CN107616984A - 一种抗腹泻的经肠营养组合物 - Google Patents

Abstract

本发明为一种抗腹泻的经肠营养组合物，揭示了一种减少呕吐发生率的液体肠内营养剂，该肠内营养剂包含一种或多种果胶为酯化度为5～30%及粘均分子量为10000～150000的果胶、一种或多种益生菌及一种或多种营养组分，该肠内营养组合物中钙离子不超过0.1PPM。该肠内营养组合物可以显著减少胃肠道不良反应(如腹泻、腹胀、呕吐)特别是腹泻。

Description

一种抗腹泻的经肠营养组合物

技术领域

本发明涉及一种肠内营养组合物，更具体地说，涉及一种胃肠道不良反应特别是腹泻发生率减少的肠内营养组合物。

背景技术

肠内营养（Enteral Nutrition）是指将管饲管经一侧鼻腔、口腔或胃肠造瘘口等插入胃或肠内，从管内滴入要素饮食或流质饮食，以保证患者摄入足够蛋白质与热量的治疗方法。肠内营养剂是指用于临床肠内营养支持的各种产品的总称，合理的营养支持能增强机体的抵抗力，促进病情好转，甚至可以延长患者生命。但是，肠内营养剂在临床应用过程中也存在诸多难以避免的不足，主要有胃肠道反应，恶心、呕吐或腹胀、腹痛、腹泻等。

钱萍萍等发现：苹果含有丰富的膳食纤维DF，其主要成分果胶，属可溶性膳食纤维SDF，SDF的功能有助于降低患者腹泻发生率（苹果泥预防和改善管饲患者腹泻的临床观察，中国临床保健杂志，2008年lO月第11卷第5期，第486-487页）。

专利ＣＮ201380004157.5揭示了一种能够使经肠营养剂增稠、且在保存中不产生沉淀的果胶水溶液，专利中所述果胶水溶液含有酯化度为5～15％、（粘均）分子量为10000～35000的果胶，果胶水溶液的钙浓度为9ppm以下、果胶粘度(25℃)为1～30mPa·s。并指出所述果胶水溶液100mL与氯化钙为0.019mol/L、柠檬酸钠为0.020mol/L 的钙/钠水溶液200mL的混合液的粘度(25℃)为700～10000mPa·s。该发明的果胶水溶液，不仅是以往的钠含量为150mg/100mL以下的经肠营养剂，即使是钠含量更多的经肠营养剂、尤其是钠含量为180mg/100mL以上的经肠营养剂也能够使其增稠，能够防止向胃内给予的经肠营养剂的倒流、腹泻、倾倒综合征。

专利US6187334揭示了含低甲氧基果胶（酯化度少于50%）、海藻酸钠、海藻酸、kappa角叉菜胶、iota角叉菜胶、lambda角叉菜胶、结冷胶（gellan gum）的止吐的食用物。

专利CN105664170A揭示了一种质量稳定性良好的酰胺化低酯果胶组合物，该组合物包括（粘均）分子量为70000～150000、酰化度为15～30%、酯化度为20～35%的果胶，该组合物在临床使用过程中增稠效果和凝胶破碎强度更能匹配人体生理需求的果胶组合物，可以缓解肠内营养剂使用者存在的诸如恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等不良反应问题。

益生菌在治疗急性腹泻中的使用，尤其是滤过性毒菌引起的腹泻，已经在欧洲和美国得到了广泛的研究。在这些研究中，乳酸菌GG、罗伊氏乳杆菌(1actobacillusreuteri)、嗜酸乳酸菌(1actobacillus acidophilus Lb)、酵母菌，以及一种嗜热链球菌(streptococcus thermophilus)、嗜酸乳酸菌及保加利亚乳酸菌(1actobacillusbulgaricus)的结合产品导致了腹泻的激烈程度及持续时间的减少，无论在发达还是发展中国家，当采用单独给药或作为口服再水合疗法的一部分，都具有这样的疗效（参见：1）.Van Niel C W，Feudtner C，Garrison M M，et af．Lactobacillus therapy for acuteinfectious darrhea in children： A meta —analysis [J]．Pediatrics，2002，109：678—684。2）.McFarland L V，Elmer G W ，Surawicz C M．Breaking the cycle：Treatment Strategies for l63 cases of recurrent Clostridium difficile disease[J]． American Journal of G astroenterology，2002，97：1769 l775。3）.Szajewska H，Mrukowicz J z．Probiotics in the treatment and prevention of acute infectiousdiarrhea in infants and children：A systematic review of published randomized，double blind，placebo controlled trials [J]． Journal of PediatricGastroenterology and Nutrition，2001，33：S17 $25。）。

张丽娅等发现益生茵联合肠内营养预防老年性腹泻有良好效果，安全可靠（参见：益生菌联合肠内营养预防老年性腹泻的临床研究，中国社区医师·医学专业，2012年第18期，第160-161页）。

王传湄等发现益生菌干预可减少COPD患者菌群失调性腹泻的发生，提高肠内营养的成功率（参见：加用益生菌肠内营养对预防COPD患者菌群失调性腹泻的临床观察，临床肺 科杂志，2010年3月 第15卷第3期，第332-333页）。

