CN112843030A - 氟桂嗪或者氟西汀在抗分枝杆菌感染中的潜在应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的突破点在于，发现的两种针对分枝杆菌(Mycobacterium)特定靶点(蛋白酶)的化合物(小分子抑制剂)。此酶是甲硫氨酸氨肽酶(Methionine aminopeptidase，MapB)。这些化合物(小分子抑制剂)分别为氟西汀和氟桂嗪，可以使结核分枝杆菌中的甲硫氨酸氨肽酶(MapB)活性显著的减小；同时也可以达到抑制牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis，BCG)，耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2‑155)和Mycobacterium tuberculosis(H37Ra)的正常的生长。因此本发明发现的氟西汀和氟桂嗪可以看作抗分枝杆菌感染的先导化合物(或者是潜在药物)，从而使得抗分枝杆菌感染的疾病的效果更好。

Description

氟桂嗪或者氟西汀在抗分枝杆菌感染中的潜在应用
技术领域
本发明是生药学的创新应用，也就是说——氟桂嗪或者氟西汀在抗分枝杆菌感染中的潜在应用的研究。
背景技术
结核病，是一种存在很长时间的疾病。近年来，结核病俨然成为影响全球健康的重要疾病。根据世界卫生组织(WHO)的不完全统计，每年全球检测出的结核病为800～1000万，每年约有300万人会因为结核病而死亡[1,2,3]。近年来，人们一直在寻找治疗结核病的有效方法，但是结果却不尽如人意。这些现状都使人类在对抗结核病时显得力不从心。
结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)是可以引发结核病(TB)的致病性细菌之一，传播途径主要是呼吸道，导致的病症为胸腔疼痛、咳嗽和呼吸困难，甚至是咯血等等[4]。健康的人感染结核菌并不一定会发病，只有当感染的人的免疫力下降时，才会引发结核病。由此不难看出结核病是一种比较威胁生命的疾病。
结核菌是一种分枝杆菌，是德国微生物学家Robert Koch在1882 年研究并且发现的一种菌株。使用显微镜观察，结核菌呈现的状态为细长稍弯曲或直的杆菌。结核分枝杆菌是一种需氧型的细菌，生长速度比较缓慢，当在特定的固体培养基上培养时，结核菌的增代的时间为18-20h，由于生长不太快，所以结核菌的培养一般至少要求8天到 8周，经过观察发现结核菌在很多固体培养基上呈现的事粗糙型的菌落。Mtb含有蜡质的细胞壁，对于特殊环境——干燥、强酸、强碱等等有极强的抵抗力，并且可以稳定的生长。同时经过研究表明多种化学消毒剂并不会渗透进入结核分枝杆菌内部，所以无法及时杀除环境中存在的Mtb。结核菌实际上包括人型、牛型、鼠型和非洲型，为结核分枝杆菌复合群，其中人型(Mycobacterium tuberculosis H37Rv、 H37Ra)、牛型(Mycobacterium bovis，BCG))和非洲型为致病菌。其余菌株比如耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2- 155)为弱毒性的菌株。
结核病既然治疗如此棘手，同时经过研究表明结核病主要是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，H37Rv)引起的疾病。所以科学家们对于H37Rv的研究从未停止。但是这几年并没有取得良好的突破。以上种种要求研究人员努力寻找有效的新型的治疗靶点，并对此靶点进行相应的研究，由此寻找到有效抑制作用的先导化合物。
甲硫氨酸氨肽酶(Methionine aminopeptidase，MapB)参与中间代谢和呼吸，对新合成的蛋白质进行重要的翻译后修饰。该蛋白在人类图谱中有N端延伸，但是在原核图谱中没有延伸。由此可以增加该结核分枝杆菌蛋白和真核细胞中的蛋白的区别。
并且，甲硫氨酸氨肽酶(MapB)是体外生长的必需基因，并且 MapB还和结核分枝杆菌致病性密切相关。甲硫氨酸氨肽酶(MapB) 成为一个关键的抗结核分枝杆菌的药物靶标，所以针对甲硫氨酸氨肽酶进行抑制剂的筛选对结核分枝杆菌感染的相关的药物研发具有很大的意义。
氟桂嗪，也可以叫做西比灵。经过研究表明它应用时是选择性的钙拮抗剂，常常用来偏头痛的预防治疗。还可以用来治疗癫痫和缺血性的脑血管病等。但迄今为止，氟桂嗪在治疗结核病的应用未见报道，而且还没有报道指出氟桂嗪对MapB有抑制作用。
氟西汀，也可以叫做Fluoxetine。可以用来临床上研究表明作用的靶点为5-HT转运体，由此有抗抑郁的作用。但迄今为止，氟西汀在治疗结核病的应用未见报道，而且还没有报道指出氟西汀对MapB 有抑制作用。
发明内容
针对相关技术中的问题，本发明提供氟桂嗪或者氟西汀在抗分枝杆菌感染中的研究策略。
本发明还提供了针对结核分枝杆菌中甲硫氨酸氨肽酶(MapB) 的先导化合物(或者小分子抑制剂)，分别为氟桂嗪、氟西汀。
本发明所涉及氟桂嗪CAS号为30484-77-6，购买于阿拉丁生化有限公司。在分子水平上，通过设立阴性对照，发现氟桂嗪对结核分枝杆菌中的甲硫氨酸氨肽酶有很好的抑制活性；也可以达到抑制牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis，BCG)，耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2-155)和Mycobacterium tuberculosis(H37Ra)的正常的生长的目的。因此氟桂嗪有望作为抑制杆菌感染的先导化合物。
