫酸博来霉素，英文名称Bleomycin。属于抗肿瘤药，通过破坏 DNA链的合成，进而杀死肿瘤。口服无效，需经肌内或静脉注射。但迄今为止，硫酸博来霉素在治疗结核病的应用未见报道，同时也没有表明硫酸博来霉素对MapB(甲硫氨酰氨肽酶)有抑制作用。
表柔比星，别名表阿霉素。属于抗生素类抗肿瘤药。作用是干扰 mRNA的形成，使得转录不能正常进行，所以DNA和RNA的合成受到限制。现在被用来多种实体瘤的治疗。但迄今为止，表柔比星在抗结核分枝杆菌感染中的应用未见报道。同时也没有表明表柔比星对MapB(甲硫氨酰氨肽酶)有抑制作用
发明内容
针对相关技术中的问题，本发明提供硫酸博来霉素或者表柔比星在抗分枝杆菌感染中的研究策略。
本发明还提供了针对结核分枝杆菌中甲硫氨酸氨肽酶(MapB) 的先导化合物(或者小分子抑制剂)，分别为表柔比星、硫酸博来霉素。
本发明所涉及表柔比星CAS号为56390-09-1，购买于南京罗迈美生物科技有限公司。在分子水平上，通过设立阴性对照，发现表柔比星对结核分枝杆菌中的甲硫氨酸氨肽酶(MapB)有很好的抑制活性；也可以达到抑制牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis，BCG)，耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2-155)和Mycobacterium tuberculosis(H37Ra)的正常的生长的目的。因此表柔比星有望作为抑制杆菌感染的先导化合物。
本发明所涉及硫酸博来霉素CAS号为9041-93-4，购买于本土试剂有限公司。在分子水平上，通过设立阴性对照，发现硫酸博来霉素对结核分枝杆菌中的甲硫氨酸氨肽酶有很好的抑制活性；也可以达到抑制牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis，BCG)，耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2-155)和Mycobacterium tuberculosis (H37Ra)的正常的生长的目的。因此硫酸博来霉素有望作为抑制杆菌感染的先导化合物。
本发明提供两种用于预防或治疗分枝杆菌感染的先导化合物，其活性成分分别为表柔比星或者硫酸博来霉素，表柔比星或者硫酸博来霉素可以被其他载体用来制药和制剂的研究。载体均为常规的生药学研究的载体——稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂以及增效剂等等。表柔比星或者硫酸博来霉素均可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂其中之一的药剂型。表柔比星的给药途径可以是经皮、静脉或者是肌肉注射，所以表柔比星多为注射剂。硫酸博来霉素的给药途径多为经肌肉或静脉注射，所以多为注射剂。
本发明具有的优势是：本发明为针对结核分枝杆菌(Mtb)中的甲硫氨酸氨肽酶(MtMapB)的先导化合物(或者小分子抑制剂)，分别为表柔比星和硫酸博来霉素。在分子水平上，表柔比星或者硫酸博来霉素可以使结核分枝杆菌中的甲硫氨酸氨肽酶(MtMapB)活性显著的减小；在细菌水平上，表柔比星或者硫酸博来霉素还可以有效地抑制牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis，BCG)，耻垢分枝杆菌 (Mycobacterium smegmatis，MC2-155)以及Mycobacterium tuberculosis(H37Ra)的生长。
附图说明
图1是硫酸博来霉素或者表柔比星对结核分枝杆菌中的甲硫氨酸氨肽酶(MapB)的抑制作用的结果示意图
图2是表柔比星或者硫酸博来霉素分别针对牛分枝杆菌 (Mycobacterium bovis，BCG)，耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2-155)以及Mycobacteriumtuberculosis(H37Ra)的 MIC的测定的结果示意表。
实验的操作方式
为了更好地说明本发明的研究内容，接下来将详述本发明的具体的实验操作[5]。
1.结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)甲硫氨酸氨肽酶(Methionine aminopeptidase，MapB)的表达与纯化
(1)因为MtMapB的基因是Rv2861c，构建重组质粒pET28a- Rv2861c，然后转化到大肠杆菌Escherichia coli BL21(DE3)，并且使用LB固体的平板培养基(含50mg/L的卡那霉素)筛选出呈现阳性的克隆菌。
(2)阳性克隆被挑取进入几个含有LB液体培养基(含50 mg/L的卡那霉素)的小试管里面，接下来过夜培养(37℃)。然后转进0.8L的LB液体培养基(含50mg/L的卡那霉素)培养 (37℃)，检测在600nm波长处的吸光值(换言之为OD600)，只有达到0.6的时候，就可以加入0.1mM IPTG(Isopropylβ-D- Thiogalactoside，异丙基硫代半乳糖苷)，并且培养14-18小时 (16℃)。
(3)使用6000rpm离心10min收集细胞，然后高压破菌。破菌后的液体，需要使用10000rpm离心40min，然后收集离心后的上清液。
(4)把得到的上清液倒入预平衡(破菌buffer：50mM Hepes- NaOH,500mM NaCl,0.5M咪唑，pH 8)的Ni-NTA亲和层析柱中，使得目的蛋白与Ni介质充分结合。
(5)用破菌buffer(其中包含20mM的咪唑)洗掉未结合的杂蛋白，然后使用破菌buffer(其中包含250mM的咪唑)洗脱MtMapB，接下来使用分子筛superdex75进行蛋白质的纯化，进而可以获得分子大小均一且条带均一的目的蛋白MtMapB。
2.MtMapB的活性测定
Met-AMC是检测时的底物；使用的测定荧光强度的仪器—— THERMO FluoroskanAscent Microplate Fluorometer(入射波长为 355nm，发射波长为460nm)。