然而，现有技术中上述恶心、呕吐或腹胀、腹痛、腹泻等胃肠道不良反应问题仍然一定程度上存在，还有较大的改进空间。

发明内容

本发明的目的就是提供一种胃肠道不良反应特别是腹泻发生率减少的肠内营养组合物。

基于上述目的，本上明人意外地上现，把益生菌添加到含果胶的肠内营养组合物中，可减少胃肠道不良反应特别是腹泻的发生率，改善该肠内营养组合物的安全性。

本发明涉及一种减少胃肠道不良反应(如腹泻、腹胀、呕吐)发生率特别是减少腹泻发生率的肠内营养组合物，该肠内营养组合物包含一种或多种酯化度低于50%的果胶、一种或多种益生菌（活菌）及一种或多种营养组分，该肠内营养组合物中钙离子不超过0.1PPM。该肠内营养组合物可以显著减少胃肠道不良反应(如腹泻、腹胀、呕吐)特别是腹泻。

用于本发明的（甲氧基）酯化度低于50%的果胶实例包括来源于柑桔类水果的果胶，如来源于柠檬、青柠（lime）、柑橘、葡萄、苹果等中的果胶。酯化度低于50%的果胶有胃肠中可与钙离子反应形成凝胶止吐。

用于本发明的酯化度低于50%的果胶优选（含有）酯化度为5～30%及（粘均）分子量为10000～150000的果胶，尤其优选（含有）酯化度(DE)为5～15％的及（粘均）分子量为10000～150000的果胶，特别优选（含有）酯化度为5 ～ 15 ％及（粘均）分子量为10000 ～50000 的果胶，最优选（含有）酯化度为5 ～ 15 ％及（粘均）分子量为10000 ～ 35000 的果胶。果胶的酯化度低至15％以下而钙反应性高，并且将（粘均）分子量调节至10000～35000、优选调节至12000～27000。果胶的酯化度过低时，与钙离子反应时会形成稳固的不溶性凝胶，从消化吸收的方面来看是不优选的，因此使其为5％以上。从使其增稠至适当粘度的观点来看，使果胶的酯化度为5～15％、更优选为6～13％。酯化度比15％高太多时，果胶与钙离子的反应性低、无法使经肠营养组合物充分地增稠。

用于本发明的果胶的（粘均）分子量优选为10000～35000、更优选为12000～27000。此处，（粘均）分子量是利用特性粘度法算出的平均（粘均）分子量。果胶的（粘均）分子量过大时，通过与钙离子的反应而生成稳固的不溶性凝胶，从消化吸收的方面来看是不优选的。从使其增稠至适当粘度的观点来看，使果胶的（粘均）分子量为35000以下、优选为27000以下、更优选为16000以下。相反地，（粘均）分子量过小时，果胶与钙离子的反应性低、无法使经肠营养组合物充分地增稠，因此（粘均）分子量为10000以上、优选为12000以上、更优选为14000以上。另外，通过使果胶的（粘均）分子量为上述的范围，容易将果胶水溶液的粘度调整至适合于经管给予的30mPa·s(25℃)以下。

酯化度低于50%的果胶在上述肠内营养组合物中的含量为0.1～10%（重量/重量），较佳地0.3～5%（重量/重量），更佳地0.5～3%（重量/重量）。

但本发明的肠内营养组合物中，果胶的含量可以根据果胶的（粘均）分子量等适当调整以使果胶水溶液的粘度达到上述的范围，例如，在果胶的（粘均）分子量为10000～35000的情况下，设为1～5质量％即可。果胶的含量过少时，无法使经肠营养组合物充分地增稠，相反过多时，由于与经肠营养组合物的反应而生成稳固的凝胶，因此从消化吸收的方面来看是不优选的。

用于本发明的合适的益生菌（活菌）包括但不限于酵母（菌），如糖酵母属(Saccharomyces)、德巴利氏酵母属(Debaromyces)、假丝酵母属(Candida)、毕赤氏酵母属(Pichia)和球拟酵母属(Torulopsis)，霉菌，如曲霉属(Aspergillus)、根霉属(Rhizopus)、毛霉属(Mucor)、青霉属(Penicillium)和球拟酵母属(Torulopsis)，以及细菌，如双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭状芽胞杆菌属(Clostridium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、蜜蜂球菌属(Melissococcus)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、乳球菌属(Lactococcus)、库克菌属(Kocuriaw)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、消化链球菌属(Peptostrepococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、片球菌属(Pediococcus)、微球菌属(Micrococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、魏斯氏菌属(Weissella)、气球菌属(Aerococcus)、酒球菌属(Oenococcus)和乳杆菌属(Lactobacillus)。