本发明所涉及氟西汀CAS号为54910-89-3，购买于安耐吉化学。在分子水平上，通过设立阴性对照，发现氟西汀对结核分枝杆菌中的甲硫氨酸氨肽酶有很好的抑制活性；也可以达到抑制牛分枝杆菌 (Mycobacterium bovis，BCG)，耻垢分枝杆菌(Mycobacteriumsmegmatis，MC2-155)和Mycobacterium tuberculosis(H37Ra)的正常的生长的目的。因此氟西汀有望作为抑制杆菌感染的先导化合物。
本发明提供两种用于预防或治疗分枝杆菌感染的先导化合物，其活性成分分别为氟桂嗪或者氟西汀，氟桂嗪或者氟西汀都包含一种或多种生药学上可接受的载体，氟桂嗪或者氟西汀均可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂其中之一的药剂型。氟桂嗪的给药途径可以是口服，静脉或者是肌肉注射。氟西汀的给药途径多为经肌肉或静脉注射。
本发明具有的优势是：本发明为针对结核分枝杆菌(Mtb)中的甲硫氨酸氨肽酶(MtMapB)的先导化合物，分别为氟桂嗪和氟西汀。在分子水平上，氟桂嗪或者氟西汀可以使结核分枝杆菌中的甲硫氨酸氨肽酶(MtMapB)活性显著的减小；在细菌水平上，氟桂嗪或者氟西汀还可以有效地抑制牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis，BCG)，耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2-155)以及 Mycobacterium tuberculosis(H37Ra)的生长。
附图说明
图1是氟西汀或者氟桂嗪对结核分枝杆菌中的甲硫氨酸氨肽酶 (MapB)的抑制作用的结果示意图
图2是氟桂嗪或者氟西汀分别针对牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis，BCG)，耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2-155) 以及Mycobacterium tuberculosis(H37Ra)的MIC的测定的结果示意表。
实验的操作方式
为了更好地说明本发明的研究内容，接下来将详述本发明的具体的实验操作[5]。
1.结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)甲硫氨酸氨肽酶(Methionine aminopeptidase，MapB)的表达与纯化
(1)因为MtMapB的基因是Rv2861c，构建重组质粒pET28a- Rv2861c，然后转化到大肠杆菌Escherichia coli BL21(DE3)，并且使用LB固体的平板培养基(含50mg/L的卡那霉素)筛选出呈现阳性的克隆菌。
(2)阳性克隆被挑取进入几个含有LB液体培养基(含50 mg/L的卡那霉素)的小试管里面，接下来过夜培养(37℃)。然后转进0.8L的LB液体培养基(含50mg/L的卡那霉素)培养(37℃)，检测在600nm波长处的吸光值(换言之为OD600)，只有达到0.6的时候，就可以加入0.1mM IPTG(Isopropylβ-D- Thiogalactoside，异丙基硫代半乳糖苷)，并且培养14-18小时 (16℃)。
(3)使用6000rpm离心10min收集细胞，然后高压破菌。破菌后的液体，需要使用10000rpm离心40min，然后收集离心后的上清液。
(4)把得到的上清液倒入预平衡(破菌buffer：50mM Hepes- NaOH,500mM NaCl,0.5M咪唑，pH 8)的Ni-NTA亲和层析柱中，使得目的蛋白与Ni介质充分结合。
(5)用破菌buffer(其中包含20mM的咪唑)洗掉未结合的杂蛋白，然后使用破菌buffer(其中包含250mM的咪唑)洗脱MtMapB，接下来使用分子筛superdex75进行蛋白质的纯化，进而可以获得分子大小均一且条带均一的目的蛋白MtMapB。
2.MtMapB的活性测定
Met-AMC是检测时的底物；使用的测定荧光强度的仪器—— THERMO FluoroskanAscent Microplate Fluorometer(入射波长为 355nm，发射波长为460nm)。
使用测活buffer(50mM Tris-HCl,100mM NaCl，10％甘油， 20uM Co2+，pH＝7.5)配置MtMapB(终浓度是1uM)，加入化合物 (终浓度为20μM),室温放置孵育20min,然后将1mM的Met- AMC加入进来。记录20s/次的荧光读数，测定1200s的时间。654 rpm震荡10s，然后检测荧光强度。阴性对照——不加蛋白样品，其它实验条件都是相同的。
为了得到酶活动力学曲线以时间t作为X轴，荧光强度值作为Y 轴。采用GraphPadPrism5软件分析前500s的酶促反应的速率。V0是反应的初速度(不加抑制剂)，Vi是反应的初速度(加入抑制剂)。由此可以计算出不同化合物所对应的的剩余活性，即是Ra(ResidualActivity)＝Vi/V0，还可以计算出抑制率Ir(Inhibition Rate)＝(1-Vi/V0)。
对于剩余活性Ra<20％的化合物进行复筛，排除假阳性的实验结果(人为操作的偶然失误引起的)。
3、使用刃天青微孔板法来测定氟桂嗪或者氟西汀的MIC (Minimum inhibitoryconcentration)
(1)菌液培养