使用测活buffer(50mM Tris-HCl,100mM NaCl，10％甘油， 20uM Co2+，pH＝7.5)配置MtMapB(终浓度是1uM)，加入化合物 (终浓度为20μM),室温放置孵育20min,然后将1mM的Met- AMC加入进来。记录20s/次的荧光读数，测定1200s的时间。654 rpm震荡10s，然后检测荧光强度。阴性对照——不加蛋白样品，其它实验条件都是相同的。
为了得到酶活动力学曲线以时间t作为X轴，荧光强度值作为Y 轴。采用GraphPadPrism5软件分析前500s的酶促反应的速率。V0是反应的初速度(不加抑制剂)，Vi是反应的初速度(加入抑制剂)。由此可以计算出不同化合物所对应的的剩余活性，即是Ra(ResidualActivity)＝Vi/V0，还可以计算出抑制率Ir(Inhibition Rate)＝(1-Vi/V0)。
对于剩余活性Ra<20％的化合物进行复筛，排除假阳性的实验结果(人为操作的偶然失误引起的)。
3、使用刃天青微孔板法来测定表柔比星或者硫酸博来霉素的 MIC(Minimuminhibitory concentration)
(1)菌液培养
把不同的结核菌株(牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis，BCG)，耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2-155)以及 Mycobacterium tuberculosis(H37Ra))按照1:100的比例接种离心管中(含有液体的7H9培养基)，(注：以上操作在超净中操作)。然后在37℃的生化培养箱中培养至OD600为1.0，存放于-4℃备用。
接着把OD600为1.0的菌液，像牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis， BCG)按照1：50的比例接种到5mL的7H9培养基。对于耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2-155)按照1：200的比例接种到10mL的7H9培养基。对于结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，H37Ra)按照1：25的比例接种到5mL的7H9培养基。以上的菌株在37℃的生化培养箱中培养至OD600为0.5。然后稀释不同的菌液至OD600为0.15。接着稀释100倍，这样就把后续需要的菌液准备好了。
(2)阳性利福平，表柔比星以及硫酸博来霉素的稀释
阳性化合物的利福平的浓度梯度：207.32ug/mL、103.66ug/mL、 51.83ug/mL、25.92ug/mL、12.96ug/mL、6.48ug/mL、3.24ug/mL、 1.62ug/mL、0.81ug/mL、0.40ug/mL、0.20ug/mL、0.10ug/mL。
表柔比星的浓度梯度：129.27ug/mL、64.64ug/mL、32.32ug/mL、 16.16ug/mL、8.08ug/mL、4.04ug/mL、2.02ug/mL、1.01ug/mL、0.50ug/mL、 0.25ug/mL、0.13ug/mL、0.063ug/mL。
硫酸博来霉素的浓度梯度：292.68ug/mL、146.34ug/mL、 73.17ug/mL、36.59ug/mL、18.29ug/mL、9.15ug/mL、4.57ug/mL、 2.29ug/mL、1.14ug/mL、0.57ug/mL、0.29ug/mL、0.14ug/mL。
(3)铺板实验
向96孔板依次加入40uL的7H9培养基、40uL稀释好的不同菌液(设置三个菌液的平行实验组)、2uL的不同浓度的化合物(每个化合物设置3个平行)。使用十字交叉法混匀。将铺好的板子放置于37℃的生化培养箱培养，耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2-155)培养48h，牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis，BCG)和 Mycobacteriumtuberculosis(H37Ra)培养1周。
(4)刃天青实验
取出以上培养好的96孔板，在超净台中，向其中加入8uL的2％ (w/v)刃天青(过滤且灭菌),然后放在37℃生化培养箱培养4h。
然后使用放大镜观察菌株的生长情况和颜色变化，注意颜色为粉红色的是阳性结果，颜色为蓝色的是阴性结果。由此可以判断出 MIC的大小。
本发明涉及药学的技术领域，具体说是表柔比星或者硫酸博来霉素在抗分枝杆菌感染中的研究，表柔比星或者硫酸博来霉素对 MtMapB的抑制率Ir>75％，在制备蛋白MtMapB的小分子抑制剂方面有很大的应用潜力，有希望成为抗分枝杆菌感染的潜在药物(先导化合物)。
以上所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域常用的方法。
以上仅为本发明的具体实施方式，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
参考文献
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Claims (5)

1.表柔比星或者硫酸博来霉素在抗分枝杆菌感染中的潜在应用的研究。
2.表柔比星或者硫酸博来霉素是分枝杆菌的甲硫氨酸氨肽酶(MapB)的小分子抑制剂。
3.根据权利要求1或2，硫酸博来霉素的结构式为：
Figure RE-FDA0003031193390000011
，所述表柔比星的结构式为:
Figure RE-FDA0003031193390000012
4.根据权利要求1或2，抗分枝杆菌感染的药物(表柔比星或者硫酸博来霉素)必须可以使用一种或多种生药学上的常见载体；这些载体的类型如下所示:赋形剂，填充剂，粘合剂，崩解剂，稀释剂，表面活性剂和润滑剂等等。
5.根据权利要求书4，治疗结核病的药物(表柔比星或者硫酸博来霉素)，含有注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂其中之一的药剂型。
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