优选的益生菌实例包括但不限于黑曲霉(Aspergillus niger)、米曲霉(A.oryzae)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、缓慢芽孢杆菌(B.lentus)、地衣形芽孢杆菌(B.licheniformis)、肠膜芽孢杆菌(B.mesentericus)、短小芽孢杆菌(B.pumilus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、纳豆芽孢杆菌(B.natto)、嗜淀粉拟杆菌(Bacteroidesamylophilus)、多毛拟杆菌(Bac.capillosus)、瘤胃生拟杆菌(Bac.ruminocola)、猪拟杆菌(Bac.suis)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、动物双歧杆菌(B.animalis)、短双歧杆菌(B.breve)、两歧双歧杆菌(B.bifidum)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、乳双歧杆菌(B.lactis)、长双歧杆菌(B.longum)、假长双歧杆菌(B.pseudolongum)、嗜热双歧杆菌(B.thermophilum)、Candida pintolepesii、丁酸梭状芽孢杆菌(Clostridium butyricum)、乳脂肠球菌(Enterococcus cremoris)、二丁酮肠球菌(E.diacetylactis)、屎肠球菌(E.faecium)、中间肠球菌(E.intermedius)、乳酸肠球菌(E.lactis)、E.muntdi、嗜热肠球菌(E.thermophilus)、大肠埃希氏杆菌(Escherichiacoli)、脆壁克鲁维氏酵母(Kluyveromyces fragilis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、消化乳杆菌(L.alimentarius)、食淀粉乳杆菌(L.amylovorus)、卷曲乳杆菌(L.crispatus)、短小乳杆菌(L.brevis)、干酪乳杆菌(L.case 4)、弯曲乳杆菌(L.curvatus)、纤维二糖乳杆菌(L.cellobiosus)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(L.delbrueckii ss.bulgaricus)、香肠乳杆菌(L.farciminis)、发酵乳杆菌(L.fermentum)、加氏乳杆菌(L.gasseri)、瑞士乳杆菌(L.helveticus)、乳酸乳杆菌(L.lactis)、植物乳杆菌(L.plantarum)、约氏乳杆菌(L.johnsonii)、罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、清酒乳杆菌(L.sakei)、唾液乳杆菌(L.salivarius)、肠系膜状明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)、啤酒(有害)片球菌(P.cereviseae(damnosus))、乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici)、戊糖片球菌(P.pentosaceus)、费罗伊登氏丙酸杆菌(Propionibacterium freudenreichii)、薛曼纳氏丙酸杆菌(Prop.shermanii)、啤酒糖酵母(Saccharomyces cereviseae)、肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)、木糖葡萄球菌(Staph.xylosus)、婴儿链球菌(Streptococcus in fantarius)、唾液链球菌嗜热亚种(Strep.salivariusss.thermophilus)、嗜热链球菌(Strep.Thermophilus)和乳链球菌(Strep.lactis)。

特别优选的益生菌实例包括但不限于嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、鼠李糖乳杆菌 (Lactobacillus rhamnosus)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、唾液 乳杆菌(Lactobacillus salivaroes)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、植物 乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、路氏乳杆菌(Lactobacillus ruteri)、巴 斯德氏芽胞杆菌(Bacillus pasteurii)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、产孢芽孢杆菌(Bacillus sporogenes)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、 长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、嗜热双歧杆菌(Bifidobacterium thermophilus)或双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)。

最优选的益生菌实例包括但不限于嗜热链球菌为KB4、KB19或KB25 菌株。

上述任一一种益生菌在上述肠内营养组合物中的每100ml含量约1亿至约2000亿的集落形成单位，优选约10亿至约1000亿的集落形成单位，更优选约20亿至约500亿的集落形成单位。

本发明的肠内营养组合物可添加的人体所需的营养成分及合适的添加剂。

本发明的肠内营养组合物可包含的营养成分包括氨基酸、肽、蛋白质，单糖、双糖、3至20糖及它们的糖醇，除果胶外的多糖，维生素，微量元素（不包含钙离子，较佳地不包含其他2价阳离子或更高价阳离子），及它们的任意组合等。

上述可添加的营养成分，可列举出如以下所示的单糖、二糖、3～20糖的糖或它们的糖醇。

作为单糖类，例如可列举出赤藓糖、苏糖等丁醛糖；核糖、来苏糖、木糖、阿拉伯糖等戊醛糖；阿洛糖、塔罗糖、古洛糖、葡萄糖、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖；赤藓酮糖等丁酮糖；木酮糖、核酮糖等戊酮糖；阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖等。作为二糖类，例如可列举出海藻糖、曲二糖、黑曲霉糖、麦芽糖、异麦芽糖等α-二葡糖苷；异海藻糖、槐糖、昆布二糖、纤维二糖、龙胆二糖等β-二葡糖苷；新海藻糖等α,β-二葡糖苷；以及乳糖、蔗糖、异麦芽酮糖(帕拉金糖)等。作为三糖类，例如可列举出棉子糖等。作为三糖～六糖的低聚糖，例如可列举出低聚果糖、半乳寡聚糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、几丁寡糖、壳寡糖、低聚氨基葡萄糖、糊精、环糊精等环状低聚糖等。