把不同的结核菌株(牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis，BCG)，耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2-155)以及 Mycobacterium tuberculosis(H37Ra))按照1:100的比例接种离心管中(含有液体的7H9培养基)，(注：以上操作在超净中操作)。然后在37℃的生化培养箱中培养至OD600为1.0，存放于-4℃备用。
接着把OD600为1.0的菌液，像牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis， BCG)按照1：50的比例接种到5mL的7H9培养基。对于耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2-155)按照1：200的比例接种到10mL的7H9培养基。对于结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，H37Ra)按照1：25的比例接种到5mL的7H9培养基。以上的菌株在37℃的生化培养箱中培养至OD600为0.5。然后稀释不同的菌液至OD600为0.15。接着稀释100倍，这样就把后续需要的菌液准备好了。
(2)阳性利福平，氟桂嗪以及氟西汀的稀释
阳性化合物的利福平的浓度梯度：207.32ug/mL、103.66ug/mL、 51.83ug/mL、25.92ug/mL、12.96ug/mL、6.48ug/mL、3.24ug/mL、 1.62ug/mL、0.81ug/mL、0.40ug/mL、0.20ug/mL、0.10ug/mL。
氟桂嗪的浓度梯度：129.27ug/mL、64.64ug/mL、32.32ug/mL、 16.16ug/mL、8.08ug/mL、4.04ug/mL、2.02ug/mL、1.01ug/mL、0.50ug/mL、 0.25ug/mL、0.13ug/mL、0.063ug/mL。
氟西汀的浓度梯度：292.68ug/mL、146.34ug/mL、73.17ug/mL、 36.59ug/mL、18.29ug/mL、9.15ug/mL、4.57ug/mL、2.29ug/mL、 1.14ug/mL、0.57ug/mL、0.29ug/mL、0.14ug/mL。
(3)铺板实验
向96孔板依次加入40uL的7H9培养基、40uL稀释好的不同菌液(设置三个菌液的平行实验组)、2uL的不同浓度的化合物(每个化合物设置3个平行)。使用十字交叉法混匀。将铺好的板子放置于37℃的生化培养箱培养，耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC2-155)培养48h，牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis，BCG)和 Mycobacteriumtuberculosis(H37Ra)培养1周。
(4)刃天青实验
取出以上培养好的96孔板，在超净台中，向其中加入8uL的2％ (w/v)刃天青(过滤且灭菌),然后放在37℃生化培养箱培养4h。
然后使用放大镜观察菌株的生长情况和颜色变化，注意颜色为粉红色的是阳性结果，颜色为蓝色的是阴性结果。由此可以判断出 MIC的大小。
本发明涉及药学的技术领域，具体说是氟桂嗪或者氟西汀在抗分枝杆菌感染中的研究，氟桂嗪或者氟西汀对MtMapB的抑制率Ir>75％，在制备蛋白MtMapB的小分子抑制剂方面有很大的应用潜力，有希望成为抗分枝杆菌感染的潜在药物(先导化合物)。
以上所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域常用的方法。
以上仅为本发明的具体实施方式，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
参考文献
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[3]WHO.Global tuberculosis report 2017[R].WHO,2017.
[4]Global tuberculosis report 2018.Geneva:World Health Organization；2018.Licence:CC BY-NC-SA 3.0IGO.
[5]Crystal structures of Staphylococcusaureus methionineaminopeptidase complexed with keto heterocycle and aminoketone inhibitorsreveal the formation of a tetrahedral intermediate.J.Med.Chem.2004,47,1325–1328。

Claims (5)

1.氟桂嗪以及氟西汀分别在抗分枝杆菌感染中的潜在应用的研究。
2.氟桂嗪和氟西汀都是分枝杆菌的甲硫氨酸氨肽酶(MapB)的小分子抑制剂。
3.根据权利要求1或2，氟桂嗪的结构式为：
Figure RE-FDA0003031708450000011
氟西汀的结构式为：
Figure RE-FDA0003031708450000012
4.根据权利要求1或2，抗分枝杆菌感染的药物(氟西汀或者氟桂嗪)必须可以使用一种或多种生药学上的常见载体；这些载体的类型如下所示：赋形剂，填充剂，粘合剂，崩解剂，稀释剂，表面活性剂和润滑剂等等。
5.根据权利要求书4，治疗结核病的药物(氟西汀或者氟桂嗪)含有注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂其中之一的药剂型。
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