另外，作为单糖的醇，例如可列举出赤藓醇、D-苏糖醇、L-苏糖醇等丁糖醇；D-阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇；D-艾杜糖醇、半乳糖醇(卫矛醇)、D-葡糖醇(山梨醇)、甘露醇等己糖醇；肌醇等环多醇等。另外，作为二糖醇，例如可列举出麦芽糖醇、乳糖醇、还原帕拉金糖(异麦芽酮糖醇)等，作为低聚糖的醇，可列举出季戊四醇、还原麦芽糖糖浆等。

根据需要，合适的添加剂包括pH调节剂、增稠多糖类、稳定剂等任意成分。

本发明的肠内营养组合物的特征还在于，钙浓度低至9ppm以下，优选为4.5ppm以下，从而抑制了肠内营养组合物在保存中产生沉淀。

另外，本发明的肠内营养组合物的pH优选为3～8、更优选为4～6.5。

本发明的肠内营养组合物的粘度(25℃)为30mPa·s以下、优选为10mPa·s以下。从使经肠营养组合物适度增稠的观点出发，使本发明的肠内营养组合物的粘度(25℃)为1mPa·s以上。

由于人体所需的营养成分还包含钙离子（及其他2价阳离子或更高价阳离子），而钙离子（及其他2价阳离子或更高价阳离子）不适合与果胶同时加入肠内营养组合物，因而若人体需要钙离子（及其他2价阳离子或更高价阳离子），则将其制成溶液后在对人施用肠内营养组合物前或后施用于肠内。

作为本发明的肠内营养组合物的制造方法，例如，以市售的上述果胶作为原料果胶，使其溶解于纯水，从而制备（果胶浓度为1～5质量％的）果胶水溶液（并测定其钙浓度），之后加入营养成分及可能的添加剂，最后加入益生菌。本发明中，在果胶浓度为1～5质量％的果胶水溶液的钙浓度超过9ppm的情况下，通过对原料果胶进行降钙处理，从而将同样制备成果胶浓度为1～5质量％的果胶水溶液中的钙浓度降低至9ppm以下。另一方面，在钙浓度为9ppm以下的情况下，选择该原料果胶作为本发明中可使用的果胶而无需进行降钙处理。

将实施了降钙处理的果胶、或作为无需降钙处理而选择的果胶用水稀释，根据需要实施加热处理或酶处理，从而对果胶进行低分子化并将（粘均）分子量调整至10000～35000、优选为12000～27000，能够获得果胶水溶液的粘度达到1～30mPa·s的本发明的果胶水溶液。或者，也可以以肠内营养组合物达到上述粘度的方式将果胶用水稀释后进行降钙处理。需要说明的是，作为此处使用的水，优选为纯水或离子交换水。

具体实施方式

实施例1

经肠营养剂处方：

果胶3%（g/ml），两歧双歧杆菌20亿（集落形成单位/ml），其中，含营养剂每100ml含:蛋白质(1～5g)3.4g，脂肪(1～5g)3.2g，饱和脂肪酸(0.1～2g)0.5g，必需脂肪酸(1～5g)1.9g碳水化合物(2～25g)12g(单糖(1～5g)3.5g);膳食纤维(1～5g)1.5g，水(加至全量100ml)89ml，维生素A60mg，维生素D30.35mg，维生素E0.75mg，维生素K15mg，维生素B10.1mg，维生素B20.13mg，烟酰胺0.9mg，维生素B60.12mg，维生素B120.2mg，泛酸0.35mg，生物素10mg，叶酸10mg，维生素C4.5mg，胆碱20mg，水适量(加至全量100ml)。溶液PH6.4～6.8, 钙离子不超过0.1PPM。

其中，实施例1-1、2、3、4、5、6中果胶分别为：

酯化度(DE)为10％的低甲氧基果胶及分子量为30000的果胶、酯化度(DE)为5％的低甲氧基果胶及分子量为30000的果胶、酯化度(DE)为15％的低甲氧基果胶及分子量为30000的果胶、酯化度(DE)为25％的低甲氧基果胶及分子量为30000的果胶、酯化度(DE)为10％的低甲氧基果胶及分子量为100000的果胶、酯化度(DE)为10％的低甲氧基果胶及分子量为250000的果胶。

对照例1-1

其中果胶为酯化度(DE)为40％的低甲氧基果胶及分子量为250000的果胶，其他均与实施例1（-1）。

对照例1-2

除了不含两歧双歧杆菌，其他均与实施例1-1。

对照例1-3

除了不含两歧双歧杆菌，其他均与实施例1-5。

实施例2

经肠营养剂处方：2%（g/ml）果胶，大肠埃希氏杆菌50亿集落形成单位/ml，其中，含营养剂每100ml含:蛋白质(1～5g)3.4g，脂肪(1～5g)3.2g，饱和脂肪酸(0.1～2g)0.5g，必需脂肪酸(1～5g)1.9g碳水化合物(2～25g)12g(单糖(1～5g)3.5g);膳食纤维(1～5g)1.5g，水适量(加至全量100ml)，其中，实施例2-1、2、3中果胶分别为：酯化度(DE)为7％的低甲氧基果胶及分子量为12000的果胶、酯化度(DE)为15％的低甲氧基果胶及分子量为12000的果胶、酯化度(DE)为7％的低甲氧基果胶及分子量为100000的果胶。溶液PH6.4～6.8, 钙离子不超过0.1PPM。

对照例2-1

其中果胶为酯化度(DE)为酯化度(DE)为30％的低甲氧基果胶及分子量为12000的果胶，其他均与实施例2（-1）。

对照例2-2

除了不含大肠埃希氏杆菌，其他均与实施例2-1。

对照例2-3

除了不含大肠埃希氏杆菌，其他均与实施例2-3。

实施例3

经肠营养剂处方：0.5%（g/ml）果胶，屎肠球菌500亿集落形成单位/ml，其中，含营养剂每100ml含:蛋白质(1～5g)3.4g，脂肪(1～5g)3.2g，饱和脂肪酸(0.1～2g)0.5g，必需脂肪酸(1～5g)1.9g碳水化合物(2～25g)12g(单糖(1～5g)3.5g);膳食纤维(1～5g)1.5g，水适量(加至全量100ml)，其中，实施例3-1、2、3中果胶分别为：酯化度(DE)为15％的低甲氧基果胶及分子量为22000的果胶、酯化度(DE)为30％的低甲氧基果胶及分子量为22000的果胶、酯化度(DE)为15％的低甲氧基果胶及分子量为150000的果胶。溶液PH6.4～6.8, 钙离子不超过0.1PPM。

对照例3-1

其中果胶为酯化度(DE)为酯化度(DE)为60％的低甲氧基果胶及分子量为22000的果胶，其他均与实施例3（-1）。

对照例3-2

除了不含屎肠球菌，其他均与实施例3-1。

对照例3-3

除了不含屎肠球菌，其他均与实施例3-3。

实施例4

经肠营养剂处方：10%（g/ml）果胶，肠膜芽孢杆菌5亿集落形成单位/ml，其中，含营养剂每100ml含:蛋白质(1～5g)3.4g，脂肪(1～5g)3.2g，饱和脂肪酸(0.1～2g)0.5g，必需脂肪酸(1～5g)1.9g碳水化合物(2～25g)12g(单糖(1～5g)3.5g);膳食纤维(1～5g)1.5g，水适量(加至全量100ml)，其中，实施例4-1、2、3中果胶分别为：酯化度(DE)为12％的低甲氧基果胶及分子量为35000的果胶、酯化度(DE)为5％的低甲氧基果胶及分子量为35000的果胶、酯化度(DE)为12％的低甲氧基果胶及分子量为150000的果胶。钙离子不超过0.1PPM。

对照例4

其中果胶为酯化度(DE)为酯化度(DE)为60％的低甲氧基果胶及分子量为150000的果胶，其他均与实施例4（-1）。

对照例4-2

除了不含肠膜芽孢杆菌，其他均与实施例4-1。

对照例4-3

除了不含肠膜芽孢杆菌，其他均与实施例4-3。

实施例5

经肠营养剂处方：1%（g/ml）果胶，瘤胃生拟杆菌5亿集落形成单位/ml，其中，含营养剂每100ml含:蛋白质(1～5g)3.4g，脂肪(1～5g)3.2g，饱和脂肪酸(0.1～2g)0.5g，必需脂肪酸(1～5g)1.9g碳水化合物(2～25g)12g(单糖(1～5g)3.5g);膳食纤维(1～5g)1.5g，水适量(加至全量100ml)，其中，实施例5-1、2、3中果胶分别为：酯化度(DE)为8％的低甲氧基果胶及分子量为10000的果胶、酯化度(DE)为15％的低甲氧基果胶及分子量为10000的果胶、酯化度(DE)为8％的低甲氧基果胶及分子量为150000的果胶。溶液PH6.4～6.8, 钙离子不超过0.1PPM。

对照例5

其中果胶为酯化度(DE)为酯化度(DE)为50％的低甲氧基果胶及分子量为150000的果胶，其他均与实施例5（-1）。

对照例5-2

除了不含瘤胃生拟杆菌，其他均与实施例5-1。

对照例5-3

除了不含瘤胃生拟杆菌，其他均与实施例5-3。

实施例6

实施例6及其对照例除其中益生菌为嗜热链球菌外，其他均与实施例1及其对照例1相同。

实施例7

实施例7及其对照例除其中益生菌为婴儿链球菌外，其他均与实施例2及其对照例2相同。

实施例8

实施例8及其对照例除其中益生菌为啤酒糖酵母外，其他均与实施例3及其对照例3相同。

实施例9

实施例9及其对照例除其中益生菌为肠系膜状明串珠菌外，其他均与实施例4及其对照例4相同。

实施例10

实施例10及其对照例除其中益生菌为发酵乳杆菌外，其他均与实施例5及其对照例5相同。

实施例11

实施例11及其对照例除其中益生菌为嗜酸乳杆菌外，其他均与实施例2及其对照例2相同。

实施例12

实施例12及其对照例除其中益生菌为费罗伊登氏丙酸杆菌外，其他均与实施例2及其对照例2相同。

实施例13

实施例13及其对照例除其中益生菌为两歧双歧杆菌外，其他均与实施例2及其对照例2相同。

实施例14

实施例14及其对照例除其中益生菌为路氏乳杆菌外，其他均与实施例2及其对照例2相同。

实施例15

实施例15及其对照例除其中益生菌为黑曲霉外，其他均与实施例2及其对照例2相同。

实施例16

实施例16及其对照例除其中益生菌为嗜热双歧杆菌外，其他均与实施例2及其对照例2相同。

实施例17

实施例17及其对照例除其中益生菌为唾液链球菌嗜热亚种外，其他均与实施例2及其对照例2相同。

实施例18

实施例18及其对照例除其中益生菌为德氏乳杆菌保加利亚亚种外，其他均与实施例2及其对照例2相同。

实施例19

实施例19及其对照例除其中益生菌为嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、双歧双歧杆菌（各20亿集落形成单位/ml）外，其他均与实施例2及其对照例2相同。

实施例20

实施例20及其对照例除其中益生菌为猪拟杆菌、丁酸梭状芽孢杆菌、乳酸乳杆菌、薛曼纳氏丙酸杆菌（各20亿集落形成单位/ml）外，其他均与实施例2及其对照例2相同。

实施例21

实施例21及其对照例除其中益生菌为乳酸片球菌、清酒乳杆菌、凝结芽孢杆菌（各20亿集落形成单位/ml）外，其他均与实施例2及其对照例2相同。

实施例22

实施例22及其对照例除其中益生菌为消化乳杆菌、木糖葡萄球菌（各40亿集落形成单位/ml）外，其他均与实施例2及其对照例2相同。

测试例

测试例1 预防腹泻或减少腹泻等胃肠不良反应发出率临床试验

资料：收治管饲患者157例，入院时无腹泻，肝肾功能无异常，患者来源ICU、呼吸科、神经内科、神经外科。其中男82例，女75例，平均年龄45.5。把患者随机分为两组，其中对照组7O例，男38例，女32例，平均年龄45.3，研究组87例，男44例，女43例，平均年龄45.7岁，患者性别、年龄、病情研究组和对照组无差异。

方法：研究组采用实施例样品，对照组只采用对照例样品。患者临床均常规治疗，两组均采用鼻喂管连续泵入，营养液由恒温器保持在38℃左右。按照患者的身高，体重，年龄，活动程度给予营养支持，时间20天。检测指标：营养支持期间两组患者消化道：腹泻、腹胀、呕吐等并发症的发病人数给予记录。统计学处理：计量资料采用(X±S)表示，组间对比采用t检验和两组率的对比采用 检验，P≤0．05为差异有显著性统计学意义。

结果见表1。

表1-1 实施例1对照例1胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例1-1	6.3	8.7	4.5
实施例1-2	10.8	14.4	8.6
				实施例1-3	15.6	18.3	12.7
实施例1-4	25.9	29.8	18.9
				实施例1-5	32.8	37.5	22.8
实施例1-6	39.8	45.2	28.9
				对照例1-1	61.8	67.9	41.9
对照例1-2	50.3	54.5	31.4
				对照例1-3	58.7	61.1	36.2

表1-2 实施例2对照例2胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例2-1	9.6	15.7	7.5
实施例2-2	19.7	28.8	15.2
				实施例2-3	35.8	39.4	26.5
对照例2-1	58.5	65.7	45.8
				对照例2-2	41.6	46.7	36.8
对照例2-3	53.2	58.3	40.6

表1-3 实施例3对照例3胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例3-1	16.3	19.6	12.3
实施例3-2	27.4	31.5	20.7
				实施例3-3	35.7	45.7	31.6
对照例3-1	57.8	69.8	51.6
				对照例3-2	48.4	61.3	40.8
对照例3-3	52.3	63.7	45.4

表1-4 实施例4对照例4胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例4-1	21.4	25.8	15.3
实施例4-2	30.6	39.8	26.6
				实施例4-3	45.8	52.9	40.5
对照例4-1	69.5	78.9	67.6
				对照例4-2	54.4	67.2	53.3
对照例4-3	66.6	77.5	61.4

表1-5 实施例5对照例5胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例5-1	12.6	16.8	9.4
实施例5-2	26.3	31.3	17.7
				实施例5-3	37.6	45.4	31.5
对照例5-1	59.8	71.3	57.6
				对照例5-2	51.2	62.5	48.7
对照例5-3	56.4	67.8	51.2

表1-6 实施例6对照例6胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例6-1	7.4	9.8	5.7
实施例6-2	15.2	18.1	11.4
				实施例6-3	20.4	24.6	15.3
实施例6-4	27.4	32.4	21.5
				实施例6-5	35.4	39.8	26.3
实施例6-6	42.5	49.8	40.2
				对照例6-1	71.5	79.8	68.7
对照例6-2	61.3	72.3	57.7
				对照例6-3	68.8	76.5	62.6

表1-7 实施例7对照例7胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例7-1	11.3	16.8	9.3
实施例7-2	21.5	30.3	18.7
				实施例7-3	33.6	42.8	29.2
对照例7-1	58.3	67.6	49.4
				对照例7-2	46.5	57.4	41.3
对照例7-3	51.4	63.5	45.8

表1-8 实施例8对照例8胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例8-1	14.7	17.2	10.5
实施例8-2	25.7	30.2	18.5
				实施例8-3	35.3	43.5	32.8
对照例8-1	61.3	69.6	53.4
				对照例8-2	51.4	60.7	42.6
对照例8-3	55.8	66.3	47.8

表1-9 实施例9对照例9胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例9-1	24.5	28.6	17.8
实施例9-2	36.8	42.5	27.6
				实施例9-3	48.3	54.4	43.7
对照例9-1	72.5	81.3	68.6
				对照例9-2	61.3	72.5	58.5
对照例9-3	69.8	78.7	63.8

表1-10 实施例10对照例10胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例10-1	14.3	17.6	9.9
实施例10-2	26.9	33.7	19.6
				实施例10-3	38.8	49.4	35.9
对照例10-1	69.4	78.9	59.5
				对照例10-2	57.3	70.1	52.4
对照例10-3	61.6	75.3	55.7

表1-11 实施例11对照例11胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例11-1	7.4	11.5	6.3
实施例11-2	16.3	21.4	13.2
				实施例11-3	31.3	34.2	22.4
对照例11-1	47.1	52.5	41.5
				对照例11-2	41.4	47.4	36.7

表1-12 实施例12对照例12胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例12-1	11.3	18.8	8.7
实施例12-2	21.4	29.4	17.6
				实施例12-3	33.2	41.4	29.4
对照例12-1	56.8	62.6	44.9
				对照例12-2	48.7	57.5	40.2

表1-13 实施例13对照例13胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例13-1	10.4	18.6	9.4
实施例13-2	23.4	31.3	17.8
				实施例13-3	33.4	44.5	29.3
对照例13-1	54.3	64.7	46.8
				对照例13-2	48.8	58.4	41.3

表1-14 实施例14对照例14胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例14-1	11.6	19.4	8.8
实施例14-2	23.5	32.6	18.6
				实施例14-3	32.1	43.7	29.3
对照例14-1	55.2	65.4	45.5
				对照例14-2	47.4	58.3	37.7

表1-15 实施例15对照例15胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例15-1	19.7	26.8	13.6
实施例15-2	28.8	40.3	22.6
				实施例15-3	39.6	45.8	31.7
对照例15-1	63.7	69.4	49.5
				对照例15-2	57.9	61.3	42.4

表1-16 实施例16对照例16胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例16-1	12.7	19.4	9.8
实施例16-2	23.6	35.4	18.1
				实施例16-3	38.7	45.7	32.3
对照例16-1	63.1	68.7	52.4
				对照例16-2	56.3	61.2	46.7

表1-17实施例17对照例17胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例17-1	11.6	16.3	8.8
实施例17-2	19.7	28.8	15.2
				实施例17-3	35.8	39.4	26.5
对照例17-1	53.5	58.3	48.8
				对照例17-2	46.6	52.7	41.3

表1-18 实施例18对照例18胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例18-1	9.3	14.2	7.1
实施例18-2	16.7	25.4	13.7
				实施例18-3	27.8	35.6	23.3
对照例18-1	50.5	54.7	43.5
				对照例18-2	43.6	42.5	37.8

表1-19 实施例19对照例19胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例19-1	6.7	13.3	5.3
实施例19-2	15.6	21.3	12.4
				实施例19-3	27.5	33.2	21.2
对照例19-1	51.2	54.3	42.1
				对照例19-2	44.7	47.1	34.9

表1-20 实施例20对照例20胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例20-1	4.3	8.5	3.5
实施例20-2	10.7	14.3	6.7
				实施例20-3	18.2	23.4	15.2
对照例20-1	38.9	45.6	35.3
				对照例20-2	33.7	38.8	26.9

表1-21 实施例21对照例21胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例21-1	8.2	11.4	6.2
实施例21-2	15.3	21.4	14.4
				实施例21-3	27.5	31.6	22.7
对照例21-1	45.2	53.5	41.3
				对照例21-2	41.5	48.3	38.6

表1-22 实施例22对照例22胃肠不良反应发出率临床试验结果

	腹泻（%）	腹胀（%）	呕吐（%）
				实施例22-1	9.1	15.3	8.2
实施例22-2	18.4	25.6	14.6
				实施例22-3	31.2	36.3	23.8
对照例22-1	50.2	57.1	42.8
				对照例22-2	45.1	52.6	37.3

Claims (10)

1.一种减少呕吐发生率的液体肠内营养剂，该肠内营养剂包含一种或多种果胶为酯化度为5～30%及粘均分子量为10000～150000的果胶、一种或多种益生菌及一种或多种营养组分，该肠内营养组合物中钙离子不超过0.1PPM。

2.根据权利要求1的肠内营养剂，其中所述果胶为酯化度为5～15％的及粘均分子量为10000～150000的果胶。

3.根据权利要求1的肠内营养剂，其中所述果胶为酯化度为5 ～ 15 ％及粘均分子量为10000 ～ 50000 的果胶。

4.根据权利要求1的肠内营养剂，其中所述果胶为酯化度为5 ～ 15 ％及粘均分子量为10000 ～ 35000 的果胶。

5.根据权利要求1的肠内营养剂，其中所述果胶为酯化度为5 ～ 15 ％及粘均分子量为12000 ～ 25000 的果胶。

6.根据前述权利要求中任意一项的肠内营养剂，其特征在于通过相对于以180～220mg/100mL的高浓度含有钠的经肠营养剂100mL添加10～100mL的该肠内营养剂，能够使混合液的粘度(25℃)为600～10000mPa·s。

7.根据权利要求1至5中任意一项的肠内营养剂，其特征在于所述的果胶在该体肠内营养剂中的含量为0.1～10%（重量/重量）。

8.根据权利要求1至5中任意一项的肠内营养剂，其特征在于所述的益生菌选自糖酵母属(Saccharomyces)、德巴利氏酵母属(Debaromyces)、假丝酵母属(Candida)、毕赤氏酵母属(Pichia)和球拟酵母属(Torulopsis) 酵母菌，曲霉属(Aspergillus)、根霉属(Rhizopus)、毛霉属(Mucor)、青霉属(Penicillium)和球拟酵母属(Torulopsis) 霉菌，及，双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭状芽胞杆菌属(Clostridium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、蜜蜂球菌属(Melissococcus)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、乳球菌属(Lactococcus)、库克菌属(Kocuriaw)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、消化链球菌属(Peptostrepococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、片球菌属(Pediococcus)、微球菌属(Micrococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、魏斯氏菌属(Weissella)、气球菌属(Aerococcus)、酒球菌属(Oenococcus)和乳杆菌属(Lactobacillus) 细菌。

9.根据权利要求1至5中任意一项的肠内营养剂，其特征在于所述的益生菌选自黑曲霉(Aspergillus niger)、米曲霉(A.oryzae)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、缓慢芽孢杆菌(B.lentus)、地衣形芽孢杆菌(B.licheniformis)、肠膜芽孢杆菌(B.mesentericus)、短小芽孢杆菌(B.pumilus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、纳豆芽孢杆菌(B.natto)、嗜淀粉拟杆菌(Bacteroides amylophilus)、多毛拟杆菌(Bac.capillosus)、瘤胃生拟杆菌(Bac.ruminocola)、猪拟杆菌(Bac.suis)、青春双歧杆菌(Bifidobacteriumadolescentis)、动物双歧杆菌(B.animalis)、短双歧杆菌(B.breve)、两歧双歧杆菌(B.bifidum)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、乳双歧杆菌(B.lactis)、长双歧杆菌(B.longum)、假长双歧杆菌(B.pseudolongum)、嗜热双歧杆菌(B.thermophilum)、Candidapintolepesii、丁酸梭状芽孢杆菌(Clostridium butyricum)、乳脂肠球菌(Enterococcuscremoris)、二丁酮肠球菌(E.diacetylactis)、屎肠球菌(E.faecium)、中间肠球菌(E.intermedius)、乳酸肠球菌(E.lactis)、E.muntdi、嗜热肠球菌(E.thermophilus)、大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)、脆壁克鲁维氏酵母(Kluyveromyces fragilis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、消化乳杆菌(L.alimentarius)、食淀粉乳杆菌(L.amylovorus)、卷曲乳杆菌(L.crispatus)、短小乳杆菌(L.brevis)、干酪乳杆菌(L.case4)、弯曲乳杆菌(L.curvatus)、纤维二糖乳杆菌(L.cellobiosus)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(L.delbrueckii ss.bulgaricus)、香肠乳杆菌(L.farciminis)、发酵乳杆菌(L.fermentum)、加氏乳杆菌(L.gasseri)、瑞士乳杆菌(L.helveticus)、乳酸乳杆菌(L.lactis)、植物乳杆菌(L.plantarum)、约氏乳杆菌(L.johnsonii)、罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、清酒乳杆菌(L.sakei)、唾液乳杆菌(L.salivarius)、肠系膜状明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)、啤酒(有害)片球菌(P.cereviseae(damnosus))、乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici)、戊糖片球菌(P.pentosaceus)、费罗伊登氏丙酸杆菌(Propionibacterium freudenreichii)、薛曼纳氏丙酸杆菌(Prop.shermanii)、啤酒糖酵母(Saccharomyces cereviseae)、肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)、木糖葡萄球菌(Staph.xylosus)、婴儿链球菌(Streptococcus in fantarius)、唾液链球菌嗜热亚种(Strep.salivariusss.thermophilus)、嗜热链球菌(Strep.Thermophilus)和乳链球菌(Strep.lactis)。

10.根据权利要求1至5中任意一项的肠内营养剂，其特征在于所述的益生菌在该体肠内营养剂中的每100ml含量约1亿至约2000亿的集落形成单